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蝴布郁
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1 协和妇产科文献月报第 2 卷第 1 期 2016 年 1 月北京协和医院妇产科林巧稚妇产科研究中心 i

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3 本期编辑曹冬焱博士北京协和医院妇产科陈娜博士北京协和医院妇产科戴毅博士北京协和医院妇产科戴毓欣博士北京协和医院妇产科范融博士北京协和医院妇产科胡惠英博士北京协和医院妇产科胡静博士北京协和医院妇产科蒋芳博士北京协和医院妇产科靳琼博士北京妇产医院妇产科李雷博士北京协和医院妇产科李玲博士北京协和医院妇产科李孟慧博士北京朝阳医院妇产科李萍萍博士中国医学科学院肿瘤医院妇瘤科李卫华博士北京朝阳医院妇产科刘倩博士北京协和医院妇产科彭澎博士北京协和医院妇产科戚庆炜博士北京协和医院妇产科任常博士北京协和医院妇产科沈晓燕博士北京大学人民医院妇产科史精华博士北京协和医院妇产科孙崟博士北京协和医院妇产科汤萍萍博士北京协和医院妇产科滕莉荣博士北京协和医院妇产科仝佳丽博士北京协和医院妇产科王佩博士北京协和医院妇产科王姝博士北京协和医院妇产科王雪博士北京协和医院妇产科王永学博士北京协和医院妇产科尹婕博士北京协和医院妇产科张德普博士山东省肿瘤医院妇瘤科 iii

士北京协和医院妇产科彭澎博士北京协和医院妇产科戚庆炜博士北京协和医院妇产科任常博士北京协和医院妇产科沈晓燕博士北京大学人民医院妇产科史精华博士北京协和医院妇产科孙崟博士北京协和医院妇产科汤萍萍博士北京

4 张志博博士北京协和医院妇产科周慧梅博士北京协和医院妇产科周希亚博士北京协和医院妇产科 iv

5 说明本期月报 140 篇文章, 总计十三万字虽然总篇数较月报 1(1) 略少, 但是我们对很多指南和综述进行了细致的编译和总计, 体现在本期的重点文献中其他分布于各个专栏下的文献简述也凝结了我们的心血和努力一花一世界, 一沙一凡尘即便看起来很简单的研究, 也能触动最微妙的悬思, 最敏感的心灵从 2016 年开始, 我们每周都邀请青年专家在北京协和医院院内举办妇产科学文献进展讲座, 具体通知请参看微信公众平台协和妇产科教学 ( 微信号 :pumch_obgyn_edu) 2016 年开启了, 春节马上就要来临我们所有的编辑祝愿读者新春快乐! 愿我们的事业, 我们的家庭和我们长久的热爱与依恋, 永远保持活泼和美好! v

年开始, 我们每周都邀请青年专家在北京协和医院院内举办妇产科学文献进展讲座, 具体通知请参看微信公众平台协和妇产科教学 ( 微信号

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7 目录本期重点文献... 1 ACOG 实践指南 157 号 : 宫颈癌的筛查和预防... 1 ACOG 实践指南孕期的重症监护...12 女性尿失禁的实践指南...17 系统性治疗晚期宫颈癌的模式改变...26 塞萨洛尼基 ESHRE/ESGE 对女性生殖道畸形诊断的共识...31 复发性外阴阴道念珠菌病...35 特纳综合征生育力保存...39 过去一年中有关产科伦理的最好文章...44 ACOG 实践指南第 159 号 : 自发性早产的管理...46 讨论 : 美国 FDA 有关肌瘤粉碎器的应用限制...51 生殖与社会...54 ACOG 第 652 号委员会意见 : 硫酸镁在产科的应用...56 晚期卵巢癌标准一线化疗方案之外加用 nintedanib 的随机双盲安慰剂对照 3 期临床研究 (AGO-OVAR12)...57 母亲应用口服避孕药和新生儿出生缺陷的关系...58 晚期卵巢癌术后尽早化疗能够改善生存结局...59 胎儿轻度脑室增宽 : 仍然具有挑战的问题...61 妊娠期乙型肝炎的筛查处理和垂直传播的预防...63 ACOG 实践指南 160 号胎膜早破...64 产科基础产科...67 产科合并症与并发症...72 产前诊断...77 胎儿宫内治疗...78 其他产科内容...79 生殖医学不育...80 早孕及流产...84 辅助生殖...86 避孕...91 异位妊娠...92 多囊卵巢综合征...93 绝经与激素补充治疗...94 其他生殖问题...97 普通妇科子宫内膜异位症与慢性盆腔痛...98 妇科泌尿学其他妇科问题妇科肿瘤 vii

..46 讨论 : 美国 FDA 有关肌瘤粉碎器的应用限制...51 生殖与社会...54 ACOG 第 652 号委员会意见 : 硫酸镁在产科的应用...56 晚期卵巢癌标准一线化疗方案之外加用 nintedanib 的随机双盲安慰剂对照 3 期临床研究 (AGO-OVAR12).

8 卵巢癌宫颈癌宫体恶性肿瘤外阴癌和阴道癌妊娠滋养细胞肿瘤妇科良性肿瘤其他肿瘤问题其他医学问题 viii

9 细目本期重点文献... 1 ACOG 实践指南 157 号 : 宫颈癌的筛查和预防... 1 ACOG 实践指南孕期的重症监护...12 女性尿失禁的实践指南...17 美国 FDA 关于肌瘤粉碎器的应用限制好意但是否无害?... 错误! 未定义书签系统性治疗晚期宫颈癌的模式改变...26 塞萨洛尼基 ESHRE/ESGE 对女性生殖道畸形诊断的共识...31 复发性外阴阴道念珠菌病...35 特纳综合征生育力保存...39 过去一年中有关产科伦理的最好文章...44 ACOG 实践指南第 159 号 : 自发性早产的管理...46 讨论 : 美国 FDA 有关肌瘤粉碎器的应用限制...51 美国 FDA 关于肌瘤粉碎器的应用限制好意但是否无害?...51 美国 FDA 发布肌瘤钻安全警示前后手术方式和术后并发症的变化...52 隐匿性子宫肉瘤和平滑肌肉瘤 : 与粉碎术相关的发生率和存活...52 生殖与社会...54 生育强迫 : 揭示不平衡的社会权利岁以后的性健康和关系调查...54 ACOG 第 652 号委员会意见 : 硫酸镁在产科的应用...56 晚期卵巢癌标准一线化疗方案之外加用 nintedanib 的随机双盲安慰剂对照 3 期临床研究 (AGO-OVAR12)...57 母亲应用口服避孕药和新生儿出生缺陷的关系...58 晚期卵巢癌术后尽早化疗能够改善生存结局...59 胎儿轻度脑室增宽 : 仍然具有挑战的问题...61 产科基础产科...67 计划性医院外分娩和分娩结局...67 产前糖皮质激素的使用时机 : 解救方案实施后的准确性...67 剖宫产率在医院间的差异 : 佛罗里达个体和医院因素的作用...68 丁哌卡因和生理盐水宫颈旁阻滞对中孕期医疗性引产妇女疼痛的控制 : 一项随机对照研究...69 胎先露及双胎成功阴道分娩...69 妊娠期女性持续暴露于有机污染物及脐带性激素水平...69 分娩时心电图 ST 分析 : 一项关于随机对照试验的系统综述和 Meta 分析...70 炎症介导的子宫过度伸张导致的早产 : 妊娠妇女及非灵长类的观察研究...70 前列腺素阴道凝胶引产后继续行人工破膜或重复使用前列腺素凝胶之间的比较...70 臀先露早产对计划阴道分娩和计划剖宫产的比较...71 产科合并症与并发症...72 孕期口服氟康唑和流产及死产风险...72 sflt-1:plgf 比率用于可疑先兆子痫女性的预测价值...72 死胎评价 : 对胎盘病理和解剖检查的逐步评估...72 ix

..44 ACOG 实践指南第 159 号 : 自发性早产的管理...46 讨论 : 美国 FDA 有关肌瘤粉碎器的应用限制...51 美国 FDA 关于肌瘤粉碎器的应用限制好意但是否无害?...51 美国 FDA 发布肌瘤钻安全警示前后手术方式和术后并发症的变化.

10 食物环境地理空间分析与妊娠期糖尿病的关系...73 妊娠期糖尿病筛查 : 国际糖尿病与妊娠研究组和 Carpenter-Coustan 两步筛查法比较...74 胎儿 Val108/158Met 儿茶酚胺氧位甲基转移酶 (COMT) 多态性和胎盘 COMT 活性与子痫前期进展相关...74 妊娠期外科矫正自发性气胸时胎心监测的应用...75 对预防早产干预措施的核心结局的评估...75 妊娠期乙型肝炎的筛查处理和垂直传播的预防...63 ACOG 实践指南 160 号胎膜早破...64 预先未知的结缔组织病和早孕期诊断的亚临床甲状腺功能减退之间的关系...75 产前诊断...77 患者感知因素决定如何影响拒绝或接受植入前遗传学筛查的决策过程...77 胎儿宫内治疗...78 随机进行 Solomon 试验后观察双胎输血综合征幸存儿出生后 2 年的神经发育结局...78 注射性蚕丝来源的生物材料对宫颈组织的增强作用 : 一项体外研究...78 其他产科内容...79 产科服务网站上缺乏孕期疫苗相关信息...79 生殖医学不育...80 一项关于 1215 名丹麦男人的横向分析 : 心理刺激和睾丸功能的关系...80 卵巢性的不孕是妇女日后心血管疾病的高危因素 : 一项来自日本的横断面研究...80 血清抗苗勒氏管激素在正常月经周期中的水平波动...80 两人成舞 : 异性夫妇在捐精受孕身份泄露后如何与子女进行信息共享...81 女性生育力的保存 : 创新与问题...81 不育女性的尿邻苯二甲酸酯代谢产物与卵巢储备功能水平...82 对于不明原因不育患者的个体化期待治疗并不影响其医疗质量体验...83 早孕及流产...84 孕早期血管生成因子失衡可预测狼疮抗体和抗磷脂抗体阳性患者的不良妊娠结局...84 复发性流产妇女伴高水平促凝微粒与抗磷脂抗体无关...84 辅助生殖...86 自然受孕与体外受精的结局 : 人类乳头瘤病毒精液感染的新证据...86 美国经 IVF 孕育的新生儿出生体重情况...86 IVF 中 hcg 注射当天测定孕酮还有意义吗?...87 辅助生殖技术受孕的单胎妊娠并发症及不良妊娠结局 : 队列研究的一项荟萃分析...88 辅助生殖技术在合并有恶性肿瘤病史女性中的使用及结局...88 应用机器人辅助微创手术以人细胞外基质为支架的冷冻卵巢组织移植后首次妊娠活产和体外受精结局...88 微刺激和传统 IVF 的比较 : 一项随机对照试验...89 比利时完成整个 ART 治疗妇女累计活产率 (CLBRs) 和累计多活产率的情况及与其他地区的比较...89 美国年间辅助生殖技术出现后发生严重产科并发症的趋势...90 避孕...91 醋酸乌利司他 (UPA) 在体外和体内对小鼠受精和早期胚胎发育的作用...91 x

..75 妊娠期乙型肝炎的筛查处理和垂直传播的预防...63 ACOG 实践指南 160 号胎膜早破...64 预先未知的结缔组织病和早孕期诊断的亚临床甲状腺功能减退之间的关系...75 产前诊断.

11 异位妊娠...92 与瘢痕妊娠相关的宫内巨大包块...92 多囊卵巢综合征...93 在印度患有多囊卵巢综合症的妇女中口服葡萄糖耐量试验能显著提高对葡萄糖耐量异常的发现 : 来自印度两家三级护理中心的一项大型数据库的经验...93 多囊卵巢综合征相关特征的基因风险评分...93 绝经与激素补充治疗...94 澳大利亚老年女性的血管舒缩障碍和性生活困难现状 : 一项横断面研究...94 绝经后女性的阴道萎缩 : 一个多中心观察研究 (AGATA 研究 )...94 手骨关节炎绝境和绝经激素补充治疗...94 在岁绝经后女性中进行骨质疏松的筛查 : 单独 BMI 法与其它现行方法的比较...95 日本女性绝经过渡期早期循环 sclerostin 增加...95 育龄期妇女生活方式与窦卵泡数的相关性...96 其他生殖问题...97 一项关于绝经前病理性肥胖女性进行非节食生活方式干预后心理健康和体重管理的随机对照研究...97 育龄期女性异常子宫出血的药物治疗...97 普通妇科子宫内膜异位症与慢性盆腔痛...98 关于子宫内膜异位症不孕女性经过辅助生殖技术获得头胎后的二胎活产分析...98 孕期子宫内膜异位症的系统综述 : 诊断误诊, 并发症和结局...99 妇科泌尿学复杂女性生殖道畸形的表现和处理其他妇科问题布洛芬和磷霉素治疗女性非合并症性尿路感染 ACOG 第 645 号委员会意见 : 淋球菌感染的二联治疗 % 右旋糖酐用于膀胱镜中输尿管喷尿的观察妇产科医生和其他成人医疗专科医生的种族和文化差异人子宫内膜炎性体 : 进一步研究母亲因素子宫肌瘤剔除术和子宫切除术后放粘连屏障的使用曲马多与塞来昔布应用于门诊行宫腔镜病人的镇痛治疗 : 一项随机双盲安慰剂对照研究妊娠物残留治疗后的远期并发症及生育结局 ---- 一项系统性回顾妇科肿瘤卵巢癌行初始 CRS 的老年卵巢癌患者术前个体化风险评估计算法卵巢癌一线化疗后 6 个月的认知功能 :NRG Oncology/GOG 研究复发性卵巢癌患者中贝伐单抗单药或联合化疗的比较 : 回顾性多中心研究低危绝经后女性用于预防卵巢癌的妇检切除风险阈值的定义 : 决策模型研究抑郁和卵巢癌风险 A2160 用于卵巢透明细胞癌的诊断上皮性卵巢癌中靶向 TRIM2 的 microrna-145 具有肿瘤抑制功能卵巢癌治疗指南依从性的观察 / 期待率 xi

..94 手骨关节炎绝境和绝经激素补充治疗...94 在 50-64 岁绝经后女性中进行骨质疏松的筛查 : 单独 BMI 法与其它现行方法的比较...95 日本女性绝经过渡期早期循环 sclerostin 增加...95 育龄期妇女生活方式与窦卵泡数的相关性.

12 在 CT 引导下于晚期卵巢癌患者上腹行肿瘤细胞减灭术孤立的浆液性输卵管上皮内癌的临床预后 BRCA1/2 突变的晚期苗勒氏管癌症患者中新辅助化疗后的结果美国年间年龄超过 65 岁的老年卵巢癌患者的治疗和生存趋势宫颈癌根据肿瘤反应逐步降级累积中心放射剂量能够减少直肠毒性而不破坏宫颈癌症的治疗效果.111 宫颈细胞学 p16/ki-67 双重染色用于诊断 HPV 阳性女性的宫颈癌前病变印度女孩儿在接种 HPV 疫苗后的免疫原性及 HPV 感染情况宫体恶性肿瘤中国复杂不典型增生和低级别内膜癌患者以口服孕激素治疗后的预后因素及生殖结局复杂不典型增生和分化良好内膜癌保守治疗后的转归和复发内膜癌孤立腹主动脉旁淋巴结复发累及下腔静脉的再次肿瘤细胞减灭术体重指数糖尿病和诊断内膜癌后的生存微卫星不稳定性 MLH1 甲基化分析和免疫组化联合检测用于内膜癌患者中筛查 Lynch 综合征 : NRG Oncology 和 GOG210 分析宫腔灌洗用于苗勒氏管癌症的分子学诊断微创手术在子宫内膜癌手术中的应用 ( 质量与成本差异研究 ) 绝经前内膜癌患者保留卵巢的应用与结局 Solitomab, 一种 EpCAM/CD3 双特异抗体结构 (BiTE), 对体外原发性子宫浆液性乳头状癌细胞系有活跃的抗肿瘤活性淋巴结切除对早期内膜癌患者生存率的影响外阴癌和阴道癌淋巴结阳性的外阴鳞癌患者腹股沟手术和复发风险 : 回顾性研究影响外阴癌腹股沟淋巴结切除率的患者肿瘤和健康系统因素 : 人群为基础的队列研究 ERRα 表达降低和外阴硬化性苔藓和外阴癌有关外阴硬化性苔藓 : 一种新的通过脂肪移植导致的退化过程妊娠滋养细胞肿瘤葡萄胎后低危滋养细胞肿瘤的治疗妇科良性肿瘤子宫平滑肌瘤患者的特征与治疗方式之间的相关性一个家族性非典型子宫平滑肌瘤遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征的新型延胡索酸水合酶突变长期口服醋酸优力司特治疗子宫肌瘤子宫平滑肌瘤 mir-29c 的异常表达其他肿瘤问题生化方式干预对于妇科癌症生存者生活质量的影响癌症倡导组织的现状北欧国家双胎癌症的家族风险和遗传性为什么癌症筛查并不能挽救生命? 对晚期癌症患者揭示预后的结果美国 2016 年癌症统计持续深镇定对于晚期癌症患者生存的影响 xii

111 宫颈细胞学 p16/ki-67 双重染色用于诊断 HPV 阳性女性的宫颈癌前病变...111 印度女孩儿在接种 HPV 疫苗后的免疫原性及 HPV 感染情况...111 宫体恶性肿瘤.

13 恶性肿瘤术后甲状腺功能减退及其生育能力 : 来自年轻恶性肿瘤幸存者的队列研究卵巢组织冷冻对青春期前女性癌症患者保留生育功能的作用妇科癌症生存者的随访建议其他医学问题中国全国性流行病学调查研究两则内异症和卵巢癌的遗传相关性...98 综述 : 性别和年龄相关性眼病轻度认知能力下降一项 EIPAHA 认知下降小组的陈述老年人群躯体衰弱对社会功能的影响, 阿姆斯特丹衰老纵向研究的结果 xiii

..131 其他医学问题...133 中国全国性流行病学调查研究两则...133 内异症和卵巢癌的遗传相关性.

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15 本期重点文献 ACOG 实践指南 157 号 : 宫颈癌的筛查和预防背景绝大多数宫颈癌发生在完全没有宫颈筛查或者筛查不充分的人群预期显示 50% 的宫颈癌患者没有宫颈细胞学检查, 另外 10% 患者诊断前 5 年内没有做过筛查尽管美国出生的女性宫颈癌发病率逐年下降, 但是移民因为缺乏足够的医疗保健措施仍然处于宫颈癌的高风险中宫颈肿瘤的自然病史人乳头瘤病毒 (HPV) 分为两类 :1) 致癌型 ( 高危型 ) 和 2) 非致癌性感染高危型 HPV 通常是宫颈鳞癌的的必要非充分条件因此, 只有一小部分感染高危型 HPV 的人会进展为明显的宫颈病变和癌绝大多数 HPV 感染都是一过性的, 进展的风险较小仅有小部分感染会持续存在, 但是初始感染 1 年和 2 年后感染仍然持续强烈预示着发生 CIN3 或癌的潜在风险增加何种因素决定了哪种 HPV 会发生持续性感染还不完全清楚 HPV 的基因型似乎是决定持续感染和病情进展的最重要因素 HPV-16 具有最强的致癌能力, 全世界 55-60% 的宫颈癌和它有关 HPV-18 是第二常见的致癌类型并且和 10-15% 的宫颈癌相关大约还有 12 种类型的 HPV 和剩余的宫颈癌病例有关已知的能够增加 HPV 持续感染的因素包括 : 吸烟免疫系统功能抑制和 HIV 病毒感染 HPV 感染在青少年和早期岁年龄段的女性中最常见,24-27 岁区间流行率降低大多数青年女性, 尤其 21 岁以下的女性, 能够产生有效的免疫反应, 从而在平均 8 个月的时间里清除病毒或者在 8-24 个月内将病毒载量降低到无法测出的水平随着感染的清除, 该人群的绝大多数宫颈瘤变也将自发消失岁人群 HPV 感染后的自然病史和年龄似乎不相关无论 30 岁还是以上年龄的女性, 新感染的 HPV 依旧较少可能变成持续性感染但是,30 岁以上才发现的 HPV 感染更可能反映的是持续感染这一点和年龄愈大发生 HISIL 的几率越高也是相符的低级别瘤变 ( 或 CIN1) 反映了急性 HPV 感染, 有很高的比率可自然消退到组织学正常状态, 所以目前的推荐是观察而不是治疗 CIN2 的临床处理还有争议, 因为准确诊断和理想的处理方案都尚存挑战 CIN2 的诊断存在高度的观察者间变异另外,CIN2 的预后似乎反映了低级别和高级别病变共同混合作用的结果, 而不是一种特殊的中间型病变考虑到 CIN2 这一分类的局限性,ASCCP 和美国病理学家协会将 CIN2 分为 2 个类型 : 低级别鳞状上皮内病变 (LSIL) 和 HSIL 在一组未经治疗的 CIN3 患者队列中,30 年浸润癌累计发生率为 30.1%, 这一点证明 CIN3 有进展为癌的明确风险在评估合适的筛查间隔时, 考虑疾病的进展时间是很重要的大多数 HPV 相关的宫颈肿瘤进展缓慢 CIN3 进展到癌的明确时间还不明确, 但是从筛查发现 CIN3 的年龄和癌发生的年龄之间的差异达到 10 年, 提示癌前状态的持续时间比较长这一点支持采用较低频的筛查策略 ( 如间隔 >1 年 ) 宫颈细胞学筛查技术液基技术和传统细胞学采集方法对于筛查而言是可接受的采集来自宫颈移行带的脱落细胞并将其转移到含有保存液的小管中然后送检到实验室 ( 液基技术 ), 或者直接将细胞转移到玻片上固定 ( 传统技术 ) 血液分泌物某些润滑剂 ( 包括患者自行使用的润滑剂 ) 可能干扰对标本的判读和单纯使用水相比, 阴道窥具使用少量的以水为基质的润滑剂能够减轻检查时的不适, 至少有一家厂商具有不含影响结果判读的润滑剂产品列表如果使用水为基质的润滑剂, 应该尽量减少接触宫颈的机会并使用厂商推荐的润滑剂产品少量水溶性润滑剂不会降低宫颈细胞学检测结果的质量 4 项发表的随机对照研究显示少量润滑剂对传统的细胞学检测那个方法没有影响在宫颈上使用大量的润滑剂 ( 如宫颈外口形成 1-1.5cm 的润滑剂带 ) 会影响标本细胞的数量, 但这并非标准的临床操作在一项包含 4068 例液基宫颈刮片检测的回顾性分析中,0.4% 的标本存在造成结果错误解读的干扰物质, 大约一半的这类杂质和润滑剂使用有关 1

非充分条件因此, 只有一小部分感染高危型 HPV 的人会进展为明显的宫颈病变和癌绝大多数 HPV 感染都是一过性的, 进展的风险较小仅有小部分感染会持续存在, 但是初始感染 1 年和 2 年后感染仍然持续强烈预示着发生 CIN3 或癌的

16 液基细胞采集方法的一大好处是通过单次采集标本就可以完成细胞学 HPV 淋球菌和支原体检测液基技术除了一些好处以外, 包括结果易于解释可过滤杂质和血液成分更少的标本不满意率, 一项包含 8 个研究的 meta 分析没有发现液基技术和传统细胞学筛查技术在发现 CIN 的敏感性和特异性方面有明显差异细胞学检测结果报告 Bethesda 报告系统在美国已经获得了广泛的采用自 1988 年以来已经进行了 3 次修订 2014 年 Bethesda 宫颈细胞学报告系统标本类型传统检测 (Pap 刮片检查 ), 液基技术, 或其他采集方法标本细胞数量满意评价 ( 描述颈管内 / 移行带成分存在或缺失以其他满意性指标, 如血液成分炎症不满意评价 ( 特殊原因 ) 标本被拒绝或未被处理 ( 特殊原因 ) 标本被处理和检测, 但是因为某个特殊原因不能满意地评价上皮异常通用分类 ( 最好有 ) 上皮内病变或恶性病变阴性其他 : 见解释 / 结果 ( 如 45 岁以上女性看到内膜细胞 ) 上皮细胞异常 : 见解释 / 结果 ( 指明鳞状细胞异常还是腺体细胞异常 ) 解释 / 结果无上皮内病变或恶性病变 ( 当没有肿瘤的细胞学证据时, 在通用分类部分, 或者解释 / 结果部分两者之一 ( 或两者同时 ) 报告上述情况, 同时报告是否有微生物或其他非肿瘤发现 ) 非肿瘤发现 ( 最好进行报告, 不限于下述列表 ) 非肿瘤性细胞改变鳞状化生角化改变颈管化生萎缩妊娠相关改变细胞反应性改变和下列有关炎症 ( 包括典型的修复 ) 淋巴细胞性 ( 滤泡性 ) 宫颈炎放疗宫内节育器子宫切除术后的腺细胞状态微生物滴虫白色念珠菌形态一致的真菌性微生物菌群改变提示细菌性阴道病放线菌形态一致的细菌形态单纯疱疹病毒导致的细胞形态改变巨细胞改变导致的细胞形态改变其他内膜细胞 ( 45 岁 )( 特别是当鳞状上皮内病变阴性时 ) 上皮细胞异常 2

传统检测 (Pap 刮片检查 ), 液基技术, 或其他采集方法标本细胞数量满意评价 ( 描述颈管内 / 移行带成分存在或缺失以其他满意性指标, 如血液成分炎症不满意评价 ( 特殊原因 ) 标本被拒绝或未被处理 ( 特殊原因 ) 标本被处理和检

