第十五篇 感染性疾病与抗感染药物

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1 第十五篇感染性疾病与抗感染药物 第二章抗感染药物 第一节抗微生物药物概论 抗感染药物包括抗微生物药和抗寄生虫药 抗微生物药 (antimicrobial drugs) 是用于治疗病原微生物感染性疾病的药物, 能抑制或杀灭病原微生物, 包括抗菌药 (antibacterial drugs) 抗真菌药(antifungal drugs) 和抗病毒药 (antiviral drugs) 对病原体 ( 微生物 寄生虫 恶性肿瘤细胞 ) 所致疾病的药物治疗统称为化学治疗 (chemotherapy, 简称化疗 ) 用于化学治疗的药物即化疗药物, 包括抗微生物药 抗寄生虫药和抗肿瘤药 化疗药物药理学的任务是研究药物与病原体 药物与宿主之间的相互作用 作用规律及原理, 包括 :1 药物对病原体的作用 作用强度 作用机制 ;2 病原体对药物产生耐药的过程 耐药机制, 预防和克服耐药的措施 ;3 药物对宿主可能产生的毒副作用 ;4 宿主对药物的处理过程 ( 体内过程 ) 药物 病原体 宿主三者之间的相互关系见图 图 宿主 药物和病原体三者之间的相互作用 一 抗微生物药物的发展简史古印度人用大风子 (chaulmoogra) 治疗麻风病, 我国早有用豆腐霉治疗疖 痈的记载,16 世纪水银被用于治疗梅毒 Pasteur 和 Joubert 最先认识到微生物的产物可能是有价值的治疗药物 1877 年, 他们注意到炭疽杆菌 (anthraxbacilli) 在无菌尿液中生长迅速, 但如同时存在某种常见菌, 炭疽杆菌就不能繁殖并立即死亡 在动物实验中也见相似的结果, 并认为此现象有重要的应用价值 19 世纪后叶和 20 世纪初, 在细菌培养中证明了几种抗生素, 某些曾被用于临床, 但因毒性太大而被淘汰 1928 年,Fleming 在研究葡萄球菌变异时偶尔发现青霉菌 (penicillium fungi) 污染能使培养的细菌溶解, 有青霉菌生长的肉汤能抑制许多微生物生长, 他将青霉菌产生的这种物质称为青霉素 但此发现被搁置多年 直到 1939 年 Florey 和 Chain 在研究抗生素的工作中, 制备了青霉素, 确定其无毒, 并于 1941 年在伦敦成功地治疗了第一例葡萄球菌和链球菌混合感染患者, 由此开创了抗生素化疗的

2 新纪元 他们 3 人共同获得 1945 年的诺贝尔医学奖 1935 年, 由于 Domagk 的系统工作, 第一个磺胺药百浪多息 (prontosil) 进入临床试验, Domagk 获得 1939 年诺贝尔医学奖 之后开始了现代抗微生物的药物治疗时代 二 名词和术语化疗指数 (chemotherapeutic index) 是衡量化疗药物价值的指标, 一般可用动物试验的 LD 50 /ED 50 或 LD 5 /ED 95 表示 (ED 50 ED 95 为感染动物的 50% 和 95% 有效量 ), 此比值越大, 表明毒性越小, 临床应用价值可能越高 抗菌药 (antibacterial drugs) 对细菌具有抑制和杀灭作用的药物, 包括抗生素和人工合成药物 ( 磺胺类 喹诺酮类等 ) 抗生素 (antibiotics) 由各种微生物 ( 包括细菌 真菌 放线菌属 ) 产生的 能抑制其他微生物生长并最终消灭它们的物质 抗生素又分为天然的和人工半合成的, 前者由微生物合成, 后者是对天然抗生素进行结构改造后获得的半合成产品 抗菌谱 (antibacterial spectrum) 抗菌药物的抗菌范围 广谱抗菌药对多种病原微生物有效, 如四环素 氯霉素 氟喹诺酮类 广谱青霉素和广谱头孢菌素等 窄谱抗菌药的抗菌范围较小, 如异烟肼只对结核分枝杆菌有效 抑菌药 (bacteriostatic drugs) 抑制细菌生长繁殖 但对其无杀灭作用的药物 杀菌药 (bactericidal drugs) 此类药不仅能抑制细菌生长繁殖 而且能杀灭之 最小抑菌浓度 (minimum inhibitory concentration, MIC) 在特定环境下孵育 24 小时, 可抑制某种微生物出现明显增长的最低药物浓度即最小抑菌浓度, 用于定量测定体外抗菌活性 最小杀菌浓度 (minimum bactericidal concentration, MBC) 杀死 99.9%( 降低 3 个数量级 ) 的供试微生物所需的最低药物浓度 有些药物的 MBC 与其 MIC 非常接近, 如氨基糖苷类 有些药物的 MBC 比 MIC 大, 如 内酰胺类 如果受试药物对供试微生物的 MBC 32 倍的 MIC, 可判定该微生物对受试药物产生了耐药性 抗菌药物后效应 (postantibiotic effect, PAE) 撤药后仍然持续存在的抗微生物效应, 通常以时间 ( 小时 ) 表示 三 抗微生物药物的作用机制微生物维持其生长繁殖, 有赖于结构完整和代谢功能正常 与哺乳动物细胞不同, 细菌借细胞壁 ( 阴性菌为细胞外膜 ) 和胞浆膜维持其细胞内环境, 即起着重要的屏障作用, 其完整与否影响通透性 选择性地抑制细胞壁的合成或增加外膜的通透性, 均能破坏原有的屏障作用, 产生抑菌和杀菌效果 微生物的蛋白质和核酸合成的过程和速度等均有别于宿主细胞, 许多药物就是分别选择性地抑制微生物的蛋白质和核酸合成中的某个或某些环节, 产生抗微生物作用 ( 一 ) 抑制细菌细胞壁合成细胞壁对于细菌的正常生长是必须的 肽聚糖 (peptidoglycan) 是细胞壁的异质多聚成分, 经高度交叉连接成格子状结构, 使胞壁具有一定的质地 革兰阳性菌的胞壁厚约 50~100 个分子, 而革兰阴性菌的胞壁仅 1~2 个分子厚 细菌合成肽聚糖涉及约 30 种细菌酶, 此过程可分为三个阶段 第一阶段 : 形成前体, 此发生在胞浆内 产物是尿苷二磷酸 (UDP)- 乙酰胞壁酸 -5 肽, 被称之为 park 核苷, 该产物合成的最后反应是加上一个二肽 D- 丙氨酰 -D- 丙氨酸 二肽的合成涉及 L- 丙氨酸的消旋化和被 D- 丙氨酰 -D- 丙氨酸合成酶催化 D- 环丝氨酸与 D- 丙氨酸结构相似, 能竞争性地抑制消旋酶和合成酶, 抑制前体的合成 第二阶段 :UDP- 乙酰胞壁酸五肽和 UDP- 乙酰葡萄糖胺连接, 释放出尿嘧啶核苷酸, 形成双糖五肽 另外由 5 个甘氨酸组成的五肽连接至双糖五肽的第三个氨基酸 (L- 赖氨酸 ) 上, 形成一个长的双糖十肽聚合物, 此阶段发生在胞浆膜上 杆菌肽抑制双糖十肽的形成和向胞浆膜外的转运

3 第三阶段 : 通过转肽反应, 完成交叉连接, 此反应发生在胞浆膜外 转肽酶本身是膜结合部分 双糖十肽中五个甘氨酸末端的甘氨酸与另一双糖十肽的第四个 (D- 丙氨酸 ) 连接, 释放第五个 D- 丙氨酸 这是肽聚糖合成的最后一步, 可被 内酰胺类抗生素和糖肽类抗生素 ( 如万古霉素 ) 所抑制 立体模型提示, 青霉素的构型与 D- 丙氨酰 -D- 丙氨酸非常相似, 转肽酶可能被青霉素乙酰化, 形成青霉噻唑酰酶 (penicilloyl enzyme) 青霉素 头孢菌素 环丝氨酸 万古霉素及杆菌肽 (bacitracin) 等分别作用于细胞壁合成的不同阶段, 见图 图 肽聚糖合成中的交叉连接与 内酰胺类的作用机制 图 青霉素和 D- 丙氨酰 -D- 丙氨酸的结构 ( 二 ) 增加胞浆膜的通透性 抗菌药物通过以下方式使菌体胞浆膜受损 :1 氨基糖苷类通过离子吸附作用 ;2 多烯类抗真菌

4 药 ( 二性霉素 B, 制菌霉素 ) 能选择性地与真菌胞浆膜中的麦角固醇结合, 形成孔道 ;3 咪唑类抗真菌药 ( 咪康唑, 酮康唑等 ) 抑制真菌的细胞色素 P450 依赖性的 去甲基酶, 使 甲基固醇堆积, 细胞膜麦角固醇不能合成 ;4 多粘菌素类能选择性地与细菌胞浆膜中的磷脂结合 胞浆膜受损后通透性增加, 菌体内的物质外漏, 导致细胞死亡 ( 三 ) 抑制细菌蛋白质合成细菌的核糖体为 70S, 由 30S 和 50S 亚单位组成 四环素类和氨基糖苷类的作用靶点在 30S 亚单位, 氯霉素 林可霉素和大环内酯类作用于 50S 亚单位 抑制蛋白质合成的药物分别作用于细菌蛋白质合成过程中的三个阶段 :1 起始阶段, 氨基糖苷类药物抑制始动复合物的形成 2 肽链延长阶段, 四环素类阻止活化氨基酸和 trna 的复合物 (aa-trna) 与 30S 上的 A 位结合 ; 氯霉素和林可霉素抑制肽酰基转移酶 ; 大环内酯类抑制移位酶 3 终止阶段, 氨基糖苷类阻止终止因子与 A 位结合, 使已合成的肽链不能从核糖体上释放出来, 核糖体循环也受阻 哺乳动物的核糖体为 80S, 由 40S 和 60S 亚单位组成, 故上述药物对敏感菌产生抑菌或杀菌作用时, 对宿主无明显毒性 ( 四 ) 影响核酸代谢利福平类特异性地抑制细菌 DNA- 依赖的 RNA 多聚酶, 阻碍 mrna 的合成 喹诺酮类抑制回旋酶 (gyrase), 抑制敏感菌的 DNA 复制和 mrna 的转录 核酸类似物, 如齐多夫定 (zidovudine) 更昔洛韦 (ganciclovir) 阿糖腺苷(vidarabine) 阿昔洛韦(acyclovir), 抑制病毒 DNA 合成的必需酶, 终止病毒的复制 ( 五 ) 影响叶酸代谢活化的四氢叶酸是一碳单位的传递体, 在嘌呤和嘧啶核苷酸的合成过程中负责一碳单位的传递 对磺胺类药物敏感的微生物不能利用环境中的叶酸, 而必须利用对氨苯甲酸 (PABA) 和二氢蝶啶在二氢叶酸合成酶的作用下合成二氢叶酸, 再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸 磺胺类药物和甲氧苄啶 (trimothoprim,tmp) 分别抑制二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶, 导致四氢叶酸缺乏, 使需四氢叶酸作一碳单位传递体的生化反应受到影响 四 微生物的耐药性耐药性也被称之为抗药性, 是自然界微生物间普遍存在的抗生现象的特殊表现形式 各种微生物在求生存的过程中, 一方面产生相应的抗生物质, 用以杀灭其他微生物 ; 另一方面要积极抵御其他微生物所产生的抗生物质的侵入 当种类不断增加的抗菌药物被用于防治感染性疾病时, 各种微生物势必加强其防御能力, 即形成了抗菌药物参与的微生物抗生现象 再加上耐药基因的传代 转移 传播 扩散, 耐药微生物越来越多, 耐药程度不断增加, 形成高度和多重耐药性 ( 一 ) 耐药性种类耐药性可分为固有耐药 (intrinsic resistance) 性和获得耐药性 (acquired resistance) 固有耐药性是染色体介导的 代代相传的天然耐药性, 如肠道阴性杆菌对青霉素 ; 铜绿假单胞菌 ( 绿脓杆菌 ) 对氨苄西林 ; 以及链球菌属对庆大霉素都属天然耐药 获得耐药性多由质粒介导, 也可由染色体介导, 当微生物接触抗菌药物后, 通过改变自身的代谢途径 使其能避免被药物抑制或杀灭 ( 二 ) 微生物耐药性机制药物必须到达靶部位并与其结合才能产生作用 微生物产生耐药性可有以下四种机制 : 1. 产生灭活酶通过产生灭活酶 ( 表 ) 将药物灭活, 是微生物产生耐药的重要机制 尤其是 内酰胺酶的类型 底物广度及耐药程度均以惊人的速度迅速增长, 所以 内酰胺酶介导的耐药显得更为重要, 详见本章第二节

5 表 部分抗生素灭活酶 抗生素灭活酶抗生素灭活酶 β 内酰胺类抗生素 β 内酰胺酶 磷酸化酶 氨基糖苷类抗生素 氨基糖苷灭活酶 氯霉素 氯霉素乙酰转移酶 乙酰化酶 大环内酯类 酯酶 I, 酯酶 Ⅱ 腺苷化酶 林可霉素类 核苷酸转移酶 ( 金葡菌 ) 核苷化酶 2. 改变靶位结构主要包括以下途径 :1 改变靶蛋白, 使其与抗生素的亲和力降低 ;2 增加靶蛋白的数量, 在药物存在的同时仍有足够量的靶蛋白可以维持微生物的正常形态和功能 ;3 新合成敏感菌所没有的 功能正常的 与抗生素亲和力低的靶蛋白 3. 降低外膜的通透性此改变使药物不易进入靶部位 如阴性菌外膜孔蛋白的量减少或孑 L 径减小, 均减少经此通道进入的物质的量 如 Omp F 是 内酰胺类 四环素类 喹诺酮类和氯霉素等药物通过外膜到达靶部位的大门,Omp F 的丢失, 产生对上述药物的多重耐药 4. 加强主动流出系统 (active efflux system) 大肠杆菌 金葡菌 表葡菌 铜绿假单胞菌和空肠弯曲杆菌等均有主动流出系统 经主动流出系统外排引起耐药的抗菌药物有四环素类 氟喹诺酮类 大环内酯类 氯霉素和 内酰胺类等 主动流出系统可分为不同的家族 :MF(major facillitator) 家族 RND(resistance-modulation-division) 家族 Smr (staphylococcal multidrug resistance) 家族 ABC(ATP-binding cassette) 家族等 流出系统由 3 个蛋白组成, 即运输子 附加蛋白和外膜蛋白, 三者缺一不可, 故也称为三联外排系统 (tripartite ecfflux system), 如图 所示 运输子位于胞浆膜, 在系统中起泵的作用 细菌流出系统中的运输子主要来自 MF 和 RNA 家族, 属于 MF 家族的运输子有 Qac A Emr B Acr Ⅱ 和 Nor A 等 属于 RND 家族的运输子有 Mex B Mex D Mex F 和 Mex Y 等 外膜蛋白类似于孔蛋白, 位于外膜 ( 阴性菌 ) 或细胞壁 ( 阳性菌 ), 是药物被泵出细胞的外膜通道 如在铜绿假单胞菌已鉴别出 Opr K Opr M Opr J 及 Opr N 等 附加蛋白位于运输子和外膜蛋白之间, 起桥梁作用 已知附加蛋白有 Emr A,Acr A,Env C,Mex A,Mex C,Mex E,Mex X,Hly D,Lkt D,Cva A 等 图 革兰阳性和阴性菌细胞壁的构成和结构的比较

6 ( 三 ) 耐药基因的转移方式获得耐药性可通过突变或垂直传递, 更多见的是水平转移, 即通过转导 转化 接合等方式将耐药性从供体细胞转移给其它细菌 通过水平转移的获得耐药性扩散迅速 广泛, 耐药株可自身克隆扩散, 也可与敏感株进行遗传物质的交换 如全部耐甲氧西林的金葡菌似乎都是从同一个或少数几个获得了 mec A 基因的先祖细胞克隆而来,mec A 编码低亲和力的青霉素结合蛋白, 此蛋白参与对甲氧西林的耐药 相反, 葡萄球菌的 内酰胺酶是质粒编码的, 有众多的转移机会, 因其广泛存在于大量无亲缘关系的菌株, 肠球菌也含此质粒 突变 (mutation) 突变发生在以前敏感的细胞, 这种耐药突变是对链霉素 ( 核蛋白突变 ) 喹诺酮类 ( 回旋酶基因突变 ) 利副平(RNA 聚合酶基因突变 ) 耐药的分子基础 突变可能发生在基因编码蛋白质过程, 使其结构改变, 不再与药物结合 突变也可能发生在负责转运药物的蛋白质 某个调节基因或启动子, 从而改变靶位 转运蛋白或灭活酶的表达 大量对抗生素敏感的细菌都含有某些相对耐药的突变, 没有证据显示这些突变是与某种药物接触的结果 这种突变是随机的, 但反复接触药物提供了选择优势 在某些情况下, 一次突变可致高度的耐药 如大肠杆菌和金葡菌接触利福平后, 只是由于 RNA 聚合酶上一个点突变, 使其不能和药物结合 在另外一些情况下, 耐药突变需经历数个步骤, 每一步仅轻度改变敏感性 体外试验中, 随着药物浓度的增加, 肺炎链球菌对头孢噻肟的耐药性逐步发展 转导 (transduction) 转导由噬菌体完成, 因噬菌体的蛋白外壳上掺有细菌 DNA, 如这些遗传物质含有药物耐受基因, 则新被感染的细菌变得耐药, 并能将此特点传给其后代 这种转导方式对于金葡菌间的耐药转移尤其重要, 某些噬菌体带有青霉素酶密码的质粒, 而另一些转移基因编码对红霉素 四环素 氯霉素的耐药 转化 (transformation) 这种转移遗传信息的方式涉及将环境中的游离 DNA 掺进细菌 转化是肺炎链球菌和奈瑟菌属耐青霉素的分子基础, 耐青霉素肺炎链球菌产生不同的青霉素结合蛋白 (PBPs), 其与青霉素亲和力低 对编码这些不同的 PBPs 的基因进行核酸序列分析, 发现其为嵌合体, 嵌有一段外来 DNA, 来源不清, 很可能来源于链球菌, 这些链球菌经同源重组以获得相应 PBP 基因 接合 (conjugation) 细胞间通过性菌毛或桥接进行基因传递称之为接合 因编码多重耐药基因的 DNA 可能经此途径转移, 故是耐药性扩散的极其重要的机制 可转移的遗传物质中含有质粒的 2 个不同的基因编码部位 一个编码耐药部分, 称耐药决定质粒 (R-determinant plasmid), 如对氨基糖苷类和氯霉素的耐药决定质粒负责合成药物灭活酶 另一个质粒称为耐药转移因子 (resistance transfer factor), 含有细菌接合所必需的基因 两个质粒可单独存在, 也可接合成一个完整的 R 因子 某些编码耐药性蛋白的基因位于转座子, 其在细菌基因组或质粒 DNA 的不同位置间跳动, 即从质粒到质粒 从质粒到染色体 从染色体到质粒 经接合进行基因物质的转移主要发生在革兰阴性杆菌, 耐药性被转移至敏感细胞只是作为个体事件 肠球菌也含有大量可转移质粒, 参与革兰阳性菌间耐药基因的转移和扩散 如耐万古霉素基因编码在 Tn l546 转座子, 经接合方式在肠球菌间广泛传播 接合可发生在肠道的致病菌和非致病菌之间 此转移效率在体外和体内都低, 但抗生素作为很强的选择性干预, 促进了耐药性的发展 所以, 在过去 30 年中, 带有多重耐药基因的肠道球菌的比例快速增加 某些研究认为, 约 50% 的受检者带有含 R 因子的多重耐药肠杆菌, 这些细菌也可从众多的河流中分离到 多重耐药性已成为一个世界范围的问题, 这造成或加剧了对新的抗菌药物的需求 在某些情况下, 限制抗菌药物的使用, 可以降低耐药的发生率和危害性

