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楚鸳穆
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1 疾病名糖尿病性肾病英文名 diabetic nephropathy 缩写别名糖尿病性肾病变; 糖尿病肾病 ICD 号 N16.3* 概述糖尿病性肾病 (diabetic nephropathy,dn) 是糖尿病引起的严重和危害性最大的一种慢性并发症, 由糖尿病引起的微血管病变而导致的肾小球硬化, 是本症的特点亦是 IDDM 患者主要死因糖尿病患者出现的感染性病变如肾盂肾炎肾乳头坏死, 大血管病变如肾动脉硬化, 不属糖尿病肾病的范畴随着糖尿病治疗手段及技术的不断进步, 死于糖尿病急性并发症如酮症酸中毒的患者越来越少, 而糖尿病并发的心血管疾病和肾脏疾病却成为近年来糖尿病患者的主要致死致残原因糖尿病肾病不仅出现在 1 型糖尿病近年来发现这 2 型糖尿病也会发展成为糖尿病肾病 1 型的发生率为 30%~40% 2 型糖尿病的发生率为 20% 由于 2 型糖尿病患者人数在逐年增加,DN 的发病人数也相应增加, 其对社会的危害程度不可低估糖尿病肾病的发生发展过程缓慢, 临床一旦出现肾损害, 即持续性蛋白尿, 则病程已难以逆转, 往往进行性发展至肾功能衰竭故对糖尿病肾病要高度重视, 尽可能做到早期诊断, 早期治疗, 以阻止和延缓糖尿病肾病的发生和发展流行病学 DM 的发生率在 20 世纪 70 年代约占 1%, 目前已升至 3%~5%, 肾脏累及占 30%~35%( 临床上出现微量蛋白尿 ) DN 的发生率存在种族差异, 美洲印第安人最高, 其次是黑人, 亚洲人相对低些 1 型和 2 型在 DIN 的发生率及 DN 出现的时间有明显不同 ;1 型的发生率可高达 40%, 而 2 型则在 20% 左右由于 DM 中 2 型人数占了 90%,2 型 DM 所致的 DN 在绝对人数上要远远超过 1 型 DM 所致, 且该趋势还在上升目前 DN 所致 ESRD 已成为欧美等发达国家的首要原因, 我国虽然尚无大样本的确切资料, 但在各大透析中心 DN 所致 ESRD, 需行维持透析的病人数每年都以惊人的数字在增加已是不争之事实据 WHO 资料统计 2000 年世界患糖尿病总人数为 1.75 亿, 我国为 300 万例本病已成为第 3 位慢性病病因

2 DN 的发生与发展主要是由遗传易感性及高血糖 ( 环境因素 ) 的相互作用引起的环境因素还包括高血脂高血压等因素, 但高血糖更加重要 1. 遗传易感性 DN 有家庭聚集现象, 无论是 1-DM 还是 2-DM 患者, 如果先证病例并发 DN, 其兄弟姐妹患 DM 后 DN 的发生率明显增高 1-DM 患者即使血糖控制很差也仅有 35% 最终发展为终末期 DN 即使是严格控制血糖接近正常, 已经证明可明显改善或预防 DN, 但亦不能完全防止 DN 的发生与发展因此目前已经有线索提示 DN 具有遗传易感性此种易感性模式有 3 种 : (1) 主要基因效应 (major gene effect): 指由于某一种主要基因多态性 ( 或突变 ) 与血糖控制不良之间相互作用而发生 DN (2) 平均基因效应 (moderate gene effects): 指由于几种基因多态性 ( 或突变 ) 共同与血糖控制不良之间相互作用而发生 DN 这几种疾病等位基因独立地发生作用, 并且出现相加作用至于这些等位基因的作用所产生的总体效应, 则要看它们在人群的出现频率 ; 如果在人群的出现频率相类似, 则它们每个所产生的作用较平均 ; 如果某个基因出现频率较高, 这个等位基因则产生主要基因效应, 而其他几个等位基因则产生微小基因效应 (3) 多基因效应 (polygenic effects) 或微小基因效应 (minor gene effects): 既许多基因多态性 ( 或突变 ) 共同与血糖控制不良之间相互作用而发生 DN, 每个等位基因对 DN 遗传易感性只发挥微小作用 DN 易感基因在 1-DM 研究的较多多数研究证明血管紧张素 Ⅱ1 型受体 (angiotensinⅡtype-1 receptor,at1r) 的基因多态性 ( 或突变 ) 频率在 DN 患者要显著高于无合并 DN 的患者, 认为它可能发挥主要基因效应至于血管紧张素原 (angiotensinogen,agt) 基因及血管紧张素转化酶 (angiotensin-converting enzyme,ace) 基因多态性 ( 或突变 ) 与 DN 的关系尚未得出一致得结论有人利用 TDT 方法来研究 AGT 及 ACE 基因多态性 ( 或突变 ) 与 DN 的关系, 发现它们与 DN 有关, 认为可能发挥微小基因效应在 2-DM, 一个大型的 Pima 印第安人家族研究发现 ATIR 基因多态性 ( 或突变 ) 频率在 DN 患者要显著高于无合并 DN 的患者, 认为它可能发挥主要基因效应 ; 但是在其他人群研究没有发现一致的结果另外, 对 AGT ACE 激肽及心房钠尿肽醛糖还原酶等基因多态性( 或突变 ) 频率与 DN 关系的研究亦未得出一致的结论由于 2-DM 并发 DN 患者的父母不少

