期晏丕军冯健张志红等型糖尿病肾病患者血清总胆红素水平与胱抑素的相关性 04#-'-! " #$ ()* #!//"!/'/,,$,+##!//!/,,"()* #"" "5(!)+" #-+,/ / "#-()"#)()*"10 #",+## $#/,0"#.(,"""" 0-

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准元
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1 第卷第期年月西安交通大学学报医学版!"#$## %' 临床研究型糖尿病肾病患者血清总胆红素水平与胱抑素的相关性晏丕军冯健张志红徐勇朱建华欧阳芳万沁泸州医学院附属医院内分泌科心血管内科四川泸州 # 摘要目的探讨型糖尿病肾病 $% 患者血清总胆红素 ' 水平与胱抑素之间的关系方法选择例 $( 患者根据尿微量白蛋白肌酐比值 )*+ 分为单纯糖尿病组 %*) 组例微量白蛋白尿组 (*) 组例和大量蛋白尿组 (**) 组, 例采用酶法测定血清 ' 水平并比较分析 ' 与预估肾小球滤过率 "-.+)*+ 血糖血脂血压等指标的关系同时将所有研究对象以 ' 上四分位为切点分为 * 组与 ' 组比较两组间 $% 的患者比例及等肾功能指标的变化趋势 '/01// 回归法分析 $( 患者发生肾病的危险因素结果 (**) 组和 (*) 组血清 ' 水平明显低于 %*) 组,, 均 (**) 组血清 ' 水平明显低于 (*) 组, 相关分析显示 $( 患者血清 ' 与 '(2$0*$'' 和 "-.+ 呈正相关与 31 )*+4' 和 +$4 呈负相关或校正性别年龄和 '( 后 $( 患者 ' 与仍呈明显负相关多元逐步回归分析显示 '( 和 4' 是影响 $( 患者血清 ' 水平的独立相关因素 ' 组 31)*+$% 患者比例和 (**) 患者比例均明显高于 * 组均 // 回归分析显示年龄和 4' 是预测 $( 患者 $% 发病的独立危险因素 ' 是预测 $( 患者 $% 发病的独立保护因素或结论早期 $% 患者血清 ' 水平较单纯 $( 患者明显下降随着 )*+ 增加血清 ' 水平逐渐下降且与血清水平密切相关关键词总胆红素型糖尿病肾病胱抑素氧化应激中图分类号 +, 文献标志码 *,!"#$%# '$"#''$ 5*%6/!.7%-8/0 92*%-9/ :) 5 92)8/0!0 ;) 500 4*% / $"01"7 1/$"01"01/0!01("//" "*//0"2/0!! ("/0""!!#/0 ()*"#+,,+#"# -'.""" "-!+ '/ ##!/ #" #!//, ###" #++# /,01 ()*" #"" #"."()*#,+#" 10/,0"#""""/-!"""/"( ##"()*-'",+#"#" 收稿日期 ++# 修回日期 +,+ 基金项目国家自然科学基金青年基金 '# 泸州市科技局基金项目 +$+#, 泸州医学院科研项目 '+ 泸州医学院附属医院科研项目 $" ''$##1",'#0## (*, +$+#,0# *!"#,'+" 0# /" *!"#, 通讯作者冯健 2+3,# 优先出版 #44#"0#++!"!