7 第二节 内酰胺类抗生素 内酰胺类抗生素是一类最常用的抗菌药物, 它们的化学结构中均有 内酰胺环, 作用机制都是抑制细菌细胞壁的肽聚糖合成 按化学结构可分为 : 青霉素类 头孢菌素类 头霉素类 碳青霉烯类 单环类和氧头孢烯类 青霉素和头孢菌素是临床最常用的抗生素 通过对他们的母核 6- 氨基青霉烷酸 (6-APA) 和 7- 氨基头孢烷酸 (7-ACA) 的侧链进行改造, 获得了大量各具特点 ( 抗菌谱 抗菌作用 药代动力学 ) 的抗生素 本类药物抗菌活性强 毒性低 品种多及适用范围广 一 青霉素类青霉素类抗生素包括天然青霉素和人工半合成的青霉素, 它们均含有 6- 氨基青霉烷酸 (6-APA) 母核, 抑制细菌细胞壁的合成, 为繁殖期杀菌药 对人体毒性小, 可致过敏反应, 全部青霉素类药品间有完全交叉过敏反应 各类青霉素的抗菌谱 抗菌作用强度 对 内酰胺酶的稳定性等均有不同程度的差别, 故抗菌作用各有特色 按来源和特点可分为 : 1. 天然青霉素青霉素 2. 半合成的青霉素 : (1) 口服 ( 耐酸 ) 不耐酶青霉素 : 青霉素 V 非奈西林(phenethicillin) 等 (2) 耐青霉素酶青霉素 : 甲氧西林 (meticillin) 萘夫西林(nafcillin) 和苯唑类青霉素, 后者包括苯唑西林 (oxacillin) 氯唑西林(cloxacillin) 双氯西林(dicloxacillin) 等 (3) 广谱青霉素 : 按化学结构又分为氨苄西林 羧苄西林 酰脲类青霉素 磺苄青霉素 (4) 抗革兰阴性杆菌青霉素 : 美西林 替莫西林等 ( 一 ) 天然青霉素青霉素青霉素 (benzylpenicillin) 是青霉素 G(penicillinG) 的简称, 又名苄青霉素 现主要用其钠盐, 其晶粉在室温中稳定, 易溶于水, 水溶液在室温中不稳定, 故需在临用前配成水溶液 主要优点为杀菌作用强 毒性低 价格便宜 主要缺点为不耐酸 故不能口服 ; 不耐青霉素酶, 耐药现象极为普遍 ; 抗菌谱窄 对肠道阴性杆菌无效 ; 可引起过敏反应, 严重者发生过敏性休克 本药剂量用国际单位 U 表示, 理论效价, 青霉素钠 1670U 1mg, 青霉素钾 1598U 1mg 抗菌作用与机制 青霉素对敏感病菌有强大的杀菌作用, 对宿主无明显毒性 对青霉素敏感的致病菌包括革兰阳性菌 ( 球菌和杆菌 ) 革兰阴性球菌 螺旋体 革兰阳性球菌 : 青霉素对溶血性链球菌 (A B C G F 组 ) 不产青霉素酶的金黄色葡萄球菌 敏感的肺炎链球菌和厌氧的阳性球菌作用强 医院内对青霉素耐药的金葡菌已占 70%~80% 耐药的肺炎链球菌的数量也在不断增加, 肺炎链球菌可分为对青霉素敏感 (MIC<0.1 mg/l 相对耐药 (MIC = 0.1~1.0mg/L) 和耐药 (MIC>1.0mg/L) 三种 革兰阳性杆菌 : 白喉棒状杆菌 炭疽芽胞杆菌 厌氧的破伤风梭菌 产气荚膜梭菌 肉毒梭菌 放线菌属 真杆菌属 丙酸杆菌均对青霉素敏感 革兰阴性球菌 : 脑膜炎奈瑟菌对青霉素高度敏感 淋病奈瑟菌 ( 淋球菌 ) 对青霉素耐药已非常普遍, 可分为高度耐药 (MIC>250mg/L) 耐药(MIC>2mg/L) 相对耐药(MIC = 0.125~2.0mg/L) 敏感(MIC <0.007mg/L) 四种 螺旋体 : 梅毒螺旋体 钩端螺旋体 鼠咬热螺菌对青霉素高度敏感 抗菌作用机制主要包括以下方面 : 1. 抑制转肽酶活性, 干扰细菌细胞壁合成青霉素作用靶点被称为青霉素结合蛋白 (PBPs), 作

8 为主要靶蛋白的几种 PBPs 都具有转肽酶活性, 参与细胞壁合成的关键步骤 大多数细菌均有几种 PBPs, 如金葡菌有 5 种 PBPs( 表 ), 大肠埃希菌至少有 7 种, 肺炎链球菌与化脓性链球菌有 5 种,D 组链球菌有 6 种, 流感杆菌有 8 种, 淋病奈瑟菌有 3 种, 它们对各种 内酰胺类的亲和力不同 大肠埃希菌的 PBPla/1b 与细菌伸长有关,PBP-2 和 PBP-3 分别与维持细菌形态和形成中隔有关 抑制转肽酶使细胞壁合成障碍, 产生去壁细菌细胞 (spheroplast), 其很快裂解 其他 PBPs 活性抑制, 可能引起较迟的裂解 (PBP-2) 或产生长丝状的细菌 (PBP-3) 表 金葡菌 PBPs 的种类 分子大小及主要功能 PBPs 分子大小功能 PBP-1 PBP-2 PBP-3 PBP-3 PBP-4 87KD 50KD 75KD 70KD 41KD 初级糖肽转肽酶转肽酶, 在非生长期细菌中起作用与形成中隔有关的转肽酶与形成中隔有关的转肽酶糖肽的二级交叉联结中的羧肽酶和转肽酶 2. 增加细菌胞壁自溶酶的活性 内酰胺类使细菌裂解往往最终有赖于细胞壁自溶酶 (cell-wall autolytic enzyme) 的活性, 产生自溶或胞壁质 (murein) 水解 虽然这些酶的作用有待进一步研究, 但其 正常功能可能与分裂有关 PBPs 抑制与自溶酶激活间的关系尚不清楚 另外干扰肽聚糖的装配和启 动自溶活性更有利于细胞裂解, 但机制要复杂得多 有证据表明 内酰胺类可取消自溶酶抑制物的作 用 体内过程 青霉素不耐酸, 口服易被破坏, 仅 20%~30% 被吸收, 故青霉素常规肌内注射 或静脉滴注 肌内注射 60 万 U, 达峰时间 0.5 小时, 峰浓度 6mg~8mg/L, 给药后 6 小时血浓度即 测不到 表观分布容积为 0.35~0.4L/kg, 血浆蛋白结合率为 55%~60% 肾功能正常时, 消除 t 1/2 为 0.65~0.7 小时, 肾功能受损时,t 1/2 相应延长 青霉素广泛分布于关节腔 浆膜腔 间质液 淋 巴液 中耳液及各组织 青霉素脂溶性低, 进人细胞内量少, 主要分布在细胞外液 脑脊液 眼房 水和前列腺液中的量较少, 但在炎症时其量可达有效浓度 主要以原形经尿排泄, 约 10% 经肾小球 滤过 90% 经肾小管分泌 通过延缓药物的吸收, 可延长青霉素的作用时间, 如普鲁卡因青霉素, 成人肌内注射 60 万 U, 控制敏感菌的有效浓度可维持 24 小时 苄星青霉素 (benzathine penicillin, 长效青霉素 ), 肌内注射 120 万 U, 持续 15 天血药浓度可维持在 0.01mg/L 以上, 因血药浓度低, 只用于轻症病人如 A 组溶血性 链球菌引起的咽炎, 或风湿热的预防 临床应用 对青霉素敏感的病原体引起的感染, 青霉素均为首选, 包括 : 1. 链球菌感染 A 组溶血性链球菌引起的咽炎 猩红热 蜂窝织炎 化脓性关节炎 ; 肺炎 产 褥热及败血症 B 组溶血性链球菌 肺炎链球菌 草绿色链球菌和粪链球菌引起的呼吸道感染 脑 膜炎 心内膜炎和败血症等感染 草绿色链球菌和粪链球菌对青霉素只是低度至中度敏感, 但由于 它们对其他抗生素均不敏感, 故青霉素仍是主要治疗药物 2. 脑膜炎双球菌和其他敏感菌引起的脑膜炎在脑膜出现炎症时, 对青霉素的通透性增加, 大 剂量的青霉素治疗有效, 成人起始剂量每日 1000 万 ~2000 万 U, 分 4 次静脉滴注 3. 螺旋体引起的感染钩端螺旋体病 梅毒 回归热等 治疗梅毒时, 除早期轻症者外, 应采 用大剂量青霉素治疗, 每日 500 万 ~2000 万 U, 静脉滴注, 疗程 2~4 周 4. 革兰阳性杆菌引起的感染用青霉素治疗破伤风 白喉 炭疽病时应与相应的抗毒素合用 不良反应 青霉素毒性很低, 最常见的不良反应是过敏反应 包括药疹 皮炎 血清病 过敏性休克 溶血性贫血等 据报道, 过敏反应总的发生率约为 0.7%~10% 青霉素及其降解产物 都是小分子化合物, 单独存在时不引起免疫反应, 但与蛋白质结合后形成全抗原 根据抗体判断,

9 青霉噻唑抗原决定簇是引起免疫反应的主要决定簇 (major determinant), 青霉素本身和其他降解产物都是次要决定簇 (minor deteminant) 为防止各种过敏反应, 应仔细询问过敏史 进行青霉素皮肤过敏试验 凡使用青霉素的医疗单位均应具备抢救青霉素过敏性休克的必备条件, 一旦发生过敏性休克, 立即就地抢救 青霉素治疗梅毒和钩端螺旋体病时, 可能发生赫氏反应 (Jarisch-Herxheimer reaction) 表现为寒战 发热 喉痛 头痛 心动过速等, 病人症状突然加重, 甚至危及生命 可能是大量螺旋体被杀死后释放的物质所引起的 耐药性 对青霉素及 内酰胺类药物的耐药性已非常普遍, 故对耐药性机制和对策进行了大量的研究 1. 生成 内酰胺酶根据作用底物 酶蛋白的等电点 酶的氨基酸序列 对特异性酶抑制剂的敏感性等, 曾经有过数种不同的分类方法, 表 是 Bush, Jacoby, Medeiros (1995) 分类法 表 内酰胺酶分类表 分组 酶作用底物 抑制作用 CA EDTA 代表酶 1 头孢菌素类 - - AmpC 酶 ( 从阴性菌分离 ) 2a 青霉素类 + - 青霉素酶 ( 从阳性菌分离 ) 2b 青霉素类 头孢菌素类 + - TEM-1,TEM-2,SHV~I 2be 青霉素类 窄谱与超广谱头孢菌素类 单环类 + - TEM-3 至 TEM-26, SI-W-2 至 SHV-6, 克雷伯菌的 K1 酶 2br 青霉素类 - TEM-30 至 TEM-36,TRC-1 2c 青霉素类, 羧苄西林 + - PSE-l,PSE-3,PSE-4 2d 青霉素类, 邻氯西林 - OXA-1 至 OXA-11 2e 头孢菌素类 + - 诱导头孢菌素酶 ( 变形杆菌 ) 2f 头孢菌素 青霉素 碳青霉烯 + - NMC-A,Sme-1 3 多数 内酰胺类和碳青霉烯类 - + 含金属的 内酰胺酶 4 青霉素酶 -? 青霉素酶 ( 从假单孢菌中分离 ) 注 :CA: 克拉维酸 几乎所有细菌, 无论是革兰阳性菌 阴性菌 需氧菌或厌氧菌, 只要接触初级糖肽转肽酶 内酰 胺类后均可产生 内酰胺酶 图 是 内酰胺酶作用于 内酰胺类的 内酰胺环, 使环被打开, 抗 生素失活 图 内酰胺酶灭活 内酰胺类抗生素作用点

10 鉴于 内酰胺酶在 内酰胺类耐药性中的重要作用, 如果抑制此酶类, 势必提高 内酰胺类药物的疗效 克拉维酸等 内酰胺酶抑制剂已成功地应用于临床, 使 内酰胺酶参与的耐药性得到部分改善 2.PBPs 对药物的亲和力降低有些可能因为其 PBPs 的结构差异, 产生所谓内源性耐药 ; 有些原本对药物敏感的菌株通过产生高分子量的 PBPs 而获得耐药性 在同一细菌, 内酰胺类抑制许多不同的 PBPs, 耐药菌可能有几种 PBPs 对药物的亲和力降低 对 内酰胺类低亲和力的 PBPs 通过不同菌株 PBP 基因间的同源重组而获得 从高度耐青霉素肺炎链球菌分离到的 5 个高分子量的 PBPs 中, 有 4 个是通过同源重组而降低对 内酰胺类亲和力 相反, 对第三代头孢菌素高度耐药的菌株只有 2 个 PBPs 发生了改变, 其他原本对其亲和力不高 耐青霉素的链球菌是因其 PBPs 被耐药肺炎链球菌的 PBPs 所置换 耐甲氧西林金葡菌从一未知微生物获得一额外的高分子的 PBP, 其对所有的 内酰胺类的亲和力都极低 3. 药物不能在作用部位达到有效浓度 1 孔道蛋白缺陷, 药物进入受阻 : 在革兰阴性菌, 表面结构复杂, 内膜 ( 与革兰阳性菌的胞浆膜相似 ) 被外膜 脂多糖包裹 外膜是许多抗生素不能穿透的屏障, 但 内酰胺类和某些小分子 亲水的抗生素可通过由蛋白质在外膜形成的孔通道 (porin) 弥散进入, 如 OmpF 和 OmpC 在耐药的大肠埃希菌可见孔道数量减少 孔径变小, 故药物难以到达作用部位 外膜孔道的数量和大小在不同的革兰阴性菌是不同的, 如铜绿假单胞菌外膜上的 OprD 是亚胺培南进入的通道, 对亚胺培南耐药的铜绿假单胞菌缺乏 OprD;2 主动流出加强 : 主动流出系统已在概论中详述, 是固有耐药和多重耐药的重要机制之一 现已在加紧研究该系统的抑制药 感染程度和时间均影响 内酰胺类的活性 在接种细菌少时药物杀菌能力可能比高密度培养时强数千倍, 青霉素的疗程将随感染时程增加而延长, 因为感染后期的细菌虽然不像初期那样大量繁殖但这些抗生素对对数生长期的细菌杀菌作用强, 对稳定期的细菌作用弱, 因后者不需要合成细胞壁成分 药物相互作用 丙磺舒与青霉素竞争肾小管的分泌通道, 减少或延缓青霉素的排泄, 对青霉素类有增效作用, 并延长作用时间 抑菌药四环素 氯霉素和大环内酯类与青霉素类呈拮抗作用, 因为青霉素类是繁殖期杀菌药, 抑菌药使细菌繁殖受阻抑, 使青霉素作用不能充分发挥, 所以应尽量避免此类联合用药 ( 二 ) 半合成青霉素 1. 口服 ( 耐酸 ) 不耐酶青霉素本类药物以青霉素 V(phenoxymethylpenicillin, 苯氧甲基青霉素 ) 为代表, 包括非奈西林 (pheneticillin, 苯氧乙基青霉素 ) 丙匹西林(propicillin, 苯氧丙基青霉素 ) 阿度西林 (azidocillin) 环己西林(cyclacilin) 抗菌作用 青霉素 V 的抗菌谱与青霉素相同, 但抗菌作用不及青霉素 虽对青霉素酶不稳定, 但被青霉素酶灭活比青霉素稍慢, 故对某些金葡菌的作用略强于青霉素 体内过程 本类青霉素耐酸 口服吸收好是其主要优点 青霉素 V 口服吸收约 60%, 明显优于青霉素 (20%~30%) 达峰时间约 45 分钟, 蛋白结合率 75%~80%, 主要经肾脏排泄 临床应用 主要用于革兰阳性球菌引起的轻度感染, 如化脓性链球菌引起的咽炎 扁桃体炎等上呼吸道感染, 也常用于风湿热的预防 不良反应 除过敏反应外, 主要不良反应为胃肠道反应, 如烧灼感 恶心 呕吐 腹泻等 2. 耐青霉素酶青霉素本类药物中我国最早上市的品种是苯唑西林 抗菌作用和临床应用 对产青霉素酶的耐药金葡菌有强大杀菌作用, 主要用于耐青霉素葡萄球菌感染 以双氯西林 (diclocillin) 最强, 依次为氟氯西林 (flucloxacillin) 氯唑西林(cloxacillin) 苯唑西林 (oxacillin) 等 对链球菌属有抗菌作用, 但不及青霉素 革兰阴性菌对本类耐药 现耐甲氧西林和苯唑西林菌株的比例已相当高 氯唑西林对青霉素酶的稳定性高于其他品种, 耐药菌发展较慢, 常用量对耐青霉素金葡菌仍然有效, 国内外均认为其是本类中最好的品种 体内过程 除甲氧西林对酸不稳定外, 其余均耐酸 可口服和注射 苯唑西林 氯唑西林和双氯西林口服吸收率分别为 30% 50% 50%, 达峰时间 30~60 分钟, 峰浓度分别为 4~6mg/L

