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1 疾病名胆管癌英文名 carcinoma of bile duct 别名 cholangiocarcinoma; 胆管细胞癌 ICD 号 C24.9 病因和发病机制研究的进展 1. 病因研究进展细胞动态研究显示, 胆管上皮细胞在增生不典型增生原位癌以及浸润性胆管癌过程中, 胆管上皮增殖活力的变化与以下因子有关 : (1)IL-6 与 HGF:IL-6 和 HGF 是潜在的促有丝分裂剂, 胆管上皮细胞的恶性转化与 IL-6 HGF 以及 IL-6/gp130 HGF/Met 为基础的自分泌和旁分泌控制通路有关 MAPK 级联途径是通过 HGF/Met 和 IL-6/gp130 信号通路调节良性及恶性胆管上皮细胞生长的重要信号通路胆管癌细胞中的 HGF mrna 及 Met 的表达异常在无血清培养基生长的胆管癌细胞能自发地产生 HGF, 导致 Met 自磷酸化, 预示着胆管癌细胞能通过 HGF/Met 自分泌途径调节生长 IL-6 蛋白以及 mrna 可以在体内肝内胆管癌细胞以及体外培养胆管癌细胞系中检测到 IL-6 通过 IL-6 受体复合物亚单位刺激肝内胆管癌细胞增殖, 预示 IL-6 通过受体介导的信号传导途径事实上, 体外培养胆管上皮细胞以及胆管癌细胞均表达 met 和 gp130 mrna 及蛋白, 但胆管癌细胞表达水平更高外源性 HGF 或 IL-6 分别诱导 Met 或 gpl30 磷酸化 90% 的肝内胆管细胞癌患者可以在血浆中检测到 IL- 6 水平升高肿瘤抑制基因的激活或缺失可以引起肝内胆管细胞癌患者 IL-6 水平的变化 p53 及 RB 基因均与 IL-6 抑制位点结合在一起, 暗示肿瘤抑制基因的失活可能导致 IL-6 的合成增强, 活性增加胆管癌患者中可以经常检测到 c-erbb-2 的表达缺失, 意味着 c-erbb-2 癌基因参与了胆管癌的发生 c-erbb- 2 可以作为胆管上皮细胞恶性转化的表型标记物胆管上皮细胞的恶性转化, 肿瘤形成可能是其基因受损, 凋亡激活失败的结果 (2)Bcl-2:Bcl-2 是新的癌基因, 由于具有抗凋亡功能, 称为细胞死亡调节因子 Bax 是 Bcl-2 家族的一员, 能促进细胞死亡, 它与 Bcl-2 的相互作用对调节细胞凋亡途径也是必要的研究发现, 胆小管及小叶间胆管 Bcl-2 蛋白表达较强, 而在大的肝内胆管表达弱, 凋亡启动子 Bax 在整个胆管树中均有表达 Bcl-2 蛋白家族主要通过调节凋亡细胞的死亡及更新保持胆管上皮细胞的

2 稳态 Bcl-2 的表达改变可能是胆管上皮细胞恶性转化的机制 Bcl-2 的过表达可能通过 Bcl-2 抑制生理学上的细胞更新延长细胞寿命导致细胞恶性转化免疫组化表明胆管细胞及胆管细胞癌普遍表达 Bcl-2 基因 Ito 等免疫组化研究发现,Bcl-2 蛋白阳性表达率在胆管细胞癌为 31.7%, 在肝外胆管癌为 44.7% 陈汝福等报告肝门部胆管癌组织中 Bcl-2 阳性表达率为 66.7% Bcl-2 蛋白在恶性细胞的表达是非恶性胆管上皮细胞的 15 倍, 反义的寡核苷酸能降低胆管癌细胞 Bcl-2 蛋白 50% 的表达 Bcl-2 的失调节导致肿瘤抑制基因 p53 的失活,p53 可以抑制 Bcl-2 的表达在胆管细胞癌,Bcl-2 的表达与淋巴结转移血管侵袭 ki-67 标记指数 p53 变异细胞凋亡的发生率呈负相关 (3)nm23: 人类 nm23 基因定位于 17 号染色体, 编码 17kd 蛋白, 它存在两个主要亚型, 即 nm23-h1 和 nm23-h2, 二者具有高度同源性, 但有其各自的调节机制 nm23-h1 与抑制肿瘤转移能力有关 nm23-h1 基因作为抑制基因参与调控胆管癌细胞的分化和转移过程,nm23-H1 基因表达水平的降低, 可能是胆管癌转移的重要原因之一 nm23 基因表达的启动方式或抑制机理可能很复杂研究发现, 良性肿瘤对照组及转移淋巴结对照组 nm23-h1 染色均为阴性可以推测, 在肿瘤形成初始并没有 nm23-h1 的表达, 而是随着肿瘤的进展, 由于某种机理而启动其表达, 并随肿瘤的发展而逐渐增强 ; 在肿瘤发展过程中, 肿瘤针对 nm23-h1 的表达而启动某种反抑制机理, 使 nm23-h1 表达减弱甚至消失, 从而增强转移能力向人胆管癌细胞 QBC939 转染含有全长 nm23-h1cdna 的真核表达载体, 可改变胆管癌细胞 nm23-h1 基因表达 nm23-h1 基因有诱导胆管癌细胞凋亡的作用, 并参与调控 Ⅳ 型胶原酶及黏附分子的合成, 从而影响细胞的浸润和转移 (4) 转化生长因子 β1(tgf-β1):tgf-β1 不仅能够抑制肝细胞的增殖, 而且还能抑制胆管细胞的不典型增生, 导致大量凋亡细胞形成目前已经发现, 包括胆管癌在内的恶性肿瘤中,TGF 信号途径的中断与癌细胞的失控生长密切相关 TGF-βI 型受体 (TGF-βRⅠ 及 TGF-βRⅡ) 基因的改变导致 TGF 信号转导途径的中断, 并导致胆管肿瘤 TGF-β 的失活胆管腺癌中可以检测到 TGFβRI 基因同源或异源性缺失 TGF-β1 通过上调 p21/walfi 的表达抑制胆管癌细胞 DNA 的合成张炳远等在检测 47 例胆管癌组织中 TGF-β1 阳性表达 36 例 (76.6%), 较癌旁正常胆管组织高, 而 Smad4 和 TGF-βRⅡ 表达减低, 分别为

