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1 β- 内酰胺类抗生素 -lactam antibiotics 北京大学医学部基础医学院药理学系 周虹

2 - 内酰胺类 青霉素类 头孢菌素类 新型 - 内 酰胺类

3 青霉素类 天然青霉素 类 半合成青霉 素类

4 青霉素类 R O N 6- 氨基青霉烷酸 S O N COOH 原子弹 雷达和青霉素

5 天然青霉素类 青霉素 G (penicillin G), 又名苄青霉素 药动学 稳定性差 口服易被胃酸破坏 肌肉注射吸收快而全 分布广 ( 脑膜炎时可透入脑脊液 ) 肾小管主动分泌而排泄

6 天然青霉素类 抗菌谱 : G + 细菌 G - 球菌及螺旋体对繁殖期细菌作用强 杀菌? 多种疾病的首选药 青霉素主要作用于 G + 细菌 G - 球菌及螺旋体 大多数 G - 杆菌对青霉素不敏感 对阿米巴 立克次体 真菌及病毒完全无效

7 天然青霉素抗菌谱 G + 球菌 : 溶血性和肺炎链球菌 肠球菌 敏感的葡萄球菌等 G + 杆菌 : 白喉杆菌 破伤风杆菌 产气荚膜杆菌 气性坏疽杆菌 肉毒梭状芽孢杆菌 单细胞增多性李斯特菌 G - 球菌 : 脑膜炎双球菌 奈瑟菌 螺旋体 : 梅毒螺旋体 回归热螺旋体 钩端螺旋体 不能对抗细菌毒素

8 溶血性链球菌感染 敏感葡萄球菌感染 肺炎球菌感染 草绿色链球菌感染, 感染性心内膜炎首选 革兰阳性杆菌 : 白喉 破伤风 炭疽 气性坏疽 鼠咬热 螺旋体病如钩端螺旋体 梅毒螺旋体 回归热螺旋体病及放线菌病等的首选药

9 革兰阴性球菌 : 脑膜炎双球菌有效, 但不能根除脑膜炎球菌的带菌状态, 因此不宜用于流行性脑膜炎的预防 在已知流行株对磺胺类敏感时, 可采用 SD 或 SMZ 如为耐 SD 菌株则宜用利福平 在治疗白喉及破伤风时, 因青霉素对其所产生的外毒素无效, 应合用相应的抗毒素

10 天然青霉素类 作用机制 : 抑制细菌细胞壁合成 竞争性的与 PBP 结合 阻碍细菌细胞壁粘肽合成 水份渗入 细胞肿胀 变形破裂溶解而死亡

11 N- 乙酰葡萄糖胺 N- 乙酰胞壁酸

12 Teichoic Acid Lipopoly saccharide 细 胞 壁 Pepti- Doglycan Layers 外膜 脂蛋白黏肽 细胞膜 青霉素结合蛋白 磷脂 青霉素结合蛋白

13 N- 乙酰葡糖胺 N- 乙酰胞壁酸 青霉素作用点

14 不良反应 1. 局部刺激症状 : 疼痛 硬结 2. 变态反应 : 过敏反应 : 速发 : 过敏性休克迟发 : 斑丘疹 接触性皮炎 最严重 过敏性休克防治措施 : 1 详细询问过敏史 2 皮试 3 急救过敏性休克 : 首选 PE

15 3. 赫氏反应 (Herxheimer reaction) 用青霉素 G 治疗梅毒 钩端螺旋体 鼠咬热或炭疽等感染时, 可有症状加剧的现象, 表现为全身不适寒战 发热, 咽痛 肌痛 心跳加快等症状

16 4. 其他反应 1 剂量过大或 i.v.gtt 过快 直接刺激大脑皮层 2 鞘内注射 脑脊液药物浓度 >10mg/L 脑膜或神经刺激症状, 如腱反射增强 肌肉痉挛 抽搐 昏迷或死亡, 称青霉素脑病 3 i.m 局部疼痛 周围神经炎 4 大剂量钾盐和钠盐 i.v.gtt. 水电解质紊乱 高钾血症或高钠血症 心功能抑制