17 鳞状细胞不典型鳞状细胞 (ACS) 意义不明确 (ASC-US) 不能排除高级别鳞状上皮内病变 (HSIL)(ASC-H) 低级别鳞状上皮内病变 (LSIL)( 包含 : 人乳头瘤病毒 / 轻度异常 / 宫颈上皮内瘤变 (CIN)1 高级别鳞状上皮内病变 (HSIL)( 包含 : 中 - 重度异常, 原位癌,CIN2 和 CIN3) 合并浸润癌的征象 ( 如果怀疑浸润时 ) 鳞状细胞癌腺细胞不典型颈管内细胞 ( 未另做特殊说明 ) 内膜细胞 ( 未另做特殊说明 ) 腺细胞 ( 未另做特殊说明 ) 不典型颈管内细胞, 倾向于瘤变腺细胞, 倾向于瘤变宫颈内原位腺癌腺癌颈管内子宫内膜样子宫外未另做特殊说明其他恶性肿瘤 ( 特殊说明 ) 附加测试提供测试方法的简要描述并报告结果, 以便临床医生易于理解计算机辅助的宫颈细胞学解释如果病例由仪器自动判读, 特别说明仪器和结果附加于报告后的注释和建议 ( 最好有 ) 建议应该明确, 并且和专业组织发表的临床随访指南一致 ( 可能需要包括相关文献 ) 人乳头瘤病毒检测 FDA 已经批准了若干种检测宫颈 HPV 的方法这些方法评估宫颈脱落细胞是否含有种可能致癌的高危型 HPV 大多数检测方法可检测中最常见的高危型亚型使用这些检测试剂盒的时候必须按照 FDA 批准的说明书采用正确的方法并且满足临床操作的特殊标准液基细胞学和 HPV 检测必须使用 FDA 批准的专用标本收集液, 因为未经批准的收集液在特殊情况下可能带来错误结果 HPV 检测的指征如下 : 决定细胞学结果为 ASC-US 的病例是否需要阴道镜检查 ( 反映性测试 ) 岁及以上女性宫颈癌细胞学筛查的附加检测 ( 联合测试 ) 2014 年 FDA 批准了一种 HPV 检测用于 25 岁及以上年龄女性的初始宫颈癌筛查检测应该只用来测试是否存在高危型 HPV 检测低危型 HPV 没有用处, 不应该进行针对低危型 HPV 的检测本文中所有涉及 HPV 检测的内容都是针对高危型的检测主要协会的指南还包括了 HPV 检测的超说明书指征, 但是这些超说明书指征应该仅限于那些主要协会颁布的经过同行评议的指南人乳头瘤病毒分型现有 FDA 批准的商业化 HPV-16 HPV-18 或两者同时检测的试剂盒指南支持在岁女性 Pap 刮片阴性但是高危型 HPV 阳性的女性进行使用 HPV 分型 3

胞, 倾向于瘤变宫颈内原位腺癌腺癌颈管内子宫内膜样子宫外未另做特殊说明其他恶性肿瘤 ( 特殊说明 ) 附加测试提供测试方法的简要描述并报告结果, 以便临床医生易于理解计算机辅助的宫颈细胞学解释如果病例由仪器自动判

18 人乳头瘤疫苗宫颈癌疫苗靶向免疫最常见的致癌 HPV 病毒, 成为宫颈癌预防的一级措施在澳大利亚, 以人群为基础的免疫计划实施良好, 在 3 年内有效地降低了高级别宫颈异常的发生率 FDA 已经批准了 3 种疫苗以有效地预防 HPV 感染 :1) 二价疫苗, 覆盖 HPV-16 和 18;2) 四价疫苗, 覆盖 HPV 和 11;3) 2014 年批准 9 价疫苗, 覆盖另外 5 种高危亚型二价和四价疫苗在 30% 的病例中可保护除外 HPV-16 和 18 以外的其他高危亚型的致癌作用九价疫苗覆盖大约 20% 的有额外 5 种高危亚型导致的感染美国疾控中心和美国妇产科学会推荐 9-26 岁的女性接受疫苗接种 HIV 感染的 9-26 岁女性也建议接种 HPV 疫苗疾控中心鼓励女孩在暴露于 HPV 年龄到来前就进行 HPV 疫苗接种然而, 依旧有很多女性在暴露于 HPV 以后才获得了疫苗接种据估计, 大约在全面接种疫苗 20 年后才会出现宫颈癌发病率的显著下降在这一天来临之前, 宫颈癌筛查依旧是预防宫颈癌的最佳方法, 且筛查建议和 HPV 疫苗的接种状态无关既往已接受 3 剂二价或四价疫苗接种的人群, 不建议再接受 9 价疫苗接种如果一个女性已经开始了 HPV 疫苗的系列接种过程, 那么后续的接种步骤可以采用任何一种 HPV 疫苗产品鉴于任何 HPV 疫苗都能提供高水平的保护作用, 同时无免疫的女性存在病毒感染的风险, 合适的患者应该及时接种任何易得的疫苗, 不要因为为了某种特殊的疫苗类型而推迟接种宫颈癌预防和效益 - 风险平衡保护宫颈癌发生是筛查的首要目的, 但是随着疾病流行率的下降, 其他因素在筛查决定过程中也变得同等重要例如, 侵入性诊断 ( 如阴道镜和活检 ) 的效果和对一些可自然消退病变的过度治疗会对费用和潜在的生育结局造成不利影响另外, 参与宫颈癌筛查项目的女性对 HPV 感染的焦虑也要重视在过去 10 年宫颈癌筛查指南已经经历了若干次修改, 在这些不同的筛查策略中全生命周期的宫颈癌风险差别很小因为大多数筛查发现的宫颈癌都是早期, 所以由于生存概率很高所以预期寿命之间的差别更加微小最近的筛查方法修改已经对 HPV 检测阴性预测值的效力和筛查间隔进行了平衡现有筛查基于每 3 年进行宫颈细胞学筛查可获得基准肿瘤风险更频繁的筛查可以降低癌症风险, 但是可能带来更多的诊断操作患者不适费用和其他筛查的危害平衡效益 - 风险的筛查间隔也是现今活跃讨论的话题和患者讨论筛查的收益和风险有助于更好地进行临床决策, 并且允许患者参与到筛查决策的过程中来临床考虑和推荐何时开始筛查? 应该在 21 岁时开始宫颈癌筛查除了已经感染 HPV 的女性外, 小于 21 岁女性无论其性生活开始的年龄还是有无其他行为相关的高危因素 ( 表 1) 之所以 <21 岁女性无论其性生活开始年龄都不建议筛查是因为该年龄组的宫颈癌发病率很低, 且缺乏该组筛查有效性的数据仅有 0.1% 的宫颈癌发生于 20 岁前, 也就是说岁女性每年每一百万人只有 1-2 例宫颈癌另外, 美国和英国的研究显示更年轻女性的筛查不能降低宫颈癌的发生率年轻女性在开始阴道性交和其他性行为后短期内就会招致 HPV 感染绝大多数感染都会被免疫系统在 1-2 年内清除, 且不发生瘤样改变尽管癌在青少年少见, 但是瘤样病变不少见在一项报告中,10090 张来自岁女孩的宫颈 Pap 刮片有 422 例 (5.7%)LSIL,55 例 (0.7%) HSIL 早于推荐年龄进行筛查可能增加焦虑发病率 ( 译者注 : 原文如此 ) 以及花费, 导致随访措施的过度使用给青少年女性贴上性传播疾病和潜在癌前病变的标签所带来的心理影响必须加以考虑, 因为青少年期是自我意识快速形成和性活动初期的时期研究显示接受过宫颈瘤变病灶切除操作的患者发生早产的几率明显升高但是在一项荟萃分析中发现, 这种早产风险升高仅见于和那些细胞学或阴道镜结果为阴性的女性相比较时出现在年轻女性避免不必要的病灶切除和病灶消融很显然是必要的, 尽管 leep 操作和早产的相关性目前还有争议宫颈癌筛查时不应该作为生殖健康保健的开端小于 21 岁女性预防宫颈癌的重要策略包括 HPV 疫苗免疫和安全性行为的咨询, 以保证避免暴露于性传播疾病的风险之下 4

约 20% 的有额外 5 种高危亚型导致的感染美国疾控中心和美国妇产科学会推荐 9-26 岁的女性接受疫苗接种 HIV 感染的 9-26 岁女性也建议接种 HPV 疫苗疾控中心鼓励女孩在暴露于 HPV 年龄到来前就进行 HPV 疫苗接种然而, 依旧有

19 筛查时应该采用何种技术? 岁的女性应该仅采用细胞学单独筛查, 每 3 年筛查一次 30 岁以下的人群不应该进行联合筛查岁的女性最好每 5 年行一次细胞学 +HPV 联合检测 ; 每 3 年一次细胞学单独筛查也可接受液基的或传统宫颈细胞学采集方法都可用于筛查上述筛查策略不适用于以下人群 : 已患宫颈癌 HIV 感染伴免疫抑制或宫内曾暴露于乙烯雌酚者因为 2011 年 ACS\ASCCP\ASCP 联合发表了指南以及 USPSTF 的指南,FDA 已经批准了 HPV 检测作为首先筛查手段, 这一点后面将单独讨论和细胞学相比,HPV 检测更灵敏, 但是特异性较差在 2011 年 ACS\ASCCP\ASCP 联合指南以及 USPSTF 指南, 均不推荐 30 岁以下使用联合检测, 因为该年龄组的高危型 HPV 感染率很高但宫颈癌发生率很低在 30 岁以下人群大规模进行联合筛查只能发现那些没有致癌风险的一过性 HPV 感染因此,30 岁以下人群使用联合筛查可提高筛查的灵敏性但降低了特异性, 和细胞学单独筛查相比并没有降低宫颈癌的发生率 30 岁及以上人群如果细胞学筛查阴性并且高危型 HPV 检测阴性, 那么未来 4-6 年内发生 CIN2 或 3 的几率非常低这类人群的风险显著低于单单细胞学阴性的人群在 Kaiser Permanente Northern California 队列研究中, 单独细胞学阴性人群发生 CIN3 的 5 年风险为 0.26, 而联合检测阴性者为 0.08 有 3 项随机试验比较了联合检测和细胞学单独筛查在岁人群的效力每项试验都显示, 在第一轮筛查中联合检测增加了发现高级别病变的比例, 在后续的筛查中较之细胞学单独筛查降低了癌的比率第一项研究显示了联合检测在第二轮筛查时显著降低了 CIN3 和癌的病例数, 而第二项研究显示联合筛查在第二轮将 CIN3/ 癌的几率从 0.03% 降为 0. 第三项研究没有报告联合检测和单独检测在癌发现率之间的差别和鳞癌相比, 单独细胞学检测发现腺癌的效率很低联合检测是另一个好处是可以增加对腺癌及其癌前病变的检出对患者进行宫颈癌筛查的流程局限性延长筛查间隔的合理性进行宣教是很重要的无论筛查的频率如何, 都推荐每年的妇女健康体检, 即便每次体检的时候不一定要做宫颈筛查表 1 普通人群的宫颈癌筛查方法 : 美国癌症协会美国阴道镜和宫颈病理协会及美国临床病理协会联合推荐人群推荐的筛查方法建议 <21 岁不筛查岁每 3 年细胞学单独筛查岁每 5 年 HPV+ 细胞学联合检测 ( 最佳 ), 或单独 HPV 筛查不推荐每 3 年细胞学单独检测 ( 可接受 ) >65 岁既往筛查有足够的阴性结果, 则无需再行筛查有过 CIN2 CIN3 或原位腺癌的患者, 应该在上述病灶消退或处理后继续按照年龄进行筛查直到满 20 年子宫切除术后女性无需筛查用于没有宫颈且既往 20 年没有 CIN2 CIN3 原位腺癌或宫颈癌的女性接种 HPV 疫苗的女性遵循相应年龄的筛查策略 ( 和未接种者一样筛查 ) 岁女性宫颈细胞学筛查的最佳频率是什么? 很少有研究来明确岁年龄段最理想的筛查间隔是多少一项建立在 20 岁年龄段筛查超过 10 年的所获得的资料建立的模型显示, 如果每 3 年进行一次细胞学筛查, 和每年筛查一次相比可以减少大约一半的阴道镜数量 (187/1000 人 vs 403/1000 人 ), 并且一生患宫颈癌的风险也无明显差别 (0.69% vs 0.33%) 另一项研究比较了 1 年 2 年 3 年为间隔进行筛查的效果, 5

$都可用于筛查上述筛查策略不适用于以下人群 : 已患宫颈癌 HIV 感染伴免疫抑制或宫内曾暴露于乙烯雌酚者因为 2011 年 ACS\ASCCP\ASCP 联合发表了指南以及 USPSTF 的指南,FDA 已经批准了 HPV 检测作为首先筛查手段, 这一点后面$

20 结果和前述研究结果类似当每 3 年筛查和每 2 年进行筛查比较时,2 年筛查降低癌症风险的效果不明显 (37 例 / 人 vs 39 例 / 人 ), 但是增加了阴道镜操作数量 (176 例 / 人 vs 134 例 / 人 ) 一项英国的研究发现,20-39 岁女性前次筛查为阴性时, 采用 2 年筛查还是 3 年筛查面临的宫颈癌风险没有差别每年进行筛查对宫颈癌的预防仅仅起到很微小的提升作用, 但是也增加了费用, 因此不应该进行每年的筛查因为 2 年和 3 年为间隔进行筛查获得的预防效果相似, 并且 3 年为间隔减少了额外的检查次数, 因此岁人群应该每 3 年筛查一次岁女性宫颈细胞学筛查的最佳频率是什么? 在 30-6 岁人群, 最好每 5 年进行一次细胞学 +HPV 联合检测如果仅仅做细胞学筛查, 那么应该每 3 年进行一次, 液基的或传统的细胞刮片方法都可以采用不应该每年都进行筛查和单独细胞学筛查相比, 联合检测提高了检出 CIN3 的灵敏性但是, 特异性的降低导致需要更多的随访检测每 3 年行单独细胞学筛查带来的宫颈癌降低可以作为筛查效果的基准, 并且是可接受的筛查措施以每 3 年单独细胞学筛查为基准,5 年一次联合筛查轻度降低癌症的风险, 但是筛查间隔更长, 阴道镜操作次数也更少一项汇集欧洲 7 项研究的巢式分析发现, 联合筛查阴性人群 6 年后发生 CIN3 或癌的风险为 0.28%, 单独细胞学筛查阴性人群 3 年后发生 CIN3 或癌的风险为 0.51% 在 Kaiser Permanente Northern California 队列研究中, 单独细胞学筛查阴性者发生 CIN3+ 的 3 年风险为 0.16, 联合筛查阴性者发生 CIN3+ 的 5 年风险为 0.08 保健研究和质量局建立了若干模型来研究宫颈癌病例数死亡数和筛查危害 ( 以阴道镜进行测算 ), 这些模型显示 5 年联合筛查和 3 年细胞学单独筛查相比, 联合筛查具有相同 ( 或更少 ) 的宫颈癌病例数宫颈癌相关死亡数和阴道镜操作数单独细胞学筛查可作为联合筛查的替代措施, 每 3 年进行一次直到 65 岁既往几十年的研究提示, 在有组织的筛查方案中每年筛查并不比 2 年或 3 年筛查有更多的好处在更年轻的女性, 模型显示 1 年和 3 年的筛查间隔都降低了宫颈癌的发生率, 尽管 3 年为间隔进行筛查是宫颈癌发生率轻微上升, 但是 3 年间隔筛查的阴道镜操作数量大大减少决策分析显示, 每 3 年一次细胞学单独筛查和每 5 年一次联合筛查在筛查效益和负担之间提供了最佳的平衡通过复习为制定 ACS\ASCCP\ASCP 的指南而参考的文献, 没有发现有高质量的数据支持在任何年龄组但前次细胞学筛查阴性时而改变筛查的间隔一项病例对照研究计算了不同筛查间隔时间组浸润癌风险的差异, 发现前次宫颈细胞学异常病史或者既往正常的筛查结果数量都不会改变罹患浸润癌的风险停止筛查的合适年龄是几岁? 无论采用任何方式的筛查, 当既往有足够多的阴性筛查结果, 且没有 CIN2 或以上病变的历史时,>65 岁就应该停止筛查足够多的阴性筛查结果定义为 : 在过去 10 年内连续 3 次细胞学结果阴性或连续 2 次联合筛查阴性, 且最近的一次筛查在 5 年之内既往有 CIN2 3 或原位腺癌的患者应该在上述病变消退或治疗后继续筛查足够 20 年, 哪怕超过了 65 岁的年龄界限 65 岁以上人群确实可以患宫颈癌该年龄段占全美人口的 14.1%, 但是占据了 19.6% 的宫颈癌新发病例然而, 和 <65 岁年龄组类似, 该年龄组发生宫颈癌的患者通常没有筛查或者筛查不足由于宫颈癌在 HPV 感染后中位发生时间为年, 因此对 65 岁以上年龄组进行筛查仅能预防很少的宫颈癌发生模型研究显示, 接受每 3 年细胞学筛查一次直到 65 岁的人群中, 如果继续每 3 年细胞学筛查一次直到 90 岁, 那么 1000 人中只能预防 1.6 例宫颈癌发生以及 0.5 例癌相关的死亡这点微不足道的收益却需要付出显著的花费, 包括阴道镜操作次数增加考虑到该年龄组新感染 HPV 后进展到宫颈癌的风险很低, 哪怕接受筛查者有了新的性伙伴, 也不再有必要继续筛查 >65 岁年龄组的筛查还有一些混淆因素上皮萎缩在绝经后常见, 似乎会增加细胞学筛查的假阳性率一项研究显示, 绝经后女性异常宫颈细胞学结果的阳性预测值很低在该年龄组, 大多数异常宫颈 Pap 刮片都是假阳性, 并且带来了诸如更多检测操作焦虑花费升高等一系列问题 6

筛查获得的预防效果相似, 并且 3 年为间隔减少了额外的检查次数, 因此 21-29 岁人群应该每 3 年筛查一次 30-65 岁女性宫颈细胞学筛查的最佳频率是什么?

21 全子宫切除术后何时停止筛查? 对于切除了宫颈的全子宫切除术后患者, 如果既往没有 CIN2 或更高级别的病变, 应该终止常规的细胞学和 HPV 筛查, 且不要因为任何原因而重启筛查原发阴道癌是最罕见的的妇科恶性肿瘤全子宫切除后且没有 CIN2 或更高级病变的患者发生阴道癌的风险非常微小该组人群进行细胞学筛查发现异常病变的可能非常低, 阳性预测值很低一项荟萃分析纳入了 19 个研究共 6543 名宫颈无 CIN 且接受全子宫切除术的患者和 5037 名宫颈 CIN3 且接受全子宫切除术的患者在随访过程中, 没有 CIN 的患者 1.8% 出现了阴道细胞学筛查异常, 活检后 0.12% 的患者为阴道上皮内瘤变, 没有阴道癌发生对这类人群继续进行阴道细胞学筛查是无效的, 尤其是阴道癌是一种非常罕见的肿瘤, 继续筛查只会带来不适焦虑和过度治疗全子宫切除术前就有宫颈高级别病变的患者在术后可能发生阴道残端的上皮内瘤变或癌在一项系统性分析中, 既往有 CIN3 的患者切除子宫后 14.1% 的病例在随访中出现细胞学异常, 但是活检证实的阴道上皮内瘤变很少 (1.7%), 且只有一例阴道癌的报道 ( 全子宫切除术后 3 年出现 ) 在过去 20 年里有 CIN2 及以上病变, 或者在任何时期曾有宫颈癌的患者, 在全子宫切除术后应该继续筛查 HPV 检测在该组人群的作用尚不明了对于保留宫颈且既往有 CIN2 及更高级别病变的患者, 推荐继续筛查 20 年因此, 对于子宫切除术后需要继续筛查的人群每 3 年一次细胞学单独筛查是合理的 HPV 检测作为宫颈单独筛查手段的作用如何? 2014 年 4 月, 美国 FDA 通过一种已上市的 HPV 检测手段作为宫颈癌单独筛查的手段 2011 年版 ACS/ASCCP/ASCP 联合指南明确不建议将 HPV 检测作为宫颈癌的首要筛查方法上述决定基于 HPV 检测的特异性差缺乏有效手段决定哪些 HPV 检测阳性的患者需要进一步的诊断评价以及潜在的对诊断评估手段和治疗的过度使用从那以后, 一项美国进行的评价 HPV 作为宫颈癌筛查初始手段的研究 ( 称作 Addressing the Need for Advanced HPV Diagnostics trial ) 确认了 HPV 检测作为首选宫颈癌筛查手段的有效性在该项研究中,HPV 阳性标本进行了病毒分型如果标本 HPV-16 或 18 阳性, 则行阴道镜检查如果 HPV-16 或 18 阴性, 则行细胞学检测, 假如细胞学结果异常则行阴道镜如果细胞学结果正常, 则一年后重复 HPV+ 细胞学联合检测基于 Addressing the Need for Advanced HPV Diagnostics trial 研究显示的 HPV 检测作为宫颈癌初始筛查手段的有效性相当于甚至超过细胞学筛查手段,FDA 修改了 HPV 检测的说明, 允许其作为 25 岁及以上女性宫颈癌筛查的初始方法单独细胞学筛查和细胞学联合 HPV 筛查目前仍旧是各大学术团体首选推荐的筛查方式 2015 年,ASCCP 和 SGO 联合发布了一项过渡指南, 可以使用 FDA 批准的 HPV 检测方法作为宫颈癌的初始筛查手段指南制定委员会认为, 鉴于 25 岁及以上人群中使用 HPV 检测具有等于甚至优于细胞学检测的有效性, 因此 HPV 检测可以考虑作为当前细胞学为基础的宫颈癌筛查方法的替代措施如果使用 HPV 检测作为初始筛查手段, 必须遵循 ASCCP/SGO 的过渡指南进行操作 HPV 检测不应用于 25 岁以下女性, 这些女性只应该接受单独的细胞学筛查前次 HPV 筛查阴性的人群再次行 HPV 检测不应短于 3 年 HPV 检测阳性病例应该启动 HPV-16 和 18 分型, 如果 HPV 分型阴性则继续细胞学筛查如果 HPV 分型和细胞学检测均为阴性, 患者应该 1 年后再次联合筛查在过渡指南中还有一些重要的内容需要说明既往筛查历史阴性的人群应该在 65 岁时终止筛查 HPV 检测作为初始筛查手段不应该用于已切除宫颈的患者 HPV 初始检测阳性, 但是分型和细胞学阴性的患者在随访 1 年后该采用何种检查方式指南中未说明, 但是采用联合筛查是合理的没有指南说明 HPV 检测如何用于 HIV 携带 ( 患 ) 者和免疫抑制的人群只有一种专门的 HPV 检测方法被 FDA 批准用于初始筛查其他 HPV 检测方法没有进行有效性的评价如果采用 HPV 检测作为初始筛查手段, 必须采用 FDA 批准的方法如何处理细胞学为 ASC-US 但 HPV 阴性的结果? 7

22 细胞学检测为 ASC-US 但是 HPV 检测阴性的患者, 无论 HPV 检测是 ASC-US 的分流手段还是联合筛查, 患 CIN3 的风险较低, 但是仍旧略高于联合筛查阴性的人群该类病例推荐 3 年后行联合筛查 ( 表 2) 此推荐有别于 2011 年 ACS/ASCCP/ASCP 联合指南, 当时推荐对这类患者行常规筛查 ASC-US 的处理存在很多不清晰的地方 ASC-US 经常被按照一个诊断来处理, 实际上它代表的是一种诊断不明的状态, 既包含存在鳞状上皮内病变的患者, 也混有不存在病变的人群表 2 宫颈癌筛查结果的处理筛查方式结果处理单独细胞学筛查细胞学阴性 ASC-US, 后续 HPV 检测阴性其他情况 3 年后重复筛查 3 年后联合筛查参见 ASCCP 指南 * 联合筛查细胞学阴性,HPV 阴性细胞学 ASC-US,HPV 阴性细胞学阴性,HPV 阳性 5 年后联合筛查 3 年后联合筛查方法 1: 随访 12 个月后联合筛查方法 2:HPV16 18 分型如果 HPV16 或 18 阳性, 则行阴道镜如果 HPV16 或 18 阴性, 12 个月后重复联合筛查其他情况参见 ASCCP 指南 * Massad LS, Einstein MH, Huh WK, Katki HA, Kinney WK, Schiffman M, et al, for the 2012 ASCCP Consensus Guidelines Conference Updated Consensus Guidelines for the Management of Abnormal Cervical Cancer Screening Tests and Cancer Precursors. J Low Genit Tract Dis 2013;17:S1 S27 HPV 检测是 ASC-US 分流的很有效方法当 HPV 阴性时, 癌前病变的风险非常低在 Kaiser Permanente Northern California 队列研究中,30-64 岁 ASC-US+HPV(-) 女性 5 年 CIN3 和癌的风险分别为 0.43% 和 0.05%, 明显高于联合筛查阴性的人群 (0.08% 和 0.011%) 因为 ASC-US+HPV(-) 患者 CIN3 的风险和单独细胞学筛查阴性的风险相似,2012 年 ASCCP 发布的异常宫颈筛查结果和癌前病变处理共识推荐岁女性应该 3 年后再次联合检测, 而不是 5 年如果 3 年后联合检测阴性, 可以回归到年龄相关的常规检查中如何处理细胞学阴性,HPV 阳性的结果? 距近期的一项研究, 细胞学阴性 +HPV(+) 发生于 3.7% 的 30 岁以上人群该组人群发生明显病理学异常的风险较小 11 项前瞻性研究的总结 ( 随访 1-16 年 ) 显示, 随访 12 个月时 CIN3 的风险为 % 在 Kaiser Permanente Northern California 队列研究中,5 年 CIN3 和癌的风险分别为 4.5% 和 0.34% 癌前病变的低风险使得阴道镜在该类人群不是好的诊断措施 30 岁以上的细胞学 (-)+ HPV(+) 病例应该采用如下之一的处理 ( 图 1): 个月后重复联合检测如果重复检测的结果为 ASC-US 或更高级别病变, 或 HPV 依旧阳性, 应该行阴道镜检查否则,3 年后重复联合筛查 2. 即刻行 HPV16 和 18 分型任何一个高危型阳性则行阴道镜高危型分型阴性则 12 个月后重复联合检测, 检测结果按照 2012 年 ASCCP 指南处理 8