11 8mg/L 8mg/L 血浆蛋白结合率分别为 91% 93% 97%, 自尿中排出量分别为 30% 50% 65% 禁忌证和不良反应均与青霉素相同 3. 广谱青霉素广谱青霉素的特点是 广谱, 且各组药物又各具特点 本类药物均不耐青霉素酶 (1) 氨基青霉素本组主要品种有氨苄西林 (ampicillin) 和阿莫西林 (amoxicillin), 其他品种尚有巴氨西林 (bacampicillin) 匹氨西林(pivampicillin) 依匹西林(epicillin) 等 抗菌作用 本组对青霉素敏感菌的作用与青霉素相似或略差, 对革兰阴性菌的作用优于青霉素 对氨苄青霉素敏感的革兰阴性菌包括流感嗜血杆菌 大肠埃希菌 奇异变形杆菌 沙门氏菌 痢疾志贺菌 脑膜炎奈瑟菌和不产酶的淋病奈瑟菌等 革兰阴性杆菌对氨苄西林耐药率已非常高 阿莫西林的杀菌作用比氨苄西林强 铜绿假单胞菌对氨基青霉素有天然屏障作用, 使本组药物不能通过细胞外膜抵达靶位, 形成天然耐药 体内过程 氨苄西林口服约 1/3 药物被吸收,2 小时达血药浓度峰值 氨苄西林的口服酯制剂 ( 如匹氨西林 巴氨西林 ) 明显改善吸收 注射给药时,t 1/2 为 1.5 小时, 蛋白结合率为 18%~20% 炎症时, 可在中耳炎渗出液 支气管分泌液 腹水 关节腔渗出液和脑脊液中达到对敏感菌株有效的药物浓度 主要经肾脏排泄 阿莫西林口服吸收约 90% 临床应用 临床主要用于 1 呼吸道感染 : 氨基青霉素对引起上呼吸道感染的主要病原菌如流感嗜血杆菌 化脓性链球菌 肺炎链球菌作用强 对鼻窦炎 中耳炎 慢性支气管炎的急性恶化经常有效 细菌性咽炎应该用青霉素或青霉素 V 治疗, 因病原菌多为化脓性链球菌 2 尿道感染 : 大多数尿道感染由肠道细菌引起, 最多见者是大肠埃希菌, 氨苄西林疗效好 对肠球菌引起的尿道感染, 用阿莫西林有效 3 脑膜炎 : 对细菌性脑膜炎, 采用氨苄西林加第三代头孢菌素治疗更为合理 4 沙门菌属感染 : 伤寒 副伤寒, 现多选用氟喹诺酮类或头孢曲松, 但大剂量的氨苄西林 ( 每天 12g) 有效 对无胆道疾患的伤寒带菌者, 氨苄西林可有效地予以清除 (2) 羧基青霉素本组主要品种有羧苄西林 (carbenicillin) 和替卡西林 (ticarcillin), 卡茚西林和卡非西林是羧苄西林的酯类前体药 抗菌作用和临床应用 抗菌谱与氨基青霉素相似, 主要特点是对铜绿假单胞菌和变形杆菌有一定抗菌作用 对青霉素敏感的革兰阳性菌的作用不及青霉素, 对氨苄西林敏感的革兰阴性杆菌的作用不及氨苄西林 替卡西林抗菌活性略强于羧苄西林 替卡西林与克拉维酸的复方制剂 timentin 对各种产酶菌包括铜绿假单胞菌均有较强的抗菌作用 羧基青霉素主要用于变形杆菌包括吲哚阳性变形杆菌和铜绿假单胞菌引起的感染 (3) 酰脲类青霉素本组主要品种有美洛西林 (mezlocillin) 哌拉西林(piperacillin) 呋苄西林 阿洛西林等, 我国临床应用较广泛的是哌拉西林 抗菌作用 在广谱青霉素中, 本组药物抗菌谱最广 抗菌作用最强 对铜绿假单胞菌有强大抗菌作用 是目前国内外广泛应用 并认为是最有临床价值的一组青霉素 本组青霉素对青霉素敏感的细菌作用与青霉素相同, 对肺炎链球菌的抗菌作用优于青霉素和氨苄西林, 对氨苄西林敏感的革兰阴性杆菌的作用与氨苄西林相同或优于氨苄西林 对假单胞菌 ( 如铜绿假单胞菌 ) 抗菌作用强, 呋苄西林抗铜绿假单胞菌的作用比羧苄西林强 8~16 倍, 对高度耐羧苄西林的铜绿假单胞菌的作用比羧苄西林强 100 倍以上 对克雷伯菌属部分菌株及其他革兰阴性菌有效, 在本组中美洛西林对肠杆菌属阴性杆菌作用最强 本组青霉素的强大的抗铜绿假单胞菌作用是基于 :1 与铜绿假单胞菌生存所必须的 PBPs 形成多位点结合 ;2 对细菌细胞膜具有强大的穿透作用 临床应用 是治疗革兰阴性菌引起的严重感染的重要药物, 这种患者往往免疫防御功能受损 多在医院内感染, 包括菌血症 肺炎 烧伤后感染 耐青霉素和氨苄西林的耐药菌引起的尿道感染 ( 尤其是铜绿假单胞菌 吲哚阳性变形杆菌和肠杆菌属 ) 一般认为, 应与氨基糖苷类抗生素合用

12 (4) 磺基青霉素磺苄西林 (sulbenicillin) 的抗菌谱与羧苄西林相似, 对铜绿假单胞菌的作用比羧苄西林稍强 主要用于泌尿生殖道和呼吸道感染 ( 四 ) 抗革兰阴性杆菌青霉素包括美西林 (mecillinam) 和替莫西林 (temocillin), 是窄谱抗革兰阴性杆菌青霉素 抗菌作用 本类药物为抑菌药, 其靶位蛋白为 PBP-2,PBP-2 被结合后细菌变成圆形, 不能维持正常形态 美西林只作用于部分肠道革兰阴性杆菌 替莫西林可作用于肠道革兰阴性杆菌 流感杆菌和淋病奈瑟菌, 对革兰阴性杆菌的 MIC 90 为 2~8mg/L 对淋病奈瑟菌的 MIC 为 0.5mg/L 本类药物对铜绿假单胞菌无效 临床应用 美西林单独使用作用弱, 如与作用于 PBP-1 和 PBP-3 的抗生素合用治疗革兰阴性杆菌感染, 可提高杀菌作用 替莫西林用于除铜绿假单胞菌外的产酶耐药革兰阴性杆菌感染, 疗效较好 二 头孢菌素类头孢菌素类抗生素是以头孢菌素的母核 7- 氨基头孢烷酸 (7-ACA) 接上不同的侧链而制成的半合成抗生素 头孢菌素类为杀菌剂, 其抗菌作用机制与青霉素类相同, 主要与 PBP-1 和 PBP-3 相结合 头孢菌素类的特点表现为 : 对 酰胺酶的稳定性比青霉素类高 抗菌谱比青霉素类广 抗菌作用比青霉素类强 过敏反应比青霉素类少等 自 60 年代末以来, 研制开发新的头孢菌素类药物一直是抗菌药物研究领域的热点 头孢菌素类和新型 内酰胺类药物的分类及结构特点见表

13 0B 表 头孢菌素类和新型 内酰胺类药物分类及结构特点 类别基本结构类型品种分类给药药名 头孢烯类 (Cephem) 碳青霉烯 (Carbapenem) 氧青霉烷类 (Oxapenam) 青霉烷类 (Penam) 氧头孢烯类 (Oxacephen) 单环类 (Monobactam) 1BO S 头孢菌素头孢噻吩, 头孢噻啶, 头孢唑啉, 头孢替唑, 注射一代头孢乙腈, 头孢匹林, 头孢拉定 N 头孢氨苄, 头孢羟氨苄, 头孢拉定, 头孢来星, 口服头孢曲秦, 头孢沙定 头孢呋辛, 头孢孟多, 头孢替定, 头孢尼西, 注射头孢雷特, 头孢美唑, 头孢替坦二代 口服 头孢呋辛酯, 氯碳头孢, 头孢克洛, 头孢普洛 头孢噻肟, 头孢他啶, 头孢曲松, 头孢哌酮, 三代 注射 头孢唑肟, 头孢甲肟, 头孢磺啶, 头孢地秦, 头孢匹胺 口服 头孢克肟, 头孢泊肟酯, 头孢妥仑酯, 头孢布坦, 头孢他美酯, 头孢拉美酯 四代 注射 头孢吡肟, 头孢皮罗 ( 见相关参考书 ) 注射 亚胺培南 / 西司他丁, 美洛培南, 帕米培南 ( 见相关参考书 ) 内酰胺酶抑制剂克拉维酸 ( 见相关参考书 ) 内酰胺酶抑制剂舒巴坦 口服 克拉维酸 / 阿莫西林 (125mg/500mg) 注射 克拉维酸 / 替卡西林 (0.2mg/500mg) 口服 舒他西林 注射 舒巴坦 / 氨苄西林 1: 2, 1g/2g 舒巴坦 / 氨苄西林 1: 1, 0.5g/0.5g 他佐巴坦 注射 他佐巴坦 / 哌拉西林,1: 8, 0.5g/4g ( 见相关参考书 ) 注射 拉氧头孢, 氟氧头孢 ( 见相关参考书 ) 注射 氨曲南, 卡芦莫南 ( 一 ) 第一代头孢菌素类注射用第一代头孢菌素包括头孢噻吩 (cefalotin) 头孢噻啶(cefaloridine) 头孢唑林(cefazolin) 头孢替唑 (ceftezole) 头孢乙腈(cefacetrile) 头孢匹林(cefapirin) 头孢拉定(cefradine) 头孢噻吩为本类代表药, 抗金葡菌作用最强 临床应用最广泛的是头孢唑林 口服用第一代头孢菌素包括头孢拉定 头孢氨苄 (cefalexin) 头孢羟氨苄(cefadroxil) 头孢来星(cefaloglycin) 头孢曲秦(cefatrizine) 头孢沙定 (cefroxadine), 常用品种为头孢拉定 头孢氨苄 头孢羟氨苄 头孢菌素类各品种的体内过程特点见相关参考书 抗菌作用 无论口服或注射给药的第一代头孢菌素的共同特点是 :1 对革兰阳性菌包括对青霉素敏感和耐药的金葡菌 ( 耐甲氧西林金葡菌除外 ) 的抗菌作用强于第二代和第三代 ;2 对金葡菌产生的 内酰胺酶的稳定性优于第二代和第三代 ;3 对革兰阴性菌的作用不及二代 更不及三代 4 对革兰阴性杆菌产生的 内酰胺酶不稳定 ;5 对铜绿假单胞菌 耐药肠杆菌和厌氧菌无效 ;6 某些品种对肾脏有一定的毒性 第一代头孢菌素对革兰阴性杆菌产生的 内酰胺酶不稳定, 对耐药肠杆菌 铜绿假单胞菌和脆弱拟杆菌引起的感染无效

14 临床应用 口服头孢氨苄 头孢羟氨苄 头孢拉定主要用于以下治疗 : 肺炎链球菌 化脓性链球菌 产青霉素酶金葡菌 ( 耐甲氧西林金葡菌除外 ) 及其他敏感的革兰阳性菌和阴性菌引起的轻度感染和部分单纯性中度感染, 包括上呼吸道感染 皮肤软组织感染 气管和支气管急性炎症 医院外单纯性肺炎等 头孢氨苄应空腹给药, 因吸收率高于饭后服用 注射用第一代头孢菌素常用头孢唑林, 广泛用于需氧细菌 ( 包括耐青霉素类 ) 引起的中度感染和部分敏感菌引起的严重感染, 如敏感菌引起的呼吸系统 泌尿生殖系统 胆道 皮肤软组织 外科术后 创伤 耳鼻喉和眼科感染等 不良反应 主要为过敏反应和肾脏毒性 1. 过敏反应主要表现为皮疹, 头孢唑林的皮疹发生率约为 5% 没有证据表明皮试结果能可靠地提示受试者是否对头孢菌素过敏 头孢菌素类与青霉素类有交叉过敏, 免疫学研究证明这种交叉过敏发生率约 20%, 临床研究结果表明实际发生率仅约 1% 2. 肾脏毒性大剂量应用时可能发生肾脏毒性, 尤其是应用头孢噻啶和头孢唑林时要提高警惕 头孢噻吩单独应用时对肾功能影响不大, 但如与氨基糖苷类合用时可能明显影响肾功能 ( 二 ) 第二代头孢菌素研制开发第二代头孢菌素的出发点是进一步提高对 内酰胺酶的稳定性和加强对阴性杆菌的作用, 最早的品种是头孢孟多 (cefamandole), 但对 内酰胺酶不够稳定 头孢呋辛 (cefuroxime) 为第二代头孢菌素的代表品种 抗菌作用 作用特点 :1 抗革兰阴性杆菌活性和对革兰阴性杆菌 内酰胺酶稳定性均比第一代强 ;2 注射用第二代头孢菌素对阳性球菌 ( 包括产酶耐药金葡菌 ) 的作用与第一代相似或略差, 但比第三代强 ;3 对厌氧菌有一定作用 ;4 对铜绿假单胞菌无效 ;5 肾脏毒性比第一代头孢菌素低 第二代头孢菌素对革兰阴性菌产生的广谱 内酰胺酶高度稳定, 对临床分离的大肠埃希菌 克雷伯菌属 伤寒沙门菌属 痢疾志贺菌 阴沟杆菌等常见革兰阴性菌的敏感性百分率较高 头孢呋辛对绝大多数标准酶和临床分离的革兰阴性杆菌中提取的 内酰胺酶均高度稳定, 与第三代的头孢噻肟相似 头孢克洛 (cefaclor) 是介于第一代与第二代头孢菌素之间的口服品种, 除具有第二代头孢菌素的作用特点外, 对革兰阳性菌的作用比第一代口服制剂强 头孢普罗与头孢克洛相似 氯碳头孢 (loracarbef) 是碳青霉烯类, 抗菌范围与抗菌活性与头孢克洛相似 主要特点是口服吸收好, 血药浓度高 临床应用 可作为一般革兰阴性菌感染的首选药物 本组药物对革兰阳性球菌和流感杆菌也有较强作用 适用于敏感菌引起的上呼吸道 下呼吸道 泌尿道 皮肤及软组织 骨关节 妇产科感染及耐青霉素的淋病奈瑟菌感染 第二代口服头孢菌素可用于与第一代口服头孢菌素相同适应证的患有轻 中度感染的门诊病人 可用于住院病人经注射用头孢菌素起效后作为序贯治疗的后续用药, 既可取得满意疗效, 又可缩短住院时间和节约医疗费用 ( 三 ) 第三代头孢菌素细菌耐药性的增长要求开发更好的抗耐药菌的抗生素, 也希望能比第二代头孢菌素抗革兰阴性菌作用更强 抗菌谱更广 设计第三代头孢菌素的目标是 : 抗菌活性强 抗菌谱广 高度耐酶 对细菌外膜穿透力强 对组织穿透力强 血清和组织药物浓度高 有效浓度维持时间长 对人体毒性低以便必要时可加大剂量使用 多数品种具有以上特点, 以头孢他啶 (ceftazidime) 和头孢曲松 (ceftriaxone) 为优, 在临床上发挥了重要作用 抗菌作用 作用特点 :1 对革兰阴性杆菌抗菌作用强, 明显超过第一代和第二代 ;2 对革兰阴性杆菌产生的广谱 内酰胺酶高度稳定 ;3 抗菌谱增宽, 对铜绿假单胞菌和厌氧菌有不同程度的抗菌作用 ;4 组织穿透力强, 体内分布广, 可在各组织 体腔 体液中达到有效浓度 ;5 对革兰阳性球菌抗菌作用不如第一代和部分第二代头孢菌素 :6 对肾脏基本无毒性