17 普鲁卡因青霉素抗菌谱与青霉素基本相同, 供肌注, 对敏感细菌的有效浓度可持续 24 小时 适用于敏感细菌所致的轻症感染 苄星青霉素抗菌谱与青霉素相仿, 本药为长效制剂, 肌注 120 万单位后血中低浓度可维持 3 周 治疗溶血性链球菌咽炎及扁桃体炎, 预防溶血性链球菌感染引起的风湿热 ; 治疗梅毒 如 : 扁桃体炎 淋病 风湿性心脏病 风湿热等患者的长期预防性给药 血药浓度低

18 青霉素的优 缺点 优点 杀菌力强毒性低价格低廉使用方便 缺点 不耐酸不耐酶抗菌谱窄易致过敏反应

19 二 半合成青霉素 以 6-APA 为母核, 改变侧链根据其不同特点分类 : ( 一 ) 耐酸青霉素 ( 二 ) 耐酶青霉素 ( 三 ) 广谱青霉素 ( 四 ) 抗铜绿假单孢菌青霉素 ( 五 ) 抗 G - 杆菌青霉素

20 ( 一 ) 耐酸青霉素类 特点 : 耐酸可以口服, 但不耐酶, 抗菌谱与青霉素 G 相同, 抗菌活性较青霉素 G 弱, 故不宜用于严重感染 属苯氧青霉素 (pheneoxylpenicillins) 青霉素 Ⅴ 非奈西林 丙匹西林等

21 青霉素 Ⅴ (PenicillinⅤ,phenoxymethylpenecillin, 苯氧甲基青霉素 ) 1. 耐酸可 p.o 2. 其抗菌谱与青霉素 G 相同 但抗菌活性较弱 3. 不耐酶, 对大多数金葡菌无效 4. 临床主要用于轻度感染, 不宜用于严重感染

22 ( 二 ) 耐酶青霉素类 特点 : 耐酸 ( 可口服 ) 耐酶 对 G + 细菌的作用不及青霉素 G 对 G - 肠道杆菌或肠道球菌亦无明显作用 耐青霉素 G 的金葡球菌感染 需长期用药的慢性感染苯唑西林 氯唑西林 双氯西林与氟氯西林

23 甲氧西林 (methicillin, 新青 Ⅰ) 特点 : 第一个耐酶青霉素, 对 β- 内酰胺酶稳定 但金葡菌对其可显示出特殊耐药, 此类菌株对所有 β- 内酰胺类抗生素产生耐药, 故称耐甲氧西林的金葡菌 (MRSA)

24 MRSA 几乎对所有 - 内酰胺类药物无效, 且可能对大环内酯类和氨基糖苷类等多种抗菌药物耐药 目前疗效最肯定 : 万古霉素 去甲万古霉素 替考拉宁等 耐受或者有禁忌症患者 : 泰能 夫西地酸和利福平等

25 ( 三 ) 广谱青霉素类 主要包括氨基青霉素类 包括氨苄西林 阿莫西林及匹氨西林共同特点 : 1 耐酸可 p.o 2 对 G + 菌和 G - 菌均有杀菌作用, 但对 G + 菌的作用略 逊于青霉素 G, 对绿脓杆菌无效 3 不耐酶, 对耐药金葡菌感染无效 用途 : 氨苄西林主要用于伤寒 副伤寒 也可用于尿路和呼吸道感染 阿莫西林对慢性支气管炎的疗效优于氨苄西林

26 氨苄西林 (ampicillin, 氨苄青霉素 ) 主要用于敏感菌所致呼吸道 泌尿道感染 伤寒及副伤寒 单核细胞增多性李斯特菌引起的脑膜炎等 嗜氧性 G + 杆菌