3 29.8% 及 59.6% Smad4 TGF-βRⅡ 和 TGF-β1 的表达与胆管癌组织学分级临床分期及是否淋巴结转移肝转移有一定的相关性联合检测三者有助于判断胆管癌的恶性程度和预后 TGF-β 的信号向细胞内转导的过程中,TGE-βRⅡ 起关键作用 TGF-β1 受体可看作为抑癌基因,TGF-βRI TGF-βRⅡ 在抑制肿瘤发展中起重要作用 TGE-β1 对上皮起源的肿瘤均有抑制作用, 而除胆管癌外, 在多种上皮起源的肿瘤内存在 TGF-βRⅡ 的突变或缺失, 这可能是细胞逃避负性生长及癌变的一种共性 Smad4 参与所有 TGF-β 家族成员的信号转导, 是 TGF-β1 信号通路中重要的胞质信号传导递质, 在 TGF-β 转导通路中作为一种转录因子而发挥作用, 是信号转导的中心环节 Smad4 蛋白作为受体后下游的信号转导分子, 其基因失活或突变, 必然使信号转导途径破坏, 导致 TGF-β 生长抑制作用消失, 致使细胞增殖失控, 肿瘤形成胆管癌可能是胰腺癌大肠癌之外 Smad4 基因缺失率较高的肿瘤之一检测 Smad4 基因有助于判断胆管癌潜在的侵袭转移 (5) 真核细胞翻译起始因子 4E(eukaryotic initiation factor 4E, eif4e):eif4e 是的多肽, 在蛋白质合成的起始阶段起重要调控作用正常情况下的 eif4e 处于低表达水平, 肩负有看家功能的大多数拥有短 5' 非翻译区 (UTR) 的 Strong mrna, 它们在翻译时与含有长 5-UTR 的 Weak mrna 竞争中处于优势, 所以细胞功能得以维持然而,eIF4E 过度表达时, 使正常情况下不被翻译的含长 5-UTRmRNA 的基因产物上调, 促发细胞恶性表型的表达国内一组研究采用免疫组化法对 62 例胆管组织癌标本及 8 例正常胆管组织标本进行 eif4e 表达水平的检测结果发现,62 例胆管癌组织中 eif4e 的表达均为阳性, 并且与胆管癌的组织分化程度和侵袭转移明显相关, 手术难以切除者 eif4e 表达强度高于可切除者 ; 正常胆管组织中无 eif4e 表达表明 eif4e 的过度表达与胆管癌的发生发展有关, 其过度表达或许可以作为胆管癌恶性程度的一个分子标志 (6)MMAC1/PTEN:MMAC1/PTEN 基因定位于染色体 10q23.3 位点, 是第 1 个与蛋白质酪氨酸磷酸酶 (protein tyrosine phosphatase,ptps) 同源并具有双特异性磷酸酶活性的肿瘤抑制基因有研究发现 MMACl/PTEN 蛋白在正常胆管及胆囊腺瘤组织全部呈阳性表达, 在胆管癌组织的表达率为 62.5%, 且表达高低与胆管癌组织的分化程度有关, 即肿瘤的组织学分化程度越高,MMAC1/PTEN 蛋