15 对临床分离到的产酶菌的体外抗菌试验结果表明, 各代头孢菌素对不同细菌的抗菌作用可大致排序如下 : 对革兰阳性菌 : 第一代 第二代 > 第三代 ; 对革兰阴性杆菌 : 第三代 > 第二代 > 第一代 第一代和第二代均无抗铜绿假单胞菌作用, 第三代有不同程度的抗铜绿假单胞菌作用, 头孢他啶 > 头孢哌酮 头孢匹胺 > 其他第三代头孢菌素以及拉氧头孢 头孢地嗪尚有免疫调节作用, 对免疫功能低下的感染患者可望获得抗菌与提高免疫功能的双重作用 临床应用 用于重症耐药革兰阴性杆菌感染, 特别是威胁生命的严重革兰阴性杆菌感染 对以革兰阴性杆菌为主要致病菌 兼有厌氧菌和革兰阳性菌的混合感染且病情危重者, 均应及时选用第三代头孢菌素 第三代头孢菌素穿透力强 分布广, 机体各部位均可达到有效浓度, 故可用于敏感菌引起的呼吸道 泌尿道 胃肠道 胆道 腹腔 胸腔 盆腔 骨关节 皮肤软组织等部位的重症感染 一般性感染可用其他抗生素安全有效地予以控制时, 不应首选头孢菌素 口服第三代头孢菌素可用于门诊中度感染病人及住院病人中敏感菌引起的感染 在患有耐药革兰阴性杆菌感染的小儿或老年患者, 病情虽尚不严重但有可能发展成为重症感染时, 可针对性地选用有效的第三代口服头孢菌素, 以便及时控制病情 也可用作注射用头孢菌素起效后的序贯治疗方案中的后续治疗 ( 四 ) 第四代头孢菌素已上市的有头孢吡肟 (cefepime) 和头孢匹罗 (cefpirome), 他们与 I 类 内酰胺酶 ( 革兰阴性杆菌产生的 染色体介导的头孢菌素酶 ) 亲和力低, 即对 I 类 内酰胺酶稳定, 对产 I 类酶的革兰阴性杆菌如肠杆菌属杆菌 沙雷氏菌属 摩根杆菌 铜绿假单胞菌均有较强的抗菌作用 对肠杆菌属的作用超过头孢他啶等第三代头孢菌素, 对铜绿假单胞菌的作用与头孢他啶相似或稍差 主要用于上述产 Ⅰ 类 内酰胺酶的耐药菌引起的中度和重度感染, 特别是在敏感试验结果证实, 当对第三代头孢菌素耐药的革兰阴性杆菌引起的重症感染时, 可作为第三代头孢菌素的替代治疗 ( 五 ) 其他 内酰胺类 1. 头霉素类头孢西丁的抗菌谱和抗菌活性均与第二代头孢菌素相同, 其特点是抗厌氧菌作用强, 此作用与氧头孢烯类的拉氧头孢相似, 比所有第三代头孢菌素强 可用于盆腔 腹腔和妇科的需氧和厌氧菌的混合感染 2. 碳青霉烯类碳青霉烯类是迄今已知的抗生素和抗菌药物中抗菌谱最广 抗菌作用最强的一类抗生素 对 内酰胺酶高度稳定 ( 包括耐第三代头孢菌素的超广谱酶和 Ⅰ 类头孢菌素酶 ), 本身尚有酶抑制作用, 具有广谱 强效 耐酶 抑酶等特点 本类药物已上市的有亚胺培南 (imipenem) 美罗培南(meropenem) 帕尼培南(panipenem) 除对军团菌 沙眼衣原体和肺炎支原体无效外, 对其他大多数革兰阳性和阴性菌都有效 对亚胺培南敏感的革兰阳性菌包括金葡菌 肺炎链球菌 化脓性链球菌 肠球菌 厌氧球菌 艰难梭菌等 ; 革兰阴性球菌包括淋病奈瑟菌 脑膜炎双球菌 莫氏卡他球菌 ; 革兰阴性杆菌包括大肠埃希菌 枸橼酸杆菌 不动杆菌 沙门氏菌 志贺氏菌 布氏杆菌 阴沟杆菌 产气肠杆菌 沙雷氏菌属 摩根氏杆菌 铜绿假单胞菌 荧光假单孢菌 流感嗜血杆菌 吲哚阳性变形杆菌 克雷伯杆菌 ; 厌氧菌中的脆弱类杆菌等 亚胺培南由特殊的外膜通道 (OprD) 快速通过外膜抵达靶位, 故能发挥强大抗菌作用 亚胺培南被肾小管二肽酶 (renal tubular dipeptidase) 降解, 合用该酶抑制剂西司他丁 (cilastatin) 方可发挥较好作用 市售品为二者按 1:1 配制的复方制剂 ( 泰能 ), 此复方剂量偏高时可引起中枢神经系统的不良反应, 如惊厥 抽搐 头痛等 美洛培南的抗菌谱和抗菌作用与亚胺培南相似, 但对肾小管二肽酶的稳定性比亚胺培南高 4 倍, 故可单独使用 临床应用 除产生金属酶的菌种外, 可用于所有需氧和厌氧的革兰阳性与阴性细菌引起的重症感染, 疗效满意 对产生 Ⅰ 类 内酰胺酶的耐药菌引起的重症感染, 可起到挽救生命的作用 3. 单环类本类上市品种有氨曲南 (aztreonam) 和卡芦莫南 (carumonam), 属抗需氧革兰阴性杆

16 菌窄谱抗生素, 对包括铜绿假单胞菌的革兰阴性杆菌的抗菌作用 对阴性杆菌产生的 内酰胺酶的稳定性均与头孢他啶相似 革兰阳性球菌和厌氧菌对本类耐药 4. 氧头孢烯类上市品种为拉氧头孢 (latamoxef) 和氟氧头孢 (flomoxef), 属广谱抗生素 对革兰阳性球菌和阴性杆菌的作用同头孢他啶, 对铜绿假单胞菌的作用不及头孢他啶, 对厌氧菌尤其是脆弱类杆菌的作用明显强于第一 二 三代头抱菌素 对 内酰胺酶无诱导作用 5. 内酰胺酶抑制剂上节品种包括克拉维酸 (clavulanic acid) 舒巴坦(sulbactam); 三唑巴坦 (tazobactam) 这类药物本身没有或只有很弱的抗菌活性, 但与 内酰胺类合同, 可增强抗菌作用 扩大抗菌谱 克拉维酸的抑酶谱较广, 抑酶作用较强 对质粒介导的 内酰胺酶包括超广谱酶抑制作用优于舒巴坦, 对染色体介导的酶的抑制作用不及三唑巴坦 第三节大环内酯类 林可霉素类及万古霉素类 一 大环内酯类大环内酯类 (macrolides) 抗生素是一组具有大脂肪族内酯环特征性结构且抗菌作用相近的抗生素 按其母核结构中含碳原子数目的不同, 分为 和 16 元环大环内酯类 红霉素为其代表药, 是 1952 年第一个用于临床治疗的 14 元环大环内酯类药物, 其疗效肯定, 无严重不良反应, 常用作需氧革兰阳性菌 革兰阴性球菌和厌氧球菌等感染的首选药物以及对 内酰胺类抗生素过敏患者的替代品 由于它对酸不稳定局限了其在临床上的应用, 自 70 年代起又陆续发展了 16 元环大环内酯类及第二代半合成大环内酯类 其中 16 元环大环内酯类不被红霉素酯酶和大环内酯 2 - 磷酸转移酶破坏, 不易产生耐药性 第二代半合成大环内酯类最具代表性的是甲红霉素和阿奇霉素 它们不仅具有与红霉素相同的特点, 又在增强抗菌活性 减少不良反应 延长 t 1/2 对酸稳定和口服吸收程度等方面有极大改进, 还具有良好的 PAE, 现已广泛用作治疗呼吸道感染的一线药物 然而, 由于细菌同时对大环内酯类 (macrolides) 林可霉素类(lincomycins) 链阳霉素 (streptogramins) 耐药的 MLS 耐药正日益盛行, 而第二代大环内酯类对 MLS 耐药菌株的抗菌活性也很差, 促使人们加紧开发第三代大环内酯类来解决这一问题, 目前已发现第一个不引起 MLB 耐药的酮基大环内酯抗生素, 并受到临床的普遍关注 ( 一 ) 大环内酯类的共性 抗菌作用与机制 大环内酯类的抗菌谱较窄, 它们主要对大多数革兰阳性菌 厌氧球菌和包括奈瑟菌 嗜血杆菌和嗜白杆菌在内的部分革兰阴性菌有强大抗菌活性, 对嗜肺军团菌 弯曲菌 支原体 衣原体 弓形虫 非典型分枝杆菌等非典型病原体也具良好作用 对产生 内酰胺酶的葡萄球菌和耐甲氧西林的金葡菌也有一定抗菌活性 大环内酯类通常为抑菌剂, 高浓度时为杀菌剂 大环内酯类能不可逆地结合到细菌核糖体 50S 亚基上, 通过阻断转肽作用和 mrna 位移, 选择性抑制细菌蛋白质合成 目前认为也可能是其与 23S rrna 的特异区域直接结合, 导致核糖体结构破坏, 从而使肽酰 trna 从核糖体上较早地解离 它们在细菌核糖体 50S 亚基上的结合点与林可霉素 克林霉素和氯霉素相同或相近, 故当与这些药合用时可能发生拮抗作用 但对哺乳动物核糖体几无影响, 因为细菌核糖体与哺乳动物核糖体不同, 细菌核糖体为 70S, 由 50S 和 30S 亚基构成 ; 而哺乳动物核糖体为 80S, 由 60S 和 40S 亚基构成 体内过程 1. 吸收红霉素易被胃酸破坏, 口服吸收少, 故临床一般服用其肠衣片或酯化产物, 其他各种红霉素制剂均能口服吸收, 但肠溶型药物生物利用度较差 新大环内酯类因结构上的修饰, 不易被胃酸破坏, 生物利用度提高, 使血药浓度和组织细胞内药物浓度均增加 如克拉霉素和阿奇霉素对胃酸稳定且易吸收, 食物干扰红霉素和阿奇霉素的吸收, 但能增加克拉霉素的吸收

17 2. 分布大环内酯类能广泛分布到除脑脊液以外的各种体液和组织 红霉素是少数能扩散进入 前列腺并聚积在巨噬细胞和肝脏的药物之一, 炎症可促进红霉素的组织渗透 阿奇霉素的血药浓度 较低, 主要集中在中性粒细胞 巨噬细胞 肺 痰 皮下组织 胆汁和前列腺等 3. 代谢相当量的红霉素可在肝脏代谢, 并能通过与细胞色素 P450 系统相互反应而抑制许多 药物的氧化 克拉霉素被氧化成仍然具有抗菌活性的 14- 羟基克拉霉素 阿奇霉素不能在体内代谢 4. 排泄红霉素和阿奇霉素主要以活性形式聚积和分泌在胆汁中, 部分药物经肝肠循环被重吸 收 而克拉霉素及其代谢产物经肾脏排泄, 肾功能不良患者应适当调整服药剂量 临床应用 大环内酯类在临床上可用于治疗以下感染 :1 肺炎支原体感染 : 口服或静脉注 射红霉素可缩短肺炎支原体引起的发热时间 2 军团菌病 : 可口服或静脉注射红霉素治疗嗜肺军团 菌 麦克达德军团菌或其他军团菌引起的肺炎 3 衣原体感染 : 大环内酯类都能治疗衣原体感染, 特别是阿奇霉素可替代多西环素治疗尿道 直肠 附睾或子宫内感染 红霉素可在妊娠期间作为一 线药物治疗泌尿生殖系统衣原体感染, 也被用于四环素类禁忌证的婴儿期衣原体肺炎和新生儿眼炎 4 白喉 : 红霉素能根除白喉棒状杆菌, 有效改善急 慢性携带者状况, 但红霉素或其他抗生素均不 能改变白喉棒状杆菌急性感染进程 5 百日咳 : 红霉素用于副百日咳鲍特菌携带者的治疗及其家庭 或其他密切接触人员的预防 早期用药, 红霉素可缩短此病病程 但若已经发病, 红霉素虽能清除 鼻咽部病原体, 却不能治疗该病 6 链球菌感染 : 大环内酯类可用于治疗化脓性链球菌引起的咽炎 猩红热 丹毒, 有效率与青霉素 G 相同, 因而可代替青霉素用于对青霉素过敏患者 也可防止化脓 性并发症的发生和抑制抗链球菌抗体的形成 其中红霉素丙酸酯十二烷硫酸盐较乙基琥珀酸盐疗效 好且不良反应低 不良反应与注意事项 大环内酯类主要特点在于其低毒性, 一般很少引起严重不良反应 1. 胃肠道反应红霉素口服或静脉注射均可引起胃肠道反应, 有时使病人不能耐受, 其发生率 为 28.5% 新大环内酯类的胃肠道反应发生率较红霉素明显为低, 能被病人较好耐受, 但仍为最常 见副作用 临床症状包括腹痛 腹胀 恶心 呕吐及腹泻等 产生机制可能在于其内酯环 C 3 及 C 5 位上的双甲基氨结构能诱发胃肠蠕动素释放而刺激胃肠蠕动,16 元环类的 C 5 位为内酯结构, 故引起 胃肠道反应较少 2. 肝损害以胆汁郁积为主, 亦可发生肝实质损害, 常见阻塞性黄疸 转氨酶升高等 红霉素 的酯化物更易引起, 发生率可高达 40%, 可能是对酯化物的高敏反应 其他大环内酯类发生肝损害 的几率较低 肝损害在各年龄均可发生, 以成人较多 肝功能不良患者禁用红霉素 3. 耳毒性 1 以耳聋多见, 首先为听力下降, 前庭功能亦可受损 2 剂量高于每日 4g 时易发 生 3 在用药 1~2 周时出现 4 老年肾功能不良者发生机会多 4. 心脏毒性这是一种特殊类型的不良反应, 其主要表现是心电图复极异常, 即 Q-T 间期延长 恶性心律失常及尖端扭转型室性心动过速, 临床出现晕厥或猝死 静脉滴注速度过快时易引起 其 发生机制可能在于本类药物选择性阻滞心肌细胞膜上的延迟整流钾外向电流的快速成分, 从而延长 心肌动作电位时程 ; 如果同时存在 Q-T 间期延长者, 亦可诱发早后除极触发活动, 导致尖端扭转型 室性心动过速 耐药性 随着大环内酯类临床应用的增多, 细菌对其耐药性成为一个严重的问题 大环内 酯类间存在交叉耐药性, 对红霉素耐药菌株亦对甲红霉素 阿奇霉素耐药 其耐药机制 :1 靶位改 变 : 这是细菌对大环内酯类耐药的主要机制 位于质粒或染色体上的甲基化酶结构基因, 可介导合 成甲基化酶, 使细菌核糖体 50S 亚基的 23S rrna 上的一个腺嘌呤残基甲基化, 导致大环内酯类不 能与 50S 核糖体亚基的作用位点结合而呈耐药性 因大环内酯类 林可酰胺类和链阳霉素的作用部 位相仿, 故由于靶位改变所致的耐药为 MLS 耐药, 已成为局限第二代大环内酯类临床应用的主要问 题 2 灭活酶的产生 : 质粒介导的红霉素酯酶和大环内酯 2 - 磷酸转移酶产生, 通过水解内酯键打开 内酯环 其中大肠埃希菌产生的这两种酶仅破坏 14 元环而不破坏 16 元环类抗生素, 而金黄色葡萄 球菌产生的酯酶对二者均能分解 3 主动外排系统参与 : 此系统在化脓性链球菌及肺炎链球菌对大

18 环内酯类的耐药机制中起了重要作用, 可能是由于耐药基因编码了具有能量依赖性主动外排功能的蛋白质, 将大环内酯类外排, 使耐药菌细胞内的药物浓度明显低于敏感菌中的浓度 药物相互作用 大环内酯类与其他药物的相互作用, 包括 :1 大环内酯类竞争性抑制卡马西平代谢, 后者又通过肝脏微粒体氧化酶降低大环内酯类效用, 其中主要是红霉素, 克拉霉素 氟红霉素 交沙霉素及麦迪霉素亦可发生干扰作用 2 大环内酯类可促进环孢素的吸收并干扰其代谢, 临床表现为腹痛 高血压及肝功能障碍 3 每日 1.5g 红霉素与茶碱同服, 能使血内茶碱清除率下降约 25%,t 1/2 延长 15%~26%, 用药 2~3 天后可出现心悸 兴奋 心动过速 血压下降 4 阿司咪唑等 H 1 受体阻断药与大环内酯类合用, 可引起心律失常 5 抗凝血药华法林与红霉素合用可延长凝血时间 6 大环内酯类可清除肠道能灭活地高辛的菌群, 因而导致地高辛肝肠循环, 体内存留时间延长 ( 二 ) 大环内酯类常用药物的应用特点红霉素 (erythromycin) 曾广泛用于治疗多种感染, 近年来由于胃肠道反应和耐药性, 已逐渐为第二代半合成大环内酯类取代 红霉素口服经肠道吸收, 但易被胃酸破坏, 吸收较少 临床上一般采用肠衣片或酯化物, 常用的剂型有红霉素硬酯酸盐 红霉素酯琥珀酸盐 依托红霉素和红霉素乳糖酸盐 红霉素在临床是治疗军团菌病 百日咳 空肠弯曲菌肠炎和支原体肺炎的首选药 常用于治疗厌氧菌引起的口腔感染和肺炎支原体 肺炎衣原体 溶脲脲原体等非典型病原体所致的呼吸系统 泌尿生殖系统感染 服用后常见胃肠道反应 克拉霉素 (clarithromycin, 甲红霉素 ) 和阿奇霉素 (azithromycin, 阿奇红霉素 ) 是近年发展的大环内酯类第二代半合成衍生物, 克拉霉素是用甲氧基取代红霉素内酯环 6 位羟基, 使其对酸稳定性和抗菌活性均有明显提高 如口服吸收变得迅速完全, 且不受进食影响 ; 抗菌活性不仅为大环内酯类中最强者, 其对金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌的 PAE 也比红霉素长 3 倍, 而且总不良反应发生率和对细胞色素 P450 影响均较红霉素为低 但此药首过消除大, 生物利用度仅有 55% 阿奇霉素是在红霉素内酯环中加入了一个甲基化的氮原子, 是已用于临床唯一的 15 元环大环内酯类, 具有口服吸收快 组织分布广 细胞内浓度高 ( 约为同期血药浓度的 10~100 倍 ) 及 t 1/2 长 (68 小时 ) 等优点, 每日可仅给药一次 其对革兰阴性菌具有更高的抗菌活性, 对包柔螺旋体作用也较红霉素为强, 对肺炎支原体的作用则为大环内酯类中最强者 阿齐霉素也具有明显的 PAE 二 林可霉素类及万古霉素类林可霉素类 抗菌作用与机制 林可霉素类包括林可霉素 (lincomycin, 洁霉素, 林肯霉素 ) 和克林霉素 (clindamycin, 氯洁霉素, 氯林可霉素 ) 抗菌谱与红霉素相似, 但对红霉素敏感的肠球菌属对林可霉素类耐药, 克林霉素的抗菌活性比林可霉素强 4~8 倍 林可霉素类对革兰阳性需氧菌有显著活性, 克林霉素的抗菌活性强于林可霉素 尽管二者对肠球菌无效, 但它们仍能有效地对抗非肠球菌的革兰阳性球菌, 特别是对金黄色葡萄球菌 表皮葡萄球菌 溶血性链球菌 草绿色链球菌和肺炎球菌具有极强的抗菌作用, 当与庆大霉素等联合用药时, 对以上诸菌的抑制活性呈协同作用 林可霉素类的最主要特点是对各类厌氧菌有良好抗菌作用, 无论林可霉素还是克林霉素均对革兰阳性和革兰阴性厌氧菌具有强大杀菌作用, 包括梭状芽胞杆菌届 丙酸杆菌属 双歧杆菌属 类杆菌属 奴卡菌属以及放线菌属, 尤其是对产黑素类杆菌 消化球菌 消化链球菌 产气荚膜梭菌以及梭杆菌的作用更为突出 部分需氧革兰阴性球菌, 如脑膜炎奈瑟菌 淋病奈瑟菌, 以及人型支原体和沙眼衣原体也对林可霉素类敏感 但所有革兰阴性杆菌 耐甲氧西林金葡菌 (methicillin resistant staphylococcus aureus, MRSA) 及肺炎支原体多对本类药物耐药, 对革兰阴性菌缺乏抑制作用, 是由于这类抗生素对革兰阴性菌的核糖体敏感性低