2 期晏丕军冯健张志红等型糖尿病肾病患者血清总胆红素水平与胱抑素的相关性 04#-'-! " #$ ()* #!//"!/'/,,*$,+##!//!/,*,"()* #"" "5(!)+" #-*+,/ / "#-()*"#)()*"10 #",+## $#/,0"#.(,"""" 0-.$ ()* -! #",+#"3""(!)!",+#(!)".(, """##()* -!,"/ $#,+#"/,0"-' "!//#"( ( #",+#".(, ""4#"#-'-! "()*""## "#-'-! $ ()* -' "#"#"-!+.#/,0()* " "#"## ",+# () * "# #+#5" 糖尿病肾病 /0"/ "10$% 是型糖尿病 "/0"""/!$( 最常见的慢性微血管病并发症之一在我国 $% 已成为终末期肾病 "0"1"0/"0"73+$ 的重要原因之一在欧美则是 73+$ 的首位病因 $% 发病机制复杂与遗传糖代谢紊乱血流动力学改变血小板活化致肾小球微循环障碍氧化应激炎症反应等多种因素有关胆红素是体内铁卟啉化合物的主要代谢产物具有抗炎和抗氧化应激反应已证实高血清胆红素水平对糖尿病大血管病变具有重要的保护作用但胆红素与糖尿病微血管病变如 $% 及肾功能的研究尚不多见胱抑素 0/ 是半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族的成员之一是早期判断肾小球滤过功能损害的敏感指标较临床常用的肾功能检测指标敏感性更高参与了 $% 的发生发 # 展为此本研究测定了 $% 患者血清总胆红素 0//1!/ ' 水平分析 ' 与预估肾小球滤过率 "/0" "1!01/10/ 10""-.+ 尿微量白蛋白肌酐比值!1/01 / 10!/ 1"0//"10/)*+ 和血糖血脂血压等指标的关系旨在阐明 ' 在 $% 发生发展中的作用机制及与的关系以期为 $% 的早期诊断和防治寻找到可能有效的生物学指标 + 对象与方法 ++ 对象年, 月至 # 年月本院确诊的 $( 患者例其中男, 例女例均符合年世界卫生组织 42; 制定的糖尿病诊断标准根据 )*+ 将研究对象分为组正常白蛋白尿组 %*) 组例 )*+ 微量白蛋白尿组 (*) 组例 )*+ 大量蛋白尿组 (**) 组, 例 )*+ 并排除以下疾病糖尿病急性并发症如糖尿病酮症酸中毒及近期服用任何抗氧化药物严重缺氧及应激状态如心脑血管事件创伤手术急慢性感染伴有其他各种原发继发性肾脏疾病肝功能异常包括 ' 和 $'4' 总数 # 或大量饮酒史恶性肿瘤血液系统疾病同时将所有研究对象以 ' 上四分位为切点分为 * 组 '# 与 ' 组 '# + 资料收集及指标测定详细询问病史包括性别年龄糖尿病病程糖尿病家族史及既往病史等记录患者身高体质量收缩压 /1"!1"3'6 舒张压 /0/ 1"!1" $'6 受试者于空腹, 采集静脉血测定空腹血糖 0/!".'- 糖化血红蛋白 0""/ 2* 总胆固醇 0 ""1 甘油三酯 1/"1/"- 高密度脂蛋白胆固醇 /"//1"/ ""1 2$ 低密度脂蛋白胆固醇 "//1 "/""1$ 载脂蛋白 *0/1 "/ *0* 载脂蛋白 ' 0/1"/ ' 0'' 直接胆红素 /1"//1!/ $' 血尿素氮!1"0 /1" ')% 血尿酸 "1!!1/0/3)* 血肌酐 "1!1"0//"31 和收集不同日期次空腹晨尿测定尿微量白蛋白及尿肌酐浓度计算比值 )*+ 以上所有!"!

3 # 西安交通大学学报医学版第卷检查均由我院检验科采用日立生化分析仪测定白细胞 /""4' 计数和红细胞分布宽度 1""/1/!/ /+$4 采用 3":7 全自动血液分析仪测定本实验室 ' 与 $' 的正常参考值分别为和 +,-. 诊断标准 /)*+ 包括 (*) 和 (**) +0 参数计算间接胆红素 //1"//1!/ ''<$' 体质量指数 0/ "'( 体质量 = 身高男性体脂百分比 0"1"0".*>'(? 资料数据以表示非正态分布数据采取自然对数转换两组间比较采用两独立样本检验多组间比较采用单向方差分析进一步两两比较采用最小显著差法 3$ 法相关分析采用 6"01 直线相关分析偏相关分析及多元逐步回归分析率的比较采用检验 '/01// 回归法分析 $( 患者发生肾病的危险因素以为差异有统计学意义结果 + 各组间临床特征的比较 (**) 组和 (*) 组年龄 3'64' 和 )*+ 明显高于 %*) 组而 '$' 和 ' 明显低于 %*) 组 *"< 女性.*> '(?*"< # 采用简化 ($+$ 方程计算肾小球滤过率 "-.+/ <, 31 年龄岁 < 女性 # 平均动脉压 (*6 收缩压? 舒张压 +/ 统计学处理采用 3633 统计软件分析计量或 (*) 组.* 明显高于 %*) 组 (**) 组 (*63)*')%31 和 +$4 均明显高于 %*) 组或 (**) 组 3'62$')%313)* 和 )*+ 均明显高于 (*) 组而 '$' 和 ' 明显低于 (*) 组或表表 + 两组患者临床特征的比较 001/ //0010"1//0/"/ "1""1! 指标 %*) 组 (*) 组 (**) 组病例 (. #, 年龄岁,#, '(= ##,#, #.*> #,, 3'62 # ### $'62 # #, (*62,#,##,, 2*>, #,#,.'- ## #, # #,# -,, # 2$ ## $,, #,,,# 0* 0',,, ## ',, $' #,, # ',,# 4' #,#, +$4>,,#, #,# ')% ##,,#,, 31 ##,, 3)* #, "-.+/,## #,,,, # )*+ #, 与 %*) 组比较与 (**) 组比较!"!