23 图岁及以上细胞学阴性, 但 HPV 阳性的处理流程没有研究来直接比较 HPV(+) 和细胞学 (-) 女性采用不同处理的差异重复筛查的合理性来源于若干队列研究的结果显示绝大多数一过性感染在 12 个月内清除一项队列研究报道,60%HPV 阳性液基细胞学阴性的女性中位清除感染的时间为 6 个月另一项队列研究显示 67% 的 HPV 感染在 1 年内清除那些感染超过 1 年的患者中, 在 30 个月内 21% 发展为 CIN2 或更高级别的病变在 Kaiser Permanente Northern California 研究中,47% 的女性在 1 年时仍旧 HPV 阳性在重复检查时, 任何联合筛查结果的异常较之基线筛查时同样的异常结果, 发生更严重病变的风险增加一年后重复联合筛查给了绝大多数一过性感染和无致癌之虞感染充分的时间以清除病毒, 并且可以缩小范围以明确有癌前病变风险的人群进行阴道镜检查如果联合筛查发现 HPV 阳性, 可以采用 FDA 批准的 HPV 分型方法来检测是否为 HPV-16 或 18 阳性如果确是 HPV16 或 18 型阳性, 那么未来数年内发生 CIN3 的风险将达到 10%, 足以高到需要阴道镜检查的程度 HPV 分型检测可以作为细胞学 (-) 但 HPV(+) 患者的一种分流手段, 如果高危型阳性, 那么应该立即行阴道镜检查如果 HPV16 或 18 型阴性, 那么可 1 年后重复联合筛查, 因为其他高危型 HPV 带来的风险仍旧存在, 重复筛查结果的处理见图 1 接种 HPV 疫苗应该改变宫颈癌筛查的流程吗? 接种 HPV 疫苗的女性应该接受和未接种女性一样的筛查流程 2 价和 4 价的疫苗只能免疫 2 种最致癌的 HPV 高危型, 即 HPV16 和 18 型这两种 HPV 亚型和超过 75% 的宫颈癌有关然而, 尽管数据显示既往未感染 HPV 的女性中疫苗能提供 100% 针对 HPV16 和 18 造成的 CIN, 但是另有 30% 的宫颈癌来自于疫苗尚未覆盖的其他 HPV 高危亚型 9 价疫苗可以额外提供另外 5 种高危型的免疫, 但是依旧不能覆盖所有高危亚型现今 ACIP 和 ACOG 的推荐允许疫苗接种到 26 岁, 这一年龄很多女性都感染了 HPV, 这样疫苗的免疫效果会明显降低疫苗的接种率现在远达不到 100%, 并且由于美国缺乏疫苗等级体系, 所以很难明确谁接种谁没接种, 以及接种者是否接受了足够的 3 剂接种疫苗长期的效力目前还未完全明了尽管 HPV 疫苗是宫颈癌预防的重要一步, 但是还不能取代常规的宫颈癌筛查 9

24 对特殊的人群有推荐的替代筛查措施吗? 在观察性研究中确实发现一些 CIN 相关的确定风险有下述危险因素的女性应该接受比常规推荐给普通人群的更频繁的宫颈癌筛查 : HIV 感染者免疫抑制状态者 ( 如接受实体器官移植的病人 ) 子宫内暴露于已烯雌酚者既往曾接受 CIN2 3 或宫颈癌治疗者 HIV 感染成人和青少年机会感染专家委员会推荐 HIV 感染者接受下述宫颈癌筛查方案 : 无论感染 HIV 的类型, 在性活动开始时即启动筛查, 且不要晚于 21 岁 HIV 感染者的筛查应该持续整个生命期 ( 例如, 不要在 65 岁即停止筛查 ) <30 岁的 HIV 感染者应该在诊断 HIV 感染时即行宫颈细胞学筛查如果细胞学筛查正常, 下一次细胞学筛查在 12 个月内如果连续 3 次年度细胞学筛查阴性, 后续的细胞学筛查可每 3 年一次 <30 岁的感染者不推荐联合筛查 30 岁的 HIV 感染者可以行细胞学单独筛查或联合筛查每年一次细胞学单独筛查且连续 3 年阴性, 后续细胞学筛查可以每 3 年一次 HIV 感染者联合筛查阴性时 ( 正常细胞学和 HPV 阴性 ), 下次筛查可以在 3 年后联合筛查时细胞学 (-) 但 HPV(+), 处理同普通人群 HIV 感染者细胞学为 LSIL 或更严重病变, 应该行阴道镜检查 HIV 感染者细胞学为 ASC-US 时, 如后续 HPV 检测阳性, 推荐阴道镜检查如果没有 HPV 检测条件, 推荐 6-12 个月后重复细胞学检查如果重复检查仍旧是 ASCU-US 或更严重病变, 推荐阴道镜检查没有研究或专业协会指南来指导如何对非 HIV 感染造成的免疫抑制者进行宫颈癌筛查传统的每年一次细胞学筛查已经用于该类人群, 但是借鉴 HIV 感染者的筛查方法也是合理的每年一次宫颈细胞学筛查对于宫内曾暴露于已烯雌酚者是合理的既往曾治疗过 CIN2 或更高级别病变者, 在治疗后至少 20 年内病变持续或者复发的风险依旧持续存在一项荟萃分析显示, 既往接受过 CIN2 或以上病变治疗者在治疗后 20 年发生浸润性病变的风险仍旧高 2.8 倍鉴于上述数据, 有过 CIN2 或以上病变者应该在治疗后继续筛查 20 年, 哪怕筛查时间已经超过了 65 岁推荐总结和结论以下建议和结论基于良好的一致的科学证据 (A 级证据 ): 宫颈癌筛查应该在 21 岁时开始除了 HIV 感染者外,<21 岁者无论性生活开始年龄或者有无其他行为相关危险因素, 都不应该启动筛查岁者单行细胞学筛查, 每 3 年一次 <30 岁者不应行联合筛查不应该每年都筛查岁者最好每 5 年行细胞学 +HPV 联合筛查每 3 年一次细胞学单独筛查也可接受不应该每年都进行筛查液基的或传统的宫颈细胞采集技术都可用于筛查既往有足够的阴性筛查结果且没有 CIN2 及以上病变者, 65 岁后应该停止任何方式的筛查足够的阴性筛查结果定义为 : 过去 10 年里连续 3 次细胞学阴性或连续 2 次联合筛查阴性, 且最近一次筛查在 5 年内已切除宫颈的子宫切除术 ( 即全子宫切除术 ) 且既往没有 CIN2 或以上病变者, 常规细胞学筛查和 HPV 检测应该终止, 并且不因为任何原因而重新启动有下述风险因素者应该接受比常规人群 ( 即标危人群 ) 更频繁的筛查 : HIV 感染者免疫抑制状态者 ( 如接受实体器官移植的病人 ) 子宫内暴露于已烯雌酚者既往曾接受 CIN2 3 或宫颈癌治疗者 10

25 以下推荐基于有限的不一致的科学证据 (B 级证据 ): 既往有 CIN2 CIN3 或原位腺癌的女性应该在病变自发消退或适当治疗后继续筛查满 20 年, 哪怕筛查年限会超过 65 岁全子宫切除术患者过去 20 年有 CIN2 或以上病变者以及任何时间内有宫颈癌者, 都应该继续筛查在上述病变初始治疗结束后每 3 年一次细胞学筛查持续 20 年似乎是合理的 25 岁及以上年龄女性, 采用 FDA 批准的 HPV 检测方法进行初始筛查可以考虑作为现今基于细胞学的筛查方法的替代细胞学单独筛查和联合筛查依旧是目前主要专业协会指南的推荐措施如果采用 HPV 检测作为单独筛查, 应该遵循 ASCCP 和 SGO 的过渡指南细胞学为 ASC-US 而 HPV 阴性人群 ( 不管是后续 HPV 检测还是联合 HPV 检测 ),CIN 风险较低, 但略微高于联合筛查阴性人群, 推荐 3 年后再次联合筛查 30 岁细胞学阴性但 HPV 阳性的联合筛查结果应该按下述两种方法之一进行处理 : 个月后再次联合筛查如果再次联合筛查为 ASC-US 或以上病变, 或者 HPV 依旧阳性, 应该行阴道镜检查否则, 该患者 3 年后再次联合筛查 2. 即刻 HPV 分型以鉴定 HPV16 或 18 型 HPV16 或 18 阳性者直接行阴道镜检查如果 2 种高危型均阴性, 那么 12 个月后再次联合筛查再次筛查结果按照 2012 年修订版 ASCCP 异常宫颈筛查结果处理指南进行处理下述推荐基于专家意见和共识 (C 级证据 ) 接种 HPV 疫苗者和未接种疫苗者采用相同的筛查方法和策略 ( 彭澎 ) 11

26 ACOG 实践指南孕期的重症监护孕期重症监护领域尚未被深入研究尽管有大量证据为重症监护的许多建议提供了指导, 但产科重症监护领域的研究仍非常有限本文的目的是依据现有的证据, 为监护策略提供建议, 并强调需要进一步研究必要的情况下, 多数文献回顾是针对重症监护的基本原则, 由此推至产科重症监护可能的情况背景近期的病例研究提示 0.1%-0.8% 的产科患者在传统的重症监护室 (ICU) 住院 (1-9) 这些患者中, 死亡率达 2-11% 尽管生存情况好于 ICU 里总体人群的情况, 但死亡率显著高于发达国家孕妇死亡率此外, 大约有 1-2% 在传统 ICU 以外的产科 ICU 接受重症监护 (10,11) 如此, 总体上美国每年大约有 1-3% 孕妇需要重症监护医疗, 共约 40, ,000 位患者 ( 基于每年 4 百万次分娩计算 )(12) 重症监护技术对于在 ICU 执业的任何内科医师来说, 能胜任多种核心操作技能非常重要除非在非常大的生育中心, 要培养或保持这些技能的机会是很小的, 尽管或许有替代的方法有些技能在其他中心可以在上级医师的指导下进行 ( 例如 : 手术室在麻醉医师的指导下进行气管插管 ), 而另外一些能通过电子设备和网络进行演练 ( 心电图的解读 ), 还有一些则能借用医学模拟训练完成重症监护组织在一个开放 ICU, 任何内科医师都能写遗嘱或进行操作, 并不要求一定由有资质的 ICU 大夫进行诊治或会诊在封闭 ICU, 只能由 ICU 主治医师或住院医师下医嘱和处理病人混合的或过度的模式是允许所有内科医生下医嘱, 但需要重症监护医生进行现场会诊查房或共同处理所有的病人 ICU 医师还被分为高强度 ( 封闭 ICU 或强制重症监护会诊 ) 和低强度 ( 选择重症监护 )(13) 与低强度 ICU 医师相比, 高强度 ICU 医师与低 ICU 死亡率低住院死亡率 ICU 和住院时间缩短相关 (13) 尽管目前关于重症监护产科病人的数据非常有限, 但上述结果应该也适用于产科患者 (14,15) 重症监护要求多科协作获得最佳结果 (16) 一般情况 ICU 团队包括医师护士药剂师和呼吸治疗师产科重症监护团队还应包括产科医师母胎医学专家产科护士和新生儿科医师转运患者去 ICU 的产科医师必须熟悉其所在中心的 ICU 类型, 例如全内外科 ICU, 或某个专科 ICU 如心胸外科神经科或神经外科监护室, 并熟悉在各个 ICU 中产科医生的作用 (17) 收入 ICU 住院因为 ICU 的床位是稀缺的资源, 所以 ICU 住院应该限于能从中获益的患者许多产科患者是根据一个客观参数分流模型决定收入 ICU 在该模型中, 无论何种诊断, 都因某些特异性标准而收入 ICU 住院该标准经联合委员会 ( 证实的称呼是医疗机构许可联合委员会 ) 审核而成为共识, 但被认为在有很大的随意性他们包括在生命体征实验室检查影像学和体格检查方面有某些特殊的异常表现非妊娠患者的住院标准如图表非妊娠患者收入 ICU 住院的客观参数模型中所列孕期的实验室检查正常值列于图表孕期主要实验室正常值的差别转运中的注意事项任何需要 ICU 医疗的妊娠患者都需要在具备产科成人 ICU 和新生儿 ICU 能力的医疗机构进行诊治美国妇产科学院和美国儿科学院已发布围产期转运的标准指南, 并依照联邦急诊医学治疗和劳动法指南 (19) 总体上这些指南更建议产前转运而非新生儿转运, 并对转运和接收医院的职责进行了描述在转运孕妇不安全或不可行时, 转运新生儿可作为必要的替代方案但如果预计很快分娩, 转运需推迟至分娩之后对病情极危重的患者, 转运过程中需要有小型监测设备, 包括持续的指氧和心电监测并规律评价生命体征 (19,20) 所有极危重患者转运前都必须确保静脉通路对已经有动脉或中心静脉或其他有创监测设备的患者, 这些指标也应予以监测对于机械通气的患者, 必须确认气管内插管位置并确认通畅, 12

27 并评估有足够的氧合和通气对于极危重症孕妇转运, 目前没有资料能够指导产科监护转运过程中胎儿和宫缩的监测应该是比较容易的, 但尚无资料证实其应用情况 (21) 某些情况下, 在转运途中发现胎儿窘迫则需要接收患者机构做好进一步干预的准备, 包括分娩转运过程中需常规给予一些简单的措施, 如左侧卧位和给氧临床注意事项和建议一位孕妇或产后妇女, 何种情况下应立即收入 ICU 病房? 如果患者需要循环或肺功能的支持应转入 ICU 产科医疗应根据所需要监护的等级采用特定地点的转运指南这些指南应该能明确和区分不同级别的监护, 而这些监护应能在产时, 或有条件的情况下, 在产科加强医疗区实施产科患者收入 ICU 最常见的原因是出血和高血压 (1-7,9,22-36) 其中大多数患者仅需要简单的干预监护和支持治疗大约有 20-30% ICU 的产科患者是因为非产科原因收住, 例如败血症 (1,5,7,11) 在收入 ICU 之前对败血症早期有针对性的治疗不能延误, 感染性休克一经诊断尽早开始 (37-39) 患者应保持平稳维持静脉通路管理尿量和入液量按治疗败血症给予抗生素在诊断严重败血症和感染性休克的一小时内, 应开始广谱抗菌素的治疗 (37) 应进行包括血培养在内的标本培养, 但不应因此延迟抗菌素的使用大多数情况下对于不安全的胎心率曲线, 通过孕妇给氧治疗和循环支持进行胎儿复苏要优于剖宫产大约 75% 产科 ICU 病人是产后收住 ICU(5,6,25) 可能是由于产后特殊异常情况, 如产后出血, 或出于认识上的偏差对于在重症监护方案中仍需要考虑孩子的孕妇, 产科医生不大愿意转运,ICU 大夫也不大愿意接收对于一个极度危重需要转运途中持续监测和维护的患者, 转运过程本身就很危险, 特别是当患者已经临产时 (20) 收住 ICU 取决于地方水平上可获得的监护级别需要以下措施的患者应在重症监护室治疗 1. 呼吸支持, 包括维持气道通畅和器官插管 2. 治疗气胸 3. 心血管支持, 包括升压治疗 4. 肺动脉插管 ( 置入维护和结果解读 ) 5. 心电图异常需要干预, 包括电复律和除颤转运患者去 ICU 过程中, 妇产科大夫的作用是什么? 当产科患者被转至 ICU 时, 产科大夫的作用将取决于 ICU 的模式 ( 开放或封闭 ) 以及患者的状态 ( 产前或产后 ) 无论最初是谁负责, 患者的监护决策应该是集体作出的, 包括 ICU 大夫产科大夫新生儿科大夫, 还应包括患者和 ( 或 ) 她的家属对于产后 ICU 监护病人, 产科医生应负责评估阴道和腹腔内出血量评估感染的产科来源某项治疗的持续时间, 如预防子痫前期时硫酸镁的应用是否适合哺乳, 特别是应用各种药物后能否哺乳可能还会有手术相关事宜, 包括再次开腹探查, 或腹部或会阴切口再次缝合某些情况下, 产科和儿科医师需要提出重症的母亲和她的孩子在一起对于急危重症孕妇, 多科合作治疗非常重要当一位孕妇被转入 ICU, 治疗小组成员应对她的状况和疾病预期的病程进行评估, 包括可能发生的并发症, 以及如果适合分娩, 产时需要监测的指标医疗小组患者的家属以及患者本人 ( 如果她能够理解的话 ) 应该清楚诊疗计划此外, 由于妊娠进展既定方案的风险 - 获益评估可能发生变化, 因此按一定规律重新评估治疗方案非常重要应该提前分娩很长时间就做出分娩计划, 并应包括合适的分娩地点适合的分娩方式 ( 经阴道或剖宫产 ) 镇痛或麻醉的要求方便联系儿科医师还必须包括替代方案或当预备计划不能实施情况下的备用方案若产后必须转入 ICU, 即便产科的处理无可挑剔, 患者和家属会质疑是否产科处理导致了转科在一个可预知的不良结局之后会出现愤怒不满或法律诉讼 ; 在产后并发症或患者状况需要重症监护时, 产科医师总是首当其冲面对这些问题尽管本文的目的不是想深入讨论公开审查这些负面事件, 但在这种困难的时刻产科医生是可以求助于一些机构的 (40) 13

28 当一位已经临产的患者需要重症监护, 该如何组织治疗? 当一位产程中的患者需要重症监护, 确定对其治疗的最佳部门尤为重要如果胎儿不可活, 或者 ICU 的处理预计耗时很长, 则产房应该不是最佳选择但如果已到活跃期, 且产房能够提供足够的孕妇支持, 产房应该更合适在 ICU 阴道分娩的优点是方便获得重症监护的处理和相关医务人员确定是缺乏足够的空间实施阴道分娩和容纳儿科医生和设备, 以及重症监护的医务人员不熟悉产科措施和处理影响上述决策的因素包括患者不稳定的程度要求的干预措施需要的医务人员和专家预计需要在 ICU 住院的时间, 以及分娩的可能性 ICU 分娩与阴道手术产的概率升高相关部分原因是由于经喉插管的患者无法闭住声门屏气用力 ; 因此需要第二产程助产此外,ICU 患者常常有潜在的心脏或神经系统情况, 因此也推荐第二产程助产尽管因为不同的精神状态和气管插管使评估疼痛变得非常复杂, 但充分镇痛是需要的首选区域麻醉, 但由于凝血异常血液动力学不稳定或者患者体位不便, 均有可能使其不能施行静脉麻醉可以代替区域麻醉, 但对预防疼痛效果欠佳 ; 疼痛控制不佳可能会使血液动力学紊乱, 必须对此有所预估和处理 ICU 进行剖宫产是很复杂的, 与在常规手术室进行手术相比有显著的缺点, 包括没有足够的空间放置麻醉手术和新生儿复苏设备参与人员不熟悉手术此外,ICU 的院内医源性感染率最高, 耐药致病菌导致院内感染的风险升高 (41,42) ICU 内剖宫产仅限于当不能安全快速地讲患者转运至手术室或产房时, 或者患者濒临死亡在重症监护病房妊娠患者的治疗过程中是否有针对胎儿的注意事项呢 ( 例如, 孕龄评估胎儿监测或用药相关的并发症 )? 确定孕周对于判断相应孕周的胎儿在出生后是否能够存活非常重要如果可能, 应拿到孕期保健的病历来制定最准确的孕周计算标准如果孕周不详, 应该即刻行超声检查尽可能评估大致的孕周范围对于极危重患者应用产科药物可能会面临非同寻常的挑战 ; 对每一例患者必须认真监测已知的副作用, 并评价风险获益比例如, 常见的药物相关副作用包括 β 受体阻滞剂导致的心率减慢血压降低, 吲哚美辛对血小板功能和肾灌注的影响, 硫酸镁对心脏的负性肌力作用如果早产不可避免, 应用皮质激素能促进孕周胎儿肺部成熟, 孕 23 周也可以考虑使用 (43) 在 ICU 治疗中, 孕期应用皮质激素并不紧急, 哪怕是对于败血症的患者 (43) 妊娠还常常改变药物的作用和血药水平通过胎盘的药物可能对胎儿有影响 ; 例如, 镇静或副交感神经药物可能会影响胎儿心率但必要的药物不能因为孕期考虑到对胎儿潜在的影响就被禁用同样, 尽管应该有意识尽量避免在诊断过程中胎儿的放射线暴露, 但必要的影像学检查不能因为出于胎儿的考虑而不被使用妊娠患者收住 ICU 时, 通常要进行胎儿监护因为胎心率检测反应了子宫胎盘灌注和母体的酸碱平衡状态, 胎心基线变异的异常和新出现的减速可能是母体终端脏器状态紊乱的一个早期预警表现胎心监测出现变化应迅速重新评估孕妇的平均动脉压, 是否存在缺氧酸中毒妊娠子宫压迫下腔静脉的情况纠正上述因素可能改善胎心监护曲线, 应进行所有尝试来进行胎儿的宫内复苏妊娠患者是否需要进行术中胎心监护? 尽管目前尚没有资料针对非产科手术的胎儿监护问题提供建议, 但在非产科手术前请产科医生会诊是非常重要的产科医生特别有资格讨论孕妇的特殊生理和解剖特点, 这些可能会影响术中母儿的安全是否应用胎儿监测应个人化考虑, 如果使用应依据孕龄特点手术方式和所具备的条件总之, 每一例患者都需要一个团队方案 ( 麻醉医师产科医师和手术医师 ) 来获得母儿最佳结局患者濒临死亡, 何时适合行剖宫产? 尽管目前没有针对濒死状态下剖宫产的明确指南, 但如果孕妇已经失去生命体征超过分钟, 胎儿不大可能存活目前没有足够的资料说明孕妇复苏失败时进行剖宫产的合理性根据个案报道, 考虑到兼顾孕妇和胎儿的获益, 剖宫产应在晚孕期孕妇心肺功能停止后 4 分钟进行 (44,45) 建议和结论小结以下结论基于良好或一致的科学证据 (A 级 ): 14

29 妊娠改变正常的实验室正常值和生理参数产科 ICU 患者中大约 75% 在产后收住 ICU 出血和高血压是从产科治疗转入重症监护住院的最常见原因以下建议基于有限的或不一致的科学证据 (B 级 ): 在 ICU 剖宫产应该仅限于不能安全快速地转运至手术室或产房的患者, 或者患者已濒临死应一经诊断感染性休克, 立即开始治疗败血症, 而不应等待收住 ICU 再开始以下建议和结论基本上基于共识和专家意见 (C 级 ) 与选择性 ICU 医师会诊模式相比, 高强度 ICU 医师与低 ICU 死亡率低住院死亡率以及收住 ICU 及住院时间缩短相关 ICU 妊娠患者的治疗决策应由 ICU 医师产科医师专科护士新生儿科医师联合制定对任何需要 ICU 医疗的妊娠患者, 其治疗应该在具备产科成人 ICU 和新生儿 ICU 能力的机构进行必要的药物治疗不应因出于对胎儿的考虑对孕妇不予使用尽管应尽量减少诊断过程中胎儿的放射线暴露, 但必要的影像学检查不应因出于对胎儿潜在影响的考虑对孕妇不予使用文献引自 :Practice Bulletin No. 158: Critical Care in Pregnancy. Obstet Gynecol. 2016;127(1):e21-8. ( 王姝 ) 15

30 非妊娠患者收住 ICU 的客观参数模型生命体征心率 <40bpm 或 >150bpm 收缩压 <80mmHg ( 或低于该患者平素血压 20mmHg) 平均动脉压 <60mmHg 舒张压 >120mmHg 呼吸频率 >35 次 / 分实验室检查血钠 <110mEq/L 或 >170mEq/L 血钾 <2 meq/l 或 >7 meq/l PaO2<50mmHg PH<7.1 或 >7.7 血钙 >15mg/dL 血糖 >800mg/dL 有毒药物水平使血液动力学或神经系统受累影像学颅内血管出血挫伤或蛛网膜下腔出血伴有神智改变或局灶神经系统表现脏器或食管静脉曲张破裂伴血液动力学不稳定主动脉夹层动脉瘤心电图心肌梗死伴复杂心率失常血流动力学不稳定或心力衰竭持续室性心动过速或室颤完全心脏传导阻滞伴血流动力学不稳定查体发现气道阻塞无尿烧伤面积 > 体表面积 10% 昏迷持续抽搐紫绀瞳孔不等大 ( 无意识患者 ) 上述资料来自 ICU 住院出院和分流指南美国重症监护学院特别小组, 重症监护学会. Crit Care Med 1999;27: 妊娠期主要实验室指标的改变血流动力学改变心输出量增加全身血管阻力降低血压降低心率加快肺血管阻力降低呼吸系统改变功能残气量下降每分钟通气量增加实验室指标 PAO2 和 PaO2 升高 PaCO2 下降血浆 HCO3 下降血红蛋白和红细胞压积下降蛋白 S 水平下降凝血因子 XI 和 XIII 水平下降凝血因子 I VII VIII IX 和 X 水平升高 Fbg 水平升高 D-dimer 水平升高血 Cr 水平下降血 BUN 水平下降血 UA 水平下降血 ALP 水平下降醛固酮水平升高血浆皮质醇有力皮质醇皮质醇结合蛋白肾上腺皮质激素水平升高胰岛素水平升高空腹血糖水平下降甘油三酯水平升高总胆固醇低密度脂蛋白和高密度脂蛋白水平升高上述资料源于 :Gabbe SG, Niebyl JR, Simpson JL, Galan H, Goetzl L,Jauniaux ER, et al, editors. Obstetrics: normal and problem pregnancies.5th ed. Philadelphia (PA): Churchill Livingstone Elsevier;

