复旦学报 医学版 慢性肾脏病 3 期伴重度蛋白尿患者的临床病理和预后分析 刘 红 丁小强 徐夏莲 方 艺 袁 敏 章晓燕 吉 俊 复旦大学附属中山医院肾内科 上海 摘要 目的 分析慢性肾脏病 &! 2 (" " 84 期伴重度蛋白尿患者的临床表现和病理改变 并随访观察患者的预后 方法 回顾性分析 年

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1 复旦学报 医学版 慢性肾脏病 3 期伴重度蛋白尿患者的临床病理和预后分析 刘 红 丁小强 徐夏莲 方 艺 袁 敏 章晓燕 吉 俊 复旦大学附属中山医院肾内科 上海 摘要 目的 分析慢性肾脏病 &!2("" 84 期伴重度蛋白尿患者的临床表现和病理改变 并随访观察患者的预后 方法 回顾性分析 年 月至 年 月 84 期患者 例 比较尿蛋白 $& 的重度蛋白尿组, 组 及尿蛋白 $& 的轻 中度蛋白尿组 / 组 患者的临床和病理特点 治疗疗效及随访中肾存活率 结果, 组患者与 / 组患者相比 肾活检时肾功能较差 进入 84 期及以上的比例更高 3 &"13, 组患者肾脏病理类型多样 复杂 但肾小管间质疾病及血管病变所致肾损伤少见 $, 肾病中, 组患者的肾脏病理活动性病变较 / 组更为严重 经糖皮质激素或免疫抑制剂治疗后, 组患者尿蛋白较治疗前显著下降 &"1$& 血白蛋白水平升高 &"1$* 肾小球滤过率升高 &"1 *" " 肾功能改善 但肾存活率低于 / 组 3 &"13 结论 84 期伴重度蛋白尿患者与伴轻 中度蛋白尿患者相比 肾功能更差 病理上活动性病变更明显 肾存活率更低 激素及免疫抑制剂治疗可使部分患者的尿蛋白减少 改善肾功能 84 期患者仍需行肾活检以便明确诊断 及时治疗 关键词 慢性肾脏病 蛋白尿 糖皮质激素 霉酚酸酯 $, 肾病 中图分类号 文献标志码,! *3"! * 1$4+ :7$ : :,+, 1,+ :( -/"#".%&" ' #$%$&"(%&#%&$%!"#!$"""%$&! 2("" 84%& ""#!%! '&"!%!"#%"%((%& #!"%$%!"!&"%$( % "%$ 84 #%%"#!%&!-%#%%"%&""#!%!#!%!$&$!#,#%%" %&%""#!%!#!%!$&$!#/ #!%&$!#/ %&!!!#%%"%&"%$ 84$!#, 3 &"13&!-#"("%#%%"$!#,!$!#&!%"&!%-%!"%% """!""$,#&!%"#%%"%&""#!%!&!%"",%!$!%!"##!""%%!%% &#!%!$!#, "!" #"%%&!#(&"1#!%&!#($&&"1$&"! -!" #"%%&!#(&"1#!%&!#($*&"1$* "%%$!!%!%!% +#! #"%%&!#(&"1#!%&!#( &"1*" " 8("!$!#, "!3 &"13%$ 84#%%"! 教育部国家重点学科 二期重大项目 上海市重大课题 4!!"#$%&!'7