27 阿莫西林 (amoxycillin, 羟氨苄青霉素 ) 1. 似氨苄西林, 杀菌作用较迅速且强 2. p.o 血药浓度约为 p.o 同量氨苄西林的 2.5 倍 3. 敏感菌所致呼吸道 泌尿道 胆道感染 伤寒也可用于慢性活动性胃炎和消化性溃疡病的治疗

28 本类药供 p.o 和注射的还有 : 海他西林 (hetacillin,phenazacillin, 缩酮青霉素 ) 美坦西林 (metampicillin) 供 p.o 的还有 : 酞氨西林 (talampicillin) 匹氨西林 (Pivampicilin, 吡氨青霉素 ) 巴氨西林 (bacampicillin) 等

29 ( 四 ) 抗铜绿假单孢菌广谱青霉素类 特点 : 不耐酸不能口服, 不耐酶 广谱且对绿脓杆菌作用较强 用途 : 主要用于治疗绿脓杆菌 大肠杆菌及其他 肠杆菌科细菌所致的感染

30 药物包括 : 羧苄青霉素类 : 羧苄西林 (carbenicillin) 替卡西林 (ticarcillin) 磺基青霉素 : 磺苄西林 ( sulbenicillin) 脲基青霉素类 : 呋苄西林 (furbenicillin) 阿洛西林 (azlocillin) 美洛西林 (mezlocillin) 哌拉西林 (piperacillin) 阿帕西林 (apalcillin)

31 ( 五 ) 主要作用于 G - 杆菌的青霉素类 特点 : 对 G - 菌产生的 β- 内酰胺酶稳定, 但对 G + 菌的作 用甚微, 因此主要用于 G - 菌感染的治疗 药物包括 : 美西林 (mecillinam, 氮卓咪青霉素 ) 匹美西林 (pivmecillinam, 氮卓咪青霉素双酯 ) 匹美西林在体内水解为美西林而发挥抗菌作用 替莫西林 (temocillin)

32 表青霉素类抗生素的比较 天然青霉素 耐酶 半合成青霉素 广谱抗绿脓广谱抗 G - 杆菌 G + 菌 G - 球菌 G - 杆菌 ( 绿 +++ ( 绿脓 -) 脓 +++) ( 绿脓 -) 用途 药物 耐 PG 的金葡菌感染 G - 杆菌感染 绿脓等 G - 杆菌感染 G - 杆菌感染 PG 苯唑西林氨苄西林羧苄西林美西林

33 第二节头孢菌素类抗生素 优点 : 抗菌谱广 杀菌力强 对 β- 内酰胺酶稳定 过敏反应发生率较青霉素类低 毒性较小

34 头孢菌素类 药动学 : 大多能口服 吸收后分布良好 主要经肾排泄 一般以原形排出

35 头孢菌素类抗生素的特点比较 药理学特性第一代第二代第三代第四代 G + 菌 G - 菌 对 β- 内 金葡菌 酰胺酶稳定性 G - 杆菌 血浆半衰期 脑脊液药物浓度 肾毒性程度

36 药物分类 第一代头孢菌素类头孢氨苄 (cefalexin) 头孢唑啉 (cefazolin) 第二代头孢菌素类头孢呋辛 (cefuroxime) 头孢孟多 (cefamandole) 第三代头孢菌素类头孢噻肟 (cefotaxime) 头孢哌酮 (cefoperazone) 头孢曲松 (ceftriaxone) 头孢他定 (ceftazidime) 第四代头孢菌素类头孢吡罗 (cefpirome) 头孢利定 (cefelidin) 头孢吡肟 (cefepime)