3 已不在人世, 因此利用 TDT 进行家族研究较困难, 故亦不能确定这些基因是否是发挥微小基因效应 2. 高血糖 DN 的发生发展除了与遗传有关外, 高血糖也起着非常重要的作用严格控制血糖可显著降低发生 DN 的危险性高血糖又是如何导致 DN, 这一点尚未完全阐明但是高血糖可激活肾脏许多局部内分泌激素 ( 或细胞因子 ), 这些物质与 DN 的发生发展有密切关系当然 DN 的发生机制还包括血液流变学异常红细胞带氧功能障碍山梨醇旁路亢进等因素, 不过这些因素或多或少与肾脏局部内分泌激素 ( 或细胞因子 ) 有关 (1) 肾素血管紧张素系统 (renin angiotensin system,ras): 研究发现 DM 大鼠肾组织中 (angiotensin Ⅱ,ATⅡ) 水平明显增高, 肾组织中 ATlR 表达亦明显增加, 而且临床及实验研究均证明应用 ACE 抑制剂能有效预防 DN 的发生与发展 (2) 肾脏局部生长因子 : 研究发现多种肾脏局部生长因子均与 DN 的发生发展密切相关, 如胰岛素样生长因子血小板源生长因子及转化生长因子 B(transforming growth factor-β,tgf-β) 等, 它们可刺激肾系膜细胞增殖系膜外基质沉积增加其中 TGF-β1 研究较多, 有研究显示 DM 大鼠肾组织中 FGF-β1 表达明显增加, 重要的是应用 ACE 抑制剂后又可明显下降因此, 认为其在 DN 发病中可能起着关键性作用 (3) 内皮素 (endothelin,et):et 具有强烈的收缩血管作用, 其中以 ETI 作用最强目前已知它可刺激肾系膜细胞增殖实验研究发现 DM 大鼠肾组织中 ETI 及其受体表达均明显增加, 而且应用 ETI 受体拮抗药可防治 DN 另外, 体外研究显示 TGF-β1 可增加肾小管细胞 ETI 表达 (4) 一氧化氮 (nitric oxide,no):no 具有强烈扩张血管作用, 它是在 NO 合成酶 (NO synthase,nos) 作用下由 L- 精氨酸作供体合成的 NOS 有 2 种, 结构型 NOS 及诱导型 NOS(Inducible NOS,INOS) DM 大鼠早期肾组织中 INOS 表达及 NO 含量增加, 认为可能与早期的肾血流量增加有关在 DM 大鼠后期的肾组织,INOS 表达无明显增加, 结构型 NOS 表达及 NO 含量均明显下降有人以 L- 精氨酸治疗 DM 大鼠可预防 DN 的发生, 而长期应用 NOS 抑制剂则可加速 DM 大鼠的肾小球病变, 提示 NO 可防止 DN 的发生与发展上述研究提示,NO 可保护

4 DM 大鼠后期的肾小球病变同时有许多研究显示肾组织 NO 与 ATⅡ 及 TGF-β1 之间可相互调节发病机制 DN 的发病机制是在遗传背景基础上, 由多种因素多个系统相互作用的结果, 其中高血糖起关键作用 1. 与糖代谢紊乱有关在糖尿病状态下, 肝脏肌肉脑等出现对糖代谢严重障碍, 而肾脏神经眼等对糖代谢明显增强, 此时几乎约 50% 的葡萄糖在肾脏代谢, 一方面缓解了机体发生酮症酸中毒, 高渗性昏迷等另一方面也加重了肾脏的糖负荷在高糖时肾脏的高葡萄糖代谢主要原因是 : 肾细胞葡萄糖转运体 I(Glut I) 活性增强, 以及肾组织细胞胰岛素受体的数目亲和力增加胞内高糖而引起的各种损伤介质过多如 IGF-1 1GF-β A11gⅡ 等又促进 Glut I 的表达活性增强, 使更多葡萄糖进入胞内高糖代谢紊乱主要通过 3 条途径损害肾脏 : (1) 晚期糖基化终末代谢产物 (AGEs): 葡萄糖及其他多元醇通过化学 schiff 碱基反应与蛋白质游离氨基发生交联, 形成 Amadori 产物, 再经一系列反应, 最终形成一稳定的分子结构, 即 AGEs 该物质有以下作用: 1 使肾小球基底膜成分交联增多 : 基底膜胶原纤维的平均直径增大, 胶原纤维间的孔隙增大, 导致基底膜增厚及孔径大小选择性和电荷选样性丧失滤过膜通透性增高, 引起蛋白尿损害 2 使循环蛋白交联 : 交联后的蛋白, 特别是白蛋白更易透过滤过膜, 堆积在系膜区, 促使系膜细胞增殖及细胞外基质增多 3 糖化的血管壁基质 : 通过 AGEs 捕获渗出血管外可溶性血浆蛋白如富含胆固醇的 LDL, 致 LDL 在局部堆积, 促进动脉粥样硬化 4 蛋白的糖基化 : 使许多功能性蛋白的调节功能受损 ; 5 通过 AGEs 与细胞上的特异性受体 (AGER) 结合而激活细胞 : 尤其是巨噬细胞, 使后者分泌大量细胞因子和炎症介质, 引起了组织损伤, 促进细胞外基质的合成 AGES 与 AGER 结合还会导致细胞氧化增加, 产生大量氧自由基 6 胶原成分的不断交联 : 使其不易受胶原酶降解, 加重了基底膜的增厚, 系膜细胞外的基质的不断积聚

5 (2) 多元醇通路的激活 : 当血糖持续升高, 超过了糖原合成和葡萄糖氧化分解能力时, 多元醇通道激活葡萄糖在醛糖还原酶 (AR) 作用下转变为山梨醇, 然后在山梨醇脱氢酶作用下转变为果糖山梨醇不易出细胞膜而果糖在胞内不易进一步代谢过多的山梨醇和果糖在胞内积聚引起细胞内高渗, 以致细胞肿胀破坏此外, 还引起胞内肌醇减少, 磷酸肌醇合成受限进而 Na -K - ATPase 活性下降, 扩血管类前列腺素产生增加, 细胞结构和功能异常, 最终引起血流动力学异常醛糖增高, 还可导致胶原合成增加, 细胞外基质中胶原成分的非酶糖基化作用增强, 胶原降解减少, 促进基底膜增厚 (3) 二酰甘油 - 蛋白激酶 C 途径激活 (DAG-PKC): 多元酶通路激活可产生大量辅酶 NADH, 后者可促进 DAG 产生, 参与 PKC 途径激活 PKC 激活的机制主要是由于 PKC 从细胞内可溶性部分向细胞膜转位,DAG 是该过程的主要激活物, 高糖本身也可促进 PKC 基因表达在肾脏主要为 PKC β 异构体 PKC 激活通过以下几条途径导致糖尿病肾脏损害 : 1 通过影响血管紧张素 Ⅱ(AngⅡ) 或其他激素的细胞信号传递过程而损肾脏 2 通过影响某些特殊基因的转录水平 : 例如 TGFβ1 等, 调控细胞外基质的合成与分解 3 影响内皮细胞的通透性, 改变 GBM 的滤过功能 :PKC 激活通过上述途径, 参与了早期 DN 的高灌注高滤过, 参与了肾小球毛细血管基底膜增加 ECM 的进行性积聚, 毛细血管通透性的改变及细胞增殖 2. 血流动力学障碍糖尿病早期, 肾小球滤过率可增加约 50%, 这种高滤过状态最终导致肾小球硬化其机制可能与以下几方面有关 : (1) 血流动力学改变所致的机械力和剪切力可能引起内皮和上皮细胞损害, 破坏正常的滤过屏障 (2) 肾小球毛细血管壁张力增高引起生长因子合成和释放增多此外也增强了毛细血管壁对大分子物质的通透性 (3) 直接激活了 PKC 系统 :DN 早期肾脏高滤过状态与高血糖本身密切相关, 肾素 - 血管紧张素系统 (RAS) 生长激素胰高血糖素前列腺素 NO IGF-1, 高蛋白摄入等均参与其中