2 刘红 等 慢性肾脏病 期伴重度蛋白尿患者的临床病理和预后分析 -#"(%%#%&$$"" &%"#!%%$ 84 #%%" %& ""#!%!&!%#!"%$%!"!%#%&$%(#!% &"%$""#!!!"!!%#! %&%&" %&% ""#!%! +!%"##!""%%!%%!!2" #!% #!! %!%"#%%"-#"(""""!(!%&$"" &!2(""""#!%!$!%(#&%% $,#&!%" 慢性肾脏病 &!2(""84 已成为影响公众健康的重要疾病 各种原因所致的 84 最终都可能导致肾小球硬化和小管萎缩 间质纤维化 从而导致终末期肾脏病 "%$!"" '4 影响 84 进展的机制众多 蛋白尿是重要 的危险因素之一 84 期以上伴有重度蛋白尿的患者与伴有轻 中度蛋白尿的患者在临床 病理及预后上是否存在差异 目前对这方面的研究较少 本研究探讨 84 期以上 肾功能中 重度损伤患者的临床和病理特点 分析伴有重度蛋白尿与伴有轻 中度蛋白尿患者在临床 肾脏病理 治疗及预后上的差异 寻找影响 84 进展的危险因素 从而更有效地治疗 84 延缓 84 的进展 资料和方法 研究对象 年 月至 年 月在复旦大学附属中山医院住院行肾活检的病例 肾小球滤过率 + *" " 且血清肌酐 * 共计 例 排除单纯急性间质性肾炎 急性肾小管坏死及急性感染后肾炎 经临床和肾脏病理确诊为 84 期 病程大于 个月且资料完整的患者共 例 研究方法 回顾性分析 例入选患者肾活检时的病程 年龄 高血压 肉眼血尿发生率 血浆白蛋白 球蛋白 胆固醇 三酰甘油 血尿素氮 / 血肌酐! 血尿酸 及 & 尿蛋白定量 根据 & 尿蛋白定量分为 重度蛋白尿组 例, 组 尿蛋白 $& 轻 中度蛋白尿组 例 / 组 尿蛋白 $& 就诊病程指初次发现肾脏疾病至肾活检时的时间 高血压定义为收缩压 1$ 1$2) 或舒张压 1$+ *" " 采用 44 公式计算 + )! 年龄 女性 肾脏病理检查 所有肾活检标本均行光镜 1'), 和 "" 染色 免疫荧光和电镜检查 诊断标准依据世界卫生组织 610 年修订的 肾脏疾病诊断标准及我国制定的肾活检诊断标准指 导意见分为 局灶节段性肾小球硬化 "$%$!"!""+ 所有标本肾小球数在 个以上 诊断为 + 的标本肾小球数在 个以上 硬化性肾炎 肾组织中硬化肾小球数 3 总肾小球数 伴有重度小管间质慢性化病变 组织学检查无法明确原发疾病类型 增生硬化性肾炎 3 总肾小球数 硬化肾小球数 3 总肾小球数 伴有重度小管间质病变 无法明确原发肾脏疾病类型 新月体肾炎 新月体占所有肾小球数目的 3 以上 排除 $, 肾病 狼疮性肾炎等所致的继发性新月体肾炎 半定量积分评定肾小球系膜细胞增生和小管间质病变 系膜细胞增生 无增生 分 轻度增生 分 中度增生 分 重度增生 分 新月体分为有或无新月体形成 小管萎缩 间质纤维化及间质炎细胞浸润均分为 度积分 无病变 分 病变范围 3 分 3 病变范围 3 分 病变范围 3 分 间质血管病变分为有病变或无病变 统计学方法 计量资料用! " 表示 采用 检验 计数资料用 检验 8#! 法估计肾存活率 并用 *$!2 检验 比率风险模型分析影响肾存活率的因素 所有数据均应用 ) 软件进行统计分析 为差异有统计学意义 为差异有显著统计学意义 结 果 临床特点 例患者中 男 人 女 人 年龄范围 岁 平均年龄 岁 病程 天 月 病程 月 3 的患者就诊时患有高血压 +*" ", 组患者的 & 尿蛋白量 血胆固醇水平均显著高于 / 组 血浆白蛋白 球蛋白水平显著低于 / 组 肾活检时已进入 84 期以上的患者显著多于 / 组 表 肾脏病理特点 两组患者肾脏病理类型多样且存在一定差异, 组患者中无肾小管间质疾病 由

