524 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2015 年 2 月第 9 卷第 4 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),February 15,2015,Vol.9,No.4 2 型受体 (angiotensin type 2 receptor,at2r), 醛

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设栋璩
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1 中华临床医师杂志(电子版)2015 年 2 月第 9 卷第 4 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),February 15,2015,Vol.9,No 专题笔谈肾素-血管紧张素-醛固酮系统与糖尿病肾病潘道延沈洁摘要糖尿病肾病作为糖尿病的一种慢性并发症近年来其发病率随着糖尿病的发病率不断上升也呈现逐年上升的趋势肾素-血管紧张素-醛固酮系统 RAAS 的激活在糖尿病肾病的发生发展中有着极其重要的地位使用 RAAS 抑制剂可以明显地控制血压减少尿蛋白减轻肾小球高滤过延缓肾间质纤维化一些大型的临床试验已经证实抑制 RAAS 的治疗可以明显减轻糖尿病肾病患者微量白蛋白尿及大量白蛋白尿的产生及发展延缓糖尿病肾病的进展减少终末期肾病的发病率但目前关于联合应用 RAAS 阻滞剂因其不良事件的明显增加还需要我们进一步探索解决关键词肾素-血管紧张素系统糖尿病肾病治疗 Renin-angiotensin-aldosterone system and the treatment of diabetic kidney disease Pan Daoyan, Shen Jie. Department of Endocrinology, The Third Affiliated Hospital of Southern Medical University, Guangzhou , China Corresponding author: Shen Jie, shenjiedr@163.com Abstract Diabetic nephropathy as a chronic complications of diabetes, its incidence in recent years along with the increasing incidence of diabetes also showed a trend of rising year. Renin-angiotensin aldosterone system activation in the occurrence of diabetic nephropathy development has the extremely important status, use of RAAS inhibitors can significantly control high blood pressure, reduce urine protein, reduce glomerular filtration, and delay the renal interstitial fibrosis. Some large clinical trials have confirmed that inhibiting renin-angiotensin aldosterone system treatment can significantly reduce microalbuminuria and macroalbuminuria in patients with diabetic nephropathy, delay the progress of diabetic nephropathy, and reduce the incidence of end-stage renal disease. But the combined use of RAAS blocker due to its significantly increased adverse events also needs our further research. Key words Renin-angiotensin system; Diabetic nephropathies; 糖尿病肾病是一种临床上较多见的糖尿病微血管并发症疾病初期主要表现为微量白蛋白尿后期逐渐表现为大量蛋白尿或显性蛋白尿并合血压升高及肾功能的不可逆衰退最终导致终末期肾病 