19 林可霉素类的作用机制与大环内酯类相同, 也能不可逆性结合到细菌核糖体 50S 亚基上, 通过阻断转肽作用和 mrna 位移而抑制细菌蛋白质合成 但它们仅与革兰阳性菌的核糖体形成复合物, 而不与革兰阴性杆菌的核糖体结合 ; 林可霉素类还能清除细菌表面的 A 蛋白和绒毛状外衣, 使细菌易被吞噬和杀灭 它们在细菌核糖体 50S 亚基上的结合点与红霉素和氯霉素相同或相近, 且红霉素与核糖体的亲和力较强, 故应避免林可霉素类与红霉素合用, 以免产生拮抗作用 体内过程 林可霉素口服吸收差, 且易受食物影响 ; 儿科用药克林霉素棕榈酸盐是一个无活性的前体药物, 但可被吸收并在体内迅速水解成林可霉素 克林霉素口服可被完全吸收, 受食物影响小,1 小时达到血浆峰浓度,t 1/2 约 2.9 小时, 明显优于林可霉素 两药在体内分布较广, 能分布到全身并在大多数组织和体液达到有效治疗水平, 甚至在无炎症情况下, 也可在骨组织达到更高的浓度 药物能透过胎盘屏障, 脐带血中浓度可达母血浓度的 1/4 在乳汁中的浓度约与血浓度相当 也可聚积在多核白细胞 小泡小噬细胞和脓肿中 但两药物均不能透过血脑屏障, 即使脑膜发炎时, 也难进入脑脊液 但当弓形体脑炎时, 则可在脑组织达到有效治疗浓度 此类药物的血浆蛋白结合率可高达 90% 以上 克林霉素可在肝脏经氧化代谢成无活性的 N- 去甲基克林霉素, 或经胆汁排人粪便, 或经肾小球滤过排人尿中 其原形药物仅有 10% 排人尿中, 难达有效治疗浓度 ; 但注射给药停药后, 其在粪便中的抗菌活性可持续 5 天之久, 在结肠中对克林霉素敏感细菌的生长抑制可持续 2 周 林可霉素可经胆汁和尿排泄, 在严重肾功能衰竭或肝脏受损时, 应酌情减少给药剂量 临床应用 1. 需氧革兰阳性球菌感染林可霉素类, 尤其克林霉素治疗此种感染优于其他药物, 但易引起腹泻和结肠炎 2. 厌氧菌感染治疗敏感厌氧菌引起的严重感染特别有效, 尤其对脆弱类杆菌所致的感染, 但不包括消化球菌和除产气荚膜梭菌以外的芽胞杆菌属的厌氧菌感染 对已经确定或怀疑为上述厌氧菌的严重感染, 必须加大给药剂量方可有效 由于引起呼吸系统感染的各种类杆菌中出现日益增多的抗青霉素菌株, 故林可霉素类对吸人性肺炎 阻塞性肺炎和肺脓肿的治疗优于青霉素类 3. 其他静脉注射林可霉素类与口服乙胺嘧啶合用可有效治疗鼠弓形体在艾滋病患者引起的脑炎 ; 也可与伯氨喹合用治疗艾滋病患者中 轻度卡氏肺囊虫性肺炎 局部应用或口服可有效治疗普通粉刺和细菌性阴道病 不良反应与注意事项 常见轻微的恶心 呕吐 腹泻等胃肠道反应, 口服给药比注射给药多见, 林可霉素比克林霉素的发生率为高 最严重的胃肠道反应为潜在致死性伪膜性肠炎, 这是由大量繁殖的艰难梭菌产生的坏死性毒素引起的, 临床表现为发热 腹胀 腹痛 腹泻等 口服给药发生伪膜性肠炎的机会比注射给药高 3~4 倍, 口服甲硝唑或万古霉素通常可有效地控制此严重反应 变态反应的发生率约为 10%, 大多为轻度皮疹 瘙痒或药热, 在人类免疫缺陷病毒感染的病人更常见 也可见一过性中性粒细胞减少和血小板减少 已有损伤肝功能的报告, 但也有人认为转氨酶升高和高胆红素血症可能因药物干扰比色测定结果所致, 并非肝毒性反应 耐药性 林可霉素类耐药机制与大环内酯类相同, 故与大环内酯类存在交叉耐药性 其耐药机制包括 :1 有机体丧失摄取药物的能力 ;2 由于细菌 23S rrna 上的一个腺嘌呤残基甲基化, 致使 50S 核糖体亚基对红霉素的亲和力降低 ;3 红霉素酯酶存在 大多数细菌对林可霉素和克林霉素存在完全交叉耐药性 万古霉素类万古霉素类属糖肽类抗生素, 临床应用的有万古霉素 (vancomycin) 去甲万古霉素(norvancomycin) 和替考拉宁 (teicoplanin, 太古霉素 ) 抗菌作用与机制 万古霉素类仅对革兰阳性菌, 特别是革兰阳性球菌产生强大杀菌作用, 包括敏感葡萄球菌及 MRSA 和 MRSE, 去甲万古霉素和替考拉宁对大多数金黄色葡萄球菌的作用强于万古霉素, 对表皮葡萄球菌的作用与万古霉素相似 ; 去甲万古霉素是抗脆弱拟杆菌作用最强的抗厌氧菌抗生素, 对肠球菌的杀菌作用也强于替考拉宁, 万古霉素一般对肠球菌无杀菌作用 但万古

20 霉素类与氨基糖苷类合用能对上述诸菌产生协同杀灭作用 肺炎链球菌 草绿色链球菌和化脓性链球菌对万古霉素类高度敏感, 棒状杆菌和梭菌对万古霉素类也有一定敏感性, 但放线菌则敏感性较差 而所有革兰阴性杆菌和分枝杆菌则通常耐药 万古霉素类以高亲和力结合到敏感菌细胞壁前体肽聚糖末端的丙氨酰丙氨酸, 阻断构成细菌细胞壁坚硬结构的高分子肽聚糖合成, 造成细胞壁缺损而杀灭细菌, 尤其对正在分裂增殖的细菌呈现快速杀菌作用 另外, 它们对胞浆中的 RNA 合成也有抑制作用 体内过程 万古霉素口服难以吸收, 绝大部分经粪便排泄, 可用于消化道感染 该药不能肌内注射, 成人单剂量静脉注射 1g 后血浆浓度可达 15mg~30mg/L 血浆蛋白结合率约 55%, 可分布到胸膜液 心包液 滑液 腹水 水疱液 胆汁 肝脏 胰脏 粘膜 组织及脑膜炎时的脑脊液中并达有效浓度, 但难以透过非炎性脑膜 药物在体内很少代谢,90% 以上经肾小球滤过由肾脏排泄, 其 t 1/2 约为 6 小时, 肾脏功能受损时可延长至 7.5 天, 需要适当调整剂量 替考拉宁则能够安全地用于肌内注射, 血浆蛋白结合率高达 90%~95%; 有更长的 t 1/2, 在肾功能正常患者可长达 47~100 小时 临床应用 1. 适用于耐青霉素 耐头孢菌素的革兰阳性菌严重感染, 尤其在治疗 MRSA 感染和耐青霉素肺炎链球菌感染方面特别有价值, 包括肺炎 脓胸 心内膜炎 骨髓炎和软组织脓肿 新近, 万古霉素已成为治疗已知或怀疑耐青霉素肺炎链球菌感染的重要药物 2. 治疗对青霉素类和头孢菌素类过敏患者的严重葡萄球菌感染, 但万古霉素类的杀菌速度不如那些葡萄球菌敏感的 内酰胺类 3. 对青霉素联合氨基糖苷类耐药或治疗失败的肠球菌 链球菌心内膜炎也能奏效 4. 万古霉素口服给药用于治疗艰难梭菌性伪膜性结肠炎有极好疗效, 替考拉宁的疗效更好 不良反应与注意事项 1. 变态反应万古霉素还可引起斑块皮疹和过敏性休克, 也出现寒战 皮疹及高热 快速静脉输注万古霉素时, 后颈部 上肢及上身出现的以极度皮肤潮红 红斑 荨麻疹 心动过速和低血压等特征性症状, 称为 红人综合征 或 红颈综合征 这可能与静脉注射万古霉素速度过快引起的组胺释放有关 但去甲万古霉素和替考拉宁很少引起 红人综合征 2. 耳毒性服用常规剂量万古霉素很少发生耳毒性, 替考拉宁仅偶见 肾功能不全患者或服药剂量过大可致听力减退, 甚至耳聋, 但及早停药可恢复正常 通常是在血药浓度超过 60 g~100 g/ml 时发生, 如果同服氨基糖苷类抗生素 呋塞米或依他尼酸可加重本药的耳毒性 3. 肾毒性 万古霉素较常见, 发生率为 14.3%, 但若能根据血药浓度和肾功能适当调整服药剂量, 避免与氨基糖苷类等其他肾毒性的药物同服, 肾毒性发生率则可降低到 5% 替考拉宁只有 2.7% 肾毒性主要表现为肾小管损伤, 轻者为蛋白尿和管型尿, 重者则出现少尿 血尿 甚至肾功能衰竭 4. 其他口服时可引起恶心 呕吐和眩晕, 静脉注射时偶见注射部位发生血栓性静脉炎和疼痛 耐药性 万古霉素类可诱导耐药菌株产生一种能修饰细胞壁前体肽聚糖的酶, 使万古霉素类不能再结合到前体肽聚糖末端的丙氨酰丙氨酸而产生耐药性, 其可分为三种类型 :1 带有 Van A 型耐药性的菌株可对所有万古霉素类耐受 ;2 带有 Van B 型耐药性的菌株可对万古霉素产生低水平耐受, 对替考拉宁并刁 ; 耐受, 可能由于替考拉宁对此修饰酶诱导作用较小的缘故 ;3 带有 Van C 型耐药性的菌株仅对万古霉素耐受, 且几无临床意义

21 第四节氨基糖苷类及多粘菌素类 一 氨基糖苷类氨基糖苷类 (aminoglycosides) 抗生素, 因其分子结构中都有一个氨基环醇环和一个或多个氨基糖分子, 并由配糖键连接成苷而得名 包括两大类 : 一类为来自链霉菌的链霉素 卡那霉素 妥布霉素 大观霉素 新霉素等和来自小单孢菌的庆大霉素 西索米星 小诺霉素 阿司米星等天然氨基糖苷类 ; 另一类为阿米卡星 奈替米星等半合成氨基糖苷类 氨基糖苷类是一类杀菌性蛋白合成抑制剂, 尽管毒性较其他类抗生素严重, 但目前仍是治疗需氧革兰阴性杆菌严重感染的重要药物 链霉素是最早 (1944 年 ) 用于临床的氨基糖苷类, 虽然它对大多数革兰阴性杆菌的作用较其他成员差, 但由于它对分支杆菌具有良好的抗菌活性, 仍被用作治疗结核病的二线药物, 在其他方面的应用目前已基本被第三代头孢菌素类和氟喹诺酮类取代 新霉素为氨基糖苷类的第二个成员, 是由链霉菌产生的一组抗菌物质的总称, 现只有新霉素 B 仍在临床使用, 然而, 由于其非消化道给药可引起严重的肾毒性和耳毒性, 仅被局部外用或口服用于肠道感染 1957 年发现的卡那霉素, 多年来曾作为一个重要抗生素被用于治疗需氧革兰阴性杆菌所致的严重感染, 特别是其治疗粟粒性结核的效果比链霉素更优 但由于对假单胞菌类感染无效 有多种耐药菌株出现及严重毒性, 现已被一些更新的氨基糖苷类取代 庆大霉素 (1964 年 ) 和妥布霉素 (1967 年 ) 是较新一代氨基糖苷类产品, 它们的抗菌谱相似且比卡那霉素广, 对包括假单孢菌在内的许多细菌具有强大抗菌活性, 正在被临床广泛应用 阿米卡星和奈替米星均为半合成的新氨基糖苷类化合物, 系目前临床应用的氨基糖苷类较新产品, 二者均对耐庆霉素和耐卡那霉素的菌株有效 ( 一 ) 氨基糖苷类的共性氨基糖苷类的共同优点在于比青霉素类和头孢菌素类抗革兰阴性杆菌活性强 抗菌谱广 有明显的 PAE; 共同缺点是无抗厌氧菌活性 消化道不吸收 损伤肾功能和第八对脑神经 抗菌作用与机制 虽然大多数微生物蛋白质合成抑制剂为抑菌剂, 但所有氨基糖苷类都是快速杀菌剂, 而且对静止期细菌也有较强作用 其杀菌作用具有如下特点 :1 其杀菌速率和杀菌时程是浓度依赖性的, 即浓度愈高, 杀菌速率愈快, 杀菌时程也愈长 2 仅对需氧菌有效, 因为厌氧菌缺乏氧依赖性转运系统, 其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性显著强于其他类药物 3 具有较长时间 PAE, 且 PAE 持续时间是浓度依赖性的 4 具有初次接触效应 (first exposure effect, FEE), 即指细菌首次接触氨基糖苷类时, 能被迅速杀死, 当未被杀死的细菌再次或多次接触同种抗生素时, 其杀菌作用明显降低 因此杀菌作用呈双相反应, 用药初期为快速杀菌作用, 系药物与细菌细胞壁结合的结果 ; 随后呈缓慢杀菌过程, 是与细菌细胞壁结合的药物经过特殊转运系统进入细胞内的结果 5 在碱性环境中抗菌活性增强 氨基糖苷类对各种需氧革兰阴性杆菌包括大肠埃希菌 铜绿假单胞菌 变形杆菌属 克雷伯菌属 肠杆菌属 志贺菌属 枸橼酸杆菌属具有强大抗菌活性 ; 对沙雷菌属 沙门菌属 产碱杆菌属 不动杆菌属和嗜血杆菌属也有一定抗菌作用 ; 对淋病奈瑟菌 脑膜炎奈瑟菌等革兰阴性球菌作用较差 ; 对甲氧西林敏感葡萄球菌包括金葡菌和表皮葡萄球菌也有较好抗菌活性, 对各组链球菌作用微弱, 对肠球菌和厌氧菌则耐药 但若氨基糖苷类与 内酰胺类抗生素合用, 对肠球菌属 李斯德菌属 草绿色链球菌和铜绿假单胞菌可获协同作用 氨基糖苷类所有成员都能作用于细菌体内的核糖体, 抑制细菌蛋白质的合成, 并破坏细菌细胞膜的完整性 敏感菌具有氧依赖性抗生素跨膜转运系统, 氨基糖苷类可首先经被动扩散通过细胞外膜的孔蛋白, 然后经此转运系统通过细胞膜进入细胞内 ; 并不可逆地结合到分离的核糖体 30S 亚基上, 导致 A 位的破坏, 进而 :1 阻止了氨酰 trna 在 A 位的正确定位, 尤其是妨碍了甲硫氨酰 trna 的结合, 进而干扰了功能性核糖体的组装, 抑制 70S 始动复合物的形成 ;2 诱导了 trna 与 mrna

