复旦学报 医学版 年 月!""#!#!%$#!!""#$3&!$&$!"3!"#$"3!"#%!&"#!&!""""!#$# &!#"3&!!# #$#$%!" #!"##!"" 0* #%!!&!""""!#$#&!#"3&!!!#"&##$ $&$! #!"##!"" ($#"3&#" &#!!

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1 复旦学报 医学版 吸烟对! 肾病!, 患者肾功能和肾小管间质及血管病变的影响 张 函 章晓燕 卢泽军 刘 红 方 艺 丁小强 复旦大学附属中山医院肾内科 上海 安徽省合肥市第二人民医院肾内科 合肥 摘要 目的 探讨吸烟在,&+ 肾病患者肾功能减退和肾小管间质及血管病变中的作用 方法 纳入 年 月至 年 月间 例经肾活检诊断为原发性,&+ 肾病的患者 分析其吸烟状态与估算肾小球滤过滤 "##&!! #!#!#-* 及病理指标的关系 结果 例,&+ 肾病患者中吸烟者 例 其中既往吸烟者 例 目前吸烟者 例 吸烟者 -* 显著低于非吸烟者 多重线性回归分析显示 吸烟与 -* 呈负相关 吸烟者肾小管间质及血管病变更重 表现为间质炎细胞浸润积分 间质纤维化积分 肾小管萎缩积分 和血管壁增厚积分 显著高于非吸烟者 多因素二元 6&"# 回归分析提示吸烟增加患者肾间质纤维化的风险 0* 进一步采用有序 6&"# 回归分析 发现吸烟与肾间质纤维化积分呈正相关 * 5!" 和 %! 单因素相关分析显示 吸烟量与 -* 呈显著负相关 与肾间质纤维化积分 小管萎缩积分 炎细胞浸润积分 血管壁增厚积分 呈显著正相关 结论 吸烟是,&+ 肾病患者肾功能减退程度及肾间质纤维化的独立危险因素 且随着吸烟量增大 可能会增加,&+ 肾病患者肾功能减退及病理损伤的程度 关键词,&+ 肾病,&+. 吸烟 肾间质病变 肾血管病变 肾小球滤过率 -* 中图分类号 * 文献标志码 +"" 9"&&!""#'+%!%"%$%&%%"%$$%"# #&$"#%#%'!%"!,"%# 1)+.- ) 1)+.- / 61 6, )& & 7,.- /& #!2##$%&'!# ## #!$4$$)#'# #& ()"&" (##$ # &!#"3&! #! ##!"##"!"",&+%$!%#$,&+.%##" "# 8#$! &!#"3&! ###!"##"!""%"%!,&+.%##""#$#($!!"3!",&+.%##"&"3!"!!#"3!"3!"$!"##&!! #!#!#-*#$"3!" #%!!&!""""!#$#"3&!!!#"&##$!-*,#!"###!##!"## 科技部国家科技支撑计划 2+,2!!"%&#$!'&&"$"%#"$

2 复旦学报 医学版 年 月!""#!#!%$#!!""#$3&!$&$!"3!"#$"3!"#%!&"#!&!""""!#$# &!#"3&!!# #$#$%!" #!"##!"" 0* #%!!&!""""!#$#&!#"3&!!!#"&##$ $&$! #!"##!"" ($#"3&#" &#!!# #$-* %"#!!# #$ #!"##!"" #!#!%$ #!"###!# #!!""#$3& %&$#%#3& "%#!"3 #! -* #!"##!"",&+. %##"($# "3& #!!# #$ "!#! ##!!#%#$&"" *"#,&+%$!%#$,&+.&!#"3&!