31 女性尿失禁的实践指南背景女性的尿失禁很常见大约 25% 的年轻女性 (1),44-57% 的中年妇女和绝经后女性 (2), 和 75% 的老年妇女会经历不同程度的不自主漏尿 (3,4) 在美国, 由尿失禁导致直接耗费约 19.5billion(5) 大约 6% 的老年女性的家庭护理归因于尿失禁 (5), 每年可估计的耗费为 30 亿尽管尿失禁很流行, 许多女性仍然对寻求帮助或向医生讲述病情很犹豫在美国女性的一项调查中, 仅有 45% 的女性因尿失禁症状至少每周因漏尿等尿失禁症状寻求医疗帮助 (7) 因此, 患有尿失禁的女性同时合并有器质性功能性和心理上的问题, 从而工作和生活质量下降 (8) 因为尿失禁对于患者来说是个很难讨论的话题, 医生应该循循善诱, 然后来筛查这些症状病因尿失禁的发病因素多种多样诊断分为泌尿生殖类和非泌尿生殖类 ( 见表 1) 一些致病因素或影响因素可能会逆转类型女性尿失禁主要有三种类型 :1) 压力性尿失禁,2) 急迫性尿失禁,3) 混合性尿失禁表 2 包括了这些类型的具体描述以及评估需要的一些亚型的描述准确地诊断尿失禁决定着对女性生活质量的影响 (9), 因此在评估和治疗中非常重要依据患者的症状轻重程度不同, 可选择不同程度的有创治疗或无须治疗基本评估在尿失禁的评估中, 基本的评估是首位的和最重要的一步所有女性的基本评估包括全面的病史采集体格检查对症状严重程度的判断以及明确治疗的目标除此之外, 有尿失禁症状的女性在开始治疗之前, 均应筛查泌尿系感染和残余尿测定, 排除尿潴留和溢尿性尿失禁开始评估时, 患有尿失禁症状的女性可进行简单的咳嗽压力试验往往根据这些基础专业评估作出诊断, 也是开始治疗的基础若临床表现复杂或是基础评估之后尿失禁的原因不明确, 必要时行专门的尿动力学检查其他评估尿动力学试验尿动力学试验指通过测试贮尿和排尿各个环节来评价下尿路功能的一组试验, 有助于理解下尿路功能障碍性疾病的生理机制, 从而提高诊断的准确性和实施靶向治疗尿动力学试验可参照视频指导包括如下内容 : 膀胱内压测定 : 是图解性描述在膀胱充盈贮存和排空时, 相对于尿流率的膀胱压 ( 和腹腔压 ), 以评价膀胱感觉容积和顺应性, 决定是否有逼尿肌自主性和非自主性收缩及收缩的程度尿流量测定和尿流压测定 : 测试尿流率和膀胱排空机制 ( 即 : 逼尿肌收缩正常或障碍和尿道扩张 ), 有助于排空障碍的评估尿道功能测定, 包括尿道压力描记 (urethral pressure profiles ) 和腹部漏尿点压 (Valsalva Leak Point Pressure, VLLP): 许多研究证实正常及病理状态下尿道压的测定存在再测信度不同和交叉 (12), 致使临床应用受到质疑尽管许多研究的结局提示, 下尿路压的测定可能与失禁的结局差有关, 但研究者并未找到能准确预测手术失败的 cut-off 的可信值 (13) 同样, 尽管腹部漏尿点压与尿失禁严重程度呈若相关, 但预测手术效果却不可信 (14,15) 因此, 这些检查对临床决策是否有用尚不明确肌电图 (Electromyography ) 用于研究神经肌肉活动, 尤其是排空时盆底肌和尿道括约肌的活动主要作用是检测逼尿肌收缩和尿道括约肌舒张之间的协调障碍与否膀胱尿道镜检查 (Cystourethroscopy) 17

32 膀胱尿道镜检查是使用硬质的或可弯曲的纤维内镜检查膀胱内腔 ( 膀胱镜 ) 和尿道内腔 ( 尿道镜 ) 的一种手术操作 (16) 尿失禁的患者并不常规实行膀胱和尿道的内镜评估但是, 尿失禁患者具有以下情况时需考虑进行此项评估 : 镜下血尿急迫性尿失禁急性发作或反复发作, 复发性尿道感染, 或妇科术后怀疑瘘或异物残留治疗方法治疗尿失禁目前有许多 RCT 研究证据支持的效果很理想的治疗方法, 包括保守的治疗方式和手术治疗患者做完尿失禁评估后, 下一步咨询治疗方案时应从保守治疗开始 (17) 保守治疗包括盆底肌锻炼 ( 结合或不结合物理治疗 ), 行为方式和生活习惯的改变, 尿失禁器械, 以及药物治疗手术治疗包括抗尿失禁手术, 如填充剂尿道注射, 耻骨后骶骨阴道悬吊术, 自体筋膜膀胱颈悬吊术以及合成网片的尿道中段悬吊术尿失禁手术术中或术后近期并发症包括, 下尿路手术直接的损伤, 出血, 肠道损伤, 伤口并发症, 尿潴留和尿道感染在行耻骨后或吊带手术时, 妇科手术大夫术中必须进行膀胱尿道镜检查以确保输尿管开口通畅以及缝线或吊带没有穿透膀胱 (17,18) 绝大多数 Burch 手术和吊带手术后的慢性并发症与排空障碍和急迫症状有关因治疗选择随着尿失禁的类型和手术效果不同而不同, 所以首选判断患者的病因和症状程度很重要一旦判定了尿失禁的类型, 医生应估计到每一个患者的治疗目标和期望值, 以此来选择最合适的治疗方案临床决策和推荐评估尿失禁时哪一项专业检查有用? 有症状尿失禁患者最基本的评估包括以下六步 :1) 病史 ;2) 尿液化验 ;3) 体格检查 ;4) 证实有尿失禁 ;5) 尿道移动的评价 ;6) 残余尿的测定病史采集病史有助于决定尿失禁的类型 ( 见表 2) 病史包括尿失禁的临床特点 ( 即是压力性, 急迫性还是混合性 ), 发病持续时间, 发病因素, 液体摄入量, 发病频率, 日常活动量的干预, 病情严重程度, 尿垫的用量, 日常活动对症状的影响注意询问与评估膀胱贮尿有关的症状 ( 尿频夜尿增多尿急和尿失禁 ) 和排尿相关的症状 ( 排尿踌躇尿无力排尿费力尿不净排尿困难 ) 医生可用以下问卷 ( 表 3) 来评价症状严重程度及急迫性和压力性尿失禁的不同 (17) 采集完泌尿系的病史后, 需要全面询问患者的药物使用情况手术史妇科以及神经科的相关病史某些药物及神经系统疾病, 如多发性硬化糖尿病中风以及腰椎间盘疾病都可以引起尿失禁 ( 表 1) 患者的排便史也很重要, 因为便失禁以及便秘在患有尿失禁的女性中很常见将患者的用药情况详细列表有助于判断是否为某种药物影响或导致尿失禁影响下尿路功能的因素包括利尿剂咖啡因酒精镇痛剂抗胆碱药抗组胺药精神类药品 α 肾上腺素能激动剂钙离子通道阻滞剂等 (17) 除了患者的病史, 每天的排尿日记被认为是获得排尿信息的实用的方法排尿日记简单实用, 能提供诸如液体摄入量排尿模式和漏尿事件的信息, 有助于尿失禁的诊断和治疗每日 24 小时持续记录, 液体摄入的时间和量, 排尿量, 漏尿事件和漏尿时从事的活动排尿日记也有助于记录症状, 有助于开始行为干预和改变患者依从性 (19,20) 记录 3~5 天的症状即能有效提供足够的临床数据国家糖尿病和消化道疾病肾脏疾病研究中心可提供排尿日记在线获得方式 : diary_508.pdf. 尿液检查通过尿液检查可判断有无尿路感染, 应在开始尿失禁的治疗和干预之前进行 (17) 检查时应留清洁中段尿或导管留尿若疑有感染 ( 如尿中有硝酸盐, 或粒细胞, 或二者均有 ), 应送尿培养, 并同时开始针对单纯性膀胱炎的经验性抗生素治疗 (21) 若出现镜下血尿, 推荐进一步用膀胱镜和 CT 来检查上尿路和下尿路 (22) 美国泌尿协会 (American Urological Association,AUA) 对镜下血尿的定义为每高倍镜视野下可见大于等于 3 个红细胞, 是检查尿沉积物而不是读片所得, 并且没有任何良性疾病 (22) 18

33 体格检查体格检查的主要目的是排除尿失禁致病的混杂因素和影响因素尿道憩室可导致尿失禁或排尿后淋漓不尽患者偶尔会误把尿失禁误认为是阴道分泌物增多有时能在阴道检查时发现瘘或异位尿道开口因此, 尿失禁患者建议进行全面的盆底支持结构的评估 ( 前盆腔后盆腔和中盆腔 )(17,23,24) 脱垂的症状能掩盖或模糊尿失禁尤其是压力性尿失禁的严重程度, 这里指的是可能潜在的隐藏的压力性尿失禁的症状脱垂经子宫托或大面条处理好转时, 尿失禁症状可能变得更加明显或更加严重 (17,25) 所有患者均应进行双合诊检查, 包括盆底肌力量和肌肉自主舒缩方面的检查若出现运动和感觉障碍分离单侧障碍和不对称病变需详细记录 (26) 直肠检查有助于进一步评估肛直肠疾病及粪便嵌塞, 后者可能与老年女性的排空困难和尿失禁有关老年女性治疗粪便嵌塞后, 其尿失禁症状也常常得以改善 (10) 直肠检查需评估肛门括约肌的张力和力量 ; 是否有既往的撕裂伤或者其他直肠病变, 包括阴道直肠瘘肿瘤痔疮或肛裂尿失禁可以见于神经系统疾病神经系统筛查应当包括患者的精神状态, 以及腹壁和双下肢的感觉和运动功能检查第 2 到 4 骶神经 (S2-S4) 包含支配排尿的重要神经元球海绵体肌肛提肌以及肛门外括约肌的力量和强度可以定量评估下肢骶神经分布区的运动功能和感觉功能的评估很重要肛门反射以及球海绵体反射可以用于评估骶反射通路的完整性然而, 这些反射在无神经系统疾病的女性可能无法进行临床评估 (27) 尿失禁检查 : 咳嗽压力试验 (Cough Stress Test) 在进行任何手术治疗前需有尿失禁的客观诊断 [28] 患者咳嗽时尿道外口有流尿现象则压力性尿失禁诊断试验为阳性咳嗽后延迟出现的漏尿则诊断阴性, 提示可能存在咳嗽导致的膀胱过度活动患者以膀胱结石位进行妇科检查即可进行咳嗽漏尿实验不过, 若截石位未观察到漏尿, 还须重复试验, 患者充满膀胱 ( 或膀胱内至少有 300ml 尿液 ), 取站立位进行压力性尿失禁试验, 以此最大程度增加试验的敏感性 [17] 一些医生要求患者就诊时憋尿可进行咳嗽压力试验 [28] 若尿失禁患者无漏尿, 则需充盈膀胱或至少有 300ml 尿液重复咳嗽压力试验若患者有压力性尿失禁的主诉但咳嗽压力试验阴性, 则推荐进一步进行详细的尿动力学检查尿道移动检查尿道移动检查一般被定义为与水平至少成 30 度角时行最大量的 Valsalva 动作时膀胱三角的静息位置 (29) 棉签试验是评估尿道移动的传统方法 (30), 现在一些其他评估方法比如 POP-Q 评分系统的 Aa 值测量 (31-33) 术前评价有尿道移动的尿失禁患者手术效果更成功在尿失禁的尿道中段悬吊带手术中, 若缺乏尿道移动则手术的失败率增加 1.9 倍 (34) 缺乏尿道移动的患者可能更适合行填充剂尿道注射而不是吊带或耻骨后手术残余尿测定残余尿增加提示存在慢性尿潴留根据尿动力学检查试验 (Value of Urodynamic Evaluation trial), 若超声或导管测残余尿小于 150ml, 提示患者进行压力性尿失禁手术时存在膀胱排空不尽 (35) 因为残尿量偶尔一次升高其临床意义不大, 如果该值异常增高时需要重复该试验若无盆腔器官脱垂而出现残余尿增加临床不常见, 需进一步对膀胱排尿的机制进行评价, 通常是进行尿压力 - 流率相关的尿动力学检查何时进行多通道尿动力学检查有助于评估尿失禁? 需进一步用多通道尿动力学测试检查来评估女性下尿路功能的情况, 包括那些基本评估后诊断不明确 ( 如咳嗽压力实验阴性, 甚至是膀胱充盈时 ), 症状与客观检查结果不相关, 治疗后症状未改善, 或前次尿失禁或盆底手术史尿动力学检查的指征仍有争议, 但大多数专家不建议简单尿失禁患者初步评估时进行尿动力学检查 (12) 一个医疗研究与质量监督机构的系统回顾结果表明, 在预测患者进行非手术治疗是否获益方面, 尿动力学检查并不优于患者关于症状的汇报 (4) 随机对照研究表明压力性尿失禁患者进行尿失禁手术术前的基本检查, 包括正常残余尿量, 尿常规阴性, 咳嗽压力试验阳性等, 并不亚于尿动力学检查 (35) 简单的尿失禁患者中, 尿道中段悬吊带术后 1 年的效果与术前做了尿动力学 19

34 检查的术前评估相比, 和那些仅做了基本评估就开始盆底肌锻炼的效果相同 (35) 简单的尿失禁患者 ( 定义为残余尿量小于 150ml, 尿常规化验阴性, 咳嗽压力试验阳性, 无脱出于处女膜缘外的盆腔器官脱垂 ) 术前尿动力学检查并不必须 (17,35,36) 然而, 复杂尿失禁的患者进行治疗尤其是手术前行尿动力学检查和其他诊断试验会获益术前是否决定做其他的诊断试验是基于完成文中强调的基本评估之后的临床决策临床决策指导医生决定是进行多通道尿动力学检查, 还是向患者推荐一位有盆底药物治疗和重建手术丰富经验且经过专科训练的专家尿失禁器械治疗尿失禁有效吗? 尿失禁器械可用于缓解压力性和混合性尿失禁患者的症状, 但是目前无有效性的客观证据报道尿失禁器械被认为通过支持尿道忽然增加尿道的抗力而缓解尿失禁症状一项随机对照试验对比压力性尿失禁为主的尿失禁患者进行盆底肌锻炼尿失禁器械和二者联合治疗, 结果表明治疗 3 月后患者的满意度, 行为 - 物理治疗组 (75%) 要高于尿失禁器械组 (63%)( 37) 联合治疗组并不高于单独治疗组 (79%); 但是,1 年后, 患者的满意度在所有组中均下降了约 50%(37) 患者应被告知, 对于那些不愿手术和不可能进行行为 - 物理治疗的患者, 或者要求立即控制症状的患者, 尿失禁器械是一种有效的治疗方法 (37) 行为和生活方式改变对治疗尿失禁有效吗? 几种行为和生活方式的改变, 包括膀胱锻炼减轻体重和控制液体入量等, 对治疗尿失禁证实有效在一项随机对照研究中, 行为治疗 ( 包括针对群体和个人的指导按时间表定时排尿控制饮食和盆底肌训练等 ), 致使尿失禁事件发生的平均次数降低 50%, 而对照组仅降低了 15%(38) 各种类型的尿失禁 ( 压力性急迫性及混合性 ) 疗效没有明显的区别 (38) 因此, 行为治疗和盆底肌锻炼能明显改善尿失禁的症状, 并推荐作为部分尿失禁患者首选的无创治疗膀胱锻炼膀胱锻炼, 包括时间单位内膀胱排空和膀胱训练, 旨在增加无论是使用强制或是自我调整时间表的排尿间隔尽管膀胱训练主要用于急迫性尿失禁的治疗, 目前发现用于压力性尿失禁和混合型尿失禁也很有用 (39) 一个循证医学系统回顾试着总结, 基于有限且不同质的各种证据, 膀胱锻炼对于包括急迫性压力性和混合性尿失禁的治疗都有帮助 (40) 减轻体重肥胖是尿失禁发病的独立危险因素, 肥胖较之平均体重指数发病风险增加 4.2 倍 (41,42) 来自几个临床试验的证据表明, 适度的减轻体重能改善过胖妇女和肥胖妇女的尿失禁症状 (43,44) 一项随机试验对比了一个教育机构针对过胖和肥胖妇女的 6 个月的减重计划, 结果提示每周尿失禁事件 ( 主要是压力性尿失禁 ) 分别能降低 47% 和 28%(43) 实验组下降的平均体重仅为 7.8kg( 基础值的 8%), 提示即使是轻度的减重也能改善尿失禁症状另一项关于过胖女性和 2 型糖尿病女性的研究发现体重每减轻 1kg 就可减少尿失禁发病风险的 3%(44) 饮食控制尿失禁患者应被告知需进行饮食管理夜间或凌晨尿失禁的患者应限制睡前液体摄入限制过量液体摄入 ( 即每天摄入量不多于 2 升 ) 和多排尿也会有帮助每天摄入仅 1 茶杯咖啡的咖啡因即与尿失禁相关因此, 尿失禁患者建议减少咖啡因摄入 (45) 盆底肌训练对治疗尿失禁有效吗? 盆底肌训练 (Kegel 运动 ) 加强尿道旁和阴道旁自主肌的力量 ( 尿道括约肌和肛提肌 ) 盆底肌锻炼可单独进行, 或与膀胱锻炼生物反馈或电刺激一起进行以增强治疗效果盆底肌锻炼可作为压力性尿失禁急迫性尿失禁和混合性尿失禁的一线治疗的有效方法 (4,37,46) 专门的盆底肌锻炼项目已有很多报道 ; 然而, 何种最有效尚不明确 (47) 治疗效果随着时间而降低, 最初在医生指导下的治疗最有效一项美国医疗保健研究与质量局 ( Agency for Healthcare Research and Quality) 的系统回顾得出盆底肌锻炼, 单独进行或与膀胱锻炼生物反馈电刺激或减轻体重等一起进行均对治疗尿失禁有效 (4) 20

35 大约有一半的以压力性尿失禁为主的尿失禁患者经历 1 年的盆底肌锻炼的效果满意 (37) 不过, 除盆底肌锻炼外增加其他有效的治疗方法, 如尿失禁器械, 药物治疗或手术治疗, 是否比单独盆底肌锻炼治疗更获益, 这点尚不清楚 (37,48) 近期一个研究比较盆底肌锻炼与尿道中段悬吊带术治疗压力性尿失禁的效果, 结果显示, 盆底肌锻炼组 49% 的患者改去手术, 手术组 11% 的患者改去物理治疗 (49) 1 年主观治愈率手术组为 85%, 物理治疗组为 53%; 客观治愈率两组分别为 76.5% 和 58.8% 这些结果提示尽管盆底肌锻炼可作为压力性尿失禁的一线治疗, 对适合的患者进行尿道中段悬吊带术可作为初始治疗的一个选择药物疗法对治疗尿失禁是否有效? 当前基于证据的药物治疗主要用于急迫性尿失禁的备用治疗压力性尿失禁使用药物治疗效果欠佳, 一般并不推荐急迫性尿失禁可用的药物治疗包括抗毒蕈碱药物 ( 即抗胆碱药 ),β 受体激动剂, 肉毒杆菌素和雌激素抗毒蕈碱药物 ( 即抗胆碱药 ) 抗毒蕈碱药物 ( 即抗胆碱药 ) 可用于行为干预内科治疗, 或急迫性尿失禁二者联合治疗之后, 但亦可作为某些适合的患者的主要治疗这些药物能阻断副交感神经的胆碱样受体并且激活膀胱 M2 和 M3 受体来抑制逼尿肌的不自主收缩 β 受体激动剂 β 受体激动剂米拉贝隆 (Mirabegron) 能激活逼尿肌的 β-3 肾上腺素能受体, 松弛肌肉和增加膀胱容量美国食品药品监督管理局 (FDA) 建议用于尿失禁尿急尿频症状的治疗短期随机双盲试验的结果证实米拉贝隆能有效降低尿失禁事件, 同时伴有副反应 ( 最常见的是心动过速头痛和腹泻 ), 与对照组相似 (54) 米拉贝隆不推荐用于合并有严重未控的高血压肾脏疾病终末期或明确肝损伤的患者肉毒杆菌素 (OnabotulinumtoxinA) 美国 FDA 建议肉毒杆菌素 ( 亦即 Botox A) 用于治疗膀胱过度活动症肉毒毒素由厌氧的肉毒梭菌产生的剧烈的神经毒素, 主要作用是通过抑制运动神经元的乙酰胆碱在神经肌接头的突触前释放而致肌肉麻痹肉毒杆菌素可在膀胱镜下多点注射于逼尿肌一项多中心随机试验对比膀胱过度活动患者 ( 那些既往从未服用抗毒蕇碱药物与服用不多于两次抗毒蕇碱药物的患者 ), 每日单点肌内注射 100 个单位肉毒杆菌素, 共治疗 6 个月的有效性, 结果发现抗毒蕇碱药物与肉毒杆菌苏治疗膀胱过度活动具有相似的缓解率 (55) 治疗 6 个月后两组每日的尿失禁事件的发生率减低的程度相似然而, 肉毒杆菌素组 27% 的患者急迫性尿失禁完全缓解, 而抗毒蕇碱药物组仅有 13%(55) 各组治疗的副反应不同, 肉毒杆菌素组口干的症状较少见, 而具有较高的尿道感染风险 (33%) 和需留置尿管处理的排尿障碍 (5%) 因此, 相对于抗毒蕇碱药物, 肌内注射肉毒杆菌素在降低尿失禁事件方面与之结果相似, 但尿失禁症状完全缓解的患者更多因此, 肉毒杆菌素可选择治疗部分适合的膀胱过度活动患者, 使用时需医患双方知情决定患者应用肉毒杆菌素之前应知情用药副反应和风险, 包括尿潴留, 膀胱排空不全和尿道感染 (56) 神经调节对治疗尿失禁是否有效? 骶神经调控指刺激分布于膀胱和盆底的神经来治疗下尿路功能障碍疾病其作用的确切机制尚不清楚, 但可调控影响膀胱贮尿和排尿的反射通路 (57) 此操作分为两步 : 第一步, 即包括电极放置的试验阶段, 若症状明显改善, 则进入第二步, 植入脉冲发生器一项前瞻临床研究发现治疗顽固性急迫性尿失禁的临床治愈率为 62%;26% 的患者报道干燥,36% 的患者证实降低了 50% 的尿失禁事件发生 (58) 因此, 骶神经调控治疗可用于包括膀胱锻炼盆底肌物理生物反馈治疗和药物治疗等其他保守治疗措施均失败的顽固急迫性尿失禁患者雌激素对治疗尿失禁有效吗? 21

36 全身的雌激素治疗, 加或不加孕激素, 对尿失禁的治疗和预防并未显示有效 ; 事实上, 几个大型激素治疗的研究发现激素治疗者的尿失禁发病率增加 ( 单用雌激素或联合孕激素治疗 )(59,60) 不过, 阴道局部应用雌激素可能会有助于降低尿失禁的发生 (61,62) 填充剂在治疗尿失禁时是否有效? 许多填充剂用于治疗尿道内括约肌缺陷的压力性尿失禁经穿过尿道或尿道旁注射入膀胱颈和接近尿道周围的尿道旁组织来增强尿道的抗力填充剂尿道注射相对无创, 适用于前次手术失败手术后症状复发的患者, 亦可用于无尿道移动的患者, 或者有合并症不能耐受麻醉或有创手术的老年患者 (63) 但是, 填充剂尿道注射的治疗的有效性不如吊带手术, 很少作为压力性尿失禁的首选治疗一个循证医学系统回顾的结果显示, 手术治疗的治愈率要比填充剂尿道注射的增加了 1.7~4.8 倍 (64%) 填充剂尿道注射最主要的不足是尿失禁复发需要再次注射目前有多种填充剂可使用, 但并无特殊推荐既往最常用的填充剂是戊二醛交联牛胶原直到 2011 年停止 ;2012 年系统回顾发现了一个其他的填充剂, 但推荐尚缺乏证据 (64) 证据表明, 目前使用的填充剂, 热解碳涂层珠, 和羟基磷灰石钙, 治疗 1 年的症状缓解率为 63%~80%, 堪比胶原 (65,66) 什么时候需要手术治疗尿失禁? 尽管急迫性尿失禁主要是保守治疗, 药物治疗等非手术治疗, 但是压力性尿失禁保守治疗症状不能缓解有指征行手术治疗另外, 手术也是那些拒绝保守治疗的压力性尿失禁患者的一线治疗举例来说, 压力性尿失禁患者行尿道中段悬吊带术术后 1 年的主观和客观治愈率均高于盆底物理治疗者 (49) 尽管手术治疗比保守治疗的成功率较高, 但手术亦能增加一些疾病的发病率, 包括术后排尿困难和发生急迫性尿失禁每位患者决定做手术之前要评估症状严重程度, 生活质量的影响以及治疗的目标尿道中段合成材料的悬吊带有效且适用于治疗尿失禁的手术吗? 合成材料尿道中段吊带术是目前最常见也是首选治疗压力性尿失禁的手术方法 (67) 经证实与传统的尿道下筋膜吊带术开腹和腹腔镜膀胱颈悬吊术具有相似的治疗效果 (68-70) 相对尿道下筋膜吊带术, 合成材料尿道中段吊带术副作用更少 (68) 排尿障碍在开腹膀胱颈悬吊术相对更常见 (69) 因以上原因, 合成材料尿道中段吊带术成为压力性尿失禁的首选治疗方法 (67,71) 但是若患者拒绝使用合成材料吊带, 则自身筋膜膀胱悬吊 Burch 耻骨后膀胱悬吊带 ( 开腹和腹腔镜 ) 手术仍可选择尽管盆腔器官脱垂手术中应用合成网片修补阴道壁仍有争议, 目前有明确地数据支持合成材料尿道中段吊带术作为压力性尿失禁患者首选治疗的有效性和安全性为此, 为澄清医患的不确定性, 美国妇科泌尿协会和尿动力学女性盆底药物及重建协会发布了一项声明, 证实聚丙烯吊带尿道中段悬吊术是治疗压力性尿失禁的标准治疗 (72) 尿道中段吊带术有最合适的手术类型吗? 尽管放置吊带有多种方式, 最常用的是耻骨后和经闭孔的手术 2015 年系统回顾证实这些手术方式在患者满意度和有效性方面大致相当 (73) 1 年的手术治愈率相似, 经闭孔途径为 62%~98%, 耻骨后途径为 71%~97% 短期客观治愈率和长期 ( 大于 5 年 ) 主观及客观治愈率也相似耻骨后吊带术术后较常出现排尿障碍膀胱穿孔血管或脏器损伤以及失血, 而经闭孔途径则常出现腹股沟疼痛网片相关并发症 ( 如侵蚀和暴露 ) 并不常见, 与吊带放置途径无关 ( 总体 2%) 单切口微小吊带比标准的耻骨后和经闭孔的吊带短, 不够通过耻骨后或闭孔间隙但是, 两个随机对照试验的 meta 分析 (74,75) 证实单切口微小吊带术的主观和客观治愈率均比标准术式低, 其中一篇综述还显示中转开腹手术的几率较高 (75) 因此, 对每个患者决定何种吊带手术时, 风险效益比, 以及患者的治疗目标和期望值都应考虑在内自身筋膜膀胱颈悬吊术在尿失禁手术中的作用如何? 若患者拒绝使用网片吊带, 自身筋膜膀胱颈悬吊术是可替代的有效方法自身筋膜膀胱颈悬吊术可用于以下情况 : 严重尿失禁且尿道固定不移动 ; 尿道憩室或瘘 ; 或前次阴道前壁网片手术存在并发症严重尿失禁且尿道固定不移动, 要求更为梗阻的手术 : 自身筋膜膀胱颈悬吊带放置时可耐受更大的 22