3 复旦学报 医学版 年 月 于血管病变所致的肾损伤也轻于 / 组 表 表 + 两组患者临床特点比较 $+! " &!%!"%" +!#/,$(!!"%& 1(#!%% 3 3 3!&%! 3 3 1$- $*!- $*!$- $* %&"%!*!$(!"* / *! * * + *" " "%$ 84#%%3 3 3 "%$ 84#%%3 3 3 )!%!$& &"1+!#/ 表 / 两组患者肾活检病理类型的比较 $/$! ""% +!#/ )!!($!!""" 3 3 $,#&!#%&( 3 3!"%#&!%" 3 3 "$#!!% $!#&!%" "$% $!#&!%" 3 3 -!"#&!#%&( 3 "$#!( $!#&!%" %&!" 3 3 )!!%"!"$! "!"$$!#&!%" 3 3!($!!""" 3 3 *#"#&!%" 3 3 &1& #!#!#&!%" 3 % 3 %-""" 3 3 9"!""" 3 3 &!-%!$#%&" 3 3 /$$% #&!"!"" 3 -%!"%%""" 3,!"%&#&!#%&( 3 /""%#&!#%&( 3 (# $#&!#%&( 3 ""&$$!#%&(%&%-%!"%%!(""$,%&-!"#&!#%&("" "$% $!"!"" %& % %!"%% #&!%"!"#%( 0 "" &$ $!#%&( %& %-%!"%%!(%""!%$!#&!%"&"1 $!#/, 组患者中 除 例 3 硬化性肾炎和 例 3 增生硬化性肾炎无法明确原发肾小球疾病类型 其余均能明确诊断 患者多处于疾病的晚期 如 例膜性肾病中 例为 期以上 许多患者仍有明显的肾脏活动性病变或两种肾脏疾病并存 如 例紫癜性肾炎中有 例为新月体型 例合并,, 阳性 例膜性肾病合并 $, 肾病 例局灶性节段性肾小球硬化合并急性间质性肾炎 另有 例经电镜确诊为微小病变 但均伴有明显的小管间质损伤 例为急性肾小管坏死 另 例为弥漫的小管上皮细胞大小不等的空泡变 进一步分析两组中最常见的 $, 肾病患者的临床和病理特点 与 / 组相比, 组患者临床上表现有大量蛋白尿, 组 &"1/ 组 &"1 $& 和低白蛋白血症, 组 &"1/ 组 &"1 $* 外 但两组在肾功能方面的差异无统计学意义, 组 &"1/ 组! &"1 * +&"1*" " 肾脏病理上, 组患者活动性病变更明显 例 3 肾组织中有新月体形成 高于 / 组 表 表 两组 2# 肾病患者的临床和肾脏病理比较 $ 2#8! &!%!"%"! " +!#/ $!"# 1"" !!$-"!""3 "$&(#!!%( )!"%!"%" 3 3 -%!"%% )!"%"!!( 3 3 &"1+!#/ 随访分析, 组患者中对 例 3 平均随访 个月 / 组患者中对 例 3 平均随访 个月 治疗, 组患者中 例 3 在随访期间未进入透析治疗 其中 例存活 例死于肺部感染 平均随访 个月 个月 例存活患者中 例 3 应用泼尼松 $2$ 口服治疗 部分患者同时联合应用免疫抑制剂 霉酚酸酯或环磷酰胺 治疗 另 例 3 予降压 优质低蛋白饮食等对症保守治疗 治疗后患者的平均尿蛋白水平下降 血浆白蛋