##!"##"! "!"&!! #!#!#-* #+##$",%&"%&""&%!$%)"&#3//:/:12,&+ 肾病,&+ %$!%#$,&+. 是世界范 围内最常见的原发性肾小球疾病 也是我国最常见的慢性肾脏病 $!3""97 和导致终末期肾病最主要的病因 在我国肾活检资料 中占原发性肾小球疾病的 以上 的患者在 年内进入终末期肾病,&+ 肾病的预后评价一直是研究热点 其中肾脏病理检查组织学评分较高 如 6 或 )"" 分级 和 起病时蛋白尿大于 &$ 肾功能减退和高血压被认为是,&+ 肾病患者预后不良的指标 近年来 多项大样本前瞻性研究证实吸烟是慢性肾脏病发生 发展的重要危险因素 且存在剂量 效应 关系 但有研究提出吸烟对不同类型 97 的 影响是不同的 目前我国关于吸烟对,&+ 肾病影响的研究尚少 本研究旨在通过分析,&+ 肾病患者吸烟状态与估算肾小球滤过率 "## &!! #!#!#-* 及病理指标的关系 探讨吸烟在,&+ 肾病患者肾功能减退和肾小管间质及血管病变中的作用 资料和方法 研究对象 年 月至 年 月在复旦大学附属中山医院肾内科病房住院行肾脏活组织病理检查证实为原发性,&+ 肾病的患者 临床和病理资料完整 并取得患者知情同意 临床指标 记录研究对象性别 年龄 身高 体 重 肾活检时血压 肾脏基础疾病及相关疾病病史 如高血压 糖尿病 痛风 自身免疫病 肝炎 肿瘤等 实验室指标包括血常规 尿常规 肝肾功能 电解质 血糖 血脂 $ 尿蛋白定量 尿. 乙酰 7 氨基葡萄糖苷酶.#7&"".+- 根据 7*7 公式 -*! 年龄 尿素氮 白蛋白 女性 计算 -* 吸烟状态 通过问卷访谈的方式调查患者吸烟状态 相关指标根据美国疾病控制和预防中心的标 准定义如下 吸烟者 从开始吸烟到调查时累计吸烟达到 支者 目前吸烟者 符合吸烟者条件 调查时正在吸烟者 每日吸烟者 符合目前吸烟者条件 且每天至少吸 支烟者 吸烟量 指吸烟者在整个吸烟过程中的累计吸烟量 以平均每日吸烟包数乘以吸烟年数计算而得 单位为包年 既往吸烟者 符合吸烟者条件 调查时已戒烟 病理评分 肾小球 肾小管间质及血管的各项病理参数的半定量积分参照 9#$ 评分标 准 肾小球积分包括肾小球增殖程度积分 分 节段损害积分 包括新月体 节段硬化和球囊粘连 分 球性硬化积分 分 肾小管间质积分 分 包括间质炎性细胞浸润积分 分 间质纤维化积分 分 和肾小管萎缩积分 分 血管积分 分 包括血管壁增厚积分 分 和血管玻璃样变性积分 分 肾小管间质病变积分评分标准为 表示无病变 表示

3 张 函 等 吸烟对,&+ 肾病,&+. 患者肾功能和肾小管间质及血管病变的影响 病变占皮质肾组织面积 <= 表示病变占皮质肾组织面积为 表示病变占皮质肾组织面积 血管壁增厚定义为横切面下血管内径 外径 血管壁增厚积分评分标准为 表示血管壁无增厚 表示病变血管 表示病变血管为 表示病变血管 血管玻璃样变性积分评分标准同血管壁增厚 根据盲法原则 由一位病理科医师独立阅片 阅片人不知晓患者的临床资料 统计方法 采用 5 统计软件对数据进行统计学处理 符合正态分布的计量资料采用 描述 非正态分布的计量资料采用中位数 四分位数间距 表示 计数资料以绝对例数或百分比 表示 资料组间比较采用 检验 方差分析 多重比 较采用 67 法 检验 秩和检验 单因素相关分析采用 5!" 及 %! 