4 期晏丕军冯健张志红等型糖尿病肾病患者血清总胆红素水平与胱抑素的相关性, 两组间. 患者比例 $%# 等肾功指标的比较 ' 组 31)*+$% 患者比例和 (**) 患者比例均明显高于 * 组均表表两组间. 患者比例 $%# 等. 相关指标的比较 001/ 11/ 10"$%0$%1"0"/""0/"/ "1! 组别例数 ' ')% 31 "-.+ / * 组 # #,, ' 组 #,,#,# # # 组别例数 )*+ $% 患者比例 > (*) 患者比例 > (**) 患者比例 > * 组 #, # > #> > ' 组 #,# #>,>,> 与 * 组比较 - 相关分析相关分析显示 $( 患者血清 ' 与 2$ 0*$'' 和 "-.+ 呈正相关与 31'()*+4' 和 +$4 呈负相关或表校正性别年龄和 '( 后 $( 患者 ' 与仍呈明显负相关 < 在 $( 患者以血清 ' 为因变量以 '(2$0*" )*+4' 和 +$4 为自变量进行多元逐步回归分析结果显示 '( 和 4' 是影响 $( 患者血清 ' 水平的独立相关因素其回归方程为 ',< < '( < 4' 表 -1 患者血清水平与各变量的相关性分析 0/"010!/"1"1"/ 00"01/0" 0/0"/"1! '""/ $( 0/" 变量单因素多因素 '( <, < <# 2$ < < < 0*, < < < $', < < < ' ## < < < "-.+ < < < < < <, 31 < < < < )*+ <, < < < 4' <, < < +$4 < < < <,01 并. 相关因素的 # 回归分析 // 回归分析显示年龄和 4' 是预测 $( 患者 $% 发病的危险因素 ' 是预测 $( 患者 $% 发病的保护因素表 # 表 01 并. 相关因素的 # 回归分析 0# //1"1"/ 00/1"0/"011 $(00/"/$% 自变量 40 > ## ' < # #,, 年龄, # 4' # - 讨论 $% 是糖尿病重要的微血管并发症以持续蛋白尿动脉血压升高及肾小球滤过率降低为特征调查显示在糖尿病人群中 $% 发病率为 >#> 然而早期 $% 起病隐匿缺乏典型临床表现微量白蛋白尿是 $% 的早期诊断标准然而近年来研究发现一些糖耐量异常的患者即使尿微量白蛋白在正常范, 围仍然会有肾脏病理改变及肾功能减退因此在临床工作中迫切需要寻找一种可以早期发现和诊断 $% 的标志物糖尿病并发症的统一机制学说认为氧化应激是导致糖尿病各种并发症包括 $% 的重要机制大量研究表明胆红素具有抗氧化抗免疫炎症作用其代谢与血细胞的破坏速度肝胆系统的结构与功能和肾功能有关提示 ' 可能在 $% 的发生发展中具有重要作用本研究发现随着和 )*+ 升高血清 '$' 和 ' 水平进行性降低同时传统肾功能指标 ')%3)* 和 31 逐步升高 // 回归分析显示 ' 是预测 $( 患者发生 $% 的独立保护因素是早期判断肾小球滤过 # 功能损害的敏感指标参与了 $% 的发生发展这些表明 ' 水平与有关可能参与了 $% 的发生发展胆红素可能在氧化应激反应中发挥抗氧化作用被逐渐消耗导致 $% 早期 '$' 和!"!