4 白表达率越高, 恶性程度越低不表达或表达弱者多见于组织学分化程度低恶性程度高的胆管肿瘤或有肿瘤转移的病例中, 这也说明该基因的失活随着肿瘤分化程度的降低而逐步递增 (7)Ras:Ras 在信号转导和细胞增殖中起重要作用 Ras 蛋白持续处于活性状态就会出现持续的信号转导过程, 如果在密码子 12,13 或 61 处出现点突变, 则 p21ras 蛋白很可能引起恶性转化研究表明,K-Ras 基因点突变与胆管癌的关系密切, 主要突变位点是密码子 12 处英国人胆管癌患者 100% 发生 K- Ras 突变, 而东方人胆管癌 K-Ras 突变率则为 4%~60% K-Ras 基因突变率的差别与胆管细胞癌的定位及病理学类型有关 K-Ras 基因突变主要出现在导管周围浸润型中, 而在结节型发生少 Boberg 等对原发性硬化性胆管炎发展而来的胆管癌病人和行肝移植的原发性硬化性胆管炎病人的胆管组织进行研究发现, 胆管癌病人中有 11 例 (33%) 发生了 K-Ras 突变, 其中 9 例发生了第 12 密码子突变 (5 例由 GGT GAT,3 例由 GGT TGT),2 例发生了第 13 密码子突变对照组未发现有 K-Ras 突变 Isa 等应用 PCT-RELP 对 23 例肝内胆管癌的 K-Ras 基因进行分析后发现, 有 9 例 (39.1%) 发生了 K-ras 基因突变, 且 K-Ras 基因点突变与胆管癌的生物学行为密切相关伴有淋巴结转移的病人发生 K-Ras 突变率与无淋巴结转移者相比有显著性差异, 而发生 K-Ras 基因突变的病人其生存期显著低于无突变者因此,K-Ras 基因点突变可能是判断胆管癌预后的一个独立性指标 (8)p53:p53 被认为是一个肿瘤抑制基因, 野生型的 p53 蛋白可作为一种关卡控制因子, 通过调节细胞从 G1 期进入 S 期来抑制细胞的过度增殖, 并促进细胞凋亡这些调控功能是由 p53 蛋白与特异的 DNA 序列相互作用所介导, 从而在转录水平上调节了一些 p53 介导的细胞生长抑制途径中的一些重要基因, 如 GADD45 mdm2 Waf1-Cip1 p53 有两个功能, 包括引发细胞周期停滞及抑制 Bcl-2 表达肝内胆管细胞癌 53 蛋白的阳性表达率为 25%~75%, 高及中度分化癌的表达水平更高 Rijken 等研究发现,40% 的胆管癌病人存在 p53 过表达国内资料显示胆管癌 p53 蛋白阳性表达率为 35.7%~47.6%, 未分化胆管癌 p53 蛋白阳性表达率高于低分化和高分化腺癌 p53 阳性组病人平均生存期 10.2 个月, 阴性组为 34 个月 p53 低表达组的平均生存期是 29 个月, 高表达组为 13 个月, 两者相比有显著性差异有报道,p53 在胆管癌中的突变率为 31%~

5 85.7%,LOH 发生率为 37.5% 发生 LOH 的患者肿瘤相对较大, 病人生存时间也相对较短因此认为,p53 失活是胆管癌发生的晚期事件联合检测胆汁中的 p53 和 K-Ras 基因突变, 可以早期诊断胆管癌, 为外科手术治疗提供依据虽然仍不能精确地描绘胆管癌细胞特异性调控途径的示意图, 但随着科学研究的逐渐深入, 分子生物学技术的飞速发展, 对包括胆管癌在内的恶性肿瘤的认识逐渐积累, 无疑预示着良好的治疗前景, 可能会出现象抗生素治疗细菌感染那样有效的方法来治疗胆管癌 2. 发病机制研究进展诊断研究进展 1. 辅助诊断检查进展 (1) 实验室检查进展 : (2) 特殊检查进展 : 超声检查 :B 超可作为首选肝门部胆管癌超声直接征象为 :1 乳头型 : 瘤体较小, 由胆管壁突入扩张的胆管腔内, 边缘不整, 无声影 2 团块型 : 肿块较大, 多累及肝实质, 边缘可呈分叶状, 团块内可有残缺的胆管壁回声 3 截断型 : 扩张的胆管突然截断, 截断上方胆管扩张, 截断处可显示较高回声或等回声的瘤体影 4 狭窄型 : 肿瘤部位胆管壁增厚, 管腔变窄, 横断面可呈同心圆或偏心圆状间接征象为 :1 肿瘤上方的胆管扩张 ;2 肿瘤下方的胆管正常或变细 ;3 胆囊缩小或空虚 ;4 病侧肝叶萎缩 ;5 肝门部肿大淋巴结 ;6 肝内转移灶等术前判断肿瘤能否切除, 一般用 Bismuth 分型, 超声可以对肝门部胆管癌进行分型, 符合率达 71%~92%, 可为术前评估提供依据通过对肝动脉和门静脉血管受侵情况的观察及对肿瘤有否肝脏转移, 可初步判断肿瘤能否根治性切除, 是否需要切肝等, 符合率分别达 40% 83% 和 50% 但是, 由于超声对肝动脉浸润的特异性及对肝内转移的敏感性不高, 对较小病变显示困难, 且胆管癌多为沿胆管长轴呈浸润性生长, 超声对肿瘤浸润的边界显示不清, 虽然近年来超声技术不断改善, 尤其内镜超声应用的日益广泛, 但对肝门部胆管癌帮助不大, 再加上超声显示多为某一个层面的单一图像, 不能显示胆道整体图像, 同时可受肋骨掩盖, 肥胖肠气干扰及操作者经验等诸多因素的影响, 使得其作为肝门部胆管癌的诊断依据的价值受到影响作为体检判断梗阻性黄疸或胆管扩张病变部位的筛查, 可作为首选检查但要作为肝门部胆管癌确