相关分析 多因素分析采用多重线性回归及 6&"# 回归法 为差异有统计学意义 结 果 患者基本资料和吸烟状况 例,&+ 肾病患者年龄为 岁 平均年龄 岁 其中男性 例 女性 例 合并高血压 例 糖尿病 例 97 期 例 期 例 期 例 期 例 期 例 例,&+ 肾病患者中吸烟者 例 其中目前吸烟者 例 既往吸烟者 例 戒烟时间为 年 吸烟者累计吸烟量 包年 吸烟与非吸烟! 肾病患者一般资料及临床指标的比较 吸烟者 -* 及血 )76 水平均低于非吸烟者 尿 微球蛋白及尿 微球蛋白排泄率均高于非吸烟者 差异有统计学意义 表 表 / 吸烟与非吸烟! 肾病患者临床指标的比较 /%&'""##'+"#%%%#'+"# 5!#!."3!" 5"#"3!"!!#"3!" % &! +& )%!#" 7#"#" "#25 )& 7"#25 )& -* 6 "#&&"6!#!&!6!$"#!6! 6766! )76 6!!- &6!! - &6!!.+- 6 )&35'"3!"! 肾病患者 "8- 的单因素相关分析 例,&+ 肾病患者的 -* 为 6 6 ) 等的研究结果提示 既往吸烟及目前吸烟均具有肾损害作用 本研究中由于既往吸烟组病例较少 将其与目前吸烟组合并为吸烟组进 行分析 经 检验 吸烟患者的 -* 水平显著低于非吸烟者 '6 男性患者的 -* 水平显著低于女性患者 ' 6 合并高血压患者的 -* 水平显著低于非高血压患者

4 复旦学报 医学版 年 月 '6 经 5!" 相关分析 -* 与年龄及尿蛋白排泄率呈显著负相关 吸烟与非吸烟! 肾病患者肾脏病理指标的比较 肾脏病理分析中 同样将既往吸烟组与目前吸 烟组合并为吸烟组进行分析 结果显示吸烟者的间质炎细胞浸润积分 间质纤维化积分 肾小管萎缩积分 和血管壁增厚积分 显著高于非吸烟者 表 肾小球病变积分 血管玻璃样变性积分在两组间的差异无统计学意义 表 3 吸烟与非吸烟! 肾病患者肾脏病理指标的比较 3!&'""##'+"#%%%#'+"#,."3!" 3!" 2,#!"###!#!,#!"##!""!, #!#!%$!,#!!""#$3& #$#$# *3"#"# 吸烟状态与! 肾病患者 "8- 相关性的多因素分析 进一步分析吸烟与,&+ 肾病患者 -* 的相关性 调整其他可能的混杂因素 性别 年龄 高血压 尿蛋白排泄率 采用 '.('* 法对 -* 进行多重线性回归分析发现吸烟与 -* 呈负相关 * 吸烟状态与! 肾病患者肾小管间质及血管病变的相关分析 将,&+ 肾病患者间质炎细胞浸润积分 肾间质纤维化积分 肾小管萎缩积分及血管壁增厚积分 按照 有或无 进行二分类 采用二元 6&"# 回归 '.('* 法分析吸烟的作用 调整性别 年龄 97 分期 高血压 尿蛋白排泄率等可能的混杂因素 将既往吸烟组与目前吸烟组合并为吸烟组进行分析发现 吸烟增加患者肾间质纤维化的风险 0* 表 进一步分析吸烟对,&+ 肾病患者肾间质纤维化的作用 采用有序 6&"# 回归分析 纳入性别 年龄 97 分期 高血压 尿蛋白排泄率等可能的混杂因素 同样发现吸烟与肾间质纤维化积分呈正相关, 为 表 1 吸烟与! 肾病患者肾小管间质及血管病变的相关分析 二元 6!#& 回归分析 19"&&!""#'+%!%"%$$%"# #&$"#%#%'!%""%# %!#&"!"#% 4!"%# 0*,,#!"###!# #$#$#,#!"##!"" #$#$# (!#!%$ #$#$#,#!!""#$3& #$#$# 8#$!!# &!&97 "#&$%!#" %!#!! 肾病患者吸烟量与 "8- 和肾间质血管病变的关系 计算 例吸烟者的累计吸烟量 并将 例非吸烟者的累计吸烟量计为 5!" 和