4 刘红 等 慢性肾脏病 期伴重度蛋白尿患者的临床病理和预后分析 白升高 + 明显升高 表 / 组患者中 例 3 在随访期间未进入肾替代治疗 其中 例存活 平均随访时间 个月 个月 例在治疗中分别因感染及消化道出血而死亡 例患者 3 应用糖皮质激素或免疫抑制治疗 治疗后! 降至 * 较治疗前的 * 明显降低 + 升至 *" " 较治疗前 *" " 明显改善 但治疗后患者的尿蛋白水平 $& 与治疗前的 $ & 相比 差异无统计学意义 治疗后, 组患者的尿蛋白水平仍高于 / 组 &"1$& 治疗后两组患者在! 及 + 水平上的差异无统计学意义 患者就诊时血白蛋白水平 3 为 及! 水平 3 为 与患者的肾存活率相关 死亡率, 组中 例 3 死亡 其中 例为已开始透析的患者 原发疾病分别为狼疮性肾炎 $, 肾病伴急性间质性肾炎和硬化性肾炎 患者因疾病进展引起多脏器功能衰竭而死亡 例非透析患者分别为 $, 肾病和系膜增生性肾小球肾炎伴小管间质重度损害 治疗后因肺部感染并发急性呼吸窘迫综合征而死亡 / 组中 例 3 死亡 均为未透析患者 例为 + 治疗 月后因消化道大出血而死亡 另 例为狼疮性肾炎 治疗 个月后因重症肺部感染并发急性呼吸窘迫综合征而死亡 两组的死亡率差异无统计学意义 表 1# 组未透析患者治疗前后的临床特点比较 $1*!* ""*!!#! " &!%!"%" )!%!%% )"%%!%% 1$- $*!- $*!$- $* / *! * * + *" " )!%!$& &"1#!%!%% 肾存活率, 组患者中 例 3 平均随访 个月 个月 后进入肾替代治疗 其中 例 3 确诊时即开始血透或腹透 其余 例平均随访 个月 个月 后进入透析或肾移植治疗 3/ 组患者中 例 3 平均随访 个月 个月 后进入透析治疗 其中 例 3 在确诊时即开始透析治疗 其余 人 3 平均随访 个月 个月 后进入透析治疗 两组患者的肾存活率差异有统计学意义 图 两组进入透析患者的病理类型见表 用 风险比例模型进一步分析随访患者就诊时的病程 尿蛋白定量 血白蛋白 血球蛋白 血胆固醇!+ 水平和激素或免疫抑制剂治疗等因素对患者肾存活率的影响 用 6 前进法筛选 图 + 两组患者的肾存活率,+!*'"" 表 3 进入透析患者的肾脏疾病病理类型 $3!!3 #%&$( +!#/!"%$!#&!%"!"$$!#%&( $,#&!#%&( &1&#!#!#&!%" 4 %&%!"%%!( &!-%!$#%&" $%#&!"!"" "$#!!%$!#&!%" 0%&!" 0"#"#&!%"""$% $!"!"" %& %%!"%% #&!%" " ("""%(#$#&!%" 0" / " "% #&!#%&( " "$% $!"!"""-%#&!#%&( 讨 论 84 是一大类肾脏疾病的统称 根据 840. 指南 +*" " 为 84 期以

5 复旦学报 医学版 年 月 上 意味着成人 3 以上的肾功能丧失 84 期以上患者的肾脏损伤已经比较严重 但由于此时肾脏剩余肾单位开始代偿 往往引起剩余肾单位高灌注 高滤过和高血压 后者进一步促进和加快肾单位发生纤维化 因此 对于 84 患者来说 + *" " 进入 84 期是一个重要标志 提示肾功能减退不可逆 并将进行性加重 以往对这些有中 重度肾功能损害的患者一般不行肾活检 因为此时患者双肾体积缩小 结构模糊 肾活检风险大 另一方面认为此时即使行肾活检 肾组织也多表现为肾小球硬化 间质纤维化等慢性化病变 对明确原发病变及指导治疗意义不大 