37 头孢菌素与青霉素比较特点 对 β- 内酰胺酶的稳定性 > 青霉素类 抗菌谱 > 青霉素类 抗菌作用强 过敏反应少 毒性小

38 第一代头孢菌素 主要代表药物 头孢羟氨苄 (cefadroxil) 头孢唑啉 (cefazolin) 头孢氨苄 (cephalexin) 头孢噻吩 (cephalothin) 头孢匹林 (cephapirin) 头孢拉啶 (cephradine)

39 第一代头孢菌素 特点 对 G + 球菌敏感 ( 肺炎球菌 链球菌 葡萄球菌 ), MRSA 不敏感 对 G - 杆菌弱于第二 第三代 对金黄色葡萄球菌产生的 β- 内酰胺酶稳定 ; 对 G - 产生的 β- 内酰胺酶不稳定 铜绿假单胞菌 耐药肠杆菌和厌氧菌无效 较强的肾毒性

40 第一代头孢菌素 临床应用 注射剂 -- 中度感染部分敏感菌引起的严重感染如金葡菌 口服剂 -- 敏感菌引起的轻度感染和部分中度感染

41 第二代头孢菌素 特点 第二代头孢菌素与第一代头孢菌素抗菌作用相仿 对 G + 菌较第一代弱, 对 G - 菌有较强的作用 对多数 β- 内酰胺酶稳定 对铜绿假单胞菌作用仍较差 肾脏毒性比第一代头孢菌素低

42 第二代头孢菌素 代表药物 头孢克洛 (cefaclor) 头孢孟多 (cefamandole) 头孢尼西 (cefonicid) 头孢呋新 (cefuroxime) 头孢雷特 (ceforamide)

43 临床应用 第二代头孢菌素 敏感菌所致肺炎 胆道感染 菌血症 尿路感染等 大剂量可用于细菌性脑膜炎的治疗

44 第三代头孢菌素 代表药物 头孢哌酮 (cefoperazone) 头孢噻肟 (cefotaxime) 头孢他定 (ceftazidime) *** 头孢唑肟 (ceftizoxine) 头孢曲松 (ceftriaxone) 头孢克肟 (cefixime) 头孢地嗪 (cefodizime)

45 第三代头孢菌素 特点 对 G - 杆菌的作用强于第一 第二代头孢菌素 对 G + 作用弱于第一 第二代头孢菌素 对 G - 菌产生的广谱 β- 内酰胺酶高度稳定 对铜绿假单胞菌和厌氧菌有不同程度的抗菌作用 对肾基本无毒性 很强的组织穿透力

46 第三代头孢菌素 临床应用 治疗尿路感染以及危及生命的败血症 脑膜炎 肺炎等严重感染

47 第四代头孢菌素 特点 对酶高度稳定, 对可使第三代头孢菌素失活的广谱 β- 内酰胺酶稳定 对大肠杆菌 金黄色葡萄球菌超过第三代头孢菌素 铜绿假单胞菌抗菌效果好 大多数厌氧菌有抗菌活性 用于对第三代头孢菌素耐药的 G - 杆菌引起的重症感染

48 头孢菌素类 抗 G + 球菌 抗 G - 杆菌酶稳定性肾毒性 第一代头孢菌素头孢唑啉 (Ⅴ) 第二代头孢菌素头孢呋辛第三代头孢菌素头孢噻肟头孢哌酮头孢三嗪头孢他啶第四代头孢菌素 头孢吡肟

49 临床主要用途 第一代 : 耐药金葡菌感染和其他敏感菌所致轻 中度呼吸道 尿道 皮肤软组织感染 第二代 : 肺炎 胆道 尿路感染 菌血症等 第三代 : 尿路感染以及可危及生命的肺炎 败血症 脑膜炎等严重尿路感染, 能有效控制严重的铜绿假单孢菌感染 第四代 : 对第三代耐药的各种细菌感染

50 不良反应 1. 过敏反应 : 似青霉素, 偶见过敏性休克, 与青霉素有交叉过敏 2. 肾毒性 : 第一代最重, 忌与氨基糖苷类合用 3. 低凝血酶原血症或血小板减少 严重出血用 V.K 和新鲜血浆治疗