6 诊的术前依据, 须与其他检查联合应用方能对肝门部胆管癌做出更全面更准确的术前评估 CT 检查 : 典型的肝门部胆管癌 CT 表现主要为 :1 肿块影 : 肝总管以上至左右肝管内有软组织肿块影, 增强早期 (1~5min) 肿块呈低密度, 延迟扫描时 (6~15min) 肿块密度逐渐增高 2 胆管壁增厚 : 胆管壁呈局限性不规则增厚 3 胆道梗阻 : 梗阻上端胆管中重度扩张, 呈蟹足状或藤状改变 ; 梗阻部位突然出现狭窄, 呈截断表现 ; 梗阻下端胆管正常或稍变细 4 胆囊改变 : 胆囊变小或空虚如胆囊增大, 提示肿瘤已侵及胆囊管或肝门部淋巴结肿大压迫胆囊管 5 肝萎缩 : 病变侧胆管扩张, 肝萎缩 6 肝转移灶 : 肝内有许多小结节状低密度影, 提示肿瘤已肝内转移但对较小病灶的检出,CT 不如螺旋 CT, 后者对肿瘤的检出率高, 且能发现微小病灶, 延迟对比增强期还能显示高度衰减的病灶虽然螺旋 CT 对肝门部胆管癌诊断和分期有重要价值, 但对于肿瘤累及范围, 判断的准确率仅为 40%~60%, 对术前能否切除仅有参考价值 CT 三维成像技术的应用, 使得 CT 不能判断整体胆道情况有所改观通过最小低密度成像 (minimum intensity projection,minp) 技术可以显示肿瘤上方正常胆管扩张, 左右肝管收缩汇集处软组织密度影 ; 通过仿真内镜成像 (CT virtual endoscopy,ctve) 技术可以显示胆管变窄或阻断, 比常规 CT 和超声的诊断准确率有所提高达 93% 行三维螺旋 CT 血管造影 (CTA CTV), 对血管是否受到肿瘤浸润符合率可达 90%, 对术前判断肿物对血管的浸润程度及能否根治性切除有帮助 CT 和 B 超一样能够对肝门部胆管癌进行术前分型, 但 CT 的缺点在于 : 1CT 为断层成像, 不能显示整体胆管树的情况, 尤其是肝内胆管累及的程度, 给术前决策带来困难 ; 在肿瘤侵及左右肝管时,CT 三维成像也难以显示肝内胆管受侵程度, 难以术前判断切除可能性 2 对肝门部软组织分辨较差, 肿瘤直径 <15mm 或为低密度肿块时不能显示 3CT 为 X 线成像, 对不能用 X 线照射者为禁忌磁共振胰胆管成像 (MRCP): 磁共振成像 (MRI) 除对软组织显像比 CT 清晰外其他与 CT 成像基本相似 MRCP 与超声和 CT 比较有其明显的优势 :1 具非侵入性无创性无放射性, 无需对比病人易接受 ;2 可以清楚地显示整个胆管树的情况, 对临床分期和术前评估更准确 ;3 安全, 无并发症 ;4 不能行 ERCP 检查或 ERCP 检查失败者可行 MRCP 检查 ;5 可以指导 PTCD 和胆管内支架放置的

7 位置 MRCP 的主要表现为肝总管左右肝管起始部胆管壁不规则增厚狭窄中断或腔内充盈缺损 ; 肝门部软组织肿块, 向腔内或腔外生长, 边界欠清晰, T 加权呈相对低信号,T 加权呈相对高信号 ; 肿瘤上方肝管呈软藤状扩张肿瘤下方胆总管正常, 并可显示胆囊管和胰管情况如果有肝门部淋巴结转移, CT 和 MRI 表现为肝门部肿块, 而 MRCP 表现为左右肝管受压变窄或被破坏如果有肝内转移可见散在低信号影对肝门部胆管癌定位准确率 100%, 识别肿瘤范围正确率 89%, 诊断正确率在 75%~91% 根据 MRCP 成像对肝门部胆管癌按 Bismuth 分型进行术前分型, 符合率高达 97%, 对术式和治疗方案的选择都有重要的指导价值采用 MR 门静脉血管成像技术, 可以观察到门静脉及其主要分支是否受侵, 浸润的程度和范围, 门静脉内有否癌栓等但是,MRCP 也存在不足 :1 体内尤其是胆管内或周围金属异物可产生伪影, 造成信号消失, 无法显示 2 胆管内异常信号无特异性, 对结石血块气泡肿瘤组织胆汁稠厚及泥沙样沉积物难以区分 3 对肿瘤组织的显示仍不太清晰, 影响诊断的判断 4 对二级以上的肝门胆管肿瘤是否受侵显示不清 5 对肝动脉是否受侵准确性不太高 MRCP 结合 MRI 对肝门部胆管癌的定位和诊断都较 B 超和 CT 有较大的提高, 对临床分期和术前评估更准确, 是目前术前诊断和制定治疗方案最好的辅助检查手段经皮肝穿刺胆道造影引流和 ERCP 检查 : 在 20 世纪 70~80 年代, 由于没有 MRCP MRI 等现代检查手段, 肝门部胆管癌术前常规行 PTC( 经皮肝穿刺胆道造影 ) 以了解梗阻近端肝内胆管的扩张情况肿瘤侵犯胆管的范围胆管壁僵硬胆管狭窄处不规则增厚中断是否左右肝管都受侵等, 同时放置引流管引流胆汁以减黄用 ERCP 了解梗阻远端胆管的情况, 肿瘤侵犯胆管的范围如胆管没有完全狭窄则可看到狭窄处胆管的狭窄情况等两种检查结合就可得到完整的胆管树影像, 对术前了解肝门部胆管癌所在的部位肿瘤侵及胆管的范围小肿瘤在胆管内的充盈缺损影等都有 B 超 CT MRI 和 MRCP 都不能比拟的准确和清晰显像, 是可靠实用的检查方法但是,PTC 属有创检查, 可以出现出血胆漏气胸等, 如果左右肝管都受侵, 须行左右肝分别 PTC, 更增加了并发症的风险 ; 放置 PTCD( 经皮肝穿刺胆道引流 ) 减黄也是有争议的措施, 还有经此管引起癌转移的风险 ERCP 最致命的并发症是造影可引起上行性感染诱发急性胆管炎感染中毒性休克或多发性肝脓肿, 给治疗带来困难, 甚至失