6 3. 脂代谢紊乱糖尿病患者常有脂质代谢紊乱, 表现为血 Ch TG LDL 及 APOB 升高,HDL 和 APOAI 降低或正常在 DN 时, 上述异常更加明显在实验性糖尿病模型中发现大量脂质在肾小球沉积, 并与肾小球损害程度相一致, 予特异性降脂治疗如 HMG CoA 还原酶抑制剂或低脂饮食, 可防止或逆转 DN 进展脂代谢紊乱引起肾小球硬化的组织学特点, 类似于动脉粥样硬化时的血管改变, 表现为 : 单核细胞浸润泡沫细胞和含胆固醇 / 胆固醇酯细胞增多, 血管平滑肌 / 系膜细胞增生及 ECM 积聚脂质代谢紊乱促进肾小球硬化的机制可能为 : (1) 肾小球脂质沉积渗入肾小球单核巨噬细胞吞噬脂质增加, 变成泡沫细胞 (2) 肾内脂肪酸结构改变, 致肾内缩血管活性物质增加, 肾小球毛细血管内压升高 (3) 血浆黏滞度增加, 红细胞刚性变化, 改变了肾小球内的血液流变学 (4)LDL 特别是氧化 LDL 对系膜细胞单核巨噬细胞的作用 (5) 胆固醇合成代谢通路的许多中间产物对 NFk-B PKC 等的直接作用 (6)LDL 的糖基化与 AGER 作用后刺激 PKC 及蛋白酪氨酸激酶, 诱导 TGFβ 增加 (7)LP(a) 增高 : 抑制纤溶酶活性, 导致肾小球毛细血管凝血和血栓形成 4. 血管活性因子生长因子和细胞因子的作用 : (1) 血管紧张素 Ⅱ: 糖尿病状态下肾内局部 RAS 呈异常活跃,AⅡ 选择性收缩出球小动脉导致肾内跨膜压增高此外 AⅡ 通过增加硫酸肝素糖蛋白转运, 降低基底膜滤过屏障负电荷, 通过增加分泌假性血友病因子及血管通透因子, 使内皮细胞通透性增加, 综合结果使蛋白尿增加 AⅡ 还作为促生长因子在 DM 时与高血糖协同作用, 促进 DN 发展, 包括刺激 TGF-β PDGF PAI-1 的产生, 抑制细胞内蛋白酶, 降低纤维蛋白的降解, 抑制 NO 合成酶及 cgmp 产生, 增加胞内 PKC 活性增加近端肾小管钠转运给予 ACEI 或 AT 受体拮抗剂能明显降低 DN 的蛋白屎, 延缓肾功能进展 (2) 内皮素 : 在 DN 发病过程中, 无论是早期还是晚期, 均有 ET 在肾组织的基因与蛋白表达增加, 受体亦有所上调在早期 ET 表达增加, 特别是 ET-1 主要是对抗 NO 的扩血管作用, 作为机体的一种代偿以后的进展中,ET 作为 DN 一种重要损伤介质通过 : 促使球后毛细血管收缩, 引起小管 - 间质缺血损伤,

7 强烈刺激系膜细胞使其由 G 期进入 G 期, 促进系膜细胞的生长与增殖, 使系膜细胞合成胶原及糖蛋白增加, 增加肾小球上皮细胞合成蛋白多糖, 最后致 GBM 增厚, 系膜区扩张 : 刺激系膜细胞合成和释放 TNFα RDGF TGFβ 等以及肾髓质产生超氧离子和过氧化氢等, 对肾脏产生损害 (3) 激肽及前列腺素系统 : 激肽系统本身可影响肾小球血流动力学糖尿病早期体内缓激肽水平升高, 作用于肾小球毛细血管内皮细胞, 使后者释放 EDRF, 再作用于血管平滑肌, 使其扩张, 激肽系统还可通过活化磷脂酶 A 通路激活前列腺素系统, 特别是扩血管的 PGE 发挥血管舒张作用使 RPF 及 GFR 增高糖尿病早期的高滤过有激肽系统的参与 PG 系统也参与糖尿病的高滤过 :PGI 可明显降低肾血管阻力, 致 RPF 增加,TXA 相对收缩出球小动脉使 PGC 升高, 糖尿病时前列腺素的激活通过以下几条途径 :DAG-PKC 途径激活磷脂酶 A, 使花生四烯酸释放增加 ; 高糖本身可直接使膜结合的花生四烯酸释放增加 ; 通过 AngⅡ 的作用 ; 通过缓激肽血小板活化因子等的作用动物实验发现环氧化酶抑制剂可明显防止肾小球高滤过, 对预防 DN 的发生有一定作用 (4) 一氧化氮 (NO):NO 由 NO 合成酶所产生, 在糖尿病肾病中 NO 的作用随病程不同亦有所差异早期 NO 及其代谢产物的增加与高滤过有关, 在后期 NO 主要起保护作用, 予 L- 精氨酸给糖尿病鼠可明显改善肾脏损害其机制可能通过 : 增加肾小球血流量并拮抗 AⅡ 的作用 ; 抑制血小板积聚, 抑制系膜细胞增生抑制内皮细胞对白蛋白通透性, 抑制中性粒细胞 NADPH 氧化活性 ; 降低内皮细胞氧化力, 抑制 Ca 催化的 LDL 氧化抑制 PDGF TGFβ 等表达在糖尿病后期氧自由基氧化 LDL 和 AGE 增多, 可淬灭 NO, 予抗氧化等治疗, 可提高糖尿病后期肾内 NO 水平, 从而起一定保护作用 (5) 心房肽 ANP: 糖尿病的长期高血糖导致慢性血容量扩张, 使 ANP 释放增加 ANP 可显著降低肾血管阻力, 使 RPF 增加 PGC 增加, 提高 GFR, 此外 ANP 还能舒张肾小球系膜细胞, 增加滤过面积 ANP 参与早期 DN 的高滤过状态, 在晚期与 NO 一样具有改善肾血流量促进水钠排泄作用 (6) 生长激素 / 胰岛素样生长因子 (GH/IGFs) 轴 : 该轴包括 GH,GH 受体,GH 结合蛋白,IGF-I IGF-Ⅱ 及其相应受体在糖尿病早期, 肾组织中 IGF-Ⅰ IGF-Ⅱ 及其结合蛋白已有明显改变, 这种变化与肾小球血流动力学紊乱及肾脏

