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1 Introduction of Colorectal Cancer 白禮源血液腫瘤科中國醫藥大學附設醫院 1

2 Outlines Introductions Screening Work-up and Staging Treatment Metastatic situation Adjuvant situation Neoadjuvant situation Conclusions 2

3 3

4 Epidemiology Of Colorectal Cancer (CRC) CRC is the third most common form of cancer worldwide Over 1 million cases diagnosed worldwide each year; >50% develop advanced disease Mortality worldwide from CRC is 530,000/year 4

5 美國癌症死亡率與治療費用

6 臺灣地區男性主要癌症死亡率趨勢圖 每十萬男性人口死亡數 45 標準化每十萬男性人口死亡數 肝癌 肺癌 30 肝癌 肺癌 胃癌 結腸直腸癌 10 結腸直腸癌 胃癌 5 口腔癌 ( 含口咽及下咽 ) 5 口腔癌 ( 含口咽及下咽 ) 年 年 註 : 標準化死亡率係以民國七十年臺灣地區男性年中人口年齡結構為基準 6

7 臺灣地區女性主要癌症死亡率趨勢圖 每十萬女性人口死亡數 肺癌 肝癌 子宮頸癌 結腸直腸癌 6 5 女性乳癌 年 標準化每十萬女性人口死亡數 肺癌 10 子宮頸癌 9 肝癌 結腸直腸癌 5 女性乳癌 年 註 : 標準化死亡率係以民國七十年臺灣地區女性年中人口年齡結構為基準 7

8 危險因子 遺傳 基因突變 環境 飲食 生活作息 息肉 年齡 8

9 高度危險性 中度危險性 一般危險 性 比率 5-10% 15-20% 70-80% 年齡 Any Any 50 Y/O Past history Chron s disease Ulcerative colitis Adenomatous polyp Colorectal cancer None Family history Familiar polyposis coli (FAP) Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) Ovarian One first-degree Ca relative<60 Y/O or 2 any age have adenomatous polyp or CRC None 9

10 Screening Digital rectal examination Fecal occult blood testing Sigmoidoscopy Colonoscopy Air-contrast barium enema Virtual CT colonography 10

11 Screening Recommendations-Normal Risks Test or Procedure Fecal occult-blood testing (FOBT) American Cancer Society Annually, FOBT or fecal immunochemical test (FIT), startinga t age 50 Sigmoidoscopy Every 5 years, starting at age 50 Flexible sigmoidoscopy Flexible sigmoidoscopy every 5 years, starting at age 50 Double contrast barium enema Every 5 years, starting at age 50 CT colonography Every 5 years, starting at age 50 Digital rectal examination (DRE) No recommendation Colonoscopy Every 10 years, starting at age 50 11

12 Cancer Work Up 1. Pathology review 2. Hemogram 3. Chemistry profile 4. CEA level 5. Chest/abdominal/chest CT scan 6. PET scan is not routinely indicated 7. K-ras gene mutation study 12

13 Non-metastasis 13

14 Metastasis 14

15 15

16 AJCC 7 16

17 AJCC 7 17

18 Therapy for Colorectal Cancer 1. Surgical interventionl - tumor resection +/- metastatectomy 2. Radiotherapy - CCRT or local radiotherapy 3. Chemotherapy - neoadjuvant, adjuvant, salvage or palliation 4. Targeted therapy - combination with systemic cytotoxic chemotherapy 18

19 化學治療理論 一般細胞的成長以及死亡皆處於正常控制下, 相對的, 癌細胞則是處於異常增生狀態而不受正常生理衡定所節制 所以, 化學治療是經由停止癌細胞的生長或直接破壞癌細胞等手段來達成抑制癌症的目的 19

20 Major advances in Systemic Treatment New chemotherapy - Irinotecan ( ex FOLFIRI, CapeIri ) - Oxaliplatin (FOLFOX) - Capecitabine (XELOX, CapeIri ) Antibodies - EGFR antibodies ( cetuximab, panitumumab ) --VEGF antibodies ( bevacizumab ) 20

21 5-FU, UFUR, Xeloda Anti-metabolite 抗代謝物 21

22 Alkylating agent 螯合劑 Oxaliplatin 22

23 Topoisomerase Inhibitor 拓樸酶抑制劑 Irinotecan= CPT11 23

24 不同藥物?? IFL regimen CapeIRI regimen FOLFOX regimen FOLFIRI regimen FOLFIRI versus FOLFOX?? 24

25 IFL versus FOLFIRI 39% 20 % 49% 50.7% months 25

26 FOLFOX4 FOLFOX6 mfolfox6 FOLFOX7 mfolfox7 相同藥品 不同劑量 不同時間 26

27 FOLFIRI Followed by FOLFOX6 or the Reverse Sequence in Advanced Colorectal Cancer: A Randomized GERCOR Study 不同順序, 相同結果 FOLFIRI/FOLFOX months FOLFOX6/FOLFIRI 10.9 months Phase III Randomized Trial N= 226 patients Untreated metastatic colorectal cancer FOLFIRI/FOLFOX months FOLFOX6/FOLFIRI 20.6 months 27 J Clin Oncol 2004; 22:

28 Fluouracil Capecitabine Oxaliplatin Irinotecan FOLFOX XELOX FOLFIRI CapeIri Cetuximab Bevacizumab 28

29 Conclusions Efficacy is equivalent for - FOLFOX, XELOX -FOLFIRI Predominant toxicity -Irinotecan: diarrhea, alopecia - Oxaliplatin: neurotoxicity - XELOX: hand-foot syndrome 29

30 Metastatic CRC 30

31 Fluouracil Capecitabine Oxaliplatin Irinotecan FOLFOX XELOX FOLFIRI CapeIri Cetuximab Bevacizumab 31

32 Chemotherapy plus Targeted Agents in the First-line Treatment of Metastatic Colorectal Cancer Chemotherapy + Bevacizumab ( AVF 2107; NO16966; BICC-C ) Chemotherapy + Cetuximab ( Crystal, OPUS, COIN) 32

33 Angiogenesis is involved throughout tumour formation, growth and metastasis Premalignant stage Malignant tumour Tumour growth Vascular invasion Dormant micrometastasis Overt metastasis (Avascular tumour) (Angiogenic switch) (Vascularised tumour) (Tumour cell intravasation) (Seeding in distant organs) (Secondary angiogenesis) Stages at which angiogenesis plays a role in tumour progression Adapted from Poon RT-P, et al. J Clin Oncol 2001;19:

34 Tumour vasculature is abnormal Normal blood vessels Tumour blood vessels Maturation factors Growth factors (VEGF) No growth factors Tight Support cells Integrins Leaky Fewer supporting cells Jain R. Nat Med 2003;9: Carmeliet P. Nat Med 2003;9:653 60

35 35

36 Avastin in mcrc (AVF2107) PFS OS Hurwitz H. N Engl J Med 2004;350:

37 EGFR expression in solid tumors Colorectal EGFR is expressed in a variety of solid tumors Lung (NSCLC) Head and neck (SCCHN) Tumor Target % Colorectal cancer Head and neck cancer Lung cancer (NSCLC) Breast cancer Ovarian cancer Renal cell cancer Pancreatic cancer Cunningham et al. N Engl J Med 2004;351: ; Grandis et al. Cancer 1996;78: ; Salomon et al. Crit Rev Oncol Hematol 1995;19: ; Walker & Dearing. Breast Cancer Res Treat 1999;53: ; Folprecht et al. ASCO 2004 (Abstract #283). 37

38 Cetuximab EGF EGFR IgG1 monoclonal antibody Binds to EGFR ERBITUX Overexpression is observed in various cancers. Activation is Blocks signal transduction PI3K STAT RAS upon ligands binding. AKT RAF MEK mtor ERK Gene transcription Cell cycle progression Angiogenesis Metastasis Survival 38 Proliferation

39 Chemotherapy + Cetuximab Crystal Trial - FOLFIRI +/- Cetuximab OPUS Trial - FOLFOX +/- Cetuximab COIN Trial - FOLFOX or XELOX + Cetuximab 39

40 40

41 41

42 Metastatic CRC 42

43 Adjuvant Chemotherapy in CRC Oxaliplatin-base chemotherapy 1.MOSAIC trial ( FOLFOX4 versus FU5LV2) 2.NO ( XELOX versus FU5LV2 ) Irinotecan-base chemotherapy 1. CALGB ( FOLFIRI versus FU5LV2 ) 2. PETACC-3 ( FOLFIRI versus FU5LV2 ) 43

44 Adjuvant Chemotherapy in CRC P=0.258 P=0.005 P=0.648 P= Disease -free survival Overall Survival 44

45 Conclusions 1. FOLFOX regimen improved 5-year DFS and 6-year OS in the adjuvant treatment in stage III colon cancer 2. According to the result of NO16968, XELOX regimen is an another option in stage III colon cancer 3. Irinotecan-based chemotherapy is not superior to FU5LV2 alone in adjuvant colon cancer ( both DFS and OS ) 4. The addition of bevacizumab to FOLFOX6 did not result in an overall statisticaly significant prolongation in DFS 5. Cetuximab does not improved DFS and OS in resected stage III adjuvant chemotherapy 45

46 46

47 47

48 Rescue Surgery for Unresectable Colorectal Liver Metastases Downstage by Chemotherapy Ann Surg 2004; 240:

49 Ann Surg 2004; 240:

50 Neoadjuvant chemotherapy in unresectable metastatic colorectal cancer CELIM study FOLFOX/ Cetuximab FOLFIRI/ Cetuximab ORR, % R0 resection, % BOXER study XELOX/Bevacizumab

51 51

52 Conclusions Introductions Screening Work-up and Staging Treatment Metastatic situation: Chemotherapy, Targeted therapy Adjuvant situation Neoadjuvant situation 52

53 Thank You for Your Attention 53

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