5 西安交通大学学报医学版第卷 ' 水平降低且随着肾功能进展而逐渐下降本研究根据血清 ' 水平的上四分位为切点进行分组结果表明 ' 组 31)*+ 水平 $% 和 (**) 患者比例均明显高于 * 组进一步提示正常生理范围内较高 ' 水平可能对 $% 具有保护作用 ' 与 $% 及肾功能变化紧密相关可作为早期判断 "-.+ 及反映肾功能变化的有效指标此外相关分析显示 $( 患者血清 ' 与 "-.+ 呈正相关与 31 和 )*+ 呈负相关这与赵然.)@) 等研究报道基本一致校正相关影响因素后 $( 患者血清 ' 水平与仍然呈负相关多元回归分析显示是影响 $( 患者血清 ' 水平的独立相关因素这些结果进一步表明 $% 患者血清 ' 水平可能与密切相关研究表明影响粒细胞的吞噬与趋化功能引起炎性反应升高 +6 此外研究证实参与了同型半胱氨酸 2 的代谢过程升高血浆 2 浓度引起氧化应激导致微血管内皮细胞损伤和功能减退促进微血管平滑肌细胞增殖推测 $% 患者血清 ' 水平和的内在联系可能与氧化应激和炎症反应有关 ' 可能通过抗氧化及炎症反应来阻止和延缓 $% 的发生发展高脂血症可以促进系膜细胞和基质增生促进肾小球硬化及肾衰竭的进展研究证实胆红素具有清除氧自由基和过氧化基团的能力有效抑制 $ 的氧化修饰及胆固醇在血管内皮下聚集增加胆固醇的溶解促进胆固醇从胆汁中排泄从而降低血胆固醇浓度阻止 *3 的发生此外胆红素还可直 # 接影响脂肪酸代谢 (*$2*A*% 等报道岁人群血清胆红素水平与 2$ 呈明显的正相关与 -$ 呈明显的负相关表明 $( 患者 ' 与脂代谢紊乱有关本研究相关分析发现 $( 患者血清 ' 与 2$ 和 0* 呈正相关与 (*$2*A*% 等研究报道一致 (;+ ;% 等研究表明低水平 2$ 是预测 $% 发生发展的一个重要且独立的危险因素 0* 是 2$ 的主要载脂蛋白其代谢异常时不但可引起高脂血症和 *3 还可进一步导致肾功能减退和蛋白尿的生成这些提示 $( 尤其是 $% 患者胆红素水平降低伴随 2$ 和 0* 下降其对体内的自由基清除能力减弱脂质氧化增强 $ 及 ; $ 增多而 ;$ 能够介导肾小球炎症浸润肾小球硬化以及肾血管动脉硬化促进 $% 的形成此外本研究发现 (*) 组.*> 明显高于 %*) 组提示肥胖的 $( 患者更易出现早期肾病相关分析发现 $( 患者血清 ' 与 '( 呈负相关 '( 是影响 $( 患者血清 ' 水平的独立相关因素表明 $( 患者 ' 水平与肥胖密切相关其机制可能涉及胰岛素抵抗 + 章建梁等研究发现伴 + 的高血压病患者较胰岛素敏感的高血压病患者有较低的血清 ' 水平且血清 ' 水平与 2;(*+ 呈显著负相关即使校正年龄 '(42+ 后 ' 水平仍与 2;(*+ 呈显著负相关 2;(*+ 是血清 ' 水平的独立预测因素一项对 # 例中老年人群的调查研究发现血清 ' 水平与 + 和 (3 呈负相关郑, 丛如等研究发现 %*.$ 患者血清胆红素水平低于健康对照人群血清 ' 水平与 %*.$ 的患病风险有关而 + 是 %*.$ 发生发展的重要机制动物实验也发现参与胆红素代谢的关键酶血红蛋白氧化酶表达上升可显著增加胰岛素敏感性并改善糖, 脂代谢这些结果提示 $( 尤其是 $% 患者血清 ' 水平降低 + 增加进而可能通过导致脂代谢紊乱促进 $% 的发生发展 $% 也是炎症反应性疾病 4' 计数是炎症反应的标志介导免疫炎症反应大量临床和流行病学研究表明 4' 是 +$( 及其大微血管并发症患者将来发生心血管事件的独立预报因子最近高璐等研究发现外周血 4' 总数和分类数与 $( 患者尿白蛋白排泄率 )*7+ 相关 +$4 反映了红细胞的大小异质性是反映微血管病变及微血栓的良好指标与炎性标志物和 $% 发病相关.) 8* 等研究发现青少年男性超重个体 +$4 水平高于正常体重个体且 +$4 水平与炎性标志物呈正相关 (*-+ 等研究发现伴有严重增殖型视网膜病变的 $( 患者 +$4 水平与 $% 的发病呈强相关本研究发现 (**) 组和 (*) 组 4' 明显高于 %*) 组 (**) 组 +$4 明显高于 %*) 组 // 回归分析显示 4' 是预测 $( 患者发生 $% 的独立危险因素提示炎症反应在 $% 的发生发展中可能具有重要作用进一步相关分析显示 $( 患者血清 ' 与 4' 和 +$4 呈负相关 4' 是影响 $( 患者血清 ' 水平的独立相关因素进一步表明 $( 患者血清 ' 水平与炎症反应和微血管病变有关研究表明胆红素可降低血清炎症标志物水平抑制体内补体激活与瀑布反应降低补体活性从而保护血管内皮免遭补体活化介导的炎性损伤此外脂质过氧化作用产物可以促进血栓素 * 合成和减少前列腺素合成!"!