8 肥大相一致在人类和动物实验中, 予 GH 和 IGF-I, 可获得与 DN 早期类似的改变表明该系统参与早期 DN 改变在晚期,IGF-I 具有明显延缓 DN 进展的作用, 提示 IGF-I 在 DN 中的作用亦随不同的病期而有所不同 (7) 转化生长因子 β(tgfβ):tgfβ 在肾脏疾病中主要是抑制细胞增生, 促使细胞肥大及 ECM 积聚 TGFβ1 可通过调节细胞周期蛋白促使细胞肥大 TGFβ 促进 ECM 的形成主要为 : 直接刺激 ECM 中多种成分如 FN, 胶原及蛋白多糖形成 ; 通过影响基质蛋白酶活性减少基质降解 ; 调节基质细胞整合素受体表达而促进细胞与基质黏附及基质沉淀 ; 通过自分泌作用诱导 TGFβ 本身的合成, 增强自身的生物活性等研究表明 :TGFβ 参与 DN 的发生发展过程 (8) 血小板衍化生长因子 (PDGF):PDGF 有 A B 两种异构体, 目前研究较多的是 PDGF-B, 在肾脏中作用主要包括诱导细胞增生, 促进 ECM 积聚, 促使单核巨噬细胞在肾脏浸润, 在 DN 动物已发现异常的 PDGF 的表达 PDGF-B 还参与糖尿病状态下肾组织糖代谢过程, 进一步促进自身表达 (9) 肿瘤坏死因子 α(tnfα):tnfα 主要由单核巨噬细胞产生, 血管内皮细胞及肾小球系膜细胞亦能产生 TNFα 可刺激系膜细胞收缩, 增生, 并诱导其分泌 IL-1,IL-6,PDGF 等, 还可刺激肾小球上皮细胞产生 PAI-1 促进凝血在 DM 大鼠,TNFα 在肾组织中表达增加, 且与肾脏损害程度相一致, 提示参与 DN 发生与发展 TNFα 尚与糖尿病状态下胰岛素抵抗有关介导 DN 过程中肾小管上皮细胞凋亡 (10) 单核细胞化学趋化蛋白 -1(MCP-1):MCP-1 以往在炎症性肾脏疾病中研究较多近来在 DN 中的作用越来越引起重视, 体外高糖培养系膜细胞可致 MCP-1 表达增加, 糖尿病患者 MCP-1 水平明显增加, 并与肾功能损害程度相一致, 在糖尿病肾活检中亦发现 MCP-1 主要分布在巨噬细胞浸润较多的部位, 表明该物质参与糖尿病肾组织巨噬细胞浸润除高糖外, 糖尿病状态下 TGF-β 亦刺激 MCP-1 在肾组织的表达 5. 反应氧中间产物 (R0S) 在糖尿病状态下, 一方面体内 ROS 产生过多, 另一方面机体抗氧化能力, 如氧化歧化酶 (SOD), 谷光苷肽过氧化物酶 (GSH-Px) 过氧化氢酶等活性下降, 细胞 NADPH 量不足, 血浆抗氧化剂等水平降低, 使 ROS 在体内过多积聚, 对多种正常蛋白质脂质核酸等造成损害, 参与糖尿病各

9 种并发症的发生包括对肾脏的影响 ROS 尚可灭活 NO, 产生组织损伤使细胞内 NFk-B 活化, 诱导多种损伤介质 ( 如前所述 ), 加重肾脏的损害 6. 遗传因素有许多证据表明遗传因素在 DN 的发病中起重要作用 (1)DN 的发病 : 具有相当高的家族聚集性 (2)DN 与家族性高血压心血管疾病密切相关 (3)DM 患者肾脏累及存在种族差异性 (4) 患 DN 的 IDDM 患者红细胞 Na -Li 交换及白细胞 Na -H 交换明显增强 : 提示存在基因过度表达 DN 并非发生于所有糖尿病患者, 遗传因素在决定 DN 易感性方面起着重要作用特别是基因的多态性目前认为可能与 DN 发病有关的基因有 :ACE 基因, 醛糖还原酶基因,Glutl 基因,AGER 基因, 胰岛素受体基因,Ⅳ 型胶原基因等临床表现糖尿病肾病起病隐袭, 缓慢进展, 早期的肾脏病有关症状不多肾病初期肾脏增大, 肾小球滤过功能亢进和微量蛋白尿可持续多年, 也不容易被注意, 因此大多数糖尿病肾病患者是在出现明显蛋白尿或显著水肿时方被觉察本病的主要临床表现如下 : 1. 蛋白尿是糖尿病肾病的第一个临床表现, 初为间断性, 后转为持续性用放免法测定尿中白蛋白或微白蛋白, 可较早诊断蛋白尿, 对控制病情有益 2. 水肿糖尿病肾病发生水肿时多由于大量蛋白尿所致, 此阶段表明已发展至糖尿病肾病后期多伴有 GFR 下降等肾功能减退的临床表现, 提示预后不良 3. 高血压出现较晚到糖尿病肾病阶段时血压多升高, 可能与糖尿病肾脏阻力血管的结构和功能的改变有密切关系, 此外, 水钠潴留也是高血压的因素之一高血压能加重肾脏病变的发展和肾功能的恶化, 因此控制高血压至关重要 4. 贫血有明显氮质血症的糖尿病性肾病患者, 可有轻 ~ 中度的贫血贫血为红细胞生成障碍, 用铁剂治疗无效