8 去手术的时机随着 MRI MRCP CT 和超声等检查技术的普及和更新, 较大型医院均行上述检查, 除个别病人确认无法行根治性切除, 行内支架支撑狭窄部位, 达到姑息减黄的目的, 同时放置 PTCD 引流或仅行 PTCD 减黄外引流外, 现已基本不用 PTC 或 PTCD ERCP 对肝门部胆管癌的诊断本身用处就不大, 再加上其致命的并发症, 极少应用在没有 MRCP 的医院, 仅有个别医师在术前日或术日进行 ERCP 检查, 及早手术, 以避免 ERCP 并发症的发生正电子发射断层成像 (PET) 和 CT(PET/CT):PET 是目前有效的灌注和 ( 或 ) 代谢成像技术, 反映病变在组织细胞代谢受体酶和基因表达水平的变化, 已应用于肿瘤和心脑的功能成像但 PET 的分辨率低, 解剖结构显示不清 PET 和 ( 或 )CT 是将 PET 和螺旋 CT 扫描设备整合在一个系统, 一次检查可完成两次扫描, 通过图像重建形成叠加的 PET 和 ( 或 )CT 整合图像主要用于肿瘤的诊治和疗效的分析用 18 氟脱氧葡萄糖 PET 和 ( 或 )CT[FDG-PET 和 ( 或 )CT] 全身成像, 有助于胆道肿瘤的定性诊断, 从而提高对胆道肿瘤的早期诊断术前分型的准确性, 以决定治疗方案, 评价临床疗效 PET 和 ( 或 )CT 扫描系统能同时显示解剖功能和代谢信息, 对肿瘤复发及原发肿瘤影像检测不清的肿瘤病灶有较其他检查都优越的影像效果而新的三维立体融合图像系统, 显示病灶更逼真具有精确立体解剖定位但该检查费用昂贵检查费时, 目前仅个别医院拥有, 尚不能普及应用数字减影血管造影 (DSA): 选择性肝动脉造影和经皮穿刺门静脉造影可显示肝门部血管的情况和与肿瘤之间的关系, 如肝动脉是否受侵门静脉内有否癌栓门静脉主干是否被肿瘤侵及等, 对肝门部胆管癌术前评估和治疗方案的选择有帮助但是, 此项检查为侵入性有创检查, 随着 CTA 和磁共振血管造影等无创检查技术的日益成熟和完善, 终会完全代替 DSA 随着影像技术的发展, 多种影像技术联合应用可以提高肝门部胆管癌的定位和定性诊断, 并能够早期发现微小癌灶, 为早期临床手术治疗提供信息, 提高肝门部胆管癌的根治率, 延长病人的无瘤生存时间, 改善其预后 2. 临床诊断进展治疗与预防方法研究的进展 1. 肝门部胆管癌的术前评估判断肝门部胆管癌能否根治性切除, 需要充分的术前评估, 不仅要了解全身状况肝脏的代偿功能还需要考虑肿瘤局部

9 情况, 包括肿瘤的生长部位周围组织特别是对血管的浸润状况不断进步的现代影像学技术可以满足肝胆外科医师术前对肝门部胆管癌精细的评估, 影像学评估主要了解以下 4 个方面 :1 肿瘤在胆道系统中的部位和范围 2 是否有血管侵犯 3 是否伴有肝叶萎缩 4 有无肝脏和远处转移性病变简单易行的 B 超可以大致了解肿瘤部位和范围, 肝内胆管扩张程度 CT 肝脏扫描截面观察肿瘤部位范围近端扩张胆管以及有无肝内和远处转移 MRCP 可观察胆管系统的全貌, 了解肝内胆管受侵情况 CT 或 MRI 血管成像可以了解肝动脉 (HA) 门静脉 (PV) 受累及范围和程度 Jarnagin 等将肝门部胆管癌手术禁忌证归纳为以下三方面 : 病人因素 :1 合并其他疾病不能耐受手术,2 严重的肝硬化局部的肿瘤相关因素 :1 肿瘤累及双侧 Ⅱ 级胆管 2 包绕门静脉分叉部主干血管鞘或致阻塞 3 一侧肝叶萎缩伴对侧门静脉受累 4 一侧肝叶萎缩伴对侧次级胆管受侵 5 一侧肿瘤累及次级胆管伴对侧门静脉分支受侵转移因素 : 组织病理学证实淋巴结转移超出肝十二指肠韧带水平, 如肝内肺或腹膜转移 2. 术前减黄治疗的利弊对于肝门部胆管癌病人手术之前是否需要常规地降低血清胆红素水平和降低到什么程度才适合手术, 仍持有不同的意见, 欧美学者认为术前减黄对降低术后并发症并没有显著性意义, 而且手术时间必然被推迟 4~6 周 ( 此时才可能使血清胆红素下降至 34.2mmol/L 水平和肝细胞功能恢复 ); 另外术前减黄还可能增加胆道感染和手术后感染性并发症的发生率但是, 日本的一些作者如 Kawasaki Seyama 等, 在肝门部胆管癌扩大切除术前, 95%~100% 放置胆管引流, 使血清胆红素水平下降至正常后方行手术, 手术死亡率为 0~1.3%, 根治性 (Ro) 切除手术后 5 年生存率提高至 40% 他们认为手术前的胆管引流是否必然增加手术后感染并发症和死亡率, 或手术后感染并发症只因胆管引流的处理细节上的缺陷之结果仍有待于深入研究 Nagino 等总结日本名古屋大学医院肝门部胆管癌术前经皮肝穿刺胆管引流的经验时指出, 在 239 例患者中, 术前置放 481 根 PTCD 导管, 并无死亡率, 与导管相关的并发症发生率为 13.4%(32 例 ), 发生严重的并发症如胆道出血 9 例, 发生导管瘘道癌种植转移 8 例, 认为此措施仍是安全的, 但使用率近年有减少, 如 1999 年以前为 91.8%,2000 年以后为 80.2%; 多根导管的使用率由 1999 年前的 68.0% 降至 2000 年后的 43.1% 日本学者不仅进行术前左右肝胆管的有效引流, 还主张在术前进行病侧门静脉栓塞使健侧肝叶代偿性增大, 以提高扩大肝叶切除手术的