6 期晏丕军冯健张志红等型糖尿病肾病患者血清总胆红素水平与胱抑素的相关性引起血小板聚集血管收缩和血栓形成而胆红素可抑制胶原诱导血小板活化减少血栓形成还有研究发现胆红素可抑制上皮细胞中肿瘤坏死因子诱导的 7 选择素血管细胞黏附因子和 *( # 上调因此这些均表明血清 ' 可能是反映炎症反应和微血管病变的有效指标其可能通过抗炎减少血栓形成来阻止和延缓 $% 的发生发展综上所述本研究表明早期 $% 患者血清胆红素 '$' 和 ' 水平较单纯 $( 患者明显下降胆红素水平随着 $% 进展而逐渐下降且与水平密切相关提示胆红素在 $% 的发生发展中可能具有重要作用其机制可能与氧化应激炎症反应脂代谢紊乱和 + 密切相关但由于本研究属于回顾性研究资料采集过程难免产生偏倚且 ' 研究仅在生理水平上进行 ' 与的关系及在 $% 发病中的具体作用机制还需要大规模前瞻性的临床试验以进一步验证和明确参考文献 2*/*)1),6+(07$'//'!022-+)7!20( " # " ###'0 ',+!/$)/')/8/$)'7 876/!0/$,+ ""#+ "#+ ##" --", 0 --,0-,#+, $*)/6!!/$$)/ 6/0'*7%,+ ##"4"4" #+ '2!"+# # 王咏波王景红杜建玲胱抑素, 在糖尿病及其血管并发症中的研究进展中华内分泌代谢杂志 #,+, '/6/)!/ 6/'/6/ 8'7!)8/!/ 0 #" "# "#3#-,,+,, 章建梁秦永文郑兴等人血清抵抗素水平与体脂含量血糖及血压的相关性研究中华医学杂志,+# 高超陈星华潘阳彬等型糖尿病患者血尿酸与尿蛋白水平的相关性研究中华肾脏病杂志 #+#, 韩金玉邵滢王秋月型糖尿病患者血清 86*# 水平与尿白蛋白的相关性中华内分泌代谢杂志 #+ 赵然常宝成单春艳等型糖尿病患者预估肾小球滤过率与血清胆红素的相关性中华糖尿病杂志 ###+ ## $/7 12' * *54+,+, "+,"" ",25!" + 62**20,6/9 0,$!/'!/# 4" # "#4 "##+#!+2+ #$" /#!2$/(!,', +, 张文礼马建华同型半胱氨酸和胱抑素, 预测糖尿病微血管病变的意义重庆医学 ##+# 6/'$*22,609*)/62# ###/!"##,+ # #$220-02!702'71,/$702.# #"/+ 2#+2,!707'97'/$$*)* -*# "4"# " /-%/',2" -,+ 沈文清邢艳芳钱捷等糖尿病肾病患者血清脂蛋白, 反应蛋白载脂蛋白检测及其临床意义中华老年医学杂志 #+#. 8*)!!##+ #" #"# # ",-+#, 郑丛如顾青万星勇等血清胆红素水平与非酒精性脂肪性肝病的关系中华消化杂志 #,+#, 高璐于德民型糖尿病患者外周血白细胞计数与尿白蛋白相关性的研究中国糖尿病杂志,+# 1)/($ )92'./'20! /"""#"""+ #"#4"+ 7,,+!/0),1/%/$0""#""""+ +#"## -! $" #,+./' *22$.6)!$0+ ",+#,, *!"#,+,, 6'-0 /0$)')(*!20 /,( #""/ 4#"# # B" /## +,# #!/997'2*0)/7)7$07.-+ '1+""#""+ #(# ( 0,,,+## 编辑韩维栋!"!

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期 晏丕军 冯 健 张志红 等 型糖尿病肾病患者血清总胆红素水平与胱抑素 的相关性 04#-'-! " #$ ()* #!//"!/'/,,*$,+##!//!/,*,"()* #"" "5(!)+" #-*+,/ / "#-()*"#)()*"10 #",+## $#/,0"#.(,"""" 0-

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