22 密码三联体错误匹配, 引起完整核糖体的 30S 亚基错读遗传密码, 造成错误的氨基酸插入蛋白质结 构, 导致异常的 无功能的蛋白质合成 ;3 阻碍终止因子与 A 位结合, 使已合成的肽链不能释放, 并阻止 70S 完整核糖体解离 ;4 由于氨基糖苷类阻碍多核糖体的解聚和组装过程, 故可造成细菌体 内的核糖体耗竭 体内过程 1. 吸收氨基糖苷类的极性和解离度均较大, 口服很难吸收, 仅非肠道给药才能达到适当血浆 浓度 一般多采用肌内注射, 吸收迅速而完全, 达峰时间约为 0.5~2 小时 为避免血药浓度过高而 导致不良反应, 通常不主张静脉注射给药 新霉素的严重肾脏毒性使其不能非肠道给药 2. 分布所有氨基糖苷类的血浆蛋白结合率均低, 除链霉素为 35% 以外, 其他多在 10% 以下 氨基糖苷类可渗人大多数体液, 在肾皮层和内耳内淋巴液及外淋巴液有高浓度积聚, 而且在内耳外 淋巴液中其浓度下降很慢, 这可以解释它们的肾脏毒性和耳毒性 可透过胎盘屏障并积聚在胎儿血 浆和羊水 但不能渗入机体细胞, 也不能透过血脑屏障, 因而在大多数组织浓度较低, 其分布容积 近似于细胞外液体积, 甚至脑膜发炎时, 在脑脊液也难达有效浓度 3. 代谢与排泄氨基糖苷类在宿主体内并不代谢 所有药物主要经肾小球滤过, 除奈替米星外, 也都不在肾小管重吸收, 因而可迅速排泄到尿中, 其肾清除率等于肌酐清除率 氨基糖苷类的 t 1/2 约为 2~3 小时, 肾脏衰竭病人可延长 20~30 倍以上而致药物蓄积, 应减小剂量或增加服药间隔 临床应用 氨基糖苷类主要用于敏感需氧革兰阴性杆菌所致的全身感染 特别是由于对铜 绿假单胞菌 克雷伯菌属 大肠埃希菌等常见革兰阴性杆菌有长时间的 PAE, 所以, 虽然近年来有 多种头孢菌素类和氟喹诺酮类药物在临床广泛应用, 氨基糖苷类仍然作为一个重要抗生素被用于治 疗需氧革兰阴性杆菌所致的严重感染, 如脑膜炎 呼吸道感染 泌尿道感染 皮肤软组织感染 胃 肠道感染 烧伤或创伤感染及骨关节感染等 对上述感染在卡那霉素 庆大霉素 妥布霉素 阿米 卡星 奈替米星等不同氨基糖苷类之间的疗效并无显著差别, 但对于败血症 肺炎 脑膜炎等革兰 阴性杆菌引起的严重感染, 单独应用氨基糖苷类治疗时可能失败, 此时需联合应用其他对革兰阴性 杆菌具有强大抗菌活性的抗菌药, 如广谱半合成青霉素 第三代头孢菌素及氟喹诺酮类等 不良反应与注意事项 氨基糖苷类的主要不良反应是肾毒性和耳毒性, 尤其在儿童和老人 更易引起 毒性的产生与服药剂量和时程有关, 也随药物不同而异, 甚至在停药以后, 也可出现不 可逆的毒性反应 如果一旦发现功能紊乱的早期指征就立即停药, 则很少出现严重毒性 故监测氨 基糖苷类的血药峰浓度与谷浓度对于避免毒性发生是重要的 1. 耳毒性耳毒性包括前庭功能障碍和耳蜗听神经损伤 前庭功能障碍表现为头昏 视力减退 眼球震颤 眩晕 恶心 呕吐和共济失调, 主要为眩晕 ; 耳蜗听神经损伤表现为耳鸣 听力减退和 永久性耳聋 所有氨基糖苷类均有耳毒性, 但不同氨基糖苷类引起的耳毒性不同, 卡那霉素 阿米 卡星 巴龙霉素和新霉素更多产生耳蜗毒性, 奈替米星 庆大霉素和链霉素则更多引起前庭毒性, 妥布霉素似乎引起前庭和耳蜗毒性反应的机会均等 耳聋是不可逆的, 并能影响子宫内的胎儿, 特 别是与呋塞米 依他尼酸 布美他尼或顺铂等其他具有耳毒性药物同服的病人风险更大 氨基糖苷 类的耳毒性直接与其在内耳淋巴液中较高药物浓度有关, 可损害内耳柯蒂器内 外毛细胞的能量产 生及利用, 引起细胞膜上 Na + -K + ATP 酶功能障碍, 造成毛细胞损伤 2. 肾毒性氨基糖苷类是诱发药源性肾脏衰竭的最常见因素, 因此类药物虽经肾小球滤过, 但 并非由肾小管排泄 其与肾组织亲和力极高, 可通过细胞膜吞饮作用使药物大量积聚在肾皮质和髓 质, 特别是在皮质近曲小管上皮细胞溶酶体内, 溶酶体因肿胀而破裂, 使大量溶酶体酶和聚积的氨 基糖苷类释放 前者造成线粒体的损害减少能量产生, 后者与 Ca 2+ 络合而干扰了钙调节转运过程, 轻则引起肾小管肿胀, 重则产生急性坏死, 但一般不损伤肾小球 肾毒性通常表现为蛋白尿 管型 尿 血尿等, 严重时可产生氮质血症和导致肾功能降低 肾功能减退可使氨基糖苷类血浆浓度升高, 这又进一步加重肾功能损伤和耳毒性 各种氨基糖苷类的肾毒性取决于其在肾皮质中的聚积量和其 对肾小管的损伤能力, 链霉素的肾毒性最低, 妥布霉素其次, 庆大霉素 奈替米星和阿米卡星的肾毒

23 性相似而较强, 新霉素的肾毒性最强, 所以被限制在局部感染用药 3. 神经肌肉麻痹可引起心肌抑制 血压下降 肢体瘫痪和呼吸衰竭 最常见于大剂量腹膜内或胸膜内应用后, 也偶见于肌内或静脉注射后 其原因可能是药物与 Ca 2+ 络合, 使体液内的 Ca 2+ 含 量降低, 或与 Ca 2+ 竞争, 抑制节前神经末梢乙酰胆碱的释放并降低突触后膜对乙酰胆碱敏感性, 造 成神经肌肉接头处传递阻断, 引起呼吸肌麻痹 临床表现为呼吸衰竭, 进而循环衰竭导致死亡, 曾 被误认为过敏性休克 肾功能减退 血钙过低及重症肌无力患者易发生, 服用葡萄糖酸钙和新斯的 明能翻转这种阻断 不同氨基糖苷类引起神经肌肉麻痹的严重程度顺序依次为妥布霉素 < 庆大霉素 < 阿米卡星或卡那霉素 < 链霉素 < 新霉素 < 奈替米星 4. 变态反应少见皮疹 发热 血管神经性水肿 接触性皮炎是局部应用新霉素最常见的反应 耐药性 细菌对氨基糖苷类产生耐药性的原因如下 :1 产生修饰和灭活氨基糖苷类的钝化 酶 : 这些酶包括乙酰化酶 腺苷酰化酶和磷酸化酶, 这些酶的基因经质粒介导合成, 可以将乙酰基 腺苷酰基 磷酰基连接到氨基糖苷类的氨基或羟基上, 以防止对蛋白质合成的抑制 细菌通过产生 钝化酶改变氨基糖苷类结构而使其失去抗菌活性, 是细菌产生耐药性的主要机制 不同类型的钝化 酶可灭活不同的氨基糖苷类, 其中有的酶对底物抗生素有特异性, 故在氨基糖苷类之间可能不存在 交叉耐药性, 但有的酶可灭活多种氨基糖苷类, 则这些氨基糖苷类之间可能存在交叉耐药性 2 膜 通透性的改变 : 此机制可引起细菌对氨基糖苷类非特异性耐药, 这一方面可能是由于外膜膜孔蛋白 在表达或结构上的改变, 降低了细胞外膜对氨基糖苷类的通透性 另一方面可能是由于改变了氧依 赖性主动转运系统, 减少了氨基糖苷类与细菌 30S 亚基的结合, 从而进一步减少厂药物经细菌细胞 膜的摄取 3 抗生素靶位的修饰 : 由于细菌核糖体 30S 亚基上 S12 蛋白质中一个氨基酸被替代, 形 成一个不能结合氨基糖苷类 ( 为链霉素特有 ) 的靶蛋白, 致使 rrna 对链霉素的亲和力降低而不能形 成复合体 ( 二 ) 氨基糖苷类常用药物的特点及应用 链霉素 链霉素 (streptomycin) 是 1944 年从链霉菌获得并用于临床的第一个氨基糖苷类, 也是第一个用于 治疗结核病有效而且至今仍作为抗结核病的二线药物, 临床常用其硫酸盐 链霉素口服吸收极少, 肌内注射吸收快,30~45 分钟可达血药峰浓度, 血浆蛋白结合率为 35% 主要分布在细胞外液, 容易渗入胸腔 腹腔 结核性脓腔和于酪化脓腔, 并达有效浓度 不易透过 血脑屏障, 只有在患脑膜炎时才能进入脑脊液 90% 链霉素可经肾小球滤过从尿中排出体外, 其排 泄速率可随肾功能的减退或年龄的增加而逐渐减慢, 如年轻患者的 t 1/2 为 2~3 小时, 在年龄超过 40 岁的患者延长至 9 小时, 在肾功能衰竭的患者延长至 50~110 小时, 故应根据患者具体情况而调整 用药剂量 链霉素是氨基糖苷类中对铜绿假单胞菌和其他革兰阴性杆菌的抗菌活性最低的抗生素, 临床主 要首选用于治疗土拉菌病和鼠疫, 特别是与四环素联合用药已成为目前治疗鼠疫的最有效手段 也 用于治疗多重耐药的结核病 与青霉素合用可治疗溶血性链球菌 草绿色链球菌及肠球菌等引起的 心内膜炎 链霉素最易引起变态反应, 以皮疹 发热 血管神经性水肿较为多见 也可引起过敏性休克, 通常于注射链霉素后 10 分钟内出现突然发作 链霉素较少引起毒性反应, 与用药剂量大小和疗程长 短有关, 如果每日剂量不超过 1g, 疗程不超过 1 个月, 般是安全的 链霉素最常见的毒性反应为 耳毒性, 其前庭反应较耳蜗反应出现为早 且发生率为高 其次为神经肌肉阻滞作用 ; 少见肾毒性, 其发生率较其他氨基糖苷类低 卡那霉素 卡那霉素 (kanamycin, 卡那霉素 A) 是 1957 年由链霉菌得到的抗生素, 其含有卡那霉素 A B C 三种成分, 以卡那霉素 A 为主, 临床用其硫酸盐 卡那霉素口服吸收极差, 肌内注射易吸收,1 小时可达血药峰浓度 主要分布在细胞外液, 在胸腔液和腹腔液中浓度较高 主要经肾小球过滤,

24 其 t 1/2 约为 2 小时 卡那霉素对多数常见革兰阴性菌和结核杆菌有效, 曾被广泛用于各种肠道革兰阴性杆菌感染, 但自七十年代已逐渐被庆大霉素 妥布霉素等取代 目前仅与其他抗结核病药物合用 ; 以治疗携带有对第一线药物有耐药性结核菌患者 也可口服用于肝昏迷或腹部术前准备的患者, 以代替耳肾毒性更大的新霉素 耳毒性是卡那霉素最重要的不良反应, 主要为耳蜗神经损伤, 前庭损害不多见 肾毒性低于新霉素但大于链霉素 也可引起神经肌肉接头阻滞 味觉丧失 感觉异常 视觉异常等 口服可引起恶心 呕吐 腹泻等胃肠道反应 庆大霉素庆大霉素 (gentamicin, 正泰霉素 ) 系 1969 年由小单孢菌发酵产生并开始用于临床, 通常用其硫酸盐 口服吸收很少, 肌内注射吸收迅速而完全, 血药浓度在 1 小时内达高峰 主要分布于细胞外液, 极少在体内代谢,24 小时内约有 40%~65% 以原型由肾脏排出, 可在肾脏大量积聚, 在肾皮质中的药物浓度可比血浆浓度高出许多倍, 停药 20 天后仍能在尿中检测到本品 庆大霉素是治疗各种革兰阴性杆菌感染的主要抗菌药, 尤其对沙雷氏菌属作用更强 由于疗效确切, 价格便宜, 在氨基糖苷类中为首选药 也与青霉素或其他抗生素合用, 协同治疗严重的肺炎链球菌 铜绿假单胞菌 肠球菌 ; 葡萄球菌或草绿色链球菌感染 但需注意, 内酰胺类能使庆大霉素的抗菌活性降低, 应避免两药在同一输液瓶内同时滴注 亦可用于术前预防和术后感染 还可局部用于皮肤 粘膜表面感染和眼 耳 鼻部感染 耳毒性是庆大霉素最重要的不良反应, 对耳前庭损伤大于对耳蜗损伤, 通常为双侧性的, 症状常表现为耳鸣 头昏 眩晕 麻木 共济失调等, 大多于用药 1~2 周内发生, 亦可在停药数周后出现 耳鸣一般不伴随听力减退, 仅有极少数患者在出现耳鸣后可继续发展至听力减弱或耳聋 庆大霉素较多引起肾毒性, 为现用肾毒性最高的氨基糖苷类, 常表现为多尿和蛋白尿, 停药后可恢复 ; 少尿和急性肾功能衰竭少见, 可部分恢复, 但极个别患者可继续加重至尿毒症而死亡 亦可引起恶心 呕吐 食欲不振等胃肠道反应 妥布霉素妥布霉素 (tobramycin, 抗普霉素 ) 自链丝菌培养液提取, 亦可从卡那霉素 B 脱氧制备, 临床制剂为其硫酸盐 口服难吸收 ; 肌内注射吸收迅速, 血药浓度可在 30 分钟内达高峰 主要分布于细胞外液, 可渗入胸腔 腹腔 滑膜腔并达有效治疗浓度 极少在体内代谢, 主要经肾小球滤过,24 小时内约有 80%~85% 以原型由肾脏排出 可在肾脏中大量积聚, 在肾皮质中的半衰期达 74 小时 妥布霉素对克雷伯菌属 肠杆菌属 变形杆菌属的抑菌作用或杀菌作用分别较庆大霉素强 4 倍和 2 倍, 对铜绿假单胞菌的作用是庆大霉素的 2~5 倍, 而且对耐庆大霉素菌株仍然有效, 因此适合于治疗铜绿假单胞菌所致的各种感染 通常应与抗铜绿假单胞菌的青霉素类或头孢菌素类药物合用 妥布霉素对其他革兰阴性杆菌的抗菌活性不如庆大霉素, 一般不作为首选药物 在革兰阳性菌中仅对葡萄球菌有效 不良反应也主要表现为耳毒性和肾毒性, 但均较庆大霉素为轻 亦可引起恶心 呕吐 血清转氨酶升高等, 偶见神经肌肉接头阻滞和二重感染 西索米星西索米星 (sisomicin, 紫苏霉素, 西索霉素 ) 自小单孢菌发酵液提取, 临床用其硫酸盐 肌内注射后血药浓度达峰时间为 0.5~0.7 小时,t 1/2 为 2 小时,24 小时内尿排出给药量的 75% 西索米星的抗菌谱 抗菌活性 临床应用和疗效也均与庆大霉素相似, 但对铜绿假单胞菌的作用略高于庆大霉素而不如妥布霉素, 主要用于治疗肠杆菌科细菌 铜绿假单胞菌 金葡菌和肠球菌属所致的感染 由于西索米星无明显优于庆大霉素之处, 现已少用 不良反应主要是部分患者发生轻度可逆性肾毒性, 个别患者出现以眩晕为主的轻度耳毒性, 也偶见神经肌肉接头阻断作用 皮疹及低血钾

25 阿米卡星阿米卡星 (amikacin) 又名丁胺卡那霉素, 是由卡那霉素 A 的 C-1 位上氮原子酰化得到的半合成衍生物, 临床应用广泛, 所用制剂为其硫酸盐 肌内注射后吸收迅速, 血药浓度可在 60 分钟内达高峰, 血浆蛋白结合率低于 3.5%, 主要分布于细胞外液, 不易透过血脑屏障 经肾小球滤过, 在给药后 8 小时内有 91.9% 的药物以原型经尿中排出,24 小时内可排出 98%,t 1/2 为 2.2 小时, 但当肾功能减退时可延长至 56~150 小时 阿米卡星是抗菌谱最广的氨基糖苷类, 对革兰阴性杆菌和金黄色葡萄球菌均有较强的抗菌活性, 其他革兰阳性球菌对其不敏感, 链球菌属对其耐药 对敏感细菌的作用与卡那霉素相似或略强, 较庆大霉素为弱 本品最突出的优点是其对肠道革兰阴性杆菌和铜绿假单胞菌所产生的能灭活氨基糖苷类的多种钝化酶稳定, 故对一些耐常用氨基糖苷类的菌株所致感染仍能有效控制, 常作为治疗此类感染的首选药物 但对阿米卡星耐药者均同时对其他氨基糖苷类耐药 本品的另一个优点是它与 内酰胺类抗生素联合可获协同作用, 如与羧苄西林或哌拉西林合用对铜绿假单胞菌有协同作用, 与头孢菌素合用对克雷伯菌属有协同作用, 与阿洛西林等合用对克雷伯菌属 大肠埃希菌和金葡菌均有协同作用 因此, 当粒细胞缺乏或其他免疫缺陷患者合并严重革兰阴性杆菌感染时, 阿米卡星与 内酰胺类联合用药比其单用效果更好 阿米卡星的耳毒性主要表现为耳蜗神经损害, 其发生率 (13.9%) 高于庆大霉素 (8.3%) 妥布霉素 (6.1%) 和奈替米星 (2.4%); 只在少数患者出现前庭功能损伤, 其发生率与庆大霉素和妥布霉素相近 (3.2%~3.7%) 肾毒性较庆大霉素和妥布霉素低, 一般较少引起神经肌肉接头阻滞反应, 偶见皮疹 药热 头痛 恶心 呕吐, 长期应用可导致二重感染 奈替米星奈替米星 (netilmicin, 乙基西索霉素 ) 是西索米星的 2- 脱氧链霉胺 1 位上的氨基发生甲基取代而生成的半合成衍生物, 临床用其硫酸盐 奈替米星肌内注射吸收迅速而完全, 血药浓度达峰时间为 0.5~1 小时, 血浆蛋白结合率极低, 不易透过血脑屏障, 主要分布于细胞外液, 可渗入胸腔 腹腔 滑膜腔及胆汁中, 极少在体内代谢, 主要经肾小球滤过,t 1/2 为 2.5 小时 ; 由于在肾脏中大量积聚, 末次给药后血中的药物可持续 1 周以上, 终末 t 1/2 可长达 198 小时 奈替米星对肠杆菌科大多数细菌均具强大抗菌活性, 对葡萄球菌和其他革兰阳性球菌的作用则强于其他氨基糖苷类 其显著特点是对多种氨基糖苷类钝化酶稳定, 因而对 MRSA 及对庆大霉素 西索米星和妥布霉素耐药菌也有较好抗菌活性 另外, 奈替米星与 内酰胺类联合用药对金葡菌 铜绿假单胞菌 肺炎杆菌和肠球菌属均有协同作用 所以, 奈替米星在临床主要用于治疗各种敏感菌引起的严重感染 ; 也与 内酰胺类联合用于儿童及成人粒细胞减低伴发热患者和病因未明发热患者的治疗 奈替米星的耳 肾毒性发生率较低, 损伤程度较轻 如耳蜗毒性发生率仅为 2.4%, 在常用氨基糖苷类中最低 ; 肾毒性也仅表现为管型尿 血尿素氮和肌酐值升高等, 症状大都轻微而可逆 但不能由此误认为其绝对安全 也不能任意加大剂量或延长疗程, 若每日剂量大于 6mg/kg, 或疗程长于 15 天, 或血药峰浓度和谷浓度分别超过 12mg/L 和 2mg/L 时, 则有可能发生耳 肾毒性 奈替米星还可偶然引起头痛 视力模糊 恶心 呕吐 皮疹 瘙痒及血清转氨酶 碱性磷酸酶 胆红素增高等不良反应 新霉素新霉素 (neomycin) 是由链霉菌产生的氨基糖苷类, 属广谱抗生素 临床用其硫酸盐 新霉素口服很少吸收, 故可口服用于肠道感染 肠道消毒或肝昏迷患者, 若长期大剂量服用, 特别是当肝 肾功能减退时可使血药浓度显著升高, 引起食欲不振 恶心 腹泻, 甚至伪膜性肠炎 也可由支气管内膜 皮肤和粘膜吸收, 故临床上一直广泛局部应用, 如创面涂抹 气溶吸入或滴眼等, 以治疗敏感细菌引起的各种皮肤 粘膜和眼部感染, 但此种治疗并不能根除损伤部位的细菌, 而且长期局部