10 5. 肾功能异常从蛋白尿的出现到肾功能异常, 间隔时间变化很大, 若糖尿病得到很好控制, 可多年蛋白尿而不出现肾功能异常若控制不好, 就会出现氮质血症肾功能不全另外, 糖尿病性肾病往往伴有糖尿病视网膜病变从糖尿病进展至肾病, 一般可分为 5 个阶段, 丹麦学者 Mogensen 将糖尿病肾病分为以下 5 期 : 1 期 ( 功能改变期 ): 又称肾小球功能亢进期或滤过率增高期为糖尿病早期肾小球滤过率既有增加, 这阶段可持续数年肾血流量逐渐增高, 肾小球滤过率增加, 血清肌酐和尿素氮较正常人为低此期, 肾脏体积约增大 20%, 肾血浆流量增加, 内生肌酐清除率增加约 40%, 肾脏无组织学改变肾小球滤过率增加与肾脏体积重量增加肾小球和肾小管体积增大有关观察证实糖尿病早期肾小球滤过率增高和肾血浆流量相关糖尿病的高滤过和入球小动脉扩张和出球小动脉收缩有关 2 期 ( 早期肾小球病变期 ): 又称静息期, 或正常白蛋白尿期常出现在胰岛素依赖性糖尿病病程 18~24 个月本期特点是出现肾小球结构损害, 首先是基底膜轻度增厚,2~3 年后肾小球系膜基质开始扩张,3.5~5 年基膜明显增厚此期超滤依然存在运动后尿微量清蛋白排泄率升高, 是本期惟一的临床证据 3 期 ( 隐性肾病期 ): 或早期糖尿病肾病, 常出现在胰岛素依赖性糖尿病 5~ 15 年后本期主要损害肾小球基底膜电荷屏障使构成肾小球基底膜成分的硫酸肝素和唾液酸减少, 则负电荷相应减少, 电荷屏障破坏, 清蛋白排出增加尿蛋白呈间歇性, 蛋白尿有所加重, 肾功能开始减退这与糖尿病控制不佳, 组织缺氧, 肾微循环滤过压增高有关, 常由高血压高血糖运动尿路感染和蛋白负荷促进或诱发此期肾小球滤过率仍高于正常, 随病情发展, 尿微量清蛋白排泄率 (UAER) 升高并逐渐固定在 20~200μg/min, 本期后阶段可出现血压升高 4 期 ( 糖尿病肾病期 ): 又称持续性蛋白尿期或临床糖尿病肾病患病高峰在病程 15~20 年时, 有 20%~40% 胰岛素依赖性糖尿病进入该期,24h 尿蛋白 > 0.5g, 如不采取措施, 肾小球滤过率迅速下降此期可有大量蛋白尿, 伴有低蛋白血症, 水肿和高脂蛋白血症低清蛋白血症除尿蛋白丢失外, 和糖尿病本身蛋白质代谢失调和蛋白质摄入不足有关

11 临床还可见到血浆蛋白水平还高于其他原因肾病时就出现水肿, 这是由于糖尿病人的清蛋白转变为糖基化清蛋白, 而后者穿过毛细血管膜比正常清蛋白容易糖尿病引起的肾病综合征预后较为险恶, 较快地进入氮质血症一旦进入氮质血症, 肾小球滤过率降低, 尿蛋白常迅速减少 5 期 ( 尿毒症期 ): 即终末期肾病 ( 简称 ESRD) 胰岛素依赖性糖尿病中 30%~40% 在患病后 20~30 年发展为终末期肾病, 此时出现尿毒症表现和相应组织学改变肌酐清除率稍高于非糖尿病人据统计胰岛素依赖性糖尿病从诊断到进入临床糖尿病肾病平均约 19 年, 持续蛋白尿到死亡平均 6 年, 总病程 25 年左右在欧美国家糖尿病肾病已成为终末期肾功能衰竭需透析或肾移植的单个最主要原因上述糖尿病肾病分期中,3 期以前患者在临床上尚无明显肾脏损害的表现, 肾脏病理改变尚可逆转, 如若及时进行有效的治疗, 可以阻止糖尿病肾病的进一步发展所以 3 期以前称糖尿病肾病早期或非临床期而一经进入 4 期以后, 患者不仅出现肾脏损害的临床表现, 肾脏病理改变已难以逆转, 病情将进行性发展, 终将进入尿毒症期非胰岛素依赖性糖尿病发生肾病自然史所知甚少, 因起病隐匿, 还有夹杂因素如高血压和动脉硬化等, 半数病人不知自己患病常由于偶尔查血糖或患其他病时被发现较低估计此型糖尿病发生临床肾病为 2.5%~10%, 进展至终末期肾衰 5~10 年, 年老的病人较年轻患者进展迅速肾小球高滤过期常不能确定, 所诊断的非胰岛素依赖性糖尿病人中 20%~37% 已有固定的尿微量清蛋白排泄率增加, 如此高的微量清蛋白尿排泄率可能和长期误诊有关肾小球滤过率在蛋白尿期间可正常多年此外, 关于高血压多见于弥漫性肾小球硬化, 合并肾动脉硬化以及肾功能衰竭者部分结节性硬化有轻度舒张压升高, 血压早期波动大, 以后呈持续性增高近年研究发现糖尿病肾脏病变, 随着尿蛋白排泄率的增加, 肾脏功能损害的加重, 糖尿病患者血压节律的异常也越明显肾脏病变导致糖尿病患者夜间血压下降其可能原因有 : (1) 水钠潴留 : 糖尿病肾病患者随肾血流量减少, 肾小球滤过率下降, 近端肾小管水钠重吸收增加, 导致水钠潴留 (2) 夜间相对多尿 : 糖尿病肾病患者夜间肾小球内压增加, 伴有昼夜肾血流动力学异常和球管平衡失调, 表现为夜间多尿

12 (3) 糖尿病肾病患者肾脏的自主神经功能受损 : 自主神经功能损害一方面可以通过增加肾小球跨膜静水压加重肾脏血流学异常, 另一方面亦参与水钠平衡失调的发生, 从而影响血压的昼夜节律并发症 1. 糖尿病合并高血压许多糖尿病肾病患者在出现微量清蛋白前数年即有高血压大量研究表明高血压并非都是糖尿病肾病的后果, 糖尿病患者的双亲为高血压者, 其患糖尿病肾病危险是双亲血压正常的糖尿病患者的 3 倍有高血压的糖尿病人较无高血压者会更快发展到糖尿病肾病因此有人建议, 舒张压 12kPa 可作为糖尿病发生肾病的预测指标 2. 糖尿病视网膜病变和肾脏微血管病二者可同时存在视网膜病变可继发于糖尿病肾病以后, 一般认为网膜病变的发生率高于肾微血管病变因网膜病变易于观察, 而糖尿病肾病难于诊断, 所以糖尿病人一旦出现网膜病变, 要警惕肾病发生 3. 晚期并发心血管多种疾病如动脉硬化心包炎结肠炎出血性疾病及神经系统病变 4. 糖尿病肾病患者做造影检查易并发急性肾功能衰竭 Harkonen 等发现 29 例糖尿病患者肌酐 >177μmol/L 做造影检查, 有 22 例发生急性肾功能衰竭 Byrd 等观察 88 例糖尿病患者使用造影剂后产生肾功能衰竭其中 78 例造影前已有肾功能不全糖尿病患者, 尤其已有肾功能不全时做造影检查要特别慎重实验室检查 1. 尿糖定性试验是筛选糖尿病的一个简易方法轻型糖尿病的空腹尿糖可阴性, 而于餐后则阳性若有肾小球硬化时, 肾糖阈升高, 此时血糖虽高, 但尿糖可阴性 2. 血糖测定是诊断的主要依据, 如空腹血糖餐后血糖测定, 必要时做糖耐量试验 3. 尿白蛋测定尿小分子量蛋白测定可见微量白蛋白尿, 这是 DN 的最早和最敏感的指标, 正常人尿白蛋白排泄量为 1.5~20μg/min, 或小于 30mg/24h, 用常规方法测出蛋白尿时, 白蛋白排泄量常已大于 200μg/min 或 300mg/24h, 当测得尿白蛋白排泄量为 20~200μg/min, 定义为微量白蛋白尿