end-stage renal disease ESRD 在过去的几十年来其发病率随着糖尿病发病率的增加呈逐年上升趋势目前已经成为发达国家慢性肾脏病 chronic kidney disease CKD 的首要病因[1] 同样有研究发现亚洲地区的糖尿病患者相对白种人糖尿病患者有着更高的 ESRD 的发病率[2-3] 由于糖尿病肾病患者较正常人群的心脑血管致残及致死风险明显升高因此糖尿病引发的终末期肾病已成为威胁糖尿病患者生命的主要危险因素[4] 肾素-血管 DOI: /cma.j.issn 作者单位广州南方医科大学第三附属医院内分泌代谢科通讯作者沈洁 shenjiedr@163.com Treatment 紧张素-醛固酮系统 renin-angiotensin-aldosterone RAAS 作为一种与血管密切相关的内分泌系统在糖尿病肾病发病机制有着极其重要的作用抑制 RAAS 的治疗对于糖尿病微血管及大血管病变均具有良好的疗效一 RAAS 与糖尿病肾病 RAAS 在人体内广泛存在发挥着调节水电解质平衡及循环血压的作用除了存在于循环系统外在心脏肾脏及神经等组织器官中均有局部 RAAS 参与维持脏器血循环及对损伤和炎症的血管反应[5] RAAS 主要由肾素血管紧张素原血管紧张素转换酶 angiotensin-converting enzyme ACE 血管紧张素Ⅰ angiotensinⅠ AngⅠ 血管紧张素Ⅱ angiotensinⅡ AngⅡ 血管紧张素 Ⅲ angiotensinⅢ AngⅢ 及血管紧张素 1 型受体 angiotensin type 1 receptor AT1R 血管紧张素

2 524 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2015 年 2 月第 9 卷第 4 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),February 15,2015,Vol.9,No.4 2 型受体 (angiotensin type 2 receptor,at2r), 醛固酮, 醛固酮合成酶等组成, 经典的 RAAS 是指肾小球旁细胞分泌肾素作用于血管紧张素原使其转化为血管紧张素 Ⅰ, 后者在 ACE 作用下转化为 AngⅡ,AngⅡ 是 RAAS 中生物活性最强的物质, 它通过收缩全身小动脉, 促进肾小管水钠重吸收, 促进肾上腺皮质球状带醛固酮释放等升高血压近年来,RAAS 中的 ACE2 肾素原 / 肾素受体 (prorenin/renin receptor,prr) 也成为关注的焦点 1. 肾素的合成和释放 : 肾内的肾素主要是由球旁细胞分泌, 是一种天冬氨酸蛋白水解酶, 肾素 mrna 在肾小球球旁细胞内翻译生成前肾素原, 进而转变为肾素原有动物研究表明 [6], 血浆肾素水平不高但肾素原水平升高的小鼠出现了明显的血管壁增厚肾小球硬化及心肌纤维化, 这与肾素原与肾素 / 肾素受体结合后可在局部组织将 Ang 转化为 AngⅠ, 进而激活局部 RAAS 有关, 另外, 肾素 / 肾素受体的激活还可以刺激肾内环氧酶 (COX)2 合成增加, 刺激系膜细胞产生转化生长因子 β (transforming growth factor-β,tgf-β), 促进肾脏纤维化的发生 2. RAAS 的激活 :RAAS 大致可以分为局部及循环部分局部 RAAS 的表达可以不依赖于循环 RAAS 有研究证明, 肾脏局部的 RAAS 各种成分是循环 RAAS 的倍, 是引起肾脏损害的主要原因 [7] 高糖能刺激系膜细胞和肾小管细胞肾素和血管紧张素原的产生, 继而使局部 AngⅡ 浓度增加, 然后通过自分泌或旁分泌机制使得细胞因子及生长因子分泌增加, 另外, 肾脏 AngⅡ 灭活减少也是糖尿病患者肾脏局部 RAAS 被激活的原因 [8] 局部 AngⅡ 的增多可以通过增加肾小球出球小动脉的压力, 并抑制足突细胞去氧肾上腺素 (nephrin) 的表达 [9], 加上糖尿病患者的高血糖状态晚期糖基化终末产物 (advanced glycation end products,ages) 的形成和排泄增多, 诸多机制共同导致了尿蛋白的超滤过, 蛋白的超滤过又可加重足细胞的损伤, 并进一步激活 RAAS, 造成恶性循环, 从而引起持续性蛋白尿肾小球硬化及进行性肾功能恶化 [10] AngⅡ 还可以通过引起氧化应激产生活性氧簇 (reactive oxygen species,ros) [11] 增加核因子 κb (nuclear factor-kappa B,NF-κB) TGF-β 