37 张力, 也避免了网片侵蚀等并发症同时进行的尿道重建手术 ( 即憩室切除或瘘的修补 ): 许多研究报道在尿道憩室切除后放置自身筋膜膀胱颈悬吊带效果良好, 并发症发生率低阴道前壁存在前次网片手术 ( 尿失禁或 POP) 的并发症 : 一些病例研究结果表明取出侵蚀的网片, 重新放入自身筋膜吊带结局良好对同时有脱垂和尿失禁的患者, 哪种手术方式更合适? 尽管盆腔器官脱垂的患者中有大于 80% 的患者同时存在压力性尿失禁 (80), 但是这两种疾病的症状轻重表现不同没有一种单一手术能同时处理这两个问题, 故处理需谨慎对同时合并有压力性尿失禁的盆腔器官脱垂患者手术时应同时处理这两种疾病尿失禁的手术类型取决于盆腔修补的手术途径 POP 患者没有合并尿失禁, 尿失禁手术适合同时做吗? 大约 40%POP 手术后的患者新发压力性尿失禁 (81,82) 这是因为 POP 的器官梗塞了尿道, 一旦 POP 被纠正, 梗塞解除, 压力性尿失禁就会发生所有阴道顶端脱垂阴道前壁膨出的患者, 术前均应行咳嗽压力试验或尿动力学检查来预测新发 SUI 的可能性若咳嗽压力试验阳性诊断 SUI, 则可预计术后新发 SUI 的风险增加 (25) 这部分患者应充分告知增加一种手术的风险和利益几个大型研究检测了脱垂器官修补同时行尿失禁手术的效果 (81,82) 在阴道固定术与减少非可控排尿临床试验 (Colpopexy and Urinary Reduction Efforts trial CARE), 随机选取无压力性尿失禁的女性 POP 患者, 部分患者同时接受了 Burch 耻骨后阴道悬吊术, 部分未接受 (81) 相对于仅行骶骨阴道固定术的患者, 同时行 Burch 耻骨后阴道悬吊术的患者中很少发生术后压力性尿失禁 (24% vs. 44%) 类似的结果也出现在阴道壁修补和尿道中段悬吊试验的结果 (82) 作者得出结论, 经阴道盆腔脱垂组织修复手术同时进行耻骨后尿道中段悬吊带手术, 能降低术前无尿失禁症状的患者术后压力性尿失禁发生的风险 (82), 尽管出现了预计因增添一个手术而出现的副反应, 如泌尿系感染出血和排尿障碍因此, 开腹骶骨阴道固定术同时进行 Burch 耻骨后膀胱悬吊带术, 以及经阴道盆腔脱垂组织修复手术同时进行耻骨后尿道中段手术, 均能降低术前无尿失禁症状的患者术后压力性尿失禁发生的风险 (81,82) 盆腔器官脱垂未合并压力性尿失禁的患者应被告知, 若术中没有同时行尿失禁的手术, 术后可能新发压力性尿失禁, 而若同时做尿失禁手术, 则会增加相应的并发症风险结论和推荐小结以下的推荐是基于一致的高水平的证据 (A 级水平 ) 压力性尿失禁患者进行尿失禁手术术前的基本检查, 包括正常残余尿量, 尿常规阴性, 咳嗽压力试验阳性等, 并不亚于尿动力学检查简单的尿失禁患者 ( 定义为残余尿量小于 150ml, 尿常规化验阴性, 咳嗽压力试验阳性, 无脱出于处女膜缘外的盆腔器官脱垂 ) 术前尿动力学检查并不必须行为干预和盆底肌锻炼能改善尿失禁的症状, 可推荐作为许多患者的初始的无创治疗过胖和肥胖患者适度减重可缓解尿失禁症状相对于抗毒蕇碱药物, 肌内注射肉毒杆菌素在降低尿失禁事件方面与之结果相似, 但尿失禁症状完全缓解的患者更多因此, 肉毒杆菌素可选择治疗部分适合的膀胱过度活动患者, 使用时需医患双方知情决定压力性尿失禁患者首选尿道中段悬吊带手术后 1 年的主观和客观治愈率均高于盆底的物理治疗合成材料尿道中段吊带术经证实与传统的尿道下筋膜吊带术开腹和腹腔镜膀胱颈悬吊术具有相似的治疗效果相对尿道下筋膜吊带术, 合成材料尿道中段吊带术副作用更小排尿障碍在开腹膀胱颈悬吊术相对更常见目前有明确地数据支持合成材料尿道中段吊带术作为压力性尿失禁患者首选治疗的有效性和安全性开腹骶骨阴道固定术同时进行 Burch 耻骨后膀胱悬吊带术, 以及经阴道盆腔脱垂组织修复手术同时进行耻骨后尿道中段手术, 均能降低术前无尿失禁症状的患者术后压力性尿失禁发生的风险 23

38 以下推荐是基于有限的或者不一致的证据 (B 级水平 ) 阴道栓剂可用于缓解压力性和混合性尿失禁患者的症状, 但是目前无有效性的客观证据报道填充剂尿道注射术是治疗压力性尿失禁的相对无创的方法, 可用于前次手术失败手术后症状复发的患者, 亦可用于无尿道移动的患者, 或者有合并症不能耐受麻醉或有创手术的老年患者盆腔器官脱垂患者术前一经咳嗽压力试验诊断压力性尿失禁, 预计术后压力性尿失禁发病机率增加以下推荐主要是基于共识和专家观点 (C 级水平 ) 症状性尿失禁患者应当进行基本的评估, 包括以下六步 :1) 采集病史,2) 尿常规检查,3) 体格检查,4) 诊断压力性尿失禁相关检查,5) 尿道移动性的评估,6) 排尿后残尿量的测定在开始进一步观察和治疗尿失禁之前, 需尿液化验证实有无尿路感染并相应治疗自身筋膜膀胱颈悬吊术可用于以下情况 : 严重尿失禁且尿道固定不移动 ; 尿道憩室或瘘 ; 或前次阴道前壁网片手术存在并发症盆腔器官脱垂患者如合并尿失禁症状, 手术时需同时处理这两种疾患表 1 女性尿失禁的鉴别诊断泌尿生殖器疾病充盈及储存异常尿动力学压力性尿失禁逼尿肌过度活动 ( 特发性 ) 逼尿肌过度活动 ( 神经源性 ) 混合性瘘膀胱瘘输尿管瘘尿道瘘感染尿路感染阴道炎先天性疾病异位输尿管尿道上裂非泌尿生殖器病因功能性神经源性认知障碍心理疾病躯体疾病环境因素药物影响代谢性疾病 24

39 表 3 尿失禁患者的问卷 Urogenital Distress Inventory (UDI)* Incontinence Impact Questionnaire (IIQ)* Questionnaire for Urinary Incontinence Diagnosis (QUID) Incontinence Quality of Life Questionnaire (I-QOL) Incontinence Severity Index (ISI) International Consultation on Incontinence Questionnaire (ICIQ) *Shumaker SA, Wyman JF, Uebersax JS, McClish D, Fantl JA. Health- related quality of life measures for women with urinary inconti- nence: the Incontinence Impact Questionnaire and the Urogenital Distress Inventory. Continence Program in Women (CPW) Research Group. Qual Life Res 1994;3: and Uebersax JS, Wyman JF, Shumaker SA, McClish DK, Fantl JA. Short forms to assess life quality and symptom distress for urinary incontinence in women: the Incontinence Impact Questionnaire and the Urogenital Distress Inventory. Continence Program for Women Research Group. Neurourol Urodyn 1995;14: Bradley CS, Rahn DD, Nygaard IE, Barber MD, Nager CW, Kenton KS, et al. The questionnaire for urinary incontinence diagnosis (QUID): validity and responsiveness to change in women undergoing non- surgical therapies for treatment of stress predominant urinary incon- tinence. Neurourol Urodyn 2010;29: Brown JS, Grady D, Ouslander JG, Herzog AR, Varner RE, Posner SF. Prevalence of urinary incontinence and associated risk factors in postmenopausal women. Heart & Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) Research Group. Obstet Gynecol 1999;94: Sandvik H, Seim A, Vanvik A, Hunskaar S. A severity index for epidemiological surveys of female urinary incontinence: comparison with 48-hour pad-weighing tests. Neurourol Urodyn 2000;19: Avery K, Donovan J, Peters TJ, Shaw C, Gotoh M, Abrams P. ICIQ: a brief and robust measure for evaluating the symptoms and impact of urinary incontinence. Neurourol Urodyn 2004;23: Reprinted from Evaluation of uncomplicated stress urinary inconti- nence in women before surgical treatment. Committee Opinion No American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2014;123: ( 参考文献从略 ) ( 周慧梅 ) 25

40 系统性治疗晚期宫颈癌的模式改变在世界范围内, 每年有 528,000 妇女诊断为宫颈癌, 并有 266,000 名妇女因宫颈癌死亡在美国, 2015 年新增宫颈癌病例 12,900 人, 且有 4100 人死于宫颈癌尽管 HPV 疫苗宫颈细胞学检查 HPV 检测可以预防以及早期诊断宫颈癌的发生, 但是在美国仍有 5% 的宫颈癌患者诊断时已处于疾病的 IV 期, 其 5 年生存率为 % 即使是早期宫颈癌患者, 其中 15-61% 的患者在完成全面治疗的 2 年内将会发生肿瘤转移复发性宫颈癌的患者, 其 5 年生存率 <5% 标准化疗方案的发展历程 :4 项重要的研究顺铂单药用于晚期宫颈癌的化疗有超过 30 年的历史, 这源于一项 II 期临床试验, 对 25 例晚期宫颈癌的患者给予顺铂 50mg/m 2, 客观缓解率为 44% 1 GOG169 III 期临床试验 : 顺铂 vs 顺铂 + 紫杉醇顺铂单药组有 19% 患者达到客观缓解, 顺铂 + 紫杉醇组 36% 达到客观缓解但是虽然顺铂 + 紫杉醇组明显增加了 PFS, 但是对 OS 没有帮助, 而且增加了骨髓抑制 3-4 级的患者 2 GOG179 随机对照 III 期临床试验 : 顺铂 vs 顺铂 + 拓扑替康 vs MVAC MVAC(MTX+ 长春新碱 + 阿霉素 + 顺铂 ) 的 II 期临床试验具有很高的缓解率, 但是在 GOG179 中, 由于在 63 人中出现 4 例化疗相关死亡, 故 MVAC 组被数据安全监测平台终止剩余患者随机分配到顺铂组或顺铂 + 拓扑替康组, 而且联合用药组具有更高的 RR(27% vs 13%) PFS(4.6 vs 2.9 月 ) OS (9.4 vs 6.5 月 ), 但是联合用药虽然没有影响患者生活质量, 但是增加了骨髓抑制 3-4 级的患者 3 GOG204 III 期临床试验 : 顺铂 + 紫杉醇 vs 顺铂 + 长春瑞滨 vs 顺铂 + 吉西他滨 vs 顺铂 + 拓扑替康在临床试验中期数据分析时发现, 顺铂 + 长春瑞滨顺铂 + 吉西他滨顺铂 + 拓扑替康, 在 RR OS PFS 方面均不优于顺铂 + 紫杉醇组, 故无效终止 4 JCOG0505 多中心随机对照 III 期临床试验 : 顺铂 + 紫杉醇 vs 卡铂 + 紫杉醇 CT 和 PT 相比具有非劣性 ( 中位 OS,18.3 vs 17.5), 但是住院时间缩短中位 PFS 相当,PT6.9 月,CT 6.2 月, 但是对于初次接受铂类化疗的患者,OS 在 CT 中较短, 为 13 月, 而在 PT 中为 23.7 月影响化疗效果的 5 个风险因素 ( 对 GOG 110, 169, 179 进行多因素 logistics 回归得出 ):1 黑人 ; 2 行为状态 >0;3 盆腔疾病 ;4 曾用放疗增敏 ;5 初次复发距诊断的时间间隔 <1 年根据风险因素分为 3 组 : 低风险 (0-1 个风险因素 ), 中风险 (2-3 个风险因素 ), 高风险 (4-5 个风险因素 ), 并在 GOG149 中确认了这些指数血管生成阻滞剂贝伐单抗 :5 项重要的研究 1 Wright 等回顾性研究了 6 例经过全面治疗后复发的宫颈癌患者,5 例接受了 5-Fu + 贝伐单抗化疗,1 例接受了卡培他滨 + 贝伐单抗化疗其中 1 例完全缓解 (17%), 1 例部分缓解 (17%), 2 例疾病稳定 (33%), 且 4 级不良事件发生较少 (1 例患者发生粒细胞减少导致的败血症 ) 在这 4 例患者中, 中位 PFS 为 4.3 月 2 GOG 227C II 期临床试验 : 贝伐单抗单药治疗在 46 例复发性宫颈癌患者中, 有 11 例 (23.9%) 患者 PFS 至少 6 个月,5 例患者达到部分缓解 (10.9%), 中位 PFS 为 3.4 月, 中位 OS 为 7.29 月 3 RTOG( 放射治疗肿瘤学组 ) 0417 II 期临床试验 : 标准放化疗基础上增加贝伐单抗 60 例 IB-IIIB 期宫颈癌患者纳入研究, 对 49 例进行了评估, 在中位随访时间为 12.4 月 ( 月 ) 时, 未发生不良事件这项研究没有 PFS 和 OS 的分析, 但是对二级终点的报告中, 中位随访时间超过了 3.8 年 (0.8-6 年 ),3 年 OS 为 81.3%,3 年 PFS 为 68.7% 4 多中心 II 期临床试验 : 拓扑替康 + 顺铂 + 贝伐单抗对 27 例既往未行化疗的持续或复发宫颈癌患者给予拓扑替康 + 顺铂 + 贝伐单抗的化疗, 中位疗程数 26

41 3 程 (1-19 程 ), 中位随访时间 10 月 ( 月 ) 对 26 例患者进行了评估,59% 可以达到 6 个月的 PFS,1 例患者完全缓解,8 例患者部分缓解中位 PFS 为 7.1 月, 中位 OS 为 13.2 月然而 3-4 级骨髓抑制非常常见, 使得住院率 (78%) 出乎意料增高 5 GOG 240 随机对照 III 期临床试验 : 顺铂 + 紫杉醇, 拓扑替康 + 紫杉醇 ; 以及这两组分别 + 贝伐单抗入组的晚期宫颈癌患者随机分为 4 组, 对于其中有 75% 既往接受了铂类治疗的患者, 均衡分配到各组贝伐单抗组增加了 3.7 月的中位 OS(17.0 vs 13.3 月 ), 且具有较高 RR(48% vs 36%) 亚组分析发现, 贝伐单抗对既往放疗野复发的病例有效在最终 OS 分析中, 单纯化疗组 OS 为 13.3 月, 而加入贝伐单抗的患者 OS 大 16.8 月 GOG240 临床试验的另一个目的是验证不良临床预后因素分析高危组患者 (4-5 个危险因素 ) 具有显著不良的 OS(P<0.0001) 在中危和高危组, 贝伐单抗的使用可以降低死亡风险晚期转移性复发性宫颈癌治疗模式改变 : 从临床病理学到分子原理方面对以 VEGF 为靶向治疗的抗血管生成治疗提供了证据化疗加用贝伐单抗能够显著改善 OS PFS 和 RR, 且没有明显降低健康相关生命质量建议将伴随疾病 / 肾功能状体 / 营养状态调整到最优状态来进行系统性治疗对临床预后因子进行了前瞻行的验证, 可以将研究对象根据风险因素分层 ( 低风险中风险高风险 ) 来评估疗效 ( 在 GOG240 中, 虽然加用了贝伐单抗的各组均获益, 但高风险人群获益更加显著, 单纯化疗的 OS 为 6.3 月, 而加用贝伐单抗后 OS 为 12.1 月 ) 放化疗根治性手术及辅助治疗后主要的治疗失败通常合并有远处转移, 除外可以行盆腔廓清术的病例生物仿制药物的引进可以降低所增加的成本效益比 ( 使用贝伐单抗治疗, 延长 3.5 月的生存期需要至少 7 万美元, 或每增加 1 月生存期需要近 6 千美元根据 GOG240 得到了一个模型, 发现可以通过引入生物仿制药来降低成本效益比, 因为治疗所增加的费用主要是药费, 而非处理贝伐单抗相关合并症所需的间接费用 ) 微创的液体组织检查可以进行表型分型, 还可以得到具有预后及预测价值的标志物 (GOG240 研究了循环肿瘤细胞 CTCs 与死亡风险之间的关系, 发现化疗后 CTCs 明显下降的患者死亡风险较低 ) 27

42 表 1 对于晚期转移复发性宫颈癌标准化疗方案确立起关键作用的临床试验临床试验主要作者研究对象 GOG 169 Moore IVB 复发或持续性 SCC 179 Long IVB 复发或持续性 Monk IVB 204 复发或持续性 JCOG Kitaga IVB wa 复发或持续性研究分组 RR % OS 月 PFS 月结论顺铂 50mg/m 联合化疗能顺铂 50mg/m 紫杉醇 135mg/m 2 够改善 PFS, 且不降低生活治疗 ; 2 但是没有改善 OS 顺铂 50mg/m ,9 1 双药联合增顺铂 50mg/m 2 + 拓扑替康 0.75mg/m 2 D1-3 天 MTX30mg/m 2,D 长春新碱 3mg/m 2,D2,15,22 + 阿霉素 30mg/m 2, D2+ 顺铂 70mg/m 2, D N/A 顺铂 50mg/m 紫杉醇 135mg/m 2 9 顺铂 50mg/m 2 + 拓扑替康 0.75mg/m 2 D1-3 天 23. 顺铂 50mg/m 吉西他滨 1000mg/m 2 3 顺铂 50mg/m 长春瑞滨 30 mg/m 2 9 顺铂 50mg/m 紫杉醇 135mg/m 2 8 卡铂 AUC5 mg/ml/min + 紫杉醇 175mg/m N/A N/A 加了 OS; 2 既往未进行顺铂放疗增敏化疗的患者更能获益 ; 3 多药联合化疗由于出现 4 例化疗相关死亡而提前终止 5.8 试验无效终止除了顺铂初次 6.2 化疗的患者之外,TC 方案具有非劣性 28

43 表 2 贝伐单抗在宫颈癌治疗中的应用病例 GOG 227C RTOG 0417 GOG 240 主要作者 Wright Monk Scheft -er Zighel -boim Tewari 病理类型 SCC AS SCC AS SCC SCC AC SCC AS AC 研究分组 5- 氟尿嘧啶 mg IV 每周 + 贝伐单抗 5-15mg/kg IV 每 2-3 周卡培他滨 2000mg bid po + 贝伐单抗 5-15mg/kg IV 每 2-3 周贝伐单抗 15mg/kg IV 每 3 周顺铂 40mg/m2+RT+ 近距离放疗 + 贝伐单抗 10mg/kg 每 2 周, 共 3 程顺铂 50mg/m 2 D1+ 拓扑替康 0.75mg/m 2 D1-3 + 贝伐单抗 15mg/kg D1, 每 3 周顺铂 50mg/m 2 + 紫杉醇 135 或 175 mg/m 2 顺铂 50mg/m 2 + 紫杉醇 135 或 175 mg/m 2 + 贝伐单抗 15mg/kg RR % OS 月 PFS 月未报告结论贝伐单抗在复发性宫颈癌中具有良好的抗肿瘤活性以及耐受性 III 期临床试验未报告 3 年 81. 3% 拓扑替康 0.75mg/m D1-3 + 紫杉醇 175mg/m 2 5 拓扑替康 0.75mg/m 2 D1-3 + 紫杉醇 175mg/m 2 + 贝伐单抗 15mg/kg 3 年 68.7 AC 腺癌 ;AS 腺鳞癌 ;SCC 鳞状细胞癌 ;IV 静脉注射 ;RT 盆腔放疗 % 证实, 贝伐单抗可用于复发性宫颈癌二线及三线的治疗, 并且具有良好的活性剂耐受性局部晚期的宫颈癌在标准放化疗的基础上应用贝伐单抗治疗是可行和安全的 7.1 在顺铂和拓扑替康化疗方案的基础上应用贝伐单抗, 有效但化疗毒性反应重 5.9 贝伐单抗的应 8.2 用增加了 3.7 月的 OS(17 vs 13.3 月 ) 其他血管生成抑制剂 ( 舒尼替尼帕唑帕尼拉帕替尼西地尼布 ) 具体研究及临床试验见表 3 29

44 图 1 GOG240 的总生存曲线表 3 其他血管生成抑制剂在宫颈癌治疗中的应用临床主要作试验者 NCIC Mackay CTG IND. 184 Monk CRUK Symo- /10/001 nds 病理研究分组 RR OS PFS 结论类型 % 周周 SCC AS AC 舒尼替尼 50mg po qd 共 4 周 0 未报告 24.6 较高的瘘管形成 (26.3%), 且单一用药的疗效不确定 SCC 帕唑帕尼 800mg po qd 帕唑帕尼可以 AS 7 改善 PFS 和 AC OS 拉帕替尼 1500mg po qd SCC 西地尼布 20mg po qd 在卡铂 + 紫杉醇 AS + 卡铂 AUC5+ 紫杉醇 175 的基础上加用 AC mg/m 2, 每 21 天西地尼布, 延长安慰剂 po qd 了 PFS, 但未 + 卡铂 AUC5+ 紫杉醇 175 改善 OS mg/m 2, 每 21 天 AC 腺癌 ;AS 腺鳞癌 ;SCC 鳞状细胞癌文献引自 :Pfaendler KS, Tewari KS. Changing paradigms in the systemic treatment of advanced cervical cancer. Am J Obstet Gynecol. 2016;214(1): ( 靳琼 ) 30

45 塞萨洛尼基 ESHRE/ESGE 对女性生殖道畸形诊断的共识 [ 摘要 ] 研究问题 : 欧洲人类生殖和胚胎学协会 (ESHRE) 欧洲妇科内镜协会 (ESGE) 推荐的女性生殖道畸形标准的标准的诊断措施是什么? 已知的 : 由于既往分类体系的落后以及非系统性使用的准确性不同 ( 有些仍相当不准确 ) 的诊断方法, 先天畸形的精确诊断仍具有临床挑战性目前, 大量的无创检查措施提高了精确评估女性生殖道解剖结构特点的机会, 并有助于提出一个客观综合和充分描述各分型及亚型的新分类体系研究设计类型及持续时间 :ESHRE/ESGE 协会先天性子宫畸形 (COUNTA) 工作组致力于提出女性生殖道畸形的诊断标准 COUNTA 工作组及该领域的影像学专家负责该项工作研究参加者 / 研究材料背景方法 : 该项诊断标准的提出建立于 :(1) 对目前应用的诊断方法的评估, 具体来说, 对于这些诊断方法由专家小组共识应用及通过系统评价作为诊断方法的精确度证据的评估 (2) 基于前期评估结果及专家小组一致意见的应用, 将关于在哪和如何测量子宫壁厚度以及对女性生殖道畸形诊断评估的推荐达成共识研究结果 : 子宫壁的厚度定义为在子宫中部冠状面 interostial 线和子宫外部轮廓之间的距离, 若冠状面不可用, 可使用矢状面子宫前壁及后壁厚度的均值推荐对于无症状女性使用妇科检查及二维超声 (2D US) 进行评估对于有症状的可能为女性生殖道畸形的高危人群以及无症状但常规检查可疑为生殖道畸形的患者, 推荐使用三维超声 (3D US) 进行评估对复杂畸形或难以诊断的畸形患者, 推荐使用磁共振检查 (MRI) 以及内镜检查对于可疑合并女性生殖道畸形的青少年患者, 应全面进行二维三维 MRI 及内镜检查一目前应用的诊断方法的评估 : 诊断方法及其特点 ( 专家共识 ) 背景 :ESHRE/ESGE 分类体系的基础是女性生殖道的解剖确切的说, 子宫的解剖是主要的分型及亚型的基础宫颈及阴道的畸形作为补充的亚型单独分类因此, 子宫畸形的诊断应以能够客观体现女性生殖道解剖状态的诊断模型为基础每种诊断方法均应能提供以下解剖结构客观的可测量的信息 :(1) 阴道 ;(2) 宫颈 ;(3) 子宫腔 ;(4) 子宫壁 ;(5) 子宫外廓 ;(6) 其它腹膜内结构 ; 问题 : 在女性先天性生殖道畸形的诊断中, 各种检查方法的诊断潜力优劣势及正确应用分别是什么? 1. 妇科检查正确应用建议 : 在原发闭经的患者, 应仔细检查外阴, 看是否有阴道末端的缺失仔细检查阴道, 避免因仅进入双阴道腔中的一腔而漏诊阴道纵膈患者使用窥具仔细检查阴道穹窿, 明确单宫颈或双宫颈对于周期性盆腔痛合并或不合并原发闭经的患者, 仔细触诊是否有经血聚集激发的可触及的包块 ( 阻塞性 ) 2. X- 线子宫输卵管碘油造影 : 正确应用建议 : 检查者应保持谨慎 : 为了使宫腔最好的显影, 应牵拉子宫 ( 否则可能会漏诊小的凹陷类畸形 ) 对于合并 ( 或不合并 ) 阴道纵膈的双宫颈或隔膜宫颈的患者, 应仔细检查阴道宫颈状态, 避免误诊 ; 若为双宫颈, 应进行双侧宫颈管插管造影检查 3. 二维超声 : 正确应用建议 : 内膜线应清晰可见来精确显示宫腔的影像学形态 ( 晚增殖期或分泌期或宫腔内液体增强 / 避免早卵泡期 ) 应系统连续采集从子宫一侧边界至另一侧边界 ( 若可能, 同时包括宫颈和宫体 ) 的矢状切面, 以及从宫颈至宫底以上的横切面对于阴道堵塞或狭窄的患者, 经患者同意后, 可行经直 31