13 4 尿酶测定尿酶测定结果为亮氨酸氨基肽酶和乳酸脱氢酶活性明显增高 5. 血生化测定有低肾素血症低醛固酮症, 伴有持续性高钾血症和轻微高血氯性代谢性酸中毒测定 α 球蛋白,β 微球蛋白和内皮素等有助于糖尿病肾病早期诊断其他辅助检查 1. 肾脏影像学检查可见肾大小正常或增大, 即使在尿毒症时也是这样或只有部分肾影缩小 2. 糖尿病性眼底检查可见明显眼底改变, 表明已有肾小球病变 ( 90%) 3. 肾活检仅适应于糖尿病合并有肾脏病, 但不能明确肾脏病是否由糖尿病引起者, 这对于决定治疗有价值诊断糖尿病肾病的诊断主要根据患者的糖尿病史和尿蛋白的增加首先是糖尿病的诊断, 一般在明确糖尿病时要高度怀疑 DN 的可能 DN 的诊断为临床与实验室相结合, 当出现明显蛋白尿时, 诊断无困难值得注意的是在糖尿病人有蛋白尿表现中 20%~30% 为其他肾小球疾病所致, 或与 DN 同时存在由于一旦到临床肾脏病期,DN 的逆转或延缓非常困难, 治疗效果往往很差, 因此早期诊断和早期治疗, 对 DN 病人具有非常重要的临床意义尿蛋白的检测仍是目前诊断 DN 的主要手段, 特别是微量蛋白尿的检测, 如采用放免法, 可以较早发现肾脏损害尿蛋白的排泄与肾脏小球结构改变密切相关, 是判断 DN 预后的重要指标, 在 IDDM 病人中, 微量白蛋白尿对 DN 的预测达 80%, 患 DN 的相对危险达 21%, 在 NIDDM 病人中相对危险也达 8.5% 当微量白蛋白尿出现时, 一般平均患糖尿病时间在 5 年以上 DN 患者一般无血尿, 当出现明显血尿时, 应考虑其他原因导致的肾脏改变, 如肿瘤免疫复合物介导性肾炎尿路感染等其他早期诊断 DN 的指标如 : 可做血中尿 β 微球蛋白铜蓝蛋白测定等但前者需除外血液系统疾病和免疫性疾病及全身性疾病后者临床价值有待进一步探讨肾脏活检在有条件的地方对高危 DM 人群应予提倡行造影检查或其他药物检查时, 应特别注意引起急性肾功能不全的问题

14 1. 临床糖尿病肾病诊断的主要依据为 : 有较长的糖尿病史, 尿常规检查有明显阳性蛋白尿, 在排除其他如尿路感染肾小球肾炎酮症酸中毒心衰等原因外, 基本上可以诊断为糖尿病肾病 ; 如合并有糖尿病视网膜病变, 可确立诊断按这一标准诊断的糖尿病肾病是临床期糖尿病肾病在糖尿病肾病的发展进程中, 这已是一个较晚期的阶段, 在这一阶段, 肾小球滤过率以较为恒定的速度下降, 可在不长的时间内发展到肾功能不全, 且这一过程往往是不可逆的因此, 在这里再次强调对早期糖尿病肾病的诊断和治疗 2. 早期糖尿病肾病尿白蛋白排泄率测定, 是诊断早期糖尿病肾病的常规标准早期糖尿病肾病患者, 尿白蛋白排泄率是增高的诊断早期糖尿病肾病的标准是 :6 个月内 3 次检查, 每次间隔 1 月以上, 其中 2 次尿白蛋白排泄率在 20~200µg/min 测定方法多采用放射免疫法和酶联免疫法, 正常人排泄率为白蛋白小于 20µg/min 鉴别诊断糖尿病肾病的主要特点是糖尿病史和蛋白尿, 因此, 在诊断上应注意与其他原因引起的蛋白尿相鉴别, 如尿路感染肾小球肾炎肾病综合征酮症酸中毒心衰以及其他原因引起的肾小球疾病等当血尿明显时, 必须仔细除外肾乳头坏死, 肾肿肿瘤, 结石, 肾盂肾炎, 膀胱炎或肾炎等, 必要时应考虑肾活检明确诊断治疗糖尿病肾病的治疗应是综合治疗, 强调预防和早期治疗应该有这样的概念即当患者出现糖尿病后, 在治疗糖尿病的同时, 就要考虑糖尿病肾病的预防积极控制血糖, 定期检查尿白蛋白排泄率, 控制血压, 减少尿蛋白的排泄 1. 控制血糖糖尿病肾病的发生受多种因素影响, 其中高血糖是极其重要的因素血糖升高和糖尿病肾病之间的关系不言而喻, 实验和临床研究证实良好的血糖控制可明显减少糖尿病肾病的发生因此, 控制血糖至关重要大量临床和动物实验证明, 在糖尿病出现肾肥大和高滤过状态后, 及时控制血糖, 纠正代谢紊乱后, 肾肥大和高滤过状态可以得到部分恢复糖尿病肾病早期肾小球滤过率的增高和糖化血红蛋白的升高是一致的因此, 控制血糖是治疗糖尿病肾病的基础治疗治疗应采取糖尿病教育饮食疗法, 适当运动, 药物治