白细胞介素 6(interleukin-6,IL-6) 肿瘤坏死因子 α(tumor necrosis- factor,tnf-α) 及趋化因子 - 单核细胞趋化蛋白 (monocyte chemotactic protein-1,mcp-1) 等炎性因子的表达, 从而引起单核巨噬细胞的浸润及间质成纤维细胞的增殖及分化, 导致肾小球内皮细胞的损伤及小管间质的纤维化, 最终肾功能出现持续下降, 出现慢性肾衰竭 [10-11] 二 RAAS 的抑制治疗血管紧张素转化酶抑制剂 (angiotensin converting enzyme inhibitors,acei) 和血管紧张素受体阻断剂 (angiotensin receptor blockers,arb) 是目前常见的应用于临床抑制 RAAS 的药物 ACEI 类药物主要机制是通过与竞争性抑制 AngⅠ, 减少 AngⅡ 的生成 ARB 类药物通过与 AT1R 结合, 阻断 AngⅡ 与 AT1R 结合产生的生物效应, 其还可以促进 AngⅡ 与 AT2R 结合, 发挥扩张血管抗增殖的作用另外, 近年来, 肾素抑制剂可以直接减少肾素, 从源头上明显减少循环及组织中 AngⅠ 及 AngⅡ 的水平 1. 肾脏保护机制 :ACEI/ARB 保护糖尿病的机制主要为 : 控制血压, 减少蛋白尿 ; 减少 AngⅡ 的生成和抑制缓激肽降解, 相对扩张肾小球出球小动脉, 降低肾小球囊内压, 从而减轻肾小球高滤过 ; 减少足细胞凋亡 ; 抑制肾组织局部炎性因子的生成, 减轻肾脏细胞的肥大和增殖并减少细胞外基质的生成 ; 抑制局部成纤维细胞和巨噬细胞的活化, 延缓肾间质纤维化我们之前的研究中也发现 : 在给予糖尿病大鼠厄贝沙坦干预后, 可以减少肾脏局部 AngⅡ 水平, 进而减少肾脏 TGF-β 骨桥蛋白 (osteopontin)mrna 的表达, 最终减轻小管间质纤维化, 发挥肾脏保护作用, 且这种保护作用具有剂量依赖性 [12-13] 另外, 厄贝沙坦可以通过抑制肾脏 TGF-β1 的升高, 改善 α3 β1 整合素 mrna 表达的下调 [14], 上调肾组织 ACE2 的表达 [15], 阻止足细胞的减少和尿蛋白的增加, 发挥降压外的肾脏保护作用 2. RAAS 抑制剂的临床研究 :(1) 延缓 2 型糖尿病进程 : 一项包含了 12 项随机对照研究, 总共纳入例未诊断糖尿病人群的 Meta 分析研究提示,ACEI 和 ARB 的应用可以分别减少大约 27% 和 23% 的 2 型糖尿病的发病率 [16] [17] DREAM 研究选取了 30 岁及以上不伴有心脑血管疾病的糖调节受损患者例, 随后, 将受试者随机分为雷米普利组 (15 mg/d,n=2 623), 安慰剂组 (n=2 646), 随访 3 年后, 尽管两组在糖尿病发病率及死亡率上没

3 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2015 年 2 月第 9 卷第 4 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),February 15,2015,Vol.9,No 有显著性差异, 但在雷米普利治疗组中观察到, 空腹血糖水平与餐后 2 h 血糖水平正常的人数显著性增加 ( 比例分别为 42.5% 和 38.2%,HR=1.16,P= ) 相反, 另一个大型临床多中心随机对照研究 NAVIGATOR 中则反映了更为清晰的结果 [18], 该研究是一项前瞻性随机双盲安慰剂对照研究, 该研究共纳入例糖耐量受损 (IGT) 患者, 受试者伴有至少一项心血管风险因素 ( 年龄 55 岁 ), 或已被诊断为心血管疾病 ( 年龄 50 岁 ), 缬沙坦治疗组以 80 mg/d 开始,2 周后升至 160 mg/d, 在平均随访时间为 6.2 年的期间里, 缬沙坦使得糖尿病的发生风险降低 14% 该研究结果提示, 在糖耐量异常的心血管疾病或具有心血管危险因素患者中, 缬沙坦可以减少糖尿病的发生率, 对于糖尿病的防治起到了积极的启示作用 (2) 减少微量白蛋白尿 : 诸多的临床试验同样提示我们使用 ACEI 或 ARB 干预糖尿病患者可以使得微量白蛋白尿的风险减少, 早期使用 RAAS 阻滞剂可以预防糖尿病肾病的进展在 BENEDICT [19] 研究中, 研究者一共纳入了例年龄 >40 岁尿蛋白排泄率 <20 μg/min 合并高血压 ( 收缩压 140 mmhg 或舒张压 90 mmhg) 的 2 型糖尿病患者, 患者被随机分为 ACEI 单药治疗组 ( 群多普利拉,2 mg/d) CCB 单药治疗组 ( 维拉帕米缓释剂型,240 