46 肠 ( 或会阴 ) 超声, 来评估阴道腔及子宫状态 ( 不适用于儿童或青少年患者 ) 可行腹部加压推开肠道来改善超声检查效果, 并测量盆腔器官的移动性, 妇科医师较超声医生更适合对患者进行腹部加压 4. 子宫输卵管超声造影检查 (HyCoSy) 正确应用建议 : 应在早卵泡期进行, 避免妊娠及分泌期子宫内膜增厚引起的影响应系统连续采集从子宫一侧边界至另一侧边界 ( 若可能, 同时包括宫颈和宫体 ) 的矢状切面, 以及从宫颈至宫底以上的横切面 5. 三维超声检查 : 正确应用建议 : 先用二维超声对子宫进行评估推荐在月经中期或黄体期进行三维超声检查, 因在该期能最清晰的显示子宫内膜层及宫腔的形态可用对照介质来评估宫腔与输卵管的形态在这些患者中, 这项检查应在早卵泡期进行可保存 3D 图像数据进行离线分析重建的子宫冠状面图像可显示宫腔及子宫外轮廓输卵管的角度以及结合带单独的宫颈 3D 图像数据 ( 不包括宫体 ): 宫颈的轴向图可从中矢状平面获取 80%, 从冠状面获取 20% 在子宫畸形的患者中, 宫颈的形态及宫颈管的范围可能显示更清晰阴道内注入胶体或者生理盐水后, 经会阴测量盆底容量的方法有助于诊断相关的阴道畸形轴向图可采用中矢状位平面图 6. MRI 检查 : 正确应用建议 : 妇科医师应进行 MRI 阅片培训, 并与放射医师密切合作, 共同读片, 妇科医师的临床背景知识与放射科医师的阅片知识可相得益彰 7. 宫腔镜检查 : 正确应用建议 : 在女性生殖道畸形的早期诊断中, 与超声检查互为补充 8. 内镜检查 : 宫腔镜及腹腔镜检查正确应用建议 : 腹腔镜操作具有侵入性, 而不能成为一线检查措施在更为复杂的畸形的诊断过程中, 与影像学检查相互补充, 同时又可进行一些手术操作可提供输卵管部分或完全缺失及卵巢异位的补充信息 9. CT 检查因其放射性及对女性生殖道结构描述性差,CT 检查不推荐用于女性生殖道畸形的诊断二不同诊断方法的诊断准确性 ( 系统评价证据 ) 问题 : 基于目前的证据, 与宫腹腔镜联合检查术 ( 参考标准 ) 相比, 现有的影像学检查措施在诊断女性生殖道畸形方面的诊断准确性如何? 局限性 : 1. 目前的研究没有根据现有的 ESHRE/ ESGE 分类体系对不同诊断措施的准确性进行评估, 因此, 获得的证据难以避免的要从早期的按照 Buttram and Gibbons 分类 (1979) 及后来修订的美国生殖协会分类体系 (AFS,1988, 近 25 年来世界范围内应用最为广泛的分类体系 ) 的文章中获得 2. 迄今为止, 各种诊断方法对照的金标准是宫腹腔镜联合检查 ( 可直视子宫的内外形态, 但不能精确客观测量相关数据 ) 而新提出的 ESHRE/ESGE 分类体系需测量宫底膈及子宫壁的厚度, 可能将来金标准检查会变为另一种影像学模型方法 : 检索 1988 年至 2014 年间 MEDLINE, EMBASE 及 Cochrane 上评估影像学检查的诊断准确性的文章诊断准确性由各种影像学检查措施的敏感性特异性及阳性预测值阴性预测值共同评估, 以宫腹腔镜联合检查作为参考标准结果 : 32

47 初期分析包括 38 项高质量的研究没有研究将 MRI 作为畸形的筛查手段 ( 有研究对既往诊断为先天性畸形而行进一步评估的患者使用 MRI 检查 ), 因此, 对于 MRI 检查的诊断准确性不能用初次分析结果, 只能用二次分析结果 38 项研究的荟萃分析显示, 各检查措施的总体的诊断准确性为 ( 降序 ): 三维超声 (97.6%), 宫腔超声造影 (96.5%), 二维超声 (86.6%) 及子宫输卵管造影 (HSG)(86.9%) MRI 检查可准确的将 85.8% 的畸形患者分为各个亚型, 提示 MRI 诊断畸形的准确性超过 90%( 表 II-VI) 总体来说, 虽然由于既往采用的分类体系较为主观致畸形的亚型分类不明晰, 三维超声可能比 MRI 在畸形的亚型分类方面更为准确建议 : (CONUTA 工作组及邀请专家达成的共识 ) 女性生殖道畸形通常为良性疾病, 总体人群中发病率约为 6%, 在复发性流产人群中发病率可高达 15% 因此, 生育年龄女性常规体检时应排查有无生殖道畸形可能对于有畸形相关症状的患者或高度可疑的有畸形相关症状的高危患者, 应在诊断过程中特别关注该诊断建议基于不同检查措施的诊断特异度和精确度, 亦考虑到其它的标准 ( 如可实现度是否需要训练及专业性花费 ) 考虑到各种诊断措施的应用评价, 这些诊断措施应系统性进行应根据 ESHRE/ESGE 畸形分类体系中的解剖变异来详细描述患者的解剖学特点定义 : 无症状患者 : 无慢性盆腔痛主诉 ( 即无痛经同房痛周期性下腹痛 ) 及不良孕产史的患者进行常规妇科检查, 均为正常的患者有症状或高危患者 : 定义为有女性生殖道畸形相关临床表现的患者, 该人群中发现生殖道畸形的比率比总体人群要高以下人群可被认为是有症状人群 :(1) 原发闭经者不能正常同房者慢性盆腔痛 ( 痛经同房痛周期性下腹痛 ) 者 (2) 不良孕产史者, 具体包括 (a) 有两次以上 IVF 失败史者 ; (b) 两次以上早孕期流产及 / 或一次中孕期流产者 ;(c) 早产史者 ;(3) 合并女性生殖道畸形相关临床症状的青少年女性 ; 无症状女性的评估建议 : 对于生育年龄的无症状女性, 在常规体格检查中, 临床医师应注意排查有无生殖道畸形应将妇科检查和二维超声一块进行 : 妇科检查 : 外生殖器阴道及宫颈的解剖均应仔细评估二维超声 : 二维超声应在预先设定好的系统的模式下进行, 来增加诊断的准确性纵切面及横切面上宫腔的形状及大小子宫壁 ( 前壁后壁侧壁及宫底宽度 ) 及子宫外廓均应系统记录若无可疑为生殖道畸形的阳性发现也不能明确排除生殖道畸形 ; 有可疑为生殖道畸形的某表现也不能明确即为生殖道畸形患者若患者为无症状女性, 阳性检查结果仅可记录以及提示需进一步检查咨询特定人群的诊断流程建议 : 下文中全面的非侵入性的准确性高的诊断流程推荐用于 :(1) 所有生育年龄性活跃的女性生殖道畸形的高危人群的无症状者 (2) 无症状但常规检查怀疑有女性生殖道畸形且有意愿进一步全面检查者虽然不育不能明确作为生殖道畸形的症状, 但是对合并既往孕初期有胎心的早孕期流产史者需行 IVF 者及 / 或年龄 >35 岁的不育患者, 应进行详细检查仔细的妇科检查, 全面记录外阴阴道以及宫颈的解剖情况按预先设定好的系统的模式下进行的二维超声检查 ( 可增加诊断的准确性 ), 纵切面及横切面上宫腔的形状及大小子宫壁 ( 前壁后壁侧壁及宫底宽度 ) 及子宫外廓均应系统记录二维超声检查的测量数据可作为三维超声检查中子宫解剖变异测量的参考数据三维超声 ( 经阴道 ) 检查, 评估记录宫颈宫体形状及与正常宫颈宫体解剖结构的差异在不育反复 IVF 失败或反复流产的患者中, 可进行以下额外检查 : 当有有经验的超声造影医生时, 可进行子宫输卵管超声造影或二维 ( 或三维 ) 子宫超声造影检查 33

48 可进行宫腔镜检查, 当可疑有附件区病变时, 可进行注水腹腔镜或常规腹腔镜检查临床医师生殖内镜手术医师应向患者介绍这些选择, 这些检查措施在发现病变时可同时给予手术治疗目前, 不推荐将 X 线输卵管碘油造影检查作为一线检查措施, 仅在上文提到的检查措施均不可行时进行, 或国家健康体系因其它原因需应用时采用在不孕患者中,HSG 检查有助于发现先天性子宫畸形, 并确定输卵管的通畅性对于复杂畸形患者推荐的诊断流程 : 可疑复杂畸形的患者 ( 定义为胚胎正常发育过程中多阶段发生异常而致女性生殖道多器官解剖异常 ), 及无法用前期提及的方法归类者 ( 如堵塞性畸形 ) 因进行以下评估检查 : 经腹和 ( 或 ) 经直肠三维超声, 评估记录宫颈宫体形状及与正常宫颈宫体解剖结构的差异 MRI 核磁检查结果的判读推荐由一位影像学专家及有经验的妇科医生共同进行宫腔镜及腹腔镜检查在进行一系列全面的无创检查后, 生殖内镜医师及在复杂女性生殖道畸形的处理经验丰富的医师应向患者介绍宫腔镜及腹腔镜检查措施, 特别是对于所发现疾病需同时进行手术治疗的患者对青少年患者的推荐诊断流程 : 有女性生殖道畸形症状的青少年 ( 原发闭经和 ( 或 ) 盆腔包块或病变和 ( 或 ) 周期性盆腔痛 ) 应进行如下检查 : 妇科检查仔细评估记录外阴情况 ; 腹部和 ( 或 ) 经直肠二维和三维超声, 评估记录宫颈宫体形状及与正常宫颈宫体解剖结构的差异 MRI 作为一线诊断措施 MRI 结果的判读推荐由一位影像学专家及有经验的妇科医生共同进行宫腔镜及腹腔镜检查在全面的无创检查后, 对于需要对发现的病变进行手术治疗且有治疗复杂女性生殖道畸形经验丰富的内镜生殖医师时, 才可进行宫腔镜腹腔镜检查对于女性生殖道畸形的患者, 应常规行泌尿系检查总结 : 妇科检查联合二维超声可作为无症状者的标准检查措施 ; 三维超声可作为诊断女性生殖道畸形的标准检查措施, 对于复杂畸形或诊断困难者, 可加用 MRI 宫腔镜腹腔镜检查展望 : 对于有症状的高危患者进行超声联合门诊宫腔镜的一站式检查评估的诊断效果有待进一步前瞻性研究 ESHRE/ESGE 分类体系应作为女性生殖道畸形的诊断指南, 按该分类体系进行统一命名, 可使不同的临床医生明确表达女性生殖道畸形的解剖状态基于此, 临床上可进一步研究, 来客观评估不同程度的子宫畸形患者的临床结局 ( 如子宫纵膈的长度及不良生育结局的潜在影响 ) 对于先天性子宫畸形患者, 需要有正确的畸形分类及准确记录宫体中部凹陷深度的大样本前瞻性研究, 来确立子宫重建手术的理想参数文献引自 :Grimbizis GF, Di Spiezio Sardo A, Saravelos SH, et al. The Thessaloniki ESHRE/ESGE consensus on diagnosis of female genital anomaliesdagger. Hum Reprod. 2016;31(1):2-7. ( 陈娜 ) 34

49 复发性外阴阴道念珠菌病复发性外阴阴道念珠菌病 (Recurrent Vulvovaginal Candidiasis, RVVC) 是指既往 12 个月内 VVC 发作 3 次或 3 次以上也有定义采用发作 4 次为标准, 但标准均为人为制定, 无循证医学证据鉴于 VVC 治疗药物是非处方药, 关于 RVVC 的发病率很难得到确切的流行病学调查数据近期有学者通过基于人群的互联网问卷调查, 统计 RVVC 患病率大约在 6-9% David Denning 等报告显示全球每年大概有 138,000,000 女性 RVVC 患者, 而终身患病人数为 492,000,000 病原学全球范围超过 90% 的 VVC 发病源自白色念珠菌,RVVC 的致病原也是同样目前 85%-90%RVVC 患者的致病原为唑类药物敏感的白色念珠菌在非白色念珠菌的致病原中, 最常见的为光滑念珠菌, 其发病高危因素包括 II 型糖尿病绝经状态老年女性, 以及最新应用的促进尿糖排泄治疗糖尿病的药物与成人念珠菌病及念珠菌血症不同的是, 唑类药物的应用不增加光滑念珠菌复发性阴道炎的发生鉴于非白色念珠菌的念珠菌致病力较弱, 若有症状女性患者中的阴道病原学检查仅培养出光滑念珠菌或其他非白色念珠菌, 则不一定说明其为致病菌, 需要在应用抗真菌药物前, 排除其他导致相似症状的原因 RVVC 的发病机制念珠菌芽生孢子从下消化道迁徙至相邻的会阴及阴道, 和阴道乳酸菌的来源和迁徙途径相同念珠菌与阴道上皮细胞粘附后仅少数可以种植虽然念珠菌种植抵抗的具体机制不清, 绝经后雌激素下降进一步降低种植数, 若绝经后应用雌激素则有可能增加种植健康女性无 RVVC 高危因素的人, 念珠菌可以和阴道微生物共存, 从而无症状性种植可存在数月甚至数年阴道的自身防御机制能够有效的降低念珠菌种植数量, 减少粘膜免疫炎性反应一旦这种共存状态被打破, 例如念珠菌数量突增, 或阴道的防御机制受损, 则发生急性症状性念珠菌阴道炎念珠菌种植数量增加仅是 RVVC 发病的初始步骤, 真正发病还有遗传生物学及行为学因素的参与 ( 图 1) 人体的天然免疫系统是抵抗外阴阴道念珠菌感染的第一道防线天然免疫细胞的模式识别受体可识别酵母菌表面的分子结构, 并触发表皮细胞细胞内信号通路, 刺激介质分子的产生, 如促炎性因子或防御素 Toll 样受体 (TRLs) 和 C 型凝集素受体能够识别真菌细胞壁上大部分成分宿主相关基因的单核苷酸多态性也与念珠菌感染有关联近年来研究结果显示干扰素 γ 白介素 -22 白介素 -17 和白介素 -22 对小鼠阴道粘膜抵抗念珠菌起到重要作用, 因此推测在人类中亦有同样的机理由于原发性或特发性 RVVC 找不到明确的致病诱因, 遗传因素可能在其中起到了重要的作用即使有特定诱发因素的急性 VVC 发作, 也必定本身具有遗传易感性最早对于 RVVC 遗传背景的研究来源于家系的疾病发作和血型检测更有力的证据则来源于对合并慢性皮肤粘膜念珠菌病病人的研究遗传学研究显示数个基因可能与 RVVC 发病相关, 例如 dectin 虽然后续的对照研究尚未证实这些基因在健康女性和特发性 RVVC 患者之间的表达差异而唯一研究发现的基因多态性改变是上皮细胞膜 Toll 样受体 2(TLR2) 中组氨酸和脯氨酸的互换但目前关于遗传改变在 RVVC 发病机制中如何作用仍未清楚目前的假说更多关注阴道上皮细胞念珠菌结合受体的功能及阴道粘膜免疫炎性反应假说认为正常的粘膜促炎性细胞因子分泌主要依赖于细胞内炎性复合体的调节, 若是分泌增多则导致炎性反应增强, 从而产生外阴阴道的不适症状动物实验研究显示炎性复合体和白介素 17(IL-7) 的激活对于阴道粘膜白色念珠菌是种植还是侵袭至关重要更新的研究显示白介素 22(IL-22) 在平衡阴道局部环境对念珠菌的清除或耐受起到重要作用, 进而影响 RVVC 的易感性遗传学研究有助于进一步了解阴道粘膜正常的防御机制另一个可能相关的多态性基因为甘露糖结合凝集素 (MBL), 它与念珠菌结合, 激活调节机制, 进而减少念珠菌种植有学者发现 MBL 和 TRL 的遗传多态性改变可能影响阴道自主防御功能, 但仍需进一步研究证实 35

50 图 1:RVVC 的发病机制 VVC 的临床表现主要症状为外阴阴道瘙痒刺激疼痛, 并伴有性交疼痛和阴道异常分泌物最典型的表现包括外阴红斑水肿抓痕及皲裂, 另外还包括会阴和阴道红肿不伴有异味的白色豆渣样分泌物是 VVC 的特征性表现, 但缺乏特异性因此 VVC 的诊断不能仅依靠临床表现而 RVVC 的诊断还涉及发作的频率, 病程时长, 以及对生活质量的长期影响, 例如抑郁和焦虑 VVC 的诊断 VVC 发病时阴道 ph 值一般无明显变化, 因此若 ph 值明显升高则基本可除外 VVC 感染可能传统的检查方法包括用生理盐水或 10% 氢氧化钾制片, 镜检分泌物, 阳性发现可快速明确诊断, 但敏感性较低, 仅为 40-70% 若镜检阴性, 但临床上高度怀疑 VVC, 则需要进一步行阴道分泌物培养目前临床上还没有其他新的能够快速便捷用于诊断的方法 DNA 同源探针和 PCR 检测诊断 VVC 明确, 且 PCR 法还可进一步分辨特定菌属, 虽然敏感性和特异性都很高, 但结果均需数天, 临床应用上缺少明显的优势, 且价格更加昂贵 RVVC 的治疗 36

51 表 1:RVVC 的治疗 RVVC 的药物治疗一般能够迅速缓解症状, 但却很难保证彻底治愈如前所述,RVVC 反复复发存在遗传易感性进而促使唑类敏感的白色念珠菌反复种植, 若存在其他诱发因素则由携带共存的状态转换为局部炎性反应激活的状态鉴于目前我们尚无有效减少局部炎性反应的方法, 仅能采用长期抗真菌药物治疗方案控制阴道真菌数量因此, 一旦 RVVC 诊断明确, 并且有唑类敏感念珠菌感染 ( 非光滑念珠菌或克柔念珠菌 ) 的微生物学证据, 首要步骤就是去除诱发因素, 例如最常见的就是抗生素的应用, 或是减少糖分摄取和暂停口服避孕药 HIV 和糖尿病的筛查并非常规, 仅当患者同时合并其他 HIV 或糖尿病高危因素时进行检查若考虑 RVVC 发作与抗生素应用相关, 可在抗生素治疗期间预防性加用抗真菌药物最方便的用药方案就是抗生素应用期间每 3-4 天口服大扶康 ( 氟康唑 )150mg 大多数患者为特发性 RVVC, 无明确诱因, 则可每 72 小时口服大扶康 150mg, 共三次, 然后每周口服大扶康 150mg 维持至少 6 个月此方案临床应用疗效显著, 安全性高, 依从性好在药物维持阶段, 阴道炎极少复发 (<5%), 且阴道分泌物培养常为阴性一旦停药, 即使无诱发因素, 也约有 50% 的患者在 3-4 个月内复发, 并伴有培养阳性结果鉴于再次阳性培养结果仍是与初次发作的均为唑类敏感的同属念珠菌, 推荐再次复发的治疗方案仍是每 72 小时口服大扶康 150mg, 共三次, 但每周口服大扶康 150mg 维持至少 6-12 个月目前尚无 RVVC 长期应用大扶康治疗后的治愈率和复发率的确切临床数据, 对 RVVC 37

52 远期的自然病程发展亦无确实可信的研究鉴于停用大扶康后, 约 50% 患者彻底治愈, 不再复发推测其阴道局部环境对于念珠菌再次种植具有抵抗能力, 也由此产生进一步通过疫苗免疫治疗 RVVC 的想法但是由于目前我们对于阴道局部保护性免疫反应具体机制认识不足, 尚未确认最有效的抗原来制备疫苗, 相关疫苗的研制仍任重而道远非白色念珠菌属所致 RVVC 分离培养为唑类耐药的念珠菌属, 如最常见的光滑念珠菌或是相对少见的克柔念珠菌, 亦或是酵母菌, 之前的唑类药物应用方案是不适用的临床上报道硼酸洗液每天一次, 连用 7-14 天, 治愈率可达 60-70% 对于症状仍未控的患者, 则可尝试阴道内应用制霉菌素氟胞嘧啶和两性霉素 B, 或是这三种药物联合应用但无论哪种治疗方案均是经验性的, 尚无循证医学证据支持且鉴于非白色念珠菌属的致病力较白色念珠菌弱, 因此除外长期存在的诱发因素, 及明确致病是否为非白色念珠菌属尤为关键大扶康耐药的白色念珠菌所致 RVVC 对于 RVVC 大扶康治疗无法在治疗初始控制症状或在药物维持阶段症状复发的患者, 排除药物服用依从性问题, 则需要考虑唑类耐药的问题类似的病例, 并不多见, 也没有大规模的病例报道韦恩州立大学医学院阴道炎门诊过去 10 年的统计, 共有 50 例类似的病例研究显示所有患者都有多次应用大扶康的历史, 确切的诊断则依据于药敏结果一旦确认对大扶康耐药, 需要进行交叉耐药性实验, 以筛选可以应用的其他唑类药物如果酮康唑和伊曲康唑敏感, 可直接替换大扶康用于起始和维持阶段的药物治疗, 且安全性和依从性较好, 但显然关于疗效的对比性研究是不现实的如果存在唑类药物交叉耐药, 则剩余可供选择的药物不多, 包括阴道用制霉菌素或硼酸洗液, 但尚无相关有效性的研究报告 RVVC 治疗中益生菌的应用非医学文献中, 治疗 VVC 时应用益生菌是一种传统方法其理念基于应用外源性乳酸菌, 能够替代阴道原有乳酸菌属其增强阴道上皮细胞免疫防御机制, 减少念珠菌等致病微生物的侵袭的作用也有假说认为 VVC 或者 RVVC 的发生就是由于阴道局部起到保护作用的乳酸菌减少所致, 虽然仅在细菌性阴道炎中得到证实因此 VVC 或 RVVC 治疗中益生菌的应用虽缺少科学依据, 但在临床上已广泛使用目前的问题在于需要好的随机对照研究明确其临床效果, 进而规范其是否应该使用及具体使用方案 RVVC 是临床不可忽视的问题, 但我们已知甚少, 未来还有诸多有待解决的问题文献引自 :Sobel JD. Recurrent vulvovaginal candidiasis. Am J Obstet Gynecol. 2016;214 (1):15-21 ( 戴毓欣 ) 38

53 特纳综合征生育力保存前言卵巢早衰是一种可能在年轻时出现的相当罕见的情况相当数量的卵巢功能障碍源于遗传性疾病特纳综合征 (TS), 女性最常见的性染色体异常, 与无可避免的卵泡储备耗竭相关对 TS 患者和她们的父母来说, 有可能出现的不孕是重点关注的问题, 医生可能经常被问到有哪些选择可以保存生育力不幸的是, 针对这组人群并没有保存生育力的推荐方案严重的卵泡储备降低甚至在青春期前出现, 这可能是生育力保存最大的限制, 也是大量关于配子能力或卵巢组织冷冻保存的问题的根源此外,TS 患者有更高的自发性流产胎儿畸形和母体患病率和死亡率, 这些在进行生育力保存和冷冻配子再度活化前需要考虑除了满足成为遗传学父母的需求,TS 患者可能也是潜在的卵子捐赠代孕和领养的申请者本综述讨论了 TS 患者保存女性生育力的不同选择以及这些方案相应的伦理问题关键词 : 生育力保存, 特纳综合征, 卵母细胞玻璃化, 卵巢组织冻存卵巢早衰 (POI) 是一种引人注目的异质性性腺疾病, 病因谱较广, 包括了医源性治疗感染炎症细胞遗传学和遗传性疾病虽然绝大多数 POI 原因不明, 最近有大量遗传异常被确认存在卵泡衰减和不孕的风险 (1,2) 与男性不同, 女性的生殖细胞具有固定的数目且不可再生生殖细胞的总量最大的时期为中孕的胎儿期, 总数为万个此后, 生殖细胞的数量不可避免的衰减, 也不再有新的配子形成出生时, 生殖细胞的数量大概接近万个青春期开始的时候, 生殖细胞的数目一般降到大约 30 万个此后, 在生育年龄, 一些卵子开始发育, 但只有一个或少数成为优势卵泡, 而其他的卵子将闭锁 (3) 随着年龄的增加, 无论女性是否有排卵周期, 卵子的绝对数量都会持续减少大概在岁, 卵泡的丢失将加速, 而卵泡的数将接近大概个 (4) 绝经时, 剩下的卵泡数将小于 1000 个 X 染色体单体由于在 46,XX 胎儿中部分或完全丢失了一条 X 染色体或者是在 46,XY 胎儿中丢失了 Y 染色体, 称为特纳综合征 (TS), 女性新生儿中发生率在 1/2500(5) TS 被确认是 POI 最常见的遗传原因, 常常在青春期前就发生 (5) 一些证据显示生殖细胞的加速凋亡可能是 TS 患者中卵泡损耗的主要机制 (6) 尽管如此, 外周血细胞核型嵌合体的共存, 至少一个非 45,X 细胞系和 45,X 细胞系共存的情况并不是罕见尤其, 嵌合体可能可以解释表现型的差异和卵巢功能障碍的不同程度 (7) TS 女性卵巢组织的功能可能取决于卵巢中 46,XX 生殖细胞的存在情况因此, 自发性青春期发育月经来潮和生育, 更可能是在 45,X/46, XX 嵌合体女性中发生而不是完全的 45,X 染色单体 (8-11) 值得注意的是外周血白细胞完全的非嵌合体 45,X 核型并不能排除卵巢中 45,X/46,XX 嵌合体的存在在过去几十年中, 冷冻保存技术的发展使得有卵巢早衰风险的女性保存生育力的希望得到提升, 而这些女性的卵巢早衰可能源于生殖毒性的治疗或者是本身疾病的自然进程已有一部分遗传异常导致卵巢储备下降的女孩在出生时或幼年的早期就加工处理了一部分残存的卵巢卵泡组织这样当讨论不同的生育力保存的选择时, 如何在生命的早期尽可能早地识别出这样的女孩就成为了一个大问题在本文中, 我们讨论了 TS 患者保存女性生育能力的不同选择以及这些措施带来的伦理问题生育力保存的选择绝大多数 TS 综合征患者成年女性, 在希望开始建立家庭的时候已经出现了伴有血清 FSH 水平升高的卵巢功能衰竭虽然这不表明可生育的卵泡的绝对缺失 (12), 但卵巢刺激体外授精常常不太现实, 患者往往被引向卵子捐赠因此, 即使目前的数据较缺乏, 考虑在青春期和幼年期保存生育力可能成为更好的选择 TS 患者的生育力保存方法变数较大, 取决于青春期状态剩余的卵巢功能和心理成熟程度因为越年轻的女性卵巢内原始卵泡的数越多, 疾病诊断尽可能早就成了关键点此外, 青春期前卵巢卵泡状态的可靠标记物特别缺乏, 这主要限制了年轻 TS 患者进行生育能力保存方法选择时如何来定义最佳时机事实上, 因为在青春期前生理性的促性腺激素分泌不足引起的性腺机能不足, 导致血清 FSH 和雌激素水平很低, 这与卵巢的储备也不相关在过去的几十年中, 抗苗勒氏管激素 (AMH) 成为成人 39