26 外用可引起接触性皮炎, 创面局部用药 气溶吸入等亦可发生听力减退或耳聋, 故局部用量也不应该过大 静脉和肌内注射可引起明显的耳 肾毒性, 现已禁止全身应用 二 多粘菌素类多粘菌素类 (polymyxins) 是 1947 年从多粘杆菌培养液中获得的一组抗生素, 含有多粘菌素 A,B, C,D,E 五种成分, 临床仅用多粘菌素 B(polymyxin B) 和多粘菌素 E(colistin E), 而其他几种成分则因毒性太大已被淘汰 抗菌作用与机制 多粘菌素类属窄谱抗生素, 只对某些革兰阴性杆菌具有强大抗菌活性, 如大肠埃希菌 肠杆菌属 克雷伯菌属及铜绿假单胞菌呈高度敏感, 志贺菌属 沙门菌属 真杆菌属 流感杆菌 百日咳杆菌及除脆弱类杆菌外的其他类杆菌也较敏感 而所有革兰阳性菌 革兰阴性球菌 变形杆菌 脆弱杆菌及沙雷菌属均对多粘菌素类不敏感 与利福平 磺胺类和甲氧苄啶合用对大肠埃希菌 肠杆菌属 克雷伯菌属 铜绿假单胞菌, 以及对多粘菌素类不敏感的革兰阴性菌株均具有协同抗菌作用 多粘菌素类为慢效杀菌剂, 对生长繁殖期和静止期细菌均有杀菌作用 多粘菌素 B 的抗菌谱与多粘菌素 E 相似, 但前者的抗菌活性稍高于后者 多粘菌素类主要作用于细菌细胞膜, 使胞内重要物质外漏而杀菌 当此药与细菌细胞膜接触时, 其亲水基团与细胞外膜磷脂上的磷酸基形成复合物, 而亲脂链则可立即插入膜内脂肪链之间, 因而解聚细胞膜结构, 导致膜通透性增加, 使细菌细胞内的重要物质外漏而造成细胞死亡 另外, 多粘菌素类抗生素进入细菌细胞质后, 也影响核质和核糖体的功能 体内过程 多粘菌素类口服不吸收, 肌内注射后 2 小时达血药峰浓度 药物的血浆蛋白结合率较低, 可分布到全身, 但由于分子量相对较大, 不易渗入胸腔 关节腔和感染灶内, 也难以透入脑脊液中 ; 多粘菌素正在肺 肾 肝及脑组织中的浓度比多粘菌素 B 为高 多粘菌素类体内代谢较慢, 主要经肾脏排泄, 尿排泄率可达 60%, 但给药后 12 小时内仅有 0.1% 经尿排出, 随后才逐渐增加, 故连续给药会导致药物在体内积蓄 其 t 1/2 为 6 小时, 儿童较短, 约 1.6~2.7 小时, 无肾者则可长达 2~3 天 临床应用 目前治疗铜绿假单胞菌和其他革兰阴性杆菌引起的严重感染主要选用新型 内酰胺类或新型氨基糖苷类等高效 低毒的抗生素治疗 但因本药具有良好的抗菌活性, 细菌又不易对其耐药, 仍被用于对上述抗菌药物耐药的革兰阴性菌感染 1. 铜绿假单胞菌感染对某些有严重原发病的铜绿假单胞菌败血症 泌尿道感染有较好疗效 注射或局部给药可清除烧伤创面的铜绿假单胞菌, 注射或鞘内给药偶可治愈铜绿假单胞菌脑膜炎 2. 其他革兰阴性杆菌感染对其他抗菌药耐药的大肠埃希菌 克雷伯菌属等其他革兰阴性杆菌引起的脑膜炎 败血症等有一定程度疗效 若与利福平 磺胺类和甲氧苄啶等合用, 可以提高治疗多重耐药的革兰阴性杆菌导致的医院内感染的疗效 3. 局部应用本品口服不吸收, 故可口服用作肠道手术前准备或白血病伴中性粒细胞缺乏者的细菌感染预防 也局部应用于创面 五官 呼吸道 泌尿道及鞘内革兰阴性杆菌感染 不良反应与注意事项 此药在常用量下即可出现明显不良反应, 总发生率可高达 25% 1. 肾毒性为本品最显著的不良反应, 发生率约为 22.2%, 多粘菌素 B 较多粘菌素 E 多见, 硫酸盐比甲磺酸盐明显 肾小管上皮细胞损伤最明显, 主要表现为蛋白尿 血尿和管型尿, 毒性进一步加重时可出现血清肌酐及尿素氮升高, 直至急性肾小管坏死, 但停药常可恢复 肾毒性一般发生在用药后 4 天内, 有时停药后肾损害仍能继续加重 同服其他肾毒性药物可加重损伤 2. 神经毒性发生时间与肾毒性相似, 停药后可消失 轻者表现为头晕 面部麻木和周围神经炎, 严重时出现意识混乱 昏迷 共济失调等 也可出现可逆性神经肌肉阻滞, 症状发生迅速且无先兆 这与氨基糖苷类引起的神经肌肉阻滞不同, 勾非竞争性阻滞, 不能用新斯的明治疗, 只能进行人工呼吸抢救 3. 变态反应包括瘙痒 皮疹 药热等, 气溶吸入可引起支气管痉挛

27 4. 其他偶尔诱发白细胞减少和肝毒性 肌内注射可致长时间局部疼痛 静脉注射可引起静脉炎 为减少不良反应, 多粘菌素类一般不作首选药物, 不宜与其他肾毒性药物合用, 静脉滴注速度不宜过快, 注射剂量不宜过大, 用药疗程也不宜超过 10~14 天, 肾功能减退患者慎用 耐药性 多粘菌素在治疗过程中很少出现耐药菌株 一旦耐药则在多粘菌素 B 与多粘菌素 E 之间存在交叉耐药性 药物相互作用 与氨基糖苷类 万古霉素 甲氧西林等合用时, 可增加肾毒性 ; 与箭毒 肌肉松弛剂和麻醉药合用时, 可增强其神经肌肉阻滞作用 ; 与能酸化尿液的药物合用时, 可增强其抗菌活性 第五节四环素类及氯霉素 一 四环素类四环素类 (tetracyclines) 抗生素是一组带有共轭双键四元稠合环结构的抗生素, 并因此而得名 其包括从链霉菌届发酵获得的金霉素 土霉素 四环素 地美环素等天然四环素类和多西环素 美他环素 米诺环素等半合成四环素类 由于它们对立克次体 多种革兰阴性菌和革兰阳性菌 衣原体 支原体 螺旋体及某些原虫均有高度抑制作用, 因而称之为 广谱 抗生素 近年来, 由于四环素类耐药菌株日益增多, 特别是各种天然四环素类对大多数常见致病菌感染的疗效较以往为差, 现土霉素已基本不用, 金霉素限于外用, 四环素也仅用于某些感染性疾病, 正在逐渐被多西环素 美他环素 米诺环素等半合成四环素类取代 这些半合成产品的抗菌活性普遍优于天然四环素类, 且具有口服吸收好,t 1/2 长 耐药菌株少 不良反应轻等优点, 较多为临床选用 目前针对四环素类耐药性的日益严重, 已有两种极具开发前景的全新广谱高效甘氨酰四环素类 (glycylcylines) 衍生物正进行工期临床试验 另外, 四环素类除具有广谱抗菌活性外, 近年来又发现其具有抑制胶原酶活力 抑制骨吸收 促进骨形成以及促进成纤维细胞附着和扩展等非抗菌作用, 为该类药物增加了新的临床应用效果 ( 一 ) 四环素类的共性 抗菌作用与机制 四环素类为快速抑菌剂, 高浓度时对某些细菌呈杀菌作用, 属广谱抗生素 其抗菌谱包括常见的革兰阳性与革兰阴性需氧菌和厌氧菌 立克次体 螺旋体 支原体 衣原体及某些原虫等 在众多常用四环素类中, 以米诺环素的抗菌活性最强, 多西环素其次, 四环素最差 四环素类对革兰阳性菌的抗菌活性较革兰阴性菌为高 在革兰阳性菌中, 葡萄球菌敏感性最高, 化脓性链球菌与肺炎链球菌其次, 李斯特菌属 放线菌属 奴卡菌属 梭菌属 炭疽芽胞杆菌等也均敏感, 但肠球菌属则对四环素类不敏感 在革兰阴性菌中, 四环素类对大肠埃希菌 大多数弧菌属 弯曲杆菌属 布鲁菌属和嗜血杆菌属某些菌有良好抗菌活性, 对淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌有一定抗菌活性, 对沙门菌属和志贺菌属的抗菌活性有限, 但对变形杆菌和铜绿假单胞菌无作用 四环素类对 70% 以上的厌氧菌有抗菌活性, 如脆弱拟杆菌 放线菌等, 以半合成四环素类作用较好 但其作用明显不如克林霉素 氯霉素及甲硝唑, 故临床一般不选用四环素类治疗厌氧菌感染 四环素类的抑菌机制在于 :1 四环素类首先需经被动扩散通过细胞外膜的亲水孔道, 然后再经细胞内膜上的能量依赖性转运泵蛋白被主动泵人敏感细菌细胞内 四环素类的这种转运过程决定了其对细菌的选择性毒性, 因为动物细胞的这种转运泵蛋白不是将四环素类主动泵入而是主动泵出细胞, 使动物细胞达不到抑制蛋白质合成所需的胞内浓度 ;2 四环素类一旦进入细胞后, 便可与细菌核糖体 30S 亚基在 A 位上特异性结合, 阻断了氨酰 trna 进入 mrna- 核糖体复合物, 从而抑制肽链

28 延长和细菌蛋白质的合成 ;3 四环素类也能造成细菌细胞膜通透性增加, 使细菌细胞内核苷酸和其他重要物质外漏, 抑制细菌 DNA 的复制 体内过程 不同四环素类在临床治疗效果上的差异, 主要是由于这些环上不同的取代基造成的药动学差异所致 四环素类口服能吸收但不完全, 各药物吸收率差别较大, 金霉素最低, 四环素 土霉素和地美环素居中, 多西环素和米诺环素最高, 分别为 93% 和 100% 四环素类与食物同服则减少药物的吸收, 因为四环素类可与钙离子形成不吸收的络合物 四环素类也应避免与铁制剂 含镁和铝的抗酸药同服, 因其与其他二价和三价阳离子也形成不吸收的络合物 四环素类单剂口服后约 2 小时达血药峰浓度 四环素类的血浆蛋白结合率差异较大, 分布容积也大于体液分布容积, 故其组织分布广泛, 主要集中在肝 肾 脾 皮肤 牙齿和骨骼等钙化组织及含钙量高的肿瘤 ( 胃癌 ); 也能很好地渗透到大多数组织和体液中, 易进入细胞内, 但除米诺环素外在脑脊液均难达到有效治疗浓度 米诺环素在无炎症情况下也能进人大脑, 还可出现在泪液和唾液中 所有四环素类都能透过胎盘屏障并集中在胎儿骨骼和牙齿 四环素类部分在肝脏代谢, 可以原形和其代谢产物分泌到胆汁, 其中绝大多数在小肠被重吸收形成肝肠循环, 并经肾小球滤过排入尿中 但多西环素 90% 以代谢产物或螯合物经胆汁排人粪便, 故与其他四环素类不同, 其对肠道菌影响很小, 可治疗肾功能受累病人的感染 临床应用 四环素类可用于治疗多种感染性疾病, 尤其适用于由立克次体 支原体和衣原体引起的感染性疾病 1. 立克次体感染包括斑疹伤寒 鼠型斑疹伤寒 再燃性斑疹伤寒 洛矶山斑疹热 立克次体痘和恙虫病等, 四环素类均可作为首选药物 对柯克斯次体引起的非典型肺炎也具有极好的疗效 四环素治疗 Q 热虽然反应较慢, 疗程也较长, 但退热后再用药 1 周可防止复发 2. 衣原体感染四环素类对治疗鹦鹉热衣原体引起的鹦鹉热, 对肺炎衣原体引起的肺炎, 对沙眼衣原体引起的非淋菌性尿道炎 子宫颈炎 性病淋巴肉芽肿 ; 包涵体结膜炎和沙眼等, 无论口服或局部应用均有非常突出的疗效, 多西环素为首选药物, 但疗程通常在 3 周以上 对衣原体所致沙眼的治疗的最有效方案需 40 天完成 3. 支原体感染四环素类对肺炎支原体引起的支原体非典型肺炎具有十分良好的疗效, 疗程为 2~3 周, 但一般用药 2~3 天内体温可降至正常 对溶脲脲原体引起的非特异性尿道炎疗效也相当好 ; 多西环素对二者均为首选药物 4. 螺旋体感染四环素类是治疗博氏疏螺旋体引起的慢性游走性红斑 ( 莱姆病 ) 和回归热螺旋体引起的回归热最有效的药物, 疗程为 10 天, 多西环素是首选药物 5. 细菌性感染四环素类治疗肉芽肿鞘杆菌引起的腹股沟肉芽肿 霍乱弧菌引起的霍乱和布鲁菌引起的布鲁菌病均为首选药物 也可作为次选药物治疗革兰阴性球菌和杆菌感染 革兰阳性杆菌感染 雅司螺旋体引起的雅司病 梅毒螺旋体引起的梅毒 钩端螺旋体引起的脑膜炎和 Weill s 综合征, 以及衣氏放线菌引起的颈面部 腹腔 胸腔感染等 不良反应与注意事项 1. 胃肠道反应四环素类可刺激胃粘膜引起上腹部不适, 如恶心 呕吐 腹胀 腹痛等 口服用药易发生, 服药剂量越大, 反应症状越严重, 甚至可引起食道溃疡 减少用量, 或小量多次服用, 或与食物同服, 均可以缓解此症状, 有时在继续服药过程中, 症状也能自动缓解 2. 二重感染 (superinfections) 正常人的口腔 鼻腔 肠道等处有多种多样微生物寄生, 由于相互竞争而维持相对平衡的共生状态 长期使用广谱抗生素后, 敏感菌株的生长受到抑制, 不敏感菌株大量在体内繁殖, 从而引起新的感染, 此称为二重感染或菌群交替症 四环素类为广谱抗生素, 因其在肠道吸收不完全, 在肠道内药物浓度较高, 故易引起二重感染 通常为念珠菌在阴道 口腔或耐药葡萄球菌在肠道 尿路及肺部过度繁殖所致感染 以肠道感染最为常见, 特别是耐四环素的