15 疗和血糖监测等多种手段, 尽可能地使血糖控制接近正常如争取使糖基化血红蛋白 <7%, 空腹血糖 <6.0mmol/L, 饭后 2h 血糖 <8.0mmol/L, 同时注意尽量避免低血糖的发生其中主要措施包括饮食治疗和药物治疗 (1) 糖尿病肾病的饮食治疗 : 糖尿病肾病的饮食治疗有其特殊性, 总热量的摄入要根据患者身高体重及活动量来决定在营养的构成中, 须特别注意蛋白质的摄入糖尿病肾病时, 肾小球处在高滤过状态, 过高的蛋白饮食会使这种高滤过状态持续, 加重肾小球血流动力学的改变因此, 目前主张在糖尿病肾病早期即对蛋白的摄入量加以限制希望借此减轻肾小球滤过负荷一般 0.8g/(kg d) 的蛋白量较为适宜对已进入临床期, 有水肿蛋白尿肾功能损害的患者, 则须根据内生肌酐清除率来安排蛋白质的摄入量患者摄入的蛋白质必须是优质蛋白质, 即必须氨基酸含量高的动物蛋白质为主 (2) 糖尿病肾病口服降糖药物的选择应考虑其代谢途径 : 格列本脲 ( 优降糖 ) 格列齐特( 达美康 ) 的活性代谢产物主要由肾脏排出肾功能损害时, 易导致低血糖, 不宜使用格列喹酮 ( 糖适平 ) 主要在肝脏代谢, 只有大致 5% 由肾脏排出, 肾功能不全时, 使用较为安全, 且使用的剂量范围大, 可作为糖尿病肾病患者的首选药物格列吡嗪 ( 美吡达 ) 的部分代谢产物由肾脏排出, 但活性弱, 不易引起低血糖反应, 较为安全双胍类口服降糖药物对已有蛋白尿的临床期糖尿病肾病不宜使用, 因为其是以原形从尿中排出, 易造成乳酸堆积而致乳酸酸中毒对于用饮食和口服降糖药控制不良的糖尿病肾病患者, 应尽早使用胰岛素, 以推迟延缓糖尿病肾病的发生发展需要强调的是, 对肾功能损害明显的患者, 要考虑到血中胰岛素半衰期的延长, 其次是患者食欲减退, 进食减少, 这些都需要对胰岛素的用量进行精细的调整, 经常监测血糖, 避免低血糖的发生还应注意改善胰岛素抵抗, 降低高胰岛素血症糖尿病患者常因存在胰岛素抵抗和不适当治疗而致高胰岛素血症, 持久的高胰岛素血症可刺激动脉壁平滑肌和内皮细胞增生 ; 增加肝脏低密度脂蛋白产生, 促进动脉壁脂质沉着 ; 损害机体内源性纤溶系统如刺激内皮细胞产生纤维蛋白溶酶原抑制因子, 促进血栓形成 ; 长期高胰岛素血症可使血压升高和体重增加可加速动脉硬化的发生和进展降低高胰岛素血症除适当使用口服降糖药外, 补充微量元素如矾和铬也可增加胰岛素的敏感性

16 近年发现新药罗格列酮为噻嗪烷二酮类降糖药物其降糖作用包括降低血浆葡萄糖和胰岛素水平, 改善糖耐量 ; 降低血浆三酰甘油和游离脂肪酸水平 ; 降低肝糖原异生作用并刺激脂肪组织和骨骼肌对葡萄糖的摄取是目前改善胰岛素抵抗较好的药物此外, 根据近年研究结果糖尿病非酶糖基化终末产物 (AGE) 在糖尿病肾病发生发展中有重要作用, 使用 AGE 抑制剂治疗糖尿病肾病 1 氨基胍 : 是一种 AGE 抑制剂, 它在高糖条件下也可有效地防止 AGE 生成或抑制 AGE 的活性氨基胍通过与葡萄糖竞争和大分子蛋白质的结合, 选择性抑制蛋白质非酶糖基化早期产物的形成据研究, 氨基胍还可防止 NO 激活, 调整糖尿病早期的血管功能失调 2 醛糖还原酶抑制 (spirohydantoin): 临床观察结果对防止糖尿病视网膜病变外周神经病变和肾病疗效轻微, 且起效缓慢因使用时间尚短, 使用也不广泛, 有待作出客观评价 2. 控制高血压高血压是肾脏病人肾功能损害发生发展的主要因素, 而且是可控制因素对糖尿病肾病也是如此高血压在糖尿病肾病的发展过程起相当重要的作用, 因此, 控制高血压, 是延缓糖尿病肾病发展的关键控制高血压首先要限制患者对钠盐的摄入, 同时禁烟戒酒, 减轻体重, 适当的运动, 这是治疗的基础现一般认为, 糖尿病肾病患者的血压应控制在 17.5/11kPa 以下有关资料显示血压从 21.3/12.7kPa 降到 18.0/11.3kPa 时, 尿蛋白排出明显减少, 肾小球滤过率下降速度从每月 1ml/min 降到每月 0.35ml/min, 糖尿病肾病患者的生存期也明显延长, 降压治疗前 l0 年累计死亡率为 50%~70%, 治疗后 18% 临床研究证实有效的降血压治疗, 可明显预防或延缓糖尿病多种慢性病的发生和发展研究显示积极降压治疗, 能延缓临床糖尿病肾病的进展速度, 尤其在血压开始上升还未达到临床高血压时更明显, 降压治疗应达到降低平均动脉压, 恢复血压昼夜节律和降低肾小球内压降压药物的选择, 目前以血管紧张素转换酶抑制剂为首选, 它可减少尿蛋白的排出, 减缓肾功能下降的速度其机制是 : (1) 降低肾小球毛细血管压力, 从而纠正高滤过状态, 也减少了蛋白尿, 近来还认为 ACEI 可以直接改善肾小球毛细血管的选择性滤过作用

17 (2) 抑制细胞生长因子如转化生长因子 β 等的活性, 并可增加骨骼肌胰岛素的敏感性而改善对血糖的控制 (3) 降低系膜细胞对大分子物质的吞噬作用, 从而减少了因蛋白尿导致的系膜细胞增生和小管间质的纤维化 (4) 促进基质金属蛋白酶降解, 使已形成的细胞基质部分得以降解 ACEI 的作用不仅用于降压, 而且不伴高血压的糖尿病肾病患者也宜应用, 且服药方便, 其主要副作用是咳嗽目前, 流行使用血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 的长效制剂临床常用的该类药物主要有 : 卡托普利 ( 开博通 ) 依那普利( 悦宁定 ) 培哚普利( 雅施达 ) 贝那普利( 洛丁新 ) 福辛普利( 蒙诺 ) 等值得关注的是 ACEI 对肾功能下降的病人有引起高血钾的作用血管紧张素受体拮抗药在糖尿病肾病中也渐为人们使用, 目前常用的血管紧张素 Ⅰ 型受体 (ATⅠ) 阻滞药, 因为对激肽无影响, 所以无咳嗽等不良反应 ; 同时 ATⅠ 受体阻断后, 较高的血管紧张素可以刺激血管紧张素 Ⅱ 受体 (ATⅡ), 后者可以有抗增生作用, 因此较 ACEI 更好但是也有一些研究证明 ACEI 的肾脏保护作用是通过缓激肽作用而致, 因此尚不能下定论氯沙坦是 ATⅠ 类新药中的第 1 种, 根据 4000 多例病人的资料, 氯沙坦在剂量为 50~100mg/d 时是一种有效的抗高血压药, 而且耐受良好钙通道拮抗药可降低平均动脉压, 可以缓解心绞痛, 降低细胞内钙, 有利改善胰岛素抵抗为治疗糖尿病肾病高血压推崇的另一类药物但一般 L 型钙通道阻滞药对肾脏保护作用效果不如 ACEI 明确晚近 T 型钙通道阻滞药可以降低蛋白质, 有较好的应用前景常用药物有 α 受体阻滞药哌唑嗪乌拉地尔 ( 压宁定 ) 对糖和脂肪代谢均无不利影响, 且降压效果好乌拉地尔 ( 压宁定 ) 降压效果优于哌唑嗪, 该药可静脉注射治疗重症高血压此类药物有直立性低血压不良反应, 应用时应加注意吲达帕胺 ( 钠催离 ) 可增加尿钠排泄, 不影响糖代谢和脂肪代谢, 具有降压和利尿双重作用, 与 ACEI 有协同作用 3. 透析和肾移植透析和肾移植是出现肾功能衰竭后的治疗必选措施糖尿病肾病患者多合并有全身动脉硬化, 血管壁僵硬, 血管通路较难建立, 而且维持时间短腹膜透析对糖尿病肾病患者是较为理想的选择, 可采用不卧床持续腹膜透析, 在操作方面, 无须建立血管通路但总的来说, 无论血透腹