5 张 函 等 吸烟对,&+ 肾病,&+. 患者肾功能和肾小管间质及血管病变的影响 %! 单因素相关分析提示 吸烟量与 -* 呈显著负相关 与肾间质纤维化积分 肾小管萎缩积分 炎细胞浸润积分 血管壁增厚积分 呈显著正相关 讨 论 大样本前瞻性研究证实 吸烟是 97 发生 发 展的重要危险因素 且存在剂量 效应关系 近期日本的一项回顾性队列研究发现 吸烟是,&+ 肾病预后不良的独立危险因素 且具备剂量 效应关 系 然而 有关吸烟与,&+ 肾病病理改变的关系缺乏相关研究 本研究调查了 例,&+ 肾病患者的吸烟状态 发现吸烟率为 目前吸烟率为 与 日本学者报道的相似 进一步对吸烟状态与,&+ 肾病患者 -* 的相关性进行了研究 结果提示吸烟是,&+ 肾病患者肾功能减退的独立危险因素 并且发现累计吸烟量与 -* 呈负相关 提示吸烟量越大,&+ 肾病患者肾功能减退越显著 本研究首次对吸烟与,&+ 肾病患者肾脏病理指标的相关性进行了研究 结果提示吸烟与,&+ 肾病患者肾小管间质的慢性病变显著相关 而与肾小球病变的相关性不明显 由此推测 吸烟可能通过加重肾小管间质病变而促进,&+ 肾病的发展 而且这一作用独立于高血压 蛋白尿等其他肾小管间质病变危险因素 现已证实 进行性发展的肾小管间质纤维化是各种肾脏疾病进展至终末期肾病的共同最终途 径 肾小管间质纤维化在,&+ 肾病预后中的重要作用也已得到公认 本研究发现 吸烟的,&+ 肾病患者肾小管间质损伤更严重 表现为尿 微球蛋白 微球蛋白等小分子蛋白尿排泄率较非吸烟者高 且肾脏间质炎细胞浸润积分 间质纤维化积分 小管萎缩积分均高于非吸烟者 多因素分析发现吸烟是肾间质纤维化的独立危险因素 提示吸烟可加重,&+ 肾病患者的小管间质损伤 本研究结果与文献报道相符 研究显示暴露于烟草 周后 8"# 大鼠肾脏间质水肿 肾小管萎缩 肾小管基底膜增厚 肾小管上皮细胞空泡样变脱落 轻度小管间质纤 维化 体外实验研究证实烟草中的主要有害成 分 尼古丁可通过氧化应激来影响肾小管上皮细 胞活力 本研究还发现吸烟的,&+ 肾病患者肾脏血管壁增厚积分高于非吸烟者 既往关于慢性肾脏病 肾移植患者的肾脏病理资料分析也发现吸烟与肾脏 小血管壁增厚相关 本研究结果与之相似 有 研究证实吸烟可影响肾脏血流动力学 推测可能的机制是吸烟通过影响肾脏自主调节功能引起了肾小球内高压 此外 吸烟引起的氧化应激和内皮功 能紊乱也参与了肾脏血管内皮损伤 尼古丁还 可升高血压 加快心率 改变血压昼夜节律 本研究发现吸烟的,&+ 肾病患者合并高血压的比例较高 血压值较高 推测除了对肾脏血管的直接损伤作用 吸烟也可能通过升高血压间接损伤肾脏血管 本研究中多因素分析未提示吸烟是肾脏血管壁增厚的独立危险因素 可能与病例数较少有关 有待进一步研究 本研究发现吸烟的,&+ 肾病患者血三酰甘油较高 高密度脂蛋白较低 吸烟可造成脂质代谢紊 乱 胰岛素抵抗和组织脂毒性 研究表明脂质代 谢紊乱是慢性肾脏病进展的危险因素 所以我们推测脂质代谢紊乱是吸烟引起肾脏损伤的另一个可能的途径 但尚需要更多的证据支持 本研究仍存在缺陷 首先 本研究样本量较小 其次 本研究为横断面研究 未进行长时间随访 第三 本研究为单中心研究 且患者地域分布相对集中 所以 本研究结果能否外推至整个,&+ 患者人群还有不确定性 需进一步扩大样本量并进行多中心前瞻性队列研究 