10 安全性一般是先进行经皮穿刺胆道引流,3~4 周后血清胆红素下降. 再进行病侧门静脉栓塞,1~2 周后血清胆红索进一步降至 34mmol/L 以下, 保留侧肝叶代偿性增大后施行联合扩大肝叶切除的肝门部胆管癌根治术但解放军总医院报告 1986~2002 年期治疗 291 例肝门部胆管癌, 一般不做术前减黄处理, 除非患者情况衰弱并血清胆红素 >400mmol/L 而不宜早期手术者虽然临床上可能经常见到术前血清胆红素水平很高的肝门部胆管癌患者手术后恢复过程相当顺利的病例, 但对于准备进行右肝广泛切除或同时行胰十二指肠切除的患者宜进行术前经皮穿刺胆道引流, 以提高患者的手术耐受力, 降低手术并发症发生率和死亡率术前是否减黄必须考虑肿瘤的部位和大小是否需要联合肝叶切除总胆红素水平肝肾功能情况病程的长短以及全身的状况而定, 其中 Bismuth 分型中 Ⅲ Ⅳ 型肝门部胆管癌, 术前肝功能受损并伴有肾功能不全, 拟行联合肝叶切除者术前以减黄为宜 3. 术中如何判断能否根治性切除术前评估结果对肝门部胆管癌手术可切除性的判断固然有重要的指导意义, 但最终采取何种手术方式取决于术中探查分离的具体情况及术者的术中决策和手术处理能力探查发现腹壁网膜种植肝脏有转移子灶远处有肿大淋巴结, 一般即失去根治机会肝门部胆管癌除直接浸润淋巴结转移血行转移外, 还可沿神经周围间隙转移及跳跃式生长转移, 因此肿瘤浸润平面的判断是肝门部胆管癌术中处理的难点所在, 单纯仅凭触摸和肉眼观察较难判断能否达到根治性切除, 即残端无癌残留, 术中应将切缘送冰冻检查以佐证手术操作中应先行肝十二指肠韧带骨骼化清扫, 肝动脉胆管及门静脉分别显露并绕细带牵引, 逐步沿胆管周围仔细分离, 详细了解并确认病灶的具体范围通过分离解剖肝门板显露梗阻部位以上的正常胆管, 结合术前 MRCP 以及术中探查, 只要发现 Ⅱ 级胆管汇合处正常, 基本可以切除病灶而完成胆肠内引流在分离过程中需要判断肝动脉和 ( 或 ) 门静脉是否已被浸润, 文献报道肝门部胆管癌合并肝动脉和 ( 或 ) 门静脉侵犯的比例高达 45% 左右, 可单独或同时累及肝右和左动脉门静脉左右干及分叉部, 血管壁受侵后均明显增厚发白变硬, 但一般仍存在比较明显的界限受累段门静脉管腔可完全闭塞, 肝动脉则基本保持通畅, 由于右肝动脉常被侵犯, 行右侧肝脏切除者在分叉处将其切断即可, 但对左半肝切除者应尽量保留右肝动脉血供, 以减少术后出现肝功能不全的机会, 残肝的肝动脉供血原则上必须