51 4. 二重感染 : 二 三代药偶致肠球菌 绿脓杆菌和念 珠菌的增殖现象 5.CNS 反应 : 大剂量

52 6. 双硫仑 (disulfiram, 双硫醒, 戒酒硫 ) 样反应 : 头孢孟多 头孢哌酮 拉氧头孢等有与戒酒硫相似的化构 ( 其含甲硫四唑侧链, 与双硫仑结构相似 ), 对乙醇耐受力 抑制乙醛脱氢酶 血中乙醛积聚 醉酒样症状如恶心 呕吐等, 发生于用药 72h 后 服药期间和停药 3 天内应忌酒

53 第四节 其他 β- 内酰胺类抗生素

54 一 碳青霉烯类 (carbopenems) 主要代表药物 : 亚胺培南 (imipenem) 美洛培南 (meropenem 抗菌谱广 对 G + 和 G - 厌氧菌均有作用 抗菌作用强 对 β- 内酰胺酶高度稳定

55 亚胺培南 (imipenem, 亚胺硫霉素 ) 1. 在体内被脱氢肽酶水解失活, 与脱氢肽酶抑制剂西司他丁 (cilastatin)1:1 配伍的制剂, 称泰能 (tienam, 泰宁 )i.v.gtt 注射用亚胺培南西司他丁钠盐

56 2. 对多重耐药或产 β- 内酰胺酶菌株有效 3. 主要用于 G + G - 需氧菌和厌氧菌, 及 MRSA 所致各种严重感染 另有 : 美罗培南 (meropenem) 帕尼培南 (panipenem)

57 二 头霉素类 (cephamycins ) 1. 代表药 : 头孢西丁 cefoxitin 2. 与二代相似, 对厌氧菌有高效 对耐青霉素金葡菌及对头孢菌素耐药菌有较强活性 3. 用于治疗有需氧菌和厌氧菌引起的盆腔 腹腔及妇科的混合感染另有 : 头孢美唑 (cefmetazole) 头孢替坦 ( cefotetan) 头孢拉宗 (cefbuperazone) 等

58 三 单环 β- 内酰胺类氨曲南 (aztreonam) 人工合成的第一个单环 β- 内酰胺类 对 G - 菌抗菌作用强大 对 G + 菌 厌氧菌作用弱 耐酶 低毒 抗菌谱与氨基糖苷相似, 可作氨基糖苷类替代药 与 β- 内酰胺类无交叉过敏, 可用于青霉素过敏的患者 另有 : 卡芦莫南 (carumonam)

59 四 氧头孢烯类 拉氧头孢 (latamoxef) 又名羟羧氧酰胺菌素 (moxalactam) 1. 特点 : 抗菌谱广 抗菌作用强, 似三代头孢类对 β- 内酰胺酶极稳定对多种细菌及厌氧菌有较强作用 2. 可使凝血酶原 或 BPC 功能障碍 出血, 严重者致死, 用 VK 防止 因毒性大, 临床宁可用三代头孢类 用药后可致明显的出血 ( 有时是致命的 ) 还有 : 氟氧头孢 (flomoxef)

60 五 β- 内酰胺酶抑制药 (β-lactamnas inhibitaors) 药物 : 克拉维酸 (clavulanic acid, 棒酸 ) 舒巴坦 (sulbactam, 青霉烷砜, penicilanic acid sulfone) 三唑巴坦 (tazobactam, 他唑巴坦 )

61 共同特点 1. 其本身抗菌活性很低 2. 能与 β- 内酰胺酶形成不可逆的复合物 酶失活 保护 β- 内酰胺类药不被破坏 对抗细菌的耐药性 其本身遭到破坏, 故被称为 自杀性酶抑制剂 ( 不可逆结合者 ) 3. 伍用 β- 内酰胺类产生协同作用

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