以证实吸烟在,&+ 肾病患者肾功能减退和肾小管间质及血管病变中的作用 近年来 吸烟在慢性肾脏病发生 发展中的作用得到越来越多循证医学证据的支持 针对,&+ 肾病患者的研究也证实吸烟与,&+ 肾病预后不良相 关 本研究则进一步发现吸烟不仅是,&+ 肾病患者肾功能减退的独立危险因素 而且是肾间质纤维化的独立危险因素 吸烟可能通过加重肾脏小管间质及血管病变来促进,&+ 肾病的发展 目前关于戒烟对 97 进展影响的研究虽然不多 但都得出有益的结论 即戒烟可有效减缓 97 进 展 所以 我们有理由相信 作为一种经济有效的方式 戒烟会给,&+ 肾病患者带来益处 应当重视,&+ 肾病患者的吸烟状态 并及时有效地指导患者戒烟

6 复旦学报 医学版 年 月 参 考 文 献 8#* 2+,&+ %$!%#$ ( " + 刘红 方艺 许迅辉 等 例肾活检临床病理分析 中国临床医学 7;+-.#! $"#! %#$,&+ %$!%#$! $"#&%!&"# #!")"! 2!#"3656 -&! 6 5!#& %!&!"",&+ %$!%#$) "! )! 9!2-) *"3 #!"! $!3""%!"%#"# 8"$&# #!" ) #,"$+-!#"-+-! *)+""# "& "!#" %"#3 %!#!"## &!! #!#!# $#!# #$! "#&!""#$ #%!"3 #!#!##!") # &#9,"$9!$(*"3 #!"! $!3""#"%%#+! %"#!/ ),0!#$ *3& "!"3 #! #$ %!&!""# 3!!/ 2&& !""# ' +#$!"!#!"3 #!"! # #$!#$! $%!!& "3& *"#"! #$,# 6&## +&&,6+#- "$47%%.6 5!!"3 #!" ##%!#!!#$'"#+" %%##! '!'! 6 5+""# #"3&$!!!# %%#" "#! "# " ) # -!!#2'7 *(!"! + &!# "3&###"++3' %% 9#$*9"$0$-!!"!" %!&"##!,&+ %$!%#$#" """ ### *$"3.(#" &!# "3&%!&!"",&+ %$!%#$) "! 1"!&."'-$"" ##!"##!""" ) # 9!>&!"'"!& ' #!"!#! #!&#!"##!""3"!#" %"#&!#"3-/ $# 9$+9/ 2# +!" #" # "%%!"" %! #! %#$##""!%!#"#!"" &%!""" $ - 6$#9*%#)9?&5&!#"3& "!%#$&!%""!/ 1#.9!#"2.!&!#"3& $! &!# %$!%#$ # - 0!#$*' #" "3&""##!! $"! #") # -!""77"!-!!60#"#!"" #$"#"#&!#"3& # -"#+,%# # "3& % #" &$#!#!"3#!3'7($%! +& 6%!#"!"",""%%!#! %!&!""!"" )" + (.!" ($! 6 6%!#" %!# %!&!""! "" %##"#$#%#"* $")%-!&3!"$-&!#"3&!""#$!"3! & "#" #$ #%#"")+) $$!( )" &!# "3&!#"#"""#!#"!!#%#")"+ 收稿日期 编辑 张秀峰

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