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1 急性肾损伤标志物在急 诊的应用 首都医科大学附属北京朝阳医院 首都医科大学急诊医学系 梅雪

2 急性肾脏损伤 (Acute Kidney Injury,AKI) 的定义 2006 年急性肾脏损伤网络协作组 (Acute Kidney Injury Network,AKIN) 建议的 AKI 定义为 : 在 3 个月内发生的临床表现为血 尿 组织检测和影像学检查下不同程度的肾脏结构 功能以及肾脏损害标志的异常, 包括 ARF, 急性肾小管坏死 (ATN), 移植肾延迟复功 (DGF) 等一大组疾病的临床术语

3 急性肾脏损伤 (Acute Kidney Injury,AKI) 的定义 48 小时内血清肌酐增加 0.3 mg/dl 或 >50 %; 或者尿量低于 05ml kg1 h1 0.5 ml kg-1 h-1, 持续 6 小时以上

4 AKI 的早期诊断 单纯根据尿量 血清肌酐值的变化来诊断 AKI 是不及时的 1 血肌酐受到体重 营养状况 年龄 全身血容量 服药 肌肉代谢以及蛋白摄入等因素影响 2 AKI h 后血清肌酐发生变化

5 AKI 的早期诊断 January 2000 March 2007 MEDLINE: 31 studies for biomarkers for AKI. evaluated 21 unique serum and urine biomarkers.

6 AKI 的早期诊断 The results of the studies indicated that serum cystatin C, urine interleukin-18 (IL-18), urine kidney injury molecule-1 (KIM-1) performed best for the differential diagnosis of established AKI.

7 AKI 的早期诊断 Urine N-acetyl-b-D-glucosaminidase, KIM-1, IL-18 performed the best for mortality risk prediction after AKI.

8 AKI 的早期诊断 肾损伤分子 -1 ( kidney injury molecule-1, KIM-1) 在损伤后的肾组织中高度表达, 与肾损伤的严重程度相关 尿 KIM-1 是一种敏感性和特异性都较高的早期诊断肾损伤的标志物

9 AKI 的早期诊断 ICU 危重病患者 80% 的 ARF 由急性肾小管损伤所致, 而非肾小球或间质性病变 [1] KIM-1 是肾小管损伤最敏感的因子 [1] Lameire N, Van Biesen W, Vanholder R..Acute renal failure. Lancet, 2005,365(9457):

10 KIM-1 的结构 KIM-1 为 I 型跨膜糖蛋白, 属于免疫球蛋白 (Ig) 基因超家族成员, 结构上包括特征性的 Ig 结构域 黏蛋白结构域 信号肽 跨膜区和胞浆区

11 KIM-1 的功能 ( 一 ) 与肾小管上皮细胞的早期损伤和修复有关 KIM-1 可能与发生去分化的细胞迁移并重建连续的上皮细 胞层有关,KIM-1 1 可能有利于肾小管正常结构的维持

12 KIM-1 的功能 ( 二 ) 与肾间质纤维化有关 在多囊性肾病小鼠模型中发现肾组织 KIM-1 阳性小管周围伴随大量 PCNA 或 a SMA 染色阳性的细胞, 相反 KIM-1 阴性小管周围则没有此现象 [2] [2] Vh Timmeren MM,BakkerSJ,VaidyaVS,eta1.Tubular kidhey injury molecule-1 in protein-overload nephropathy.amj Ph ol Renal Physiol,2006,291(2):F456- F464.

13 KIM-1 的功能 ( 三 ) 黏附功能 KIM-1 的结构与黏附分子相似 [3] 从结构上说, 黏蛋白结构域通常具有双重作用, 除将 Ig 结构域暴露出来外, 还可结合选择素发挥细胞保护作用 [3] Ichimura T Bonventre JV Bailly V et al Kidney injury molecule 1(KIM 1) a putative [3] Ichimura T, Bonventre JV, Bailly V, et al. Kidney injury molecule-1 (KIM-1), a putative epithelial cell adhesion molecule containing a novel immunoglobulin domain, is up regulated in renal cells after injury. J Biol Chem., 1998; 273(7):

14 KIM-1 的功能 ( 四 ) 参与免疫反应过程 KIM 家族成员与 T 细胞活化和免疫应答有关, 人类 HAVer-1 分子结合甲肝病毒后, 可以降低哮喘的发病, 推测可能与 HAVer-1 所介导的免疫应答被抑制有关 [4] [4] Rodriguez hurbe B,Johnson RJ,Herrera Aoosta J.Tubulointerstitial damage and progression of renal failure.kidney Int Suppl,2005(99):S82-S86