mg/d) ACEI+CCB 联合治疗组 ( 群多普利拉 2 mg/d+ 维拉帕米缓释剂型 180 mg/d) 及安慰剂组, 研究终点是发展为持续性的蛋白尿, 经过大约 3.6 年的中位随访时间后, 结果显示无论是 ACEI 单药治疗或者联合 CCB 药物治疗, 均可显著降低微量白蛋白尿的发生危险, 提示 ACEI 单独应用可以预防和减少 2 型糖尿病患者微量白蛋白尿的发生, 并且这种作用不完全依赖于血压的降低, 药物本身可能具有肾脏保护作用同样,ARB 也表现出了类似的特性, [20] ROADMAP 研究是有着 19 个国家,262 个合作中心, 入组例 2 型糖尿病未合并微量白蛋白尿患者的一项大型研究, 旨在探讨为伴有至少一项其他心血管危险因素但无肾脏并发症的 2 型糖尿病患者应用 ARB 类药物奥美沙坦治疗能否延缓肾脏损害的发生, 经过大约 3.2 年的中位随访时间, 研究者发现奥美沙坦 (40 mg/d) 治疗组较安慰组降低 2 型糖尿病患者微量白蛋白尿的危险下降 23%, 提示在 2 型糖尿病患者中早期使用 ARB 类药物奥美沙坦可以明显降低糖尿病肾病损害 ; 虽然研究同时发现奥美沙坦治疗组患者心血管死亡的风险增加, [21] 后续类似的试验也有相似的结果, 但目前也有研究表明这类的负效应可能与部分治疗组患者血压控制太低相关, 与药物本身有无关联尚无确凿证据, 仍需要进一步的研究予以证实 (3) 减少大量蛋白尿 : 一项纳入 688 例 1 型糖 [22] 尿病合并微量白蛋白尿患者的 Meta 分析指出, ACEI 类药物可以显著减少微量白蛋白尿向大量蛋白尿的转化, 延缓糖尿病肾病进程, 早期甚至可以将其逆转类似的, 在 2 型糖尿病患者中也有相关 [23] 报道,IRMA-2 研究是旨在探讨在 2 型糖尿病合并糖尿病肾病 Ⅲ 期 ( 尿白蛋白排泄率在 20~200 μg/min) 患者, 应用 ARB 类药物厄贝沙坦是否可以减少从微量白蛋白尿进展为大量蛋白尿的比例, 经过 2 年的随访调查, 提示厄贝沙坦可以剂量依赖性的显著减少 2 型糖尿病患者肾病进展为大量蛋白尿的风险, 并且这种作用独立于厄贝沙坦的降压效应同样, 2007 年发表的 INNOVATION [24] 研究及 ADVANCE [25] 研究也显示了类似的效应 (4) 针对终末期肾病 : 在英国前瞻性糖尿病研究 (UKPDS) 中 [26], 研究者发现 2 型糖尿病患者每年从大量白蛋白尿发展为终末期肾病的风险约为 2.3% 有研究发现, 严格控制血压并联合使用 ACEI 类药物卡托普利可以明显减少 1 型糖尿病合并糖尿病肾病患者发生 ESRD 的风险 [27] [28] RENAAL 研究表明,2 型糖尿病肾病患者使用 ARB 类药物氯沙坦可以减少约 16% 发生 ESRD 及血肌酐上升 2 倍的风险同样, 纳入 599 例 2 型糖尿病合并大量白蛋白 [29] 尿患者的随机双盲对照研究 AVOID 研究也提示 : 经过平均约 24 周的随访, 直接肾素抑制剂阿利吉仑联合氯沙坦治疗组较对照组明显减少尿白蛋白 / 肌酐比值达 20% (5) 关于肾小球滤过率 (glomerular filtration rate,gfr): 需要指出的是, 研究发现随着糖尿病肾病的进展, 尿白蛋白的排泄增加程度与 GFR 的下降水平并不完全平行大约 20% 的 2 型糖尿病患者在诊断为 CKD 3 期 [egfr<60 ml min -1 (1.73 m 2 ) -1 ] 时却合并正常的尿白蛋白排泄率 [30], 一项来源于 [31] DCCT/EDIC 的分析研究指出在 1 型糖尿病患者中, 有 24% 的患者在 GFR<60 ml min -1 (1.73 m 2 ) -1 的情况下, 尿白蛋白排泄率仍然保持正常目前, 其具体机制尚不明确, 但有研究表明其可能与肾硬化相关, 但还需要进一步的研究证实 [32] 同样, 尿

4 526 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2015 年 2 月第 9 卷第 4 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),February 15,2015,Vol.9,No.4 蛋白排泄正常的部分糖尿病肾病患者, 其 GFR 可能已经明显下降 [33] 单纯依赖尿白蛋白排泄率作为诊断糖尿病肾病的指标, 可能会造成至少 20%~ 30% 的漏诊率 [34], 因此需要联合肾小球滤过率及尿白蛋白排泄率共同评估糖尿病肾病的进程尽管有数据显示 [35-36], 起始 RAAS 阻断剂治疗之后, [36] GFR 会有短暂的急剧下降, 但长期随访研究表明, 在起用 RAAS 阻断剂后 GFR 出现短暂下降的患者长期的肾功能下降速率较未出现 GFR 短暂下 [37] 降的患者明显降低, 因此 2014 年美国 ADA 指南推荐 ACEI 或 ARB 类药物可用于尿白蛋白排泄率 > 30 mg/24 h 的糖尿病患者, 只有当出现高钾血症或 GFR 出现持续性降低后才考虑减低剂量或撤药 3. 