29 艰难梭菌引起的伪膜性肠炎, 严重时可危及生命 多发生在用药后 20 天内, 易发生在儿童 老人或体弱多病者, 发生率约 2%~3% 3. 对牙齿和骨骼发育的影响主要是对胎儿和婴幼儿的影响, 四环素类能在胚胎和幼儿的骨骼和牙齿中与沉积在这里的钙结合, 从而引起牙齿釉质变黄和发育不全 对乳牙影响最大的时期为妊娠中期到出生后 4~6 个月, 对恒牙影响最大的时期是从 6 个月到 5 岁 8 岁以前的儿童均易受到四环素类的影响, 年龄愈小愈易受累 1 岁以内的幼儿短期用药也有极高的发生率 亦可抑制骨质生成和婴幼儿的骨骼生长, 造成短暂性生长障碍 4. 肝毒性大剂量口服或静脉注射可因药物沉积于肝细胞线粒体, 干扰脂蛋白的合成和甘油三酯的输出, 造成急性肝细胞脂肪性坏死, 易发生于孕妇, 特别是伴有肾盂肾炎的妊娠妇女, 易出现致死性肝中毒 5. 光敏反应如晒伤, 当服用四环素类的患者受到阳光和紫外线照射时易出现 这主要是由于四环素类在皮肤积聚而招致紫外辐射线吸收 然后激活药物发出低频率能量而损伤皮肤组织, 导致红斑, 或加重晒伤或引起类似晒伤的反应 地美环素最常见发生光敏反应, 多西环素也较四环索和米诺环素多见 6. 脑假瘤以头痛 蓝视为特征的非恶性颅内压升高, 可在成年服药者出现, 尽管停药能够恢复, 但尚不知是否能产生持久后遗症 7. 前庭反应如头昏眼花 恶心 呕吐等, 这与四环素类积聚在内耳淋巴液并影响其功能有关 米诺环素相对易发生, 常发生于最初几次用药, 而停药 24~48 小时后可恢复 8. 禁忌证除多西环素外, 肾脏损伤病人不能服用其他任何四环素类 ; 四环素类积聚可通过干扰蛋白合成加重氮血症 禁用于孕妇 哺乳期妇女及八岁以下儿童 耐药性 四环素日益增多的耐药菌株限制了其临床应用 细菌对四环素类的耐药机制主要有两种 :1 由质粒或转座子编码的排出因子 (Tet A-E,Tet K 和 Tet L) 在细菌细胞膜表达, 这些排出因子也称泵蛋白, 可介导 Mg 2+ 依赖性药物外流, 使四环素类不能在细菌细胞内聚集而产生耐药性 这种耐药性由四环素类诱导产生, 因为细菌体内存在 种抑制因子对排出因子进行负调控, 而四环素类能与该抑制因子结合并使之失去活性, 从而导致排出因子大量表达促进药物被排出细胞体外 2 由质粒或转座子编码的核糖体保护因子 (Tet M 和 Tet O) 在细菌细胞内的表达, 可与四环素类结合而阻碍四环素类与核糖体结合, 从而发挥保护核糖体的作用 四环素类存在交叉耐药性 大多数抗青霉素的葡萄球菌现在也对四环素不敏感 药物相互作用 能与二价 三价阳离子形成难溶性络合物, 减少四环素类吸收 ; 与 H 2 受体阻断药合用, 使四环素类吸收减少 ; 与利尿药合用对肾功能有影响 ; 与抗酸药合用, 可使四环素的血药浓度下降, 作用时间缩短 ( 二 ) 四环素类常用药物的特点及应用目前临床常用的四环素类主要包括四环素 多西环素和米诺环素, 它们的化学结构 抗菌谱及临床应用基本相似, 主要差别在于药动学特性 四环素四环素 (tetracycline, 阿克罗霉素 ) 最初系由金霉素催化加氢而半合成获得, 后来通过对一特种链丝菌发酵产生, 仍归类于天然四环素类 此药口服吸收不完全, 空腹时吸收较好,2~4 小时达血药峰浓度, 血浆蛋白结合率较低, 可渗入胸腔和腹腔, 易在骨髓 骨骼和牙齿沉淀, 也可进人乳汁及胎儿循环 能在肝内积聚, 通过胆汁经肠道排泄, 其胆汁浓度约为血药浓度的 5~20 倍, 且部分在肠道重吸收, 形成肝肠循环 四环素可经尿及粪便排出体外, 一次口服超过 0.5g 时, 只增加其在粪便中的排出量, 并不提高其血药浓度 ; 正常口服量的四环素有 55% 以原形从尿中排泄,t 1/2 为 6~9 小时 碱化尿液可增加其尿中排出量, 肾功能状况也明显影响四环素的消除 四环素为广谱快效抑菌剂, 曾经是治疗霍乱 布鲁菌病和土拉伦斯病的首选药物和治疗炭疽 破伤风 气性坏疽 软下疳 鼠疫 兔热病等的次选药物 但由于细菌对四环素耐药性的明显增多

30 以及一些抗菌活性强且毒性低的新型抗菌药陆续应用于临床, 四环素的临床应用明显受到限制 目前主要用作立克次体病 衣原体病 支原体病及螺旋体病的临床治疗, 在无多西环素时可作为首选药物 口服剂量超过每日 1g 时, 可出现恶心 呕吐及上腹部不适等胃肠道刺激症状 长时期服药易发生二重感染, 常见由白念珠菌导致的口腔鹅口疮和艰难梭菌引起的伪膜性肠炎, 后者可以严重威胁生命 妊娠妇女 哺乳妇女及 8 岁以下的儿童服用四环素可以引起胎儿及婴幼儿牙齿变色和骨骼生长抑制 大剂量口服或静脉注射也可造成肝毒性 多西环素多西环素 (doxycycline, 脱氧土霉素, 强力霉素 ) 为土霉素的脱氧衍生物 口服后吸收完全而迅速, 且不受同服食物影响, 吸收率可达 90%~95% 口服后 2 小时达血药峰浓度, 口服和注射能达相同血药浓度 t 1/2 为 14~22 小时, 有效治疗浓度可维持 24 小时以上, 故可每日服药一次 若与巴比妥等肝药酶诱导剂合用 ;t 1/2 可缩短到 7 小时 ; 与血浆蛋白结合率商, 也能很快分布到全身并易进人细胞内, 在组织甲浓皮双同类约韧局 5~10 倍 口服后有 90% 由粪便排泄, 主要为无活性的结合物或螯合物, 故对肠道菌丛影响极小, 很少引起腹泻或二重感染 注射给药后有 20% 由尿排出, 肾功能减退时, 由粪便排出量增加, 当常规剂量给药时, 甚至在肾功能衰竭患者也不引起体内蓄积, 可安全治疗肾外感染 抗菌谱和临床应用与四环素相似, 但抗菌活性比四环素强 2~10 倍, 对耐四环素的金黄色葡萄球菌仍有效 具有速效 强效和长效的特点, 现已取代天然四环素类作为各种适应证的首选药物或次选药物 也是治疗肾功能不全患者肾外感染的最安全的一种四环素类 不良反应常见胃肠道反应, 如恶心 呕吐 腹泻 上腹部不适 口腔炎及肛门炎等 易致光敏反应 其他不良反应较四环素少见 米诺环素米诺环素 (minocycline, 二甲胺四环素 ) 系去除四环素母环 6 位上的羟基和甲基,7 位加上双甲酰氨基的四环素的半合成产品 米诺环素的脂溶性明显高于其他四环素类, 不仅抗菌活性进一步被增强, 而且口服吸收迅速而完全, 吸收率几乎达到 100% 本品吸收不受牛奶等食物影响, 但仍能与抗酸药及含有铁 铝 钙等阳离子的药物形成络和物, 而降低其口服吸收率 口服后 2~3 小时达血药峰浓度, 有效治疗浓度可维持 12 小时以上, 口服和注射能达相同血药浓度 组织渗透性比多西环素还好, 在肝 胆 肺 扁桃体 泪及痰等均能达有效治疗浓度 特别是对前列腺组织和唾液穿透性更好, 能进入乳汁 羊水和脊髓, 也在中枢神经系统达到较高浓度, 这可能是其引起前庭耳毒性的原因 米诺环素在体内很少代谢,34% 服用量经肝肠循环由粪便排出, 尿排出量仅为 5%~10%, 系四环素类中最低者, 故肾 肝功能损害对本品应用无影响 t 1/2 为 14~18 小时, 肾功能衰竭时 t 1/2 略有延长, 但会增加药物由胆汁的排出, 其在胆汁的浓度高于血药浓度 抗菌活性比四环素强 2~4 倍, 对耐四环素菌株也有良好抗菌作用 对革兰阳性菌的作用强于革兰阴性菌, 尤其对葡萄球菌的作用更强 对肺炎支原体 沙眼衣原体和立克次体等也有较好抑制作用 故在治疗上述各种感染时, 米诺环素常作为四环素类中的首选药物, 主要用于沙眼衣原体所致的非淋菌性尿道炎 奴卡菌病和酒糟鼻等, 因为米诺环素极易穿透皮肤, 特别适合于治疗痤疮 典型不良反应为前庭功能改变, 引起眩晕 耳鸣 恶心 呕吐和共济失调等, 给药后可很快出现, 女性多于男性, 老年人多于年轻人,12%~52% 的患者可因反应严重而被迫停药, 停药后 24~ 48 小时后可以恢复 长期服药者还可出现皮肤色素沉着, 需停药后数月才能消退 二 氯霉素氯霉素 (chloramphenicol) 自 1949 年作为第一个广谱抗生素用于临床, 由于可有效地对抗各种革兰阳性和革兰阴性菌而被广泛用于临床, 但很快就因严重毒性, 特别是在 20 世纪 50 年代发生的致死性再生障碍性贫血和灰婴综合征, 极大地限制了它在临床的使用 直到 70 年代, 由于一些耐青霉

31 素 甚至耐氨苄西林的菌株出现, 氯霉素再次在治疗需氧菌及厌氧菌混合感染 流感嗜血杆菌感染和细菌性脑膜炎方面受到重视 80 年代后, 一方面由于出现了耐药菌株, 另一方面也由于氟喹诺酮类和头孢菌素类众多新品种用于临床, 氯霉素目前仅限用于治疗某些严重感染 氯霉素有多种剂型, 口服制剂有氯霉素和氯霉素棕榈酸酯, 注射剂为氯霉素琥珀酸酯 后两者为前体药物, 须经水解才能释放出有抗菌活性的氯霉素 抗菌作用与机制 氯霉素为广谱抗生素, 不仅可有效地对抗各种细菌, 也能有效地对抗立克次体等其他病原微生物 其抗菌活性在革兰阴性菌较革兰阳性菌为强, 在低浓度时即对流感杆菌 脑膜炎奈瑟菌和淋病奈瑟菌具有强大杀菌作用 大多数肠杆菌科细菌和肺炎链球菌 链球菌 白喉棒状杆菌 炭疽芽胞杆菌等革兰阳性菌也对氯霉素较为敏感 也对厌氧菌有相当的抗菌活性, 包括脆弱拟杆菌 梭形杆菌 产气荚膜梭菌 破伤风梭菌等 对氯霉素敏感的病原体还包括立克次体 螺旋体 衣原体 支原体等 但对分枝杆菌 真菌 病毒和原虫无作用 针对病原体不同, 氯霉素有时是杀菌剂, 更多情况下为抑菌剂 氯霉素可作用于细菌 70S 核糖体的 50S 亚基, 通过与 rrna 分子可逆性结合, 抑制由 rrna 直接介导的转肽酶反应而阻断肽链延长, 从而抑制细菌蛋白质合成 但由于哺乳动物线粒体的 70S 核糖体与细菌 70S 核糖体相似, 高剂量的氯霉素也能抑制这些细胞器的蛋白质合成, 产生骨髓抑制毒性 而且氯霉素在 rrna 上的结合区域, 在功能上与红霉素和林可霉素的结合区域相连, 故二者间可因竞争结合而产生拮抗作用或交叉耐药性 体内过程 口服后吸收迅速而完全,2~3 小时达血药峰浓度, 生物利用度为 76%~93%; 氯霉素棕榈酸酯口服后须在十二指肠经水解成氯霉素才能吸收, 峰浓度出现较晚也较低 肌内注射吸收缓慢, 血药浓度仅为等量口服的 50%, 且注射局部易结成硬块, 故本品不宜肌内注射给药 血浆蛋白结合率为 50%~60%, 表观分布容积为 0.6~1L/kg 无论口服或静脉注射, 均能广泛分布到全身组织和体液, 在炎症或化脓性腹腔或关节腔的浓度高于血药浓度 易透过血脑屏障进入脑脊液, 无论脑膜有无炎症, 脑脊液浓度可达血药浓度的 45%~99%, 脑组织中也有相当的含量, 在新生儿和婴儿中则更高 能透过胎盘屏障进入胎儿体内, 可分泌到乳汁 还能透过血眼屏障进人眼组织, 无论全身或局部用药均可达到有效治疗浓度 氯霉素尚可进入细胞内发挥作用, 抑制胞内菌, 故对伤寒沙门菌等细胞内感染有效 90% 的药物在肝内与葡萄糖醛酸结合生成无活性产物, 经肾小管分泌排出 ;5%~10% 的原形药物从肾小球滤过由尿液排泄, 可在尿中达有效治疗浓度 t 1/2 为 1.5~4 小时, 肝功能低下患者或新生儿服药时, 可因葡萄糖醛酰转移酶活性减低, 致氯霉素在体内的消除过程明显减慢, 故应避免使用氯霉素, 必须应用时, 应减少药量并监测血药浓度, 以防毒性反应 此药为肝药酶抑制剂, 若与某些经肝药酶代谢的药物合用 ; 可使后者的血药浓度异常增高 ; 若与肝药酶诱导剂合用, 则可加速氯霉素在肝内代谢而降低其血药浓度 临床应用 尽管氯霉素具有严重不良反应和已出现耐药菌株 ; 但由于其脂溶性高 易透过血脑屏障和血眼屏障 组织穿透力强及对细胞内病菌有效等药理学特性, 目前仍用于治疗某些严重感染 1. 细菌性脑膜炎和脑脓肿对致脑膜炎常见细菌, 如脑膜炎奈瑟菌 肺炎链球菌及流感嗜血杆菌等, 因可在脑脊液中达到较高浓度而具有杀菌作用, 特别适用于对已耐氨苄西林菌株或对青霉素过敏患者的感染 氯霉素与青霉素合用是治疗脑脓肿的首选方案, 适用于对需 厌氧菌混合感染引起的耳源性脑脓肿 2. 伤寒沙门菌及其他沙门菌属感染治疗伤寒和副伤寒常采用口服给药, 待体温下降至正常后继续用药 10 天 由于流行期伤寒沙门菌已对氯霉素耐药, 退热时间较氟喹诺酮类和第二 三代头孢菌素类为长, 而非流行期的伤寒杆菌则一般对氯霉素敏感, 故氯霉素仅适用于敏感菌株所致感染的散发病例, 一般于用药后 6 天左右体温下降, 各种症状相继减轻, 但复发率仍在 10%~20% 复发病例再用氯霉素时仍然有效 氯霉素还可用于治疗沙门菌肠炎合并败血症, 但对伤寒带菌者无效 3. 细菌性眼部感染氯霉素易透过血眼屏障, 无论全身或局部用药均能在角膜 虹膜 巩膜

32 结合膜 晶体 房水及视神经等部位达到有效治疗浓度, 是治疗敏感菌引起的外眼感染 眼内感染 全眼球感染及沙眼的有效药物 4. 厌氧菌感染氯霉素对脆弱拟杆菌等厌氧菌有相当的抗菌活性, 故可用于治疗腹腔脓肿 肠穿孔后腹膜炎及盆腔炎等膈肌以下部位的厌氧菌感染 但某些厌氧菌可产生灭活氯霉素的酶, 造成治疗失败, 而且有些厌氧菌常与革兰阴性菌形成混合感染 ; 所以氯霉素一般不单独用于厌氧菌心内膜炎 败血症或脑膜炎等严重感染, 常与氨基糖苷类抗生素合用进行治疗 5. 其他氯霉素可用于洛矶山斑点热和 Q 热等立克次体感染, 疗效与四环素类相当 也用于回归热 鼠疫 布鲁菌病 鹦鹉热及气性坏疽等的治疗 不良反应与注意事项 1. 再生障碍性贫血再生障碍性贫血为特异反应性, 与服药剂量和疗程长短无关, 通常有数周或数月的潜伏期, 停药后仍可发生, 且末次用药与症状出现相隔时间越长, 预后越严重, 一般是不可逆性的, 死亡率可达到 50% 造成再生障碍性贫血的原因可能在于这些患者的骨髓造血细胞存在某种遗传性代谢缺陷, 因而对氯霉素结构中的硝基苯基团非常敏感所致 绝大多数由口服氯霉素引起, 局部用药或注射给药偶尔可见 2. 灰婴综合征主要发生在早产儿和新生儿, 因为他们的葡萄糖醛酸结合氯霉素的能力低, 且肾脏功能发育尚未完善, 因而排泄较少并造成氯霉素蓄积, 进而干扰线粒体核糖体的功能, 导致少食 呼吸抑制 心血管性虚脱 发绀 ( 灰婴由此得名 ) 和休克,40% 的患者在症状出现后 2~3 天内死亡 较大的儿童和成人在用药剂量过大或肝功能不全时也可发生 3. 骨髓抑制血红蛋白的合成有两个步骤在骨髓细胞的线粒体内进行 由于哺乳动物线粒体 70S 核糖体与细菌 70S 核糖体相似, 高剂量的氯霉素也能抑制宿主线粒体蛋白质合成, 最早表现在骨髓细胞线粒体铁螯合酶被抑制, 使红细胞吸收铁的能力降低, 进而抑制了血红蛋白的合成, 使早幼及中幼红细胞内出现空泡, 呈现明显贫血 也可伴有白细胞和血小板减少, 有时为外周全血细胞减少, 临床常见有血小板减少所致自勺出血倾向, 少数可发展为粒细胞性白血病 此种毒性反应较为常见, 儿童多于成人, 具有显著剂量相关性, 可在治疗过程中出现, 停药 2~3 周后可自行恢复 4. 其他在 6- 磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏的患者容易诱发溶血性贫血 可引起末梢神经炎 球后视神经炎 视力障碍 视神经萎缩及失明 也可引起失眠 幻视 幻听和中毒性精神病 偶见各种皮疹 药热 血管神经性水肿 接触性皮炎 结膜炎等 长期口服氯霉素可因抑制肠道菌群而使维生素 K 合成受阻, 诱发出血倾向 还能引起二重感染 耐药性 细菌对氯霉素的耐药性主要是通过 R 因子编码的氯霉素乙酰转移酶获得的, 此酶为一种胞内酶, 能使氯霉素转化成无抗菌活性的乙酰基代谢物, 但此种耐药性发展缓慢 氯霉素的另一种耐药机制是与细菌细胞膜通透性发生改变有关, 使氯霉素不能进入菌体而产生耐药性, 这种通透性改变可能是对多种药物产生耐药性的基础 药物相互作用 氯霉素能够抑制肝脏混合功能氧化酶, 因而可以阻断华法林 苯妥英钠 甲磺丁脲和氯磺丙脲的代谢, 升高它们在体内的浓度并增强它们对机体的作用而引起毒性反应 ; 利福平 苯妥英钠 苯巴比妥等可促进氯霉素的代谢, 使其血药浓度降低而影响疗效 ; 氯霉素与青霉素合用治疗细菌性脑膜炎时, 二者不能同瓶滴注, 应先用青霉素, 后用氯霉素 因为前者为繁殖期杀菌药, 后者为快速抑菌剂, 二者同时给药时氯霉素可干扰青霉素的杀菌作用 ; 氯霉素与林可霉素 红霉素等药物合用可因相互竞争与细菌核糖体 50S 亚基结合而产生拮抗作用 ; 氯霉素与雌激素类避孕药合用, 可以降低避孕药的避孕效果

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