但是本研究结果显示 84 期以上患者肾脏没有完全萎缩 超声示肾脏纵径 或肾功能明显减退 当肾脏体积仍较大时 即肾脏体积与肾功能损害程度不完全匹配时 肾活检十分必要 本研究中只有 3 左右的患者为硬化性肾炎而无法明确原发疾病 且此类患者病理类型多样 复杂 许多患者在慢性病变基础上仍有明显的活动性病变 如新月体形成 还有一部分患者合并两种肾脏疾病 如 $, 肾病合并急性间质性肾炎 膜性肾病合并 $, 肾病及微小病变合并有严重的小管间质损害 这些均需通过肾活检才能明确诊断 若不行肾活检就认为患者均已进入疾病晚期而采用常规的保守对症治疗 则疗效有限 甚至延误病情 有一些肾脏疾病 如狼疮性肾炎或新月体肾炎等疾病 即使慢性化病变严重 只要肾活检示肾组织中尚存在明显的活动性病变 仍值得采取积极免疫抑制治疗 有的患者即使已经进入了硬化性肾炎 仍能通过残存的肾组织结构判断原发肾脏疾病 如是否为新月体肾炎发展所致 或通过免疫荧光判断原发病是否为 $, 肾病等 明确患者的原发肾脏疾病不仅有助于目前治疗 而且对将来判断患者是否适合肾移植及一旦肾移植后出现的移植肾肾病病变性质的判断亦有帮助 本研究也显示 期以上 84 患者的病理类型分布与整体的肾活检病理类型分布并不完全一致 在我们研究中 $, 肾病仍然是导致 期以上 84 最常见的病理类型 这与我国 $, 肾病的高发病率相一致 在我国 $, 肾病是最常见的原发性肾小球疾病 在肾活检中原发性肾小球疾病占 3 3 早期人们认为 $, 肾病是良性疾病 但现在越来越认识到 $, 肾病病变多样 约 3 3 的患者最终发展至 '4 我们的研究进一步证实 $, 肾病是导致 84 伴重度肾功能损害的重要因素 新月体肾炎是最常见的导致急进性肾炎的疾病 一般起病急 病情重 在起病初期往往符合急性肾损伤的诊断 但随着病情迁延 最终大都进入 84 新月体肾炎在所有肾脏疾病中发病率并不高 国内报道发病率低于 3 但在本研究中 新月体肾炎在 84 期以上患者中占 3 在伴有重度蛋白尿的患者中达 3 发病率仅次于 $, 肾病 由此可见 虽然新月体肾炎发病率不高 却是导致肾功能严重损害的重要原因 患有新月体肾炎时患者肾功能快速进行性减退并不代表疾病进入慢性终末期 若及时积极治疗仍可取得显著疗效 此外 恶性高血压的发生率不断升高 成为导致 84 期以上的重要原因 尽管文献报道恶性高血压肾损害可引起重度蛋白尿 但本研究中恶性高血压患者均出现为轻 中度蛋白尿 伴有重度蛋白尿的 84 期以上患者在临床病理上亦有其独特性 伴有重度蛋白尿的患者与轻 中度蛋白尿患者相比 虽然病程无显著差异 但就诊时进入 84 期以上的患者更多 许多研究显示 尿蛋白中的各种蛋白成份如氧化的蛋白可能直接损伤小管上皮细胞 激活前炎症因子 纤维趋化因子和细胞因子 尿中的补体和各种脂蛋白可以激活活性氧成分 丛而损伤小管细胞 激活核因子 / / 等 促进间质炎症和纤维化 因此尿蛋白是导致 84 进展的重要因素 高脂血症也是导致 84 进展的重要原因 荟萃分析显示 脂质异常可促进 + 下降 他汀类调脂治疗后不仅可以减 少心血管疾病风险 还可延缓 84 进展 大量蛋白尿及高脂血症可能是伴有重度蛋白尿的患者病情进展更快的原因之一 在病理类型上 部分轻 中度蛋白尿患者为肾小管间质疾病或高血压肾损害 这些肾脏疾病在临床上一般不表现为大量蛋白尿 而伴有大量蛋白尿患者均为肾小球疾病 