54 卵泡储备最可靠的激素标记物 (13) 尽管如此,AMH 在幼年期可有的数据非常少, 这使得我们在将 AMH 的价值解释应用到这一人群时要非常谨慎 (14) Visser 等 (15) 最近研究了 TS 患者小女孩和青春期血清 AMH 水平, 报告在 21.9% 的患者中检测到了该肽类物质的水平, 结果与染色体核型分析相一致此外, AMH 在 77% 的 45,X/46,XX 嵌合体核型中有检出, 但在 45,X 核型人群中仅检出 10% 这个结果说明 AMH 可能会成为 TS 患者卵巢功能的一个很有前景的标记物 (16) 更近一步, 经阴道超声下进行的窦卵泡计数, 可能是卵巢卵泡状态最好的标记物, 但对于年轻的处女患者来说, 这个常常不具有可行性因此, 目前生育力保存的策略基于青春期发育后女孩的经腹部的卵泡计数 AMH 浓度和血清 FSH 水平卵巢刺激后的卵母细胞冻存人类第一例使用冷冻后解冻的卵母细胞成功出生新生儿的报道是将近 30 年前 (17) 回顾几十年的实验技术, 玻璃化冷冻方案的出现显著改善了卵母细胞的存活受精和妊娠率 (18) 大部分研究已经显示与慢冷冻相比, 玻璃化冷冻 (90-95%) 显著改善了解冻后的存活率, 而玻璃化冷冻复温后的卵母细胞的受精和妊娠率与新鲜卵母细胞报道的数据相当 (18-20) 此外, 并不增加冷冻卵母细胞受精存活孩子的染色体异常或出生缺陷的发生率 (18,21) 因此, 卵母细胞冻存现在是成人和青春期发育后女孩可以考虑的已被证实确认的方案 (22-24) 卵巢刺激需要外源性 FSH 注射天, 接着经阴道超声引导下取卵, 直接取出可用于冷冻保存的成熟卵子 (24-26) 考虑到下丘脑垂体卵巢轴在青春期女性的相对不成熟, 为了达到足够的类固醇激素水平, 在 GnRHa 激素注射当天就给予黄体化激素补充在年轻的青春期发育后 TS 患者, 有一个限制可能是卵巢内 FSH 敏感的卵泡数已经非常低和 / 或基线 FSH 水平值已经非常高了在临床实践中, 当 FSH 基线水平低于 20IU/L 时, 卵巢刺激的试验才值得进行通常需要高剂量的重组 FSH, 范围在 225 到 450IU/ 天尽管如此, 年轻 TS 患者卵母细胞冻存的成功率尚未被确认可想而知, 并不是所有的卵母细胞都将适合于受精或者将朝着正常染色体核型发展年轻卵巢的卵母细胞复温后有可能并不在最佳的质量状态这一点也必须考虑进去事实上, 虽然胚胎非整倍体的最大发生概率随着年龄而增加, 但小于 25 岁的年龄显示具有相对高的值, 这也质疑了那些非常年轻患者的卵母细胞复温后的质量 (27) 但如植入前遗传筛查等技术可能使得胚胎那些源于储存的卵母细胞的染色体数目异常的问题可以被筛查出来此外, 类似的遗传分析可以用于卵母细胞的极体的活检分析 (28) 这样, 可以预料至少这些患者有一部分冷冻的卵母细胞可以达到成功地妊娠在青春期的女孩, 大剂量的雌激素可能会加速或停止过早的生长 (29) 尤其是 TS 患者, 其最终的身高也是主要问题之一, 这问题源自高雌激素伴随卵巢刺激的不良影响这偶发的血清雌激素水平的增加造成的不良影响问题这么多年来已经引起了争论, 尤其是那些患有乳癌这类激素敏感性肿瘤的成年女性虽然平均 5 天 5-10 倍的雌激素浓度的预期影响将很小, 但仍缺乏有力的数据不管怎样, 一些特殊的方案, 如来曲唑和外源性 GnRHa 注射方案, 已经被提议用来产生大量成熟的卵母细胞而同时维持血清雌激素水平在正常范围 (31,32) 可以预测在不久的将来, 这样一个方案的适应证可能会被延伸至年轻 TS 患者, 保留生育能力的申请者, 如此就可以避免高血清雌激素水平的发生在控制性卵巢过度刺激之后卵母细胞冻存可能是保留月经初潮后女孩生育力的最佳选择, 特别是那些 13 岁或更大年龄的女孩对于其身体和精神状况的评估确定是否适合这一过程成为卵母细胞冻存项目前的重要一步自然周期或改良自然周期下获得的卵母细胞的冻存诊断了卵巢储备下降的患者可以在自然周期下进行卵母细胞的采取和冷冻, 但一般情况下只有一个卵母细胞可用于冷冻 (33) 冷冻保存的卵母细胞的妊娠率随着存储配子数的增加而增加, 这个方案用于保存生育力涉及到随着周期的反复进行虽然这个方法对于需要快速生殖毒性治疗的肿瘤患者并不现实, 但对于有遗传性疾病的 POI 患者在青春期后是可以考虑的, 这些患者具有持续存在的月经周期, 对于外源性的 FSH 注射反应不佳, 由于始基卵泡的供应有戏剧性的下降而不适应与切除一侧卵巢用于冷冻保存最近几年对反应差的不孕的治疗, 自然周期体外受精 (IVF) 可能是非常有前景的替代方案 (34, 35) 自然周期 IVF 的生物学优势可能在于提供了质量更好的单个卵子, 这样使得移植了更为健康的胚 40

55 胎进入更加能容受的内膜环境 (36) 尽管如此, 目前已经明确大于 35 岁的改良自然周期 IVF 的整体妊娠率是低的, 可能源于卵子质量的不佳因为 TS 患者保留生育力申请者相对年轻, 可以推测通过重复自然周期收集很多卵母细胞可能从卵母细胞质量上来说很有意义除了经阴道穿刺, 这个方案的主要限制可能在于要获得足够数量的冷冻卵母细胞数需要经过相当大量的周期, 这样可能减慢生育力保存的过程卵母细胞的体外成熟未成熟卵母细胞经未刺激的小窦卵泡收集, 经体外成熟, 就是卵母细胞经培育自胚泡进入分裂中期 II 阶段接着进行冷冻, 这一技术已越来越多出现在女性生育力保存领域甚至在青春期前的患者, 卵丘卵母细胞复合体可以经阴道或者直接从卵巢组织中取得进行冷冻 (37) 获得的胚泡期卵母细胞的数与卵巢内可见窦卵泡的数强烈相关因此, 单纯的 IVM 并不适用于具有高危 POI 风险的遗传性疾病的年轻患者, 因为她们的卵巢储备在早期就已经降低但 IVM 创造了无需卵巢刺激的卵母细胞冻存的另一个可能, 尤其是对那些取卵巢组织进行冷冻保存的女孩虽然已经在肿瘤患者中有 2 例活产的报道 (38,39), 但是从获取的卵巢组织中进行体外成熟的卵母细胞的妊娠可能性目前仍然无法确定胚胎冻存胚胎冻存技术已经相当成熟, 在过去 30 年内, 世界范围内的生殖中心已用于不孕的患者确实, 已经有报道新鲜或冷冻的胚胎具有相当的活产率 (15) 卵子的复苏方案和方法与卵母细胞和胚胎冷冻的周期相一致尽管如此, 需要从伴侣或精子捐赠者那立即获取精子, 这样限制了小女孩和没有伴侣的年轻女性对于胚胎冻存技术的应用卵巢组织冻存虽然卵巢组织冻存技术在成年人仍只是在实验阶段 (25), 但这是唯一保存了具有生育和内分泌的卵巢功能的方案, 因此该技术也成为了有 POI 高危风险的青春期前女孩的选择事实上, 嵌合体和非嵌合体的 TS 女孩直到 17 岁在卵巢组织中都能发现始基卵泡并可以被获取进行冷冻保存 (40) 瑞士一项关于 57 位 TS 女孩的研究确认了卵巢组织中健康卵泡存在的预测因子 (41) 为自发性青春期发育, 周围血染色体核型嵌合体, 血清正常的 FSH 水平和 AMH 水平但很重要的需要注意的是这些标准的可靠性可能会受到质疑, 因为一些患者在她们的卵巢组织中并没有出现任何卵泡 (44,45) 如果选择了冻存卵巢组织, 将来自体内的 IVM 与实验室内获取的卵丘卵母细胞复合体联系起来将非常有趣, 即使预期的产量会非常少卵巢组织冻存意味着一部分卵泡储备的人为下降, 需要手术取得卵巢的部分皮质, 最可能是经过腹腔镜卵巢组织可以进一步原位移植回盆腔或者异位移植至一些可供选择的位置 ( 腹壁的皮下组织, 前壁或者胸壁 )(46,47) 但移植后的解冻的卵巢组织的功能仍不是最佳状态事实上, 卵泡生长过程中的组织缺氧和超活化 (48-51) 可能与移植后始基卵泡丢失和卵母细胞质量下降有关 (52) 因为始基卵泡对于种植后的缺氧损伤最能耐受 (53), 生育能力重建的机会与移植皮质组织中的卵泡的数量和质量相关 (54) 因此, 对于卵巢组织冻存的申请者, 切除卵巢组织的量可能受到预期 POI 可能性的影响 (55) 虽然年轻的女孩活检可能就已经足够冻存大量的卵巢内卵泡, 为了止血有时候可能需要电凝, 这可能导致卵巢损伤此外,TS 患者的卵巢一般较小, 卵泡的密度也较差, 电凝后对剩下皮质的损伤可能有很大的影响因此, 推荐尽可能多的切取卵巢组织, 最好是整个卵巢迄今为止, 卵巢组织自体移植后活产的报道大概有 60 例所有这些妊娠都是用了冻存后再移植回自体的卵巢组织, 这些成年女性之所以选择卵巢组织冻存都是在医学诊断了癌症或者其他的一些医学情况下 (56) 证据显示青春期前被切取得卵巢组织被切取, 其有特定的组织学特点, 与成人的卵巢明显不同 (57) 尽管如此, 通过解冻和移植可以保持其恢复内分泌功能的潜能 (58) 此外, 从配子产生上来说的卵巢组织的质量, 最近已经确认了一例从青春期前女孩取得的卵巢组织经解冻移植后获得活产的报道 (59) 但是, 这一方法用于 TS 女孩或女性的效率的数据目前还缺乏总之, 卵巢组织冻存可能提供给那些有足够卵巢储备但又等不到其足够成熟来进行卵母细胞冻存的 41

56 TS 女孩考虑到目前还没有 TS 女孩采取这一方案进行之前冻存卵巢组织的自体移植, 这一技术用于 TS 女孩患者的前景目前仍处于假说状态这一方案成功的可能目前也未知, 尚处于试验阶段对于卵巢组织冷冻保存的申请者, 尝试从 IVM 和进一步冷冻保存的分裂中期 II 卵母细胞复苏体外的一些非成熟卵子可能比较有意思伦理考量 TS 患者生育力保存问题带出了大量伦理问题的考量最初的目的仍然是通过给予她们最好的机会去拥有自己生物学意义上的孩子, 从而改善社会心理的福利和提高患者的自主性 (61,62) 但目前重要的需要清醒认识到的是生育力保存的技术成功率低, 因此可能带来不正确的希望和随后造成社会心理的伤害特别是 TS 女孩保存生育力方法的所有预期目前仍然是假设结果有可能, 每一种技术预期的收益并不值得冒其侵入性的特点带来的伤害伦理问题中重要的一部分是与在幼年期 / 青春期提供生育力保存技术的可能性相关尤其, 年轻患者可能并没有足够成熟的心理和能力去做决定, 需要一个机构审查委员会批准来自父母的知情同意关于 TS 女性或女孩生育力保存效率的数据目前显著缺乏, 这些信息必须要事先进行提供此外, 由于可能相关的妊娠禁忌证, 冷冻的配子或卵巢组织有可能无法使用这一点也应该说明对于青春期的处女, 经阴道的操作获取卵母细胞可能难以被父母或 / 和她本人接受如果可以通过腹腔镜进行卵子的收集, 我们可以考虑, 由于其具有创伤性, 在没有医学缘由的情况下我们不予推荐尽管如此, 接受经阴道的保存生育力的操作的医学决定与个体的感受和社会文化的负担存在冲突因此, 涉及到处女概念的问题时可能需要心理学家来参与讨论, 以帮助患者做出决定特纳综合征的妊娠不考虑是否是自然受孕或者医学辅助,TS 患者自然流产和胎儿畸形的发生率增加已有报道, 还有宫内发育迟缓, 低出生体重儿和早产 (6,63) 流产的高危可能源于胎儿遗传物质的异常或者是不良的子宫环境 (64-66) 另外, 具有 X 单体或者 X 染色体结构异常的女性可能产生不正常的性染色体的配子, 导致受精卵受影响引起自发性流产或者产生 TS 子代由于这个原因,TS 嵌合体的女性可能要考虑产前诊断或者甚至是体外受精植入前诊断在胚胎移植前避免染色体非整倍体从母亲的角度, 可能的并发症包括甲状腺功能异常肥胖糖尿病梗阻性肾脏疾病高血压和子痫前期 (67-70) 低出生体重儿宫内生长受限早产等在 TS 女性中也更容易出现 (70,71) 尽管如此, 最重要的考虑是心衰主动脉夹层和猝死的风险 (72-74) 总之,TS 女性作为孕妇的死亡率高达 1-2%, 是普通人群的倍 (75-77) 孕前心脏的评估包括主动脉大小指数强烈推荐任何试图妊娠的 TS 患者都要做妊娠和产后应该由多科团队谨慎协助处理卵子捐赠卵母细胞捐赠是对于经历卵巢功能衰竭的 TS 患者能实现妊娠的目前唯一的选择虽然有一些使用匿名母亲的或姊妹的卵母细胞, 与正常接受者相比,TS 患者的临床妊娠率要低 2 倍 ( 12,65,68-70,78,79) 一项 23 位 TS 患者接受卵子捐赠后回顾性研究报道流产率为 44%, 每次移植带回家新生儿的比例为 18% (69) 可能的机制是长期低水平雌激素和相对萎缩的子宫使得子宫的容受性降低 (64,65,80) 妊娠代孕和收养妊娠代孕现在已经成为经历生育问题的夫妇可以接受的选择一些有特定医学情况的女性, 她们妊娠可能有生命危险, 但健康的长期前景又很好, 可能会是考虑代孕的潜在申请者考虑 TS 潜在的心脏问题和并发症, 在自体同源或异种的体外受精合法允许的国家进行妊娠代孕是合理且推荐的选择因此, 美国生殖医学协会推荐所有的 TS 患者应该被建议代孕和收养作为妊娠的替代选择 (81) 两种不同类型的代孕可能被考虑 : 一为代替妊娠的母亲 ( 拥有子宫或进行妊娠 ) 提供了妊娠但对于生育没有提供遗传物质 ; 二为代孕母亲其将为生殖提供不仅遗传还包括妊娠组织 ( 真正的代孕 ) 收养对于渴望做母亲的 TS 患者来说也是可行的选择, 不用考虑妊娠母亲或胎儿与妊娠期相关的风险 42

57 结论年轻 TS 患者生育力保存已成为主要问题但由于卵巢功能过早的变化, 针对这些女孩保存生育潜能的方案相当地复杂目前的挑战是在生命的早期将这些女性如何识别出来, 以便使得她们从目前已经存在的各种生育力保存方案中获益此外, 患者和她的家庭应该意识到在这些情况下生育力保存仍是在前沿和试验阶段, 冷冻配子的真实质量等方面还非常缺乏数据除了需要讨论关于可供选择的方案来实现养育的需求, 关于可能的遗传传递和妊娠禁忌症的潜在风险的讨论也同样需要文献引自 :Grynberg M, Bidet M, Benard J, et al. Fertility preservation in Turner syndrome. Fertil Steril. 2016;105(1): ( 胡惠英 ) 43

58 过去一年中有关产科伦理的最好文章 Obstetrics & Gynecology 2016 年 1 月的实践问题专栏中, 重点关注产科伦理问题并对过去一年中, 产科伦理方面优秀文章的点评并总结出每一篇文章的重要信息 [1] 文 1: 对滥用阿片类受体药物的妊娠女性的临床伦理法律方面的思考妊娠期女性滥用阿片类受体药物的数量逐渐增加偏见和歧视阻碍这部分患者寻求重要的产前护理所有阿片类滥用的妊娠女性应得到同具有其他高危因素的孕妇一样的治疗, 并获得必要的医疗和社会服务产科医生对这些病人给予善意和不要恶意相向, 并意识到个人偏见可能会干扰医患关系侵犯隐私和保密, 包括强制性的报告, 会导致敌对的医患关系包容教育和自我反省是为这些女性提供实施人文关怀的重要方面重点 : 阿片类药物滥用是一种慢性疾病, 但并不是道德上的失败产科医生应该提倡这样的孕妇采用阿片类药物的维持治疗和获得社会服务, 为这些妇女和胎儿健康提供支持 [2] 文 2: 伦理教育在妇产科住院医师项目中的评估缺乏关于妇产科住院医师项目中伦理教育的文献本文作者设计了一个横断面的网络调查研究, 由美国妇产科住院医师项目的董事对其项目中当前伦理课程的状态进行评估道德是研究生医学教育鉴定委员会的里程碑和核心竞争力 49% 的住院医生项目董事完成了调查结果显示 :57% 回复中, 有 0-5 小时的伦理教育,50% 的有一个正式的伦理教育项目,64% 的住院医师项目的董事相信他们的住院医并没有准备好或仅简单地准备了处理伦理中挑战性的情况道德教育的主要形式则是基于案例道德教育的主要障碍是缺乏时间和课程拥挤其他障碍是缺乏可用的结构化的课程, 教师专业知识不足, 教师和住院医缺乏兴趣, 和机构支持的不足作者对未来工作提出四个方面建议 : 建立对住院医的道德课程的投入, 继续对教师的伦理教育创建指标客观地评估住院医的道德能力, 建立一个方便通用的妇产科伦理学课程重点 : 妇产科住院医是在创建和评估正式的道德教育更多的资源和支持, 包括一个标准化的正式课程, 需要提供给所有妇产科住院医有足够的基本的伦理教育文 3: 道德的使用权 : 谁提出剖宫产手术? 为什么? [3] 剖宫产手术在美国的速度继续增长, 引发了人们的担忧及寻找策略来降低它这篇文章的作者并不提倡和承认因孕产妇请求而做的剖宫产手术, 并且意识到在权衡手术风险和收益后, 一些医生亦不会对母亲的请求提供剖宫产手术然而, 一些产科医生尊重孕妇对剖宫产的提出的医学上合适的请求作者基于尊重自主权包括知情同意过程和与提供者共享决策和正义, 提出重要的伦理性考量医学上适当不应取决于患者的知识教育社会或文化因素相反, 当医学上合适的时, 它应该是产科医生和孕妇充分了解的分娩选择方面讨论的一部分重点 : 正义的道德原则和尊重自治需要提供适当剖宫产手术的产科医生与所有医学上合适的孕产妇, 而不仅与要求手术的患者, 讨论该分娩选择 [4] 文 4: 极早产的产前咨询 : 道德缺陷, 提出的解决方案大多数准父母不希望和并未对极早产的可能性做好准备本文讨论了产前咨询过程的伦理方面当父母可能出现极早产胎儿的风险时, 产科医生经常从让父母从新生儿学专家那里取得产前咨询许多医生专注于提供给父母一些与年龄相关的新生儿发病率和死亡率信息, 然后让父母做一个决定是否在新生儿出生时治疗由于医疗和情感上的因素影响父母的决策能力, 所提供信息和数据准确性的限制, 以及父母和医疗团队之间的信任程度导致这种情况并不理想极早产高危患者的咨询应在产前护理中尽早开始和持续整个孕期努力改进对早产及其并发症的公共卫生知识重点 : 产前咨询过程应被视为一个持续的长期的共享的为父母提供所需的信息情感支持同情的决策过程 44

59 文献引自 : [1] Kremer ME, Arora KS. Clinical, Ethical, and Legal Considerations in Pregnant Women With Opioid Abuse. Obstet Gynecol. 2015;126(3): [2] Byrne PA, Ma T, Mann RE, et al. Evaluation of the general deterrence capacity of recently implemented ( ) low and Zero BAC requirements for drivers in Ontario. Accid Anal Prev. 2015;88: [3] Ralston SJ, Farrell RM. The Ethics of Access: Who Is Offered a Cesarean Delivery, and Why? Hastings Cent Rep. 2015;45(6):15-9. [4] Kett JC. Prenatal Consultation for Extremely Preterm Neonates: Ethical Pitfalls and Proposed Solutions. J Clin Ethics. 2015;26(3): [5] Burda ML. What Is New in Ethical Issues in Obstetrics?: Best Articles From the Past Year. Obstet Gynecol. 2016;127(1): ( 李孟慧 ) 45

60 ACOG 实践指南第 159 号 : 自发性早产的管理本指南为过渡性指南, 主要针对早产的管理中糖皮质激素治疗适用孕周这一重要观念做一更新替代 ACOG 实践指南第 127 号 ( 早产是新生儿死亡的主要原因, 也是产前住院治疗的最常见原因在美国, 约有 12% 的活产发生在足月前, 其中自发性早产约占 50% 虽然自发性早产的病因不明, 但后果却很明确早产儿约占新生儿死亡的 70%, 婴儿死亡的 36%, 以及儿童远期神经系统损伤病例的 25-50% 美国医学研究所 2006 年的一份报告指出美国针对早产每年的花费为 262 亿美元, 至少 51,000 美元 / 早产婴儿本文的目的在于介绍现已提出的多种自发性早产的处理方法, 并总结这些方法在临床实践中的证据本文不涉及自发性早产的定义和高危因素的处理背景早产指妊娠满 20 周不足 37 周间分娩者自发性早产的诊断标准为规律宫缩伴宫颈消退, 或宫颈扩张, 或两者同时存在, 或初始表现即为规律宫缩伴宫颈扩张至少 2cm 诊断自发性早产的孕妇只有不到 10% 会真正在 1 周内分娩胎膜完整的自发性早产并不是早产的唯一原因, 另外还包括未足月胎膜早破和治疗性早产预防自发性早产孕妇发生早产的非药物治疗包括卧床休息, 禁性生活和水化这些干预是否有效的证据并不充分, 且已有相关不良反应的报道为延长孕周提出的药物干预包括宫缩抑制剂 ( 抑制宫缩 ) 和抗生素 ( 治疗宫内细菌感染 ) 现今被认为可以明确地改善新生儿结局的治疗药物包括糖皮质激素 ( 促胎儿肺及其它器官成熟 ) 和硫酸镁 ( 胎儿神经保护作用 ) 临床建议及注意事项对于出现早产宫缩的患者, 哪些检查可以用来进行早产的危险因素分层? 已知胎儿粘连蛋白 (ffn) 或宫颈缩短与早产相关, 有研究验证了对出现早产症状的孕妇, 单独或联合检测 ffn 与宫颈长度能否增加诊断自发性早产和预测早产发生的临床效力观察性研究发现对 ffn 和宫颈长度的意义的了解可以帮助医务工作者减少不必要的资源浪费, 但这些结论尚未经临床随机试验的证实另外,fFN 阳性或宫颈缩短的阳性预测值很低, 出现早产症状时不能单靠这一检测结果指导临床治疗哪些自发性早产患者是临床干预的合适人选? 分辨哪些自发性早产孕妇最终会早产是很困难的约有 30% 的自发性早产会自然缓解, 因自发性早产住院的患者约有 50% 最终会足月分娩对于早产患者, 当延长孕周对新生儿有益时需考虑给予干预由于抑制宫缩的治疗通常有效性只维持 48 小时, 只有延迟分娩 48 小时对母胎有益时才应接受宫缩抑制治疗通常若胎儿无可活性, 则无使用宫缩抑制剂的指征无论是否进行干预, 此时围产期患病率和死亡率实在太高了, 以至于抑制宫缩治疗相关的母亲风险难以接受同样也没有在此时期使用糖皮质激素的相关数据存在尽管如此, 在此时期也可能有使用宫缩抑制剂的合适时机例如在胎儿宫外无生机的孕周, 患者经历已知可能引起早产的事件后 ( 如腹腔手术 ) 抑制宫缩是合理的, 即使尚不能证实其有效性使用宫缩抑制剂预防早产的上限为妊娠 34 周鉴于宫缩抑制剂和糖皮质激素治疗存在相关风险, 其使用应仅限于自发性早产孕妇早产风险极高时宫缩抑制剂禁用于母儿延长孕周的风险或与药物相关的风险大于早产的风险时 ( 见 box 1) 有早产宫缩而无宫颈变化的孕妇是否应治疗? 早产宫缩很常见 ; 但宫缩并不能可靠地预测哪些孕妇会出现宫颈的变化一项纳入 763 名因自发性早产症状而急诊就诊的孕妇的研究发现, 只有 18% 的孕妇在 37 周前分娩,2% 的孕妇在出现早产症状后 2 周内分娩没有证据支持对有宫缩而无宫颈变化的女性进行预防性宫缩抑制治疗家庭宫缩监测, 宫颈 46