11 保证,Tabata 等指出行肝动脉切除后重建者, 术后胆道并发症发生率 20%, 行肝动脉切除后未重建者, 术后胆道并发症方式率 100%, 且常常出现吻合口瘘肝功能衰竭循环紊乱等并发症临床上肝动脉切除术后反复出现胆源性多发性肝脓肿, 采用肝移植技术行肝动脉吻合者术后恢复顺利, 但要防止血栓形成血管浸润及肝脏受累可能影响根治性切除的质量和远期疗效, 但并不构成手术切除的禁忌, 即使是姑息性切除 ( 病理检查切缘阳性 ) 的病人, 术后生存质量也优于非手术治疗者 4. 手术入路的选择为了达到根治性手术切除, 对于 Bismuth 分型中 Ⅲ Ⅳ 者手术入路的选择至关重要, 手术入路常有 :1 经肝门板入路 : 肝门板前部分肝组织切除, 打开肝十二指肠韧带与肝方叶间增厚的肝门板, 并沿此间隙向肝实质解剖 ; 可以良好显露左右肝管并达到局部切除, 此入路损伤小, 但残癌率较高 2 肝正中裂劈开, 切线选择正中裂稍偏左侧, 以保留肝中静脉 ;3 肝方叶切除, 充分暴露第一肝门后, 探查明确肿瘤可切除性, 而在此之前切忌进行破坏性的肝门部血管离断后 2 种入路损伤较大, 出血多, 仅在肝外探查基本确定可能切除肿瘤后采用不论何种入路, 沿胆管肿瘤分离至扩张的正常胆管组织才能达到根治性切除的基本保证国内研究认为, 沿肝十二指肠韧带从远端向肝门精细解剖, 分别分离出肝动脉门静脉及其左右分支, 判断肿瘤是否侵犯肝动脉门静脉及其分支, 有时肿瘤浸润导致第一肝门挛缩, 第一肝门分叉以上肝门板与肝方叶肝实质潜在的间隙消失, 此时采用肝门板入路比较方便肝正中裂入路适用于联合半肝切除肝方叶切除可以完全显露第一肝门矢状部及其左右肝管, 但出血较多, 肝损伤创面大, 容易误伤门静脉 5. 血管切除与重建肝门部胆管癌由于其特殊的解剖位置, 早期即可侵犯邻近血管, 而大血管侵犯则是根治性手术无法实施的主要原因之一随着近年来血管部分切除和重建技术的发展, 邻近血管浸润和患侧门静脉癌栓已不是根治性切除的绝对禁忌证 Hemming 等复习了 60 例肝门部胆管癌合并门静脉切除病例, 门静脉切除组手术死亡率 (4%) 与未切除组手术死亡率 (12%) 相当, 而切缘阴性率达到 80%, 故认为门静脉切除对于肝门部胆管癌根治术是安全可行的手术探查若发现门静脉壁部分累及, 可先紧贴血管壁分离未受累段血管, 然后处理受累部位, 将静脉部分切除后修补侧壁若累及范围较大, 可将门静脉浸润部分连同肿瘤一起切除, 然后行血管吻合或血管移植文献认为, 门静脉切

12 除不超过 3cm 可以直接对端吻合, 并且只要注意保证肝动脉的向肝血流, 在肿瘤完全游离后再做门静脉的联合切除, 多数病人可在 30min 内完成, 不需做转流术肝固有动脉沿肝门静脉前方, 胆总管左侧上行, 至肝门附近分为左右支, 神经纤维多与动脉伴行, 肝门部胆管癌可直接浸润肝动脉及其分支, 甚至肿瘤将血管完全包裹, 若无法分离可将受累动脉切除, 但双侧肝动脉切除则需十分谨慎, 必须保证余肝门静脉血供, 以防肝功能衰竭肝动脉切除后是否需要重建存在争议, 文献报告行肝动脉切除后重建者, 术后胆道并发症发生率远低于行肝动脉切除后未重建者, 认为肝动脉重建是有意义的血管切除重建易引起血栓感染胆漏术后肝功能衰竭等, 故判断是否须行血管切除应慎重, 在精细解剖分离后再做出判断, 必要时可做快速冰冻切片 6. 胆肠吻合术肝内胆管空肠吻合一直是手术的难点之一由于 Ⅱ Ⅲ 级胆管口径小, 管壁薄, 易撕裂, 胆道重建术后可能出现反流性胆管炎胆道出血胆漏肠漏腹腔感染等情况, 对手术操作技术要求甚高目前胆管 - 空肠 Roux-en-Y 的重建方式仍是最常用的为防止胆肠 Roux-en-Y 吻合术后再狭窄, 做胆肠吻合时要掌握以下原则 : 对系膜缘空肠侧壁做吻合口 ; 黏膜对黏膜单层吻合 ; 争取吻合口直径 >2.5cm; 当吻合口直径 <1.0cm 时放置支撑管若肝内胆管断端较多, 可将相邻胆管之间肝组织剔除后间断缝合, 使 2 3 支小胆管形成同一开口若胆管断端位置过高, 胆管空肠吻合张力过大, 则可行肝门空肠盆式引流术 7. 联合肝叶切除利弊的权衡肝门部胆管癌联合肝叶切除之目的有二 : 手术显露的需要和防止癌组织的残留达到根治性切除, 保证胆管切缘阴性即 R0 切除联合肝叶切除提高了肝门部胆管癌的根治性切除率, 达到了 R0 切除者术后长期生存率明显提高在技术成熟的肝胆外科中心与局部切除相比并不增加手术死亡和并发症 Miyazaki 等报告 76 例肝门部胆管癌切除患者, 局部癌肿切除的根治切除率为 45%, 联合肝叶切除的根治切除率为 75%, 手术并发症发生率上两组间没有明显差异, 但住院死亡率局部切除组为 0, 肝叶切除组为 15%, 5 年生存率取决于患者能否获得根治性切除, 而并非取决于局部切除还是肝叶切除近年来在应用术前胆道引流和门静脉栓塞技术后, 日本学者在 49 例扩大

13 半肝切除术和 9 例肝胰十二指肠切除术的肝门部胆管癌患者中无手术后死亡和肝功能衰竭,5 年生存率达 40% Chamberlain 等收集 1990 年至 1998 年间发表的有关肝门部胆管癌手术切除的文献报告 15 篇, 共计 829 例患者, 其中联合肝叶切除术 576 例, 肝切除率近 70% 不同作者报告的联合肝切除比例为 7%~ 100% 不等, 手术死亡率为 0~14%, 其中有 7 篇报告联合肝叶切除术比例都在 70% 以上但是反对施行姑息性联合肝叶切除或无准备 ( 评估 ) 的扩大肝叶切除, 因为余肝功能储备不足导致肝功能不全的文献报导并不少见, 肝切除量应尽量控制在根治所需的范围之内在下列情况下考虑联合肝叶切除, 但不拘泥于解剖性半肝切除 : 肿瘤沿一叶胆管延及肝实质内, 伴有肝叶 ( 一叶 ) 的转移, 肿瘤同时累及一叶肝动脉和门静脉支总胆红素 <171µmol/L 肝功能良好经济条件许可肝门部胆管癌手术中是否联合肝尾叶切除存在不同意见, 由于尾状叶位于左右半肝之间, 前界为肝门横沟, 后界为下腔静脉, 左界为静脉韧带, 右界为肝右后段, 上界毗邻第二肝门, 即位于三个肝门之间, 而且尾叶胆管回流至左右肝管或分叉处 ; 肝门部胆管癌呈浸润性生长, 研究显示肝门部胆管癌肝侧扩展长度约 mm, 黏膜下播散平均 6mm, 最长可达 11.5~12.5mm, 因此 Ⅱ Ⅲ Ⅳ 型肝门部胆管癌很容易通过细小的尾叶胆管浸润尾叶, 另外肝门部胆管癌肿瘤细胞侵入门静脉系统可经血行播散至尾状叶, 因此尾叶切除在肝门部胆管癌联合肝叶切除中得到广泛的重视, 较之欧美学者, 日本学者似乎更为积极地提倡联合尾叶切除, 并取得了良好的疗效,Tsao 等报道 122 例肝门部胆管癌病人, 联合尾叶切除率高达 89%, 根治率为 79%, 根治病例 10 年存活率为 18%, 而对照组联合尾叶切除仅为 8%, 根治率为 28%, 且无生存 10 年病例鉴于尾状叶切除术的高风险性和复杂性, 肝门部胆管癌术中尾状叶切除是否作为常规,William 等认为对尾状叶切除的适应症要严格把握, 若肝门部胆管癌位于左肝管或左右肝管汇合部, 侵及尾状叶胆管可能性较大, 应常规采取尾状叶切除 ; 若肝门部胆管癌位于右肝管而尚未侵及到肝门板时, 尾状叶切除则非必需目前存在问题和研究热点随着外科手术技术的发展和对肝门部胆管癌认识的深入, 虽然在术前准确判断肝门部胆管癌的部位可切除性的估计和提高癌肿根治性切除率等方面已

14 经有了长足的进步, 但肝门部胆管癌外科治疗仍然存在很多问题有待研究, 如肝门部胆管癌的姑息性治疗 ; 肝门部胆管癌术后的综合治疗 ; 肝门部胆管癌扩大的肝叶切除的高风险性带来的高远期存活率与不联合肝叶切除所换来的低风险低并发症发生率二者之间的平衡取舍 ; 肝门部胆管癌与肝移植等方面, 争论与对策持续存在也推动了肝门部胆管癌治疗的快速扩展国内不同医院对肝门部胆管癌的诊治水平尚不一致, 进一步提高肝门部胆管癌手术切除率和的远期生存率仍然是目前努力的目标伴随切除范围的扩大, 癌肿切除率提高的同时, 手术并发症的发生率和死亡率也相应增加应该指出姑息性胆道内或外引流手术目前仍是多数不能切除或无条件切除的肝门胆管癌患者的主要治疗措施结合我国国情, 在手术技术上尚无保证或患者经济条件有限以及医患沟通欠佳的情况下, 选择各种风险相对较小的姑息性引流手术也可能是明智之举近期期刊发表的部分论文实时谐波超声造影对肝门胆管癌的诊断价值肝外胆管癌的多排螺旋 CT 诊断肝门胆管癌 44 例治疗分析肝门部胆管癌 16 例手术切除体会肝门部胆管癌 49 例临床治疗效果分析肝门部胆管癌 51 例的外科治疗肝门部胆管癌 84 例临床分析肝门部胆管癌的诊断和处理胆管癌 : 单中心 31 年 564 例病例治疗经验胆道镜联合超声内镜在肝门胆管癌诊治中的应用

国际肝胆胰学会中国分会中华医学会外科学分会肝脏外科学组胆管癌诊断与治疗外科专家共识约８的胆管癌患者伴有ＣＡ９９升高ＣＡ９９升高也可道良性或恶性狭窄方面更具有价值借助胆道母子镜可进行见于其他原因的梗阻性黄疸但胆道减压后ＣＡ９９水平持准确的活组织检查续升高提示胆

国际肝胆胰学会中国分会中华医学会外科学分会肝脏外科学组胆管癌诊断与治疗外科专家共识约８的胆管癌患者伴有ＣＡ９９升高ＣＡ９９升高也可道良性或恶性狭窄方面更具有价值借助胆道母子镜可进行见于其他原因的梗阻性黄疸但胆道减压后ＣＡ９９水平持准确的活组织检查续升高提示胆临床肝胆病杂志第卷第期年月ＪＣＨＶＪ,?'(@@A3BC56 国际肝胆胰学会中国分会中华医学会外科学分会肝脏外科学组关键词胆管肿瘤诊断治疗指南中图分类号Ｒ８文献标志码Ｂ文章编号６ＤｍｍＣＣＩＨＰＢＡＨＳＧＣＳＳＣＡＫｗｍｋ胆管癌ｍ统指胆管系统衬覆上皮发生肝内胆管癌ＩＣＣ大体类型肿块型管周浸润型