因此病理类型与患者是否伴有重度蛋白尿有一定的相关性 其次 84 期以上伴有重度蛋白尿可能也提示疾病仍处于比较活动状态 如我们研究所示 同样是 $, 肾病 伴有重度蛋白尿的患者肾组织中更常见新月体形成 而新月体 尤其是细胞性新月体 是肾脏疾病的活动性指标 因此 伴重度蛋白尿的 84 期以上患者更需要及时肾活检 以明确患者是否存在活动性病变 从而积极治疗 此外 在以肾小球病变为主的疾病中 一旦伴有严重的小管间质损害 则预后较差 在我们的研究中 有 例患者经临床 光镜和电镜确诊为微小病变 肾小球病变较轻 但小管间质病变较重 例为急性肾小管坏死 另 例为弥漫的小管空泡变性 这 例患者不仅对糖皮质激素的反应差 而且病情重 进展快 最终都进入肾替代治疗 对 84 期以上患者 尤其是伴有重度蛋白尿

6 刘红 等 慢性肾脏病 期伴重度蛋白尿患者的临床病理和预后分析 的患者 在诊断明确的情况下应积极治疗 本研究中对随访中未进入 '4 的患者分析显示 经糖皮质激素单用或联用免疫抑制剂治疗后 尿蛋白明显下降 血清白蛋白升高 + 升高 肾功能显著改善 由于蛋白尿水平是影响预后的重要因素 尿蛋白水平下降必将对患者的长期预后产生有利作用 治疗中糖皮质激素的用量及是否联合免疫抑制剂还需结合患者的临床表现和病理改变特征制定个体化的治疗方案 虽然积极治疗可有效降低部分患者的尿蛋白 改善肾功能 改善预后 但 84 期以上患者的总体预后较差 本研究中 84 期以上!* 患者在短期随访中有 3 进入 '4 需接受肾替代治疗 另有 3 死亡 而伴有重度蛋白尿的患者预后更差 肾存活率明显低于轻 中度蛋白尿患者 因此 84 患者一旦出现中度以上的肾功能减退 往往是预后不良的指征 若伴有大量蛋白尿 则更是预后不良的重要指标 我们的研究也显示 患者就诊时血白蛋白及! 水平会影响肾存活率 因此治疗中应尽量避免低蛋白饮食不当而加重低白蛋白血症 否则会促进肾脏疾病的进展 此外! 水平虽然与预后密切相关 但不能作为早期诊断 84 的指标 早期诊断和治疗及寻找判断 84 进展的敏感指标以避免疾病进入 期以上是值得我们研究的重要方向 目前的研究显示, 型利钠肽 中性粒细胞明胶酶相关的脂钙蛋白及 肾上腺髓质素可以预测 84 的进展 值得我们关注 - 全国肾活检病理诊断研讨会 肾活检病理诊断指导意见 中华肾脏病杂志 *(,!"&/2'%2(% #!%$"!&!2(""% ""%"%!%%,* ( ***1'#$%!"""! "$% &(""-"!-#"" * 刘红 丁小强 俞小芳 等 伴与不伴节段性新月体形成的 $, 肾病临床病理比较 中华肾脏病杂志 :.6*8("" &!%#!$!"" #!"#%"'($ 49+!)$,#&!#%&(-$( $6 6$."#%! "!"%$!#&!%" &" #%%"' ($ (*2"'%#!"%% ""!%##%&!%&!! "(!"! "" $, - 4#$!/! 8!%" / )!,%(# %!!%##%#!!#!%#!$!"" &!2(""%&84"%(* /$4*7%, ## +%!#& $%"""%# +,* #!$!"" &!2(""'$, - 收稿日期 编辑 段佳 参 考 文 献 $,/&""#!$!""&!2(""

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