61 环扎或麻醉以预防早产因此, 有早产宫缩而无宫颈变化, 尤其是宫颈扩张小于 2cm 的孕妇, 不应予宫缩抑制剂治疗 Box 1. 宫缩抑制剂禁忌症胎死宫内严重胎儿畸形不确定的胎儿状态重度子痫前期或子痫孕妇出血伴血流动力学不稳定绒毛膜羊膜炎未足月胎膜早破 * 孕妇药物禁忌 ( 药物特异性 ) * 若不存在感染, 可考虑使用宫缩抑制剂以完成宫内转运和或糖皮质激素治疗产前糖皮质激素治疗能否改善新生儿结局? 早产患者中最能够改善新生儿结局的干预措施即为产前糖皮质激素治疗妊娠周, 或妊娠 23 周但在一周内可能分娩的孕妇, 推荐单疗程的糖皮质激素治疗一项 meta 分析认为无论胎膜是否完整, 本治疗均是有益的, 且认为所有早产者均应常规接受单疗程的糖皮质激素治疗即将早产的孕妇产前应用糖皮质激素与新生儿患病率和死亡率的降低密切相关产前应用糖皮质激素的新生儿与未使用者相比, 患呼吸窘迫综合征 (RR 0.66,95%CI ) 颅内出血 (RR 0.54,95% CI ) 坏死性小肠结肠炎 (RR 0.46,95% CI ) 和死亡 (RR 0.69,95% CI ) 的频率和或严重程度均显著降低一项临床随机试验中研究者对胎膜完整上一次糖皮质激素治疗至少在 2 周以前孕周小于 33 周且临床医生判断极有可能在下周内分娩的孕妇给予重复 1 个疗程的糖皮质激素治疗, 发现其可能存在额外的新生儿益处推荐对上一次糖皮质激素治疗至少在 1 周以前, 且在孕 34 周前仍有早产风险的孕妇重复 1 个疗程的糖皮质激素治疗需要注意的是, 不推荐常规安排的重复治疗或超过两个疗程的治疗倍他米松和地塞米松是常用药物, 用于促胎儿器官成熟初始治疗或重复治疗量均为倍他米松 12mg 肌注,24h 重复 1 次, 共 2 次, 或地塞米松 6mg 肌注,6 小时重复 1 次, 共 4 次糖皮质激素应用时间即使少于 24 小时, 也与新生儿患病率和死亡率的降低显著相关, 故即使来不及完成整个疗程者也应给药但是, 即使马上就要分娩, 糖皮质激素给药间隔短于上述方案也并无额外的益处硫酸镁作为胎儿中枢神经系统保护剂使用? 早先的观察性研究发现孕期应用硫酸镁与新生儿神经系统疾病发生率降低相关随后有几项大的临床研究评估了硫酸镁神经保护与早产的相关证据一篇 2009 年的 meta 分析发现分娩前以神经保护的目的使用硫酸镁可以降低脑瘫的发生率 (RR 0.71,95% CI ) 另两篇相似的 meta 分析验证了这一结果当硫酸镁做神经保护剂时, 上述研究均未发现孕周有显著延长虽然上述三项大的研究中一些较轻的孕期并发症较为常见, 但严重的孕期并发症 ( 如心跳骤停呼吸衰竭或死亡 ) 并不常见虽然这三项研究的目的都是评估硫酸镁在胎儿神经保护方面的有效性, 但无法互相进行比较, 因为纳入标准排除标准研究人群硫酸镁治疗方案治疗孕周及结局变量均不相同现有研究证据表明, 妊娠 32 周前出生的的婴儿, 产前应用硫酸镁降低脑瘫的风险及严重程度选择使用硫酸镁作为胎儿神经系统保护剂的医院应制定出统一且详细的指南, 明确纳入标准用药方案联合使用宫缩抑制剂及母胎监测方案等宫缩抑制剂治疗能否改善新生儿结局? 宫缩抑制剂可在短期内延长孕周, 为使用糖皮质激素硫酸镁 ( 做神经保护剂用 ) 和孕妇转运争取时间但是现无证据证明宫缩抑制治疗延长孕周对改善新生儿结局有直接的益处 47

62 宫缩是早产最常见的前驱症状故此, 抑制宫缩是治疗性干预的首要重点很多药物均可用来抑制宫缩, 包括硫酸镁钙离子通道阻滞剂缩宫素受体拮抗剂非甾体类抗炎药 (NSAIDs) 和 β- 肾上腺素受体激动剂 ( 表 1) 证据支持 β- 肾上腺素受体激动剂钙离子通道阻滞剂或 NSAIDs 作为短期内抑制宫缩 ( 至多 48 小时 ), 以争取时间应用糖皮质激素的一线用药 ( 见表 1) 一项随机试验发现经皮的硝酸甘油在短期延长孕周方面存在潜在的作用, 尤其是对妊娠小于 28 周的孕妇, 但是其孕期副作用较为显著, 尚需要更多数据证明其安全性和有效性表 1 常用宫缩抑制剂药物或种类孕妇不良反应胎儿或新生儿不禁忌症良反应钙离子通道阻滞剂头晕脸红低血压 ; 与硫酸镁合用时抑制心率心肌收缩力和左室收缩压 ; 肝转氨酶升高未知低血压依赖前负荷的心血管疾病, 如主动脉瓣关闭不全非甾体类抗炎药恶心胃食管返流胃炎呕吐 ; 血小板功能异常, 无合并潜在出血疾病的患者罕有临床意义宫内动脉导管收缩 * 羊水过少 * 早产儿坏死性小肠结肠炎新生儿动脉导管未闭血小板功能异常或出血性疾病肝功能异常胃肠道溃疡性疾病肾功能异常哮喘 ( 对阿司匹林超敏的女性 ) β- 肾上腺素受体激动剂心动过速低血压震颤心悸气促胸部不适感肺水肿低血钾高血糖胎儿心动过速对心动过速敏感的心血管疾病未控制的糖尿病硫酸镁脸红出汗恶心减反射消失新生儿窒息重症肌无力呼吸抑制心脏骤停 ; 与 CCB 合用时抑制心率心肌收缩力和左室收缩压 ; 与 CCB 合用时出现神经肌肉阻滞 * 使用超过 48 小时的最大风险数据存在冲突以神经保护作用单独使用硫酸镁, 当其剂量和持续时间与脐带血镁浓度对应相关时, 并未发现其增加新生儿窒息的风险 (Johnson LH, Mapp DC, Rouse DJ, Spong CY, Mercer BM, Leveno KJ, et al. Association of cord blood magnesium concentration and neonatal resuscitation. Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network.J Pediatr 2011;DOI: /j.jpeds ). 来源 :Hearne AE, Nagey DA. Therapeutic agents in preterm labor: tocolytic agents. Clin Obstet Gynecol 2000;43: 硫酸镁用以抑制急性自发性早产时与用以延长孕周时存在相同的局限性如果自发性早产时为保护胎儿神经系统正在使用硫酸镁且患者仍有早产风险, 可以考虑加用不同的宫缩抑制剂鉴于潜在的孕期并发症风险,β- 肾上腺素受体激动剂和 CCB 与硫酸镁合用时应加以注意妊娠 32 周前, 吲哚美辛可以作为与硫酸镁合用的候选一些回顾性病例对照研究和队列研究评估了短期吲哚美辛治疗后的新生儿结局, 包括坏死性小肠结肠炎关于治疗持续时间治疗孕周治疗与分娩间隔, 这些研究的结果还存在争论与其它宫缩抑制剂相比, 使用吲哚美辛短期治疗自发性早产之前, 应充分评估其利弊 48

63 2011 年, 美国 FDA 因严重的孕妇副反应对特布他林用于治疗自发性早产提出警告另有研究报道宫内 β- 肾上腺素受体激动剂的暴露可能导致后代有害的行为影响这些数据建议特布他林作为宫缩抑制剂应仅限于住院病人的短期使用, 或产前宫缩过频时紧急使用短期治疗后是否应继续使用宫缩抑制剂? 持续使用宫缩抑制剂对预防早产和改善新生儿结局无效, 故不推荐一项 meta 分析发现, 对先兆早产患者, 首次抑制宫缩治疗后, 持续使用硫酸镁或其它安慰剂或 β- 肾上腺素受体激动剂在预防早产方面并无差异同样地, 持续使用 β- 肾上腺素受体激动剂亦不能延长孕周或预防早产, 故不应作此目的用 FDA 特别针对孕期持续口服特布他林提出警告鉴于缺乏其有效性和潜在孕期风险的数据,FDA 声明口服特布他林不应用于治疗早产注射用特布他林只能在紧急的充分监测的情况下使用, 且使用不能超过小时与安慰剂相比, 持续使用硝苯地平抑制宫缩并不能降低早产率或改善新生儿结局阿托西班是唯一有研究证实持续使用时其延长孕周效果优于安慰剂的宫缩抑制剂, 但美国尚无阿托西班自发性早产中抗生素是否有用? 宫内细菌感染是自发性早产一个重要的原因, 尤其在妊娠 32 周前有理论认为感染或炎症与宫缩有关鉴于此, 大量的随机临床试验评估了抗生素在自发性早产且胎膜完整的孕妇中延长孕周和降低新生儿患病率的作用大多数并未发现应用抗生素有益一项纳入了八个随机对照试验的 meta 分析比较了自发性早产孕妇使用抗生素和安慰剂的分娩结局, 发现在延长孕周预防早产分娩新生儿呼吸窘迫综合征和新生儿败血症发生率方面, 两组差异无显著统计学意义因此, 自发性早产且胎膜完整的孕妇不应使用抗生素来延长孕周和改善新生儿结局另外, 推荐未足月胎膜早破和 B 族链球菌感染的孕妇使用抗生素 (ACOG Practice Bulletin No. 80;ACOG Committee Opinion No. 485) 自发性早产中非药物治疗是否有用? 依据症状和体征评估早产分娩风险是不确切的以前, 如果有可疑早产的症状出现, 医师会建议孕妇减少活动多喝水以减少子宫活动大多数专家支持待出现宫颈扩张或消退后再使用宫缩抑制剂研究发现针对有早产高危因素而无症状的孕妇进行预防性治疗 ( 宫缩抑制剂卧床休息水化镇静 ) 是无效的虽然以前建议有早产症状的孕妇卧床休息多喝水以预防早产, 但现在发现这些措施是无效的, 故不应常规进行推荐另外也不能低估其潜在的害处, 包括深静脉血栓骨质脱钙和退化, 以及一些负面效应, 如失业多胎妊娠自发性早产的管理有何不同? 多胎妊娠时使用宫缩抑制剂抑制早产发生孕妇并发症 ( 如肺水肿 ) 的风险更高另外, 多胎妊娠时预防性使用宫缩抑制剂并不能降低早产风险或改善新生儿结局证明多胎妊娠时产前糖皮质激素治疗有益的证据尚不充分但是鉴于单胎妊娠使用糖皮质激素的益处明确, 大多数专家仍建议多胎妊娠发生早产时使用糖皮质激素同法推断多胎妊娠时硫酸镁可做胎儿神经保护剂使用推荐总结下述推荐和结论基于良好的和一致的科学证据 (A 级证据 ): 妊娠周, 或妊娠 23 周但在一周内可能分娩的孕妇, 推荐单疗程的糖皮质激素治疗现有研究证据表明, 妊娠 32 周前出生的的婴儿, 产前应用硫酸镁降低脑瘫的风险及严重程度选择使用硫酸镁作为胎儿神经系统保护剂的医院应制定出统一且详细的指南, 明确纳入标准用药方案联合使用宫缩抑制剂及母胎监测方案等证据支持 β- 肾上腺素受体激动剂钙离子通道阻滞剂或 NSAIDs 作为短期内抑制宫缩 ( 维持 48 小时 ) 以争取时间应用糖皮质激素的一线用药持续使用宫缩抑制剂对预防早产和改善新生儿结局无效, 故不推荐自发性早产且胎膜完整的孕妇不应使用抗生素来延长孕周和改善新生儿结局 49

64 下述建议和结论基于有限的或不一致的科学证据 (B 级证据 ): 上一次糖皮质激素治疗至少在 1 周以前, 且在孕 34 周前仍有早产风险的孕妇建议重复 1 个疗程的糖皮质激素治疗卧床休息和水合对预防早产是无效的, 故不应常规进行推荐 ffn 阳性或宫颈缩短的阳性预测值很低, 出现早产症状时不能单靠这一检测结果指导临床治疗今后的研究方向妊娠 34 周前出现自发性早产且接受糖皮质激素治疗的孕妇比例文献引自 :Practice Bulletin No. 159: Management of Preterm Labor. Obstet Gynecol. 2016;127(1):e ( 王佩 ) 50

65 讨论 : 美国 FDA 有关肌瘤粉碎器的应用限制 1. 美国 FDA 关于肌瘤粉碎器的应用限制好意但是否无害?( 李萍萍 ) 2. 美国 FDA 发布肌瘤钻安全警示前后手术方式和术后并发症的变化 ( 王永学 ) 3. 隐匿性子宫肉瘤和平滑肌肉瘤 : 与粉碎术相关的发生率和存活 ( 王雪 ) 美国 FDA 关于肌瘤粉碎器的应用限制好意但是否无害? 2013 年 10 月, 一名拟诊子宫肌瘤的患者接受应用肌瘤粉碎器的手术后, 最终发现子宫平滑肌肉瘤腹腔内播散这个事件引起了各界关于组织粉碎器安全性的争论对未明确诊断的肌瘤应用组织粉碎器可能造成肿瘤播散, 鉴于以上担忧, 美国 FDA 于 2014 年发表了一项警告声明, 在大多数患有子宫肌瘤需接受肌瘤剔除或子宫切除的患者中, 腹腔镜下应用组织粉碎器应受到限制 FDA 提出, 经评估, 每 458 名拟诊子宫肌瘤接受手术的患者中, 有 1 名可能为子宫平滑肌肉瘤对于上述评估和声明, 由 45 名成员组成的肌瘤粉碎器评估小组发出了异议,FDA 的警告声明出于好意, 但是否无害呢? 在文中, 笔者提出,FDA 关于偶发性子宫平滑肌肉瘤的发生率统计存在方法学上的问题,FDA 研究中仅纳入 9 项研究, 且一项研究未经同行评审, 此外, 研究中 3 例子宫平滑肌肉瘤的诊断并不符合目前病理标准, 仅为良性不典型子宫肌瘤笔者根据最新更严格的荟萃分析 ( 共纳入 133 项研究 ) 得出, 拟诊子宫肌瘤接受手术后诊断为子宫平滑肌肉瘤的发生率为 0.051%(1/1960) 其他相似研究发现这一发病率分别为 0.064%,0.023% 这些数据并不支持 FDA 关于子宫平滑肌肉瘤的意外术后发现几率的评估此外, 子宫平滑肌肉瘤预后差,I 期及 II 期五年生存率仅为 61%, 其易发生早期远处转移, 主要经血行转移但是, 在子宫平滑肌肉瘤的治疗中, 组织粉碎器的应用是否影响其预后尚未知, 其相关生物学行为尚缺研究根据美国 FDA 对肌瘤粉碎器的限制应用警告, 目前对于有症状的子宫肌瘤患者只剩下一种选择, 即开腹子宫切除术这一术式改变已导致了围术期并发症发生率的提高, 以及术后 30 天返院就诊率的提高对于腹腔镜手术降低围术期死亡率, 肺栓塞及静脉血栓发生率, 切口感染发生率以及提高术后生活质量等优势,FDA 并未全面考虑在内因此, 该研究小组提出重新评估粉碎器的安全性, 给每一位患者自主决定的权利具体建议如下 : 1 在绝经后老年女性中, 谨慎评估可否应用粉碎器 ;2 对于 35 岁及以上的有不规则阴道出血, 拟诊子宫肌瘤的患者, 术前进行子宫内膜诊刮以术前检测子宫平滑肌肉瘤, 同时行宫颈癌筛查 ;3 术前超声检查或 MRI 发现巨大不规则肿物, 血管丰富伴无回声坏死区域, 应警惕子宫平滑肌肉瘤的可能 ;4 对于有接受微创治疗的女性, 应详细告知可能的风险及开腹手术的备选方式 ;5 应用肌瘤粉碎器后, 应仔细检查有无残留组织碎片, 充分冲洗 ;6 对于术前确定子宫平滑肌肉瘤的诊断方法仍需进一步研究, 同样, 应深入研究子宫平滑肌肉瘤的生物学行为另外, 在编者按中,Jason D. Wright 指出, 对于组织粉碎器应用的安全性关注不应仅局限于子宫肌瘤接受手术的患者, 还应包括子宫内膜癌其他类型平滑肌肿瘤及子宫内膜增生等癌前病变等疾病的治疗中 FDA 的警告声明虽有欠缺, 却揭露了新器械在投入临床应用时的准入标准欠缺安全性评估最后, 编者展望, 在推进手术创新性应用之前, 需进行更严格的关于安全性及有效性的评估文献引自 : [1] Wright JD. Electric Power Morcellation in Gynecology: The Path Forward. Obstet Gynecol. 2016;127(1):7-9. [2] Parker WH, Kaunitz AM, Pritts EA, et al. U.S. Food and Drug Administration's Guidance Regarding Morcellation of Leiomyomas: Well-Intentioned, But Is It Harmful for Women? Obstet Gynecol. 2016;127(1): ( 李萍萍 ) 51

66 美国 FDA 发布肌瘤钻安全警示前后手术方式和术后并发症的变化 2014 年 4 月美国 FDA 发布了关于在腹腔镜子宫切除及肌瘤剔除过程中使用粉碎器的安全警示由于可能会对潜在子宫恶性肿瘤尤其是子宫平滑肌肉瘤患者造成不良的结局, 美国 FDA 推荐对目前存在的手术计划患者知情同意手术方式进行调整本研究的目的是评估 FDA 安全警示发布后子宫切除手术方式及术后并发症的变化趋势本研究为回顾性队列研究, 使用美国密歇根州的手术管理系统, 纳入 2013 年 1 月 1 日至 2014 年 12 月 31 日之间因为良性疾病而行子宫切除的患者比较 2014 年 4 月 17 日之前和之后开腹腹腔镜及阴式子宫切除的比例, 并比较主要的术后并发症术后 30 天之内再入院率和再手术率主要的术后并发症包括输血率阴道残端感染阴道残端裂开输尿管梗阻膀胱阴道瘘手术部位深部及器官间隙的感染肾功能衰竭呼吸衰竭败血症需要治疗的深静脉血栓脑血管意外事件心跳骤停以及死亡共纳入符合条件的患者为 15,372 例在 FDA 发布警示后的 8 个月中, 腹腔镜子宫切除的比例下降了 4.1%(P=0.005), 而开腹和阴式子宫切除的比率升高 (1.7%,P=0.112;2.4%, P=0.012) 虽然总体的并发症发生率和再入院率没有差别 (P=0.177 和 P=0.593), 但将输血率剔除后发现其它并发症的发生率从 2.2% 增长到 2.8%(P=0.015),30 天内再入院的率也由 3.4% 增长到 4.2%(P=0.025) 结论 : 自从美国 FDA 发布关于粉碎器的安全警示后, 腹腔镜子宫切除的比例下降, 但除输血外的其它主要手术并发症和 30 天之内的再入院率升高文献引自 :Harris JA, Swenson CW, Uppal S, et al. Practice patterns and postoperative complications before and after US Food and Drug Administration safety communication on power morcellation. Am J Obstet Gynecol. 2016;214(1):98.e1-98.e13. ( 王永学 ) 隐匿性子宫肉瘤和平滑肌肉瘤 : 与粉碎术相关的发生率和存活本研究旨在评估因子宫肌瘤行子宫切除术时发现的隐匿性子宫肉瘤和平滑肌肉瘤的发生率及其与粉碎术相关的风险在本研究中, 作者进行了一项以人群为基础的队列研究他们从 Kaiser Permanente s 电子健康记录系统中提取数据, 识别出年年龄在 18 岁以上的所有进行子宫切除术的患者, 并识别出术中偶然发现的子宫肉瘤和平滑肌肉瘤的患者计算与年龄和种族特异性相关的隐匿性子宫肉瘤的发生率进行 Kaplan-Meier 存活分析用 Poisson 回归评估术后 1,2 和 3 年与粉碎术相关的复发和死亡的风险比例患者因子宫肌瘤行子宫切除术, 其中 125 例患者诊断为隐匿性子宫肉瘤隐匿性子宫肉瘤和平滑肌肉瘤的发生率分别是 1/278 或 3.6 例 /1,000 例子宫切除术 (95% [CI] ) 和 1/249 或 2.33 例 /1,000 例子宫切除术 (95% [CI] ) 在 I 期平滑肌肉瘤患者 (n=111) 中,8 例 (7.2%) 进行过电动粉碎术,27 例 (24.3%) 进行了非电动粉碎术调整种族因素后在 50 岁以上的妇女中, 发生隐匿性子宫肉瘤和平滑肌肉瘤的风险高于年轻妇女, 在 60 岁以上的妇女中发生低度和高度恶性隐匿性子宫内膜间质肉瘤的风险高于年轻患者尽管进行和不进行粉碎术患者发生平滑肌肉瘤复发的比例相似, 但是未进行粉碎术的平滑肌肉瘤, 发生腹部复发的比例明显低于进行粉碎术的平滑肌肉瘤 ( 分别为 41.2% 和 72.2%,P=.03) 在未经调整的分析中, 未进行粉碎术电动粉碎术和非电动粉碎术的 3 年无病存活率分别为 0.54,0.19 和 0.51(P=.15); 总存活率分别为 0.64,0.75 和 0.68 (P=.97) 经过调整后, 电动粉碎和非电动粉碎组与未进行粉碎组相比, 只有 1 年时的死亡率有差异 ( 分别为 6/33 和 4/76)( 5.12, 95% CI , P=.02), 其他复发或死亡风险比均无明显统计学差异总之, 作者认为粉碎术与患有隐匿性子宫肉瘤妇女的早期存活率下降有关但是由于样本量较小, 尚不能精确评估电动粉碎术和 3 年存活率的相关性评论 : 子宫肉瘤是来源于子宫间质结缔组织或平滑肌的一类子宫恶性肿瘤, 临床较少见, 早期难以与子宫平滑肌瘤相鉴别隐匿性子宫肉瘤通常是指在临床医生术前记录询问病史体格检查或手术记录中未进行可疑诊断的子宫肉瘤文献引自 :Raine-Bennett T, Tucker LY, Zaritsky E, et al. Occult Uterine Sarcoma and Leiomyosarcoma: Incidence 52

67 of and Survival Associated With Morcellation. Obstet Gynecol. 2016;127(1): ( 王雪 ) 53

68 生殖与社会包括以下两则内容 : 1. 生育强迫岁以后的性健康和关系调查生育强迫 : 揭示不平衡的社会权利生育强迫 (reproductive coercion, RC) 是亲密伴侣暴力 (intimate partner violence, IPV) 的一种形式, 包括运用权力控制避孕 / 受孕和结局最常见的 RC 形式包括出控制生育破坏妊娠强迫和妊娠强制 RC 是严重的公共卫生问题, 然而, 它通常被施行者和遭受者所忽略这篇很有意思的社会文章总结了周围的异性同性和成人伴侣之间的 RC 存在现象定义 : 控制生育破坏指的是故意的干预或阻碍女性避孕, 包括隐藏或破坏口服避孕药, 在未获得伴侣同意的情况下去掉阴道避孕环阴道避孕套或宫内节育器 ; 不佩戴或认为损坏避孕套妊娠压力指的是强迫不愿意受孕的女性受孕妊娠强制则表示当不配合性伴侣受孕要求时遭受的暴力, 包括强迫不愿意受孕的女性受孕, 强迫原意受孕的女性终止妊娠或对性伴侣施加暴力只为导致其流产流行率调查 : 居家女性 :2010 年美国的一项针对 5 个北加州家庭计划诊断的 1200 名岁女性的调查指出,15% 遭受控制生育暴力,19% 遭受妊娠强制 3/4 的 RC 女性同时指出遭受 IPV 类似的, 另一项针对 1400 名女性的研究指出 17% 女性未避孕因为她们的性伴侣不愿意或他们希望对方受孕 IPV 发生率 21% 2011 年第一项全国性的研究评估 RC, 发现 25%, 超过 3000 名女性遭受 RC 青少年 : 在一项 42million 女性的调查中,36% 美国女性遭受过 IPV, 其中 69% 女性指出第一次暴力经历是在 25 岁以前妊娠强制行为和控制生育破坏可能是青少年妊娠和 IPV 的相关原因同性恋双性恋和变性人 : 关于同性恋和双性恋的 RC 研究较差男性 : 通常 RC 和 IPV 的受害人群为女性, 但不尽然, 调查发现 10.4% 的美国男性曾经遭受过 RC 临床相关 : 非计划妊娠流产和性传播疾病 /HIV 都可能是性生活和避孕协商失败的导致的不期待的妊娠由于缺乏产前保健母体高压以及生殖道感染高发都可能导致低出生体重和新生儿死亡因此, 对于 RC 给予积极的医学情感和心理的治疗, 有效的策略和工具可以用于生育健康咨询干预措施 : 提高对 RC 的认识及其对女性健康影响的认识是主要措施 2013 年 ACOG 建议所有的护理实践君应该有一份书面的针对已经发现的 IPV 和 RC 的策略对 IPV 遭受着和实施者进行培训培训内容应该包括提供包括妇女便所或暴力预防措施的指引此外, 筛查和评估是发掘和干预 IPV 和 RC 的基石全部女性都应该纳入评估, 不管她们是否意识到风险结论 :RC 是伴侣暴力的一种形式, 存在于青少年和成年同性或异性无论是否经历过身体或性暴力 RC 应该纳入到 IPV 的标准筛查中文献引自 :Park J, Nordstrom SK, Weber KM, et al. Reproductive coercion: uncloaking an imbalance of social power. Am J Obstet Gynecol. 2016;214(1): ( 尹婕 ) 60 岁以后的性健康和关系调查背景介绍 :2007 年一项关于美国老年人群性生活和健康的研究的推出令许多卫生机构吃惊并热烈支持该研究提供 3000 名岁成年人资料, 记录了他们的性活跃度性行为和性问题 73% 的岁成年人,53% 的岁成年人和 26% 的岁成年人存在活跃的性生活, 并且一半人群存在至少一个困扰的性问题 60% 的 60 岁以上的女性存在活跃性生活, 其中 13% 的女性虽然没有固定性伴侣但仍然 54

69 性生活活跃大多数 60 岁以上的女性和男性都是健康的本篇综述主要关注性满意度的研究, 并且通过这一过程明确生理年龄的参考值不幸的是各种癌症和慢性疾病在老年人群中发病率较高, 且这些也是影响性健康的主要因素对于疾病幸存者的性状态评估是评估其生活质量的主要组成大量的文献关注与乳腺癌或妇科恶性肿瘤前列腺癌幸存者的性生活问题因此, 这些文献是本篇综述的主要核心部分生理年龄 : 美国中年发展研究主要目的为评估不同年龄段性活跃度 ; 此外还评估性满意度研究结果显示性活跃度最主要的决定因素是性伴侣 ( 已婚或同居 ) 同样地, 比性满意度更重要的是, 抑郁的减少更轻的年龄和更低的体重指数性交困难是对于性满意度很重要, 但是年龄和绝经状态并不影响性满意度并且良好的沟通能够提高性满意度有意思的是绝经状态与性满意度不相关, 而是认为外阴阴道萎缩导致性交困难, 影响性功能特殊需求患者 :(1) 妇科恶性肿瘤和乳腺癌幸存者接受肿瘤治疗的女性患者并没有接受足够的关于保留和恢复性功能的咨询或治疗, 尽管这些患者的性伴侣在肿瘤治疗前仍然保持着活跃的性生活 2008 年常规随访发现妇科恶性肿瘤女性平均年龄 55 岁, 仅 7% 的女性寻求性方面的建议或医疗帮助,40% 的女性对于接受性相关问题护理留有兴趣大多数妇科恶性肿瘤不存在雌激素使用