关于联合应用 RAAS 阻滞剂 :ACEI 和 ARB 联合治疗理论上可以通过更完全地阻断 AngⅡ 的作用, 改善肾脏局部血流动力学, 并可以减少 ACE 逃逸现象, 更好地发挥减低尿蛋白的作用如 2008 [38] 年的一篇 Meta 分析指出, 短期联合 ACEI 和 ARB 治疗较单药治疗可以明显减少尿蛋白并降低血压然而, 历时 5 年多的大型临床多中心随机双盲平行 [39] 对照试验 ONTARGET 研究表明 : 联合应用 ACEI 类药物雷米普利 (10 mg/d) 和 ARB 类药物替米沙坦 (40 mg/d) 尽管较单药治疗组明显尿蛋白及血压情况得到改善, 但联合治疗组肾功能损害相对危险明显增加类似的, 最近发表的 ALTITUDE [40] 研究也提示 2 型糖尿病合并心血管疾病或 ( 和 ) CKD 的患者在已经应用 ACEI 或 ARB 类药物基础上联用直接肾素抑制剂阿利吉仑与对照组相比并未见显著心血管或肾脏获益, 相反, 高血钾低血压及肾脏损害等的不良事件发生率明显上升因此, 目前对于联合应用 RAAS 阻滞剂还应慎重 [41] 三总结 RAAS 阻滞剂是糖尿病肾病的治疗中极为重要的一项治疗手段, 在糖尿病肾病的各个病程阶段应用皆显示其有效性, 但联合应用 RAAS 阻滞剂因其不良事件明显增加仍然需要更多的研究数据支持和更密切的临床监测参考文献 [1] Collins AJ, Foley RN, Herzog C, et al. US Renal Data System 2012 Annual Data Report[J]. Am J Kidney Dis, 2013, 61(1 Suppl 1): A7, e [2] Young B, Maynard C, Boyko E. Racial differences in diabetic nephropathy, cardiovascular disease, and mortality in a national population[j]. Diabetes Care, 2003, 26(8): [3] de Zeeuw D, Ramjit D, Zhang Z, et al. Renal risk and renoprotection among ethnic groups with type 2 diabetic nephropathy: a post hoc analysis of RENAAL[J]. Kidney Int, 2006, 69(9): [4] Grundy SM, Benjamin IJ, Burke GL, et al. Diabetes and cardiovascular disease: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association[J]. Circulation, 1999, 100(10): [5] Atlas S. The renin-angiotensin aldosterone system: pathophysiological role and pharmacologic inhibition[j]. J Manag Care Pharm, 2007, 13(8 Suppl B): [6] Véniant M, Ménard J, Bruneval P, et al. Vascular damage without hypertension in transgenic rats expressing prorenin exclusively in the liver[j]. J Clin Invest, 1996, 98(9): [7] Ellis B, Li XC, Miguel-Qin E, et al. Evidence for a functional intracellular angiotensin system in the proximal tubule of the kidney[j]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2012, 302(5): R [8] Kimberly C, Gilbert A. Aldosterone and inflammation[j]. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 2010, 17(3): [9] Ziyadeh F, Wolf G. Pathogenesis of the podocytopathy and proteinuria in diabetic glomerulopathy[j]. Curr Diabetes Rev, 2008, 4(1): [10] Lavoie JL, Sigmund CD. Minireview: overview of the renin-angiotensin system-an endocrine and paracrine system[j]. Endocrinology, 2003, 144(6): [11] Giacchetti G, Sechi L, Rilli S, et al. The renin-angiotensinaldosterone system, glucose metabolism and diabetes[j]. Trends Endocrinol Metab, 2005, 16(3): [12] 沈洁, 胡园园, 朱艳, 等. 厄贝沙坦对糖尿病大鼠肾脏骨桥蛋白表达及肾纤维化的影响 [J]. 中华肾脏病杂志, 2012, 28(1): [13] 唐杰龙, 沈洁, 刘帅, 等. 厄贝沙坦对糖尿病大鼠早期肾脏组织结构影响的剂量相关性初探 [J]. 南方医科大学学报, 2010, 30(5): [14] 朱艳, 沈洁, 胡园园, 等. 糖尿病大鼠肾脏转化生长因子 β1 与 α3 β1 整合素的相关分析 [J]. 南方医科大学学报, 2011, 31(6): [15] 陈欢, 沈洁, 李章芳. ACE2 对糖尿病大鼠肾小球足细胞的影响及厄贝沙坦干预作用的研究 [J]. 国际内分泌代谢杂志, 2013, 33(2): [16] Hussam A, Philip GJ, Steven P. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors or Angiotensin Receptor Blockers for Prevention of Type 2 Diabetes A Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials[J]. J Am Coll Cardiol, 2005, 46(5): [17] DREAM Trial Investigators, Bosch J, Yusuf S, et al. Effect of ramipril on the incidence of diabetes[j]. N Engl J Med, 2006, 355(15): [18] NAVIGATOR Study Group, McMurray JJ, Holman RR, et al. Effect of valsartan on the incidence of diabetes and cardiovascular events[j]. N Engl J Med, 2010, 362(16): [19] Iliev IP, Brusegan V, Rubis N, et al. Preventing Microalbuminuria in Type 2 Diabetes[J]. N Engl J Med, 2004, 351(19): [20] Haller H, Ito S, Izzo JL, et al. Olmesartan for the delay or prevention of microalbuminuria in type 2 diabetes[j]. N Engl J Med, 2011, 364(10): [21] Imai E, Chan JCN, Ito S, et al. Effects of olmesartan on renal and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes with overt nephropathy: a multicentre, randomised, placebo-controlled study[j]. Diabetologia,

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卫生政策研究进展

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