15 KIM-1 可以早期诊断急性肾损伤 多个动物实验和临床试验证明 KIM 与多种因素所致肾小管损伤有关 1 缺血肾小管损伤 2 中毒性肾小管损伤 3 蛋白负荷过重性肾小管损伤

16 KIM-1 可以早期诊断急性肾损伤 动物实验 : 1 缺血肾小管损伤 缺血再灌注性 ARF 动物模型的 KIM-1 浓度明显升高 KIM-1 在缺血性损伤发生后 12h 开始表达和排泌, 早于上皮再生, 并长期存在 [5] [5] Ichimura T, Bonventre JV, Bailly V, et al. Kidney injury molecule-1 (KIM-1), a putative epithelial cell adhesion molecule containing a novel immunoglobulin domain, is up regulated in renal cells after injury. J Biol Chem., 1998; 273(7):

17 KIM-1 可以早期诊断急性肾损伤 动物实验 : 2 中毒性肾小管损伤 S-L- 半胱氨酸, 叶酸, 顺铂所致中毒性肾病大鼠模型, 损伤区肾组织及尿中 KIM-1 表达均显著升高 [6] [6] Ichimura T Hung CC Yang SA et a1 Kidney injury molecule 1 a tissue [6] Ichimura T,Hung CC,Yang SA,et a1.kidney injury molecule-1 :a tissue and urinary biomarker for nephrotoxicant-in-dueed injury.am JPhysiolRenalPhysiol,2003,286(3):

18 KIM-1 可以早期诊断急性肾损伤 动物实验 : 3 蛋白负荷过重性肾小管损伤 在蛋白负荷性肾病大鼠模型,KIM-1 高表达于肾小管间质损伤区, 伴随巨噬细胞浸润 小管萎缩或纤维化, 同一肾小管内 KIM-1 的表达呈非均一性 [7] [7] Vh Timmeren MM,]~qkkerSJ,VaidyaVS,eta1.Tubular kidhey [7] Vh Timmeren MM,] qkkersj,vaidyavs,eta1.tubular kidhey injury molecule-1 in protein-overload nephropathy.amj Ph ol Renal Physiol,2006,291(2):F456 一 F464.

19 KIM-1 可以早期诊断急性肾损伤 临床实验 201 位急性肾功能不全患者, 其中 43% 合并脓毒症, KIM-1 均有不同程度升高, 对年龄 性别和肾损伤起始到采集尿液标本的时间延迟进行校正后发现, KIM-1 每升高 1U, 当时存在 ARF 的可能性就增大 12 倍 [8] [8] Liangoa O,Perianayagam M,Vaidya VS,et a1.urinary N-acetyl-beta-(D)- [ ] g y g y y y ( ) gluecr,aminidase activity and kidney injury molecule-1 level are associated with adverse outcomes in acute renal failure.j Am Soc Nephrol,2007,18(3):

20 脓毒症患者发生 AKI 的可能机制 血流动力学与应激激素的变化 脓毒症时发生细胞因子介导 inos-no 合成增加, 使全身动脉血管扩张, 系统血管阻力降低, 导致动脉充盈不足 这激活了神经体液轴, 激活交感神经和 RAA 轴, 导致血浆中几种内源性血管收缩激素儿茶酚胺,AngⅡ 和内皮素增加 非渗透性 AVP 的释放, 这又造成肾血管收缩, 水钠滞留, 反应性氧簇增加, 引起相关肾小管损伤

21 脓毒症患者发生 AKI 的可能机制 内毒素和炎症介质的影响 脓毒症时内毒素直接与间接的作用可以导致肾脏血流量 肾小球滤过率和肾小管功能的损害 在内毒素或内毒素样物质的作用下, 使机体中性粒细胞 单核巨噬细胞 血管内皮发生复杂的免疫网络反应, 释放出大量的甚至失控的内源性炎症介质, 包括 : 细胞因子 补体及其降解产物 花生四烯酸代谢产物 血管活性物质 凝血酶原类和其他生物活性物质, 造成多脏器包括肾脏的损害

22 脓毒症患者发生 AKI 的可能机制 其他器官损伤的影响 脓毒症时造成其他器官的损伤也不可避免地进一步加重肾脏损害 以肺为例 : 当肺损害时, 可造成患者缺氧以及神经内分泌系统的复杂变化使肾血管收缩, 肾血流量减少, 而致肾功能损害

23 KIM-1 在肾脏的表达 A 正常肾脏 ;B AKG7 抗人 KIM-1 单抗免疫染色标示 KIM-1 表达

24 KIM-1 在肾脏的表达 A B 正常肾脏无 KIM-1 表达 C D 庆大霉素肾损伤后 KIM-1 免疫染色阳性

25 总结 多种肾脏疾病以及动物模型中肾组织和尿液 KIM-1 水平都明显升高 尿 KIM-1 水平与肾组织 KIM-1 表达水平一致 可以早期检测多种病因引起的肾损伤, 明显早于其他传统的生物标志物如血肌酐 尿素氮 尿 NAG 酶 尿糖 尿蛋白的异常

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