18 透, 糖尿病肾病患者维持透析的生存率不如非糖尿病肾病患者, 其主要原因是糖尿病肾病合并心血管疾病明显增多当肾功能更恶化时, 一些严重的并发症如心包炎结肠炎出血倾向和神经系统病变等, 极大地缩短了生存期 (1) 透析治疗 : 糖尿病肾病透析治疗, 开始的时机很重要, 首先是宜早不宜迟, 当内生肌酐清除率 <15ml/min 或血肌酐 >530~7lOμmol/L(7mg/dl) 时, 可作为透析治疗的指标 (2) 腹膜透析疗法 : 腹膜透析是糖尿病肾病终末期的主要疗法之一因腹膜透析有以下优点 : 1 可以避免循环负荷过度, 减轻心脏负荷 2 能清除中分子量毒素, 有效地控制尿毒症症状, 对贫血神经病变和骨病改善优于血透 3 由于胰岛素可从腹膜吸收, 将胰岛素 ( 按每 4g 葡萄糖加 1U 胰岛素 ) 直接加入腹透液中可以控制高血糖 4 提高腹透液渗透压可纠正血容量过多, 有效控制血压 5 不需全身肝素化, 可避免视网膜出血而影响视力腹膜透析的缺点主要是易致腹膜炎, 糖尿病免疫力低下易发生出口感染或隧道口感染长期腹透糖负荷过多致患者肥胖, 出现高脂血症如腹透液丢失蛋白质和氨基酸过多可导致营养不良长期腹透失效常由于腹膜硬化所致 (3) 血液透析疗法 : 血液透析较腹膜透析清除毒素, 控制血糖和调正电解质等较快文献报道糖尿病患者由于严重供血不足导致肢体坏疽, 需要截肢者, 血透较腹透少但血透有以下缺点 : 1 糖尿病患者动脉硬化多见, 作内瘘的血管经路有困难 2 糖尿病常并发冠心病以及心肌代谢紊乱所致心肌病变使患者心血管系统稳定性差, 故血透中易发生低血压此时如由于自主神经功能失调更易发生 3 糖尿病尿毒症由于摄入少, 又因肾功能衰竭胰岛素半衰期长而作用增强, 故血透后可发生低血糖 4 糖尿病肾病无尿或少尿者作持续性血液透析, 较其他肾病患者易于发生高钾血症, 特别在使用 ACEI 的患者 (4) 肾移植 : 是治疗糖尿病肾病尿毒症最好的办法, 优于透析治疗目前, 活体移植生存率与非糖尿病患者相近糖尿病肾移植死亡的主要原因是心脑

19 血管并发症和感染等另出现输尿管坏死膀胱漏尿和神经性膀胱较非糖尿病肾病为多因此, 为提高糖尿病肾移植的生存率及生存质量, 强调术前的血糖控制心血管并发症的治疗并尽可能及早透析虽然透析和肾移植对晚期糖尿病肾病的治疗有效, 但治疗费用很大, 供肾来源困难因此, 对糖尿病肾病的根本治疗在于早期控制, 延缓发展, 这需要引起临床工作者的高度重视目前, 临床观察单纯肾移植并不能防止 DN 的复发, 如血糖控制不佳, 可能又出现肾小球的硬化, 再度导致尿毒症此外, 其他糖尿病合并症也不能随肾移植而改善胰 - 肾联合移植由于许多技术问题的解决, 现已是常用且成熟的治疗方法, 与单独肾移植相比, 病人的存活率已明显提高据对一组 31 例 IDDM 患者接受胰 - 肾联合移植 23 个月的随访 : 结果显示所有患者糖化血红蛋白水平, 肌酐水平均恢复正常, 其他合并症也改善, 生活质量明显优于单独肾移植者目前世界上 1 年的移植病人数在 1000 左右 1 年存活率在 94%, 肾存活在 91%, 胰存活 67%,3 年生存率为 89%, 肾存活 69%, 胰存活 64% 肾或胰 - 肾联合移植是糖尿病人 ESRD 时最佳选择, 但与非糖尿病相比, 其生存率, 移植物的存活率, 肾功能的维持等均低近年来, 随着免疫抑制剂的不断开发和进展, 如环孢素霉酚酸酯 ( 骁悉 ) 等, 接受肾移植的糖尿病患者越来越多, 移植效果也有明显进步此类病人接受肾移植的高危因素包括 : 已存在的大血管病变, 左室肥大, 高血压等目前认为在行移植前需纠正已存在的心血管问题国外有些中心对所有糖尿病人需行肾移植者行冠脉造影, 如存在冠心病, 先予以搭桥或血管介入等方法予以纠正预后本病预后不良如出现大量蛋白尿者 (>3gm/d), 多于 6 年内死亡 ; 间断出现蛋白尿者, 存活可超过 10 年 ; 无蛋白尿者不发生肾功能衰竭高血压可加速肾功能衰竭的进展, 因其为不可逆性改变, 故最终会导致终末期肾功能衰竭预防 DN 的治疗分为预防性治疗及 ESRD 时的肾脏替代治疗两部分, 预防性治疗又分为 : 一级预防, 防止正常无蛋白尿向微量白蛋白尿的发生发展二级预防, 防止微量蛋白尿发展至临床蛋白尿三级预防, 防止临床蛋白尿期进展至

20 ESRD 主要预防措施是积极控制和治疗糖尿病, 如长期控制血糖在正常水平, 可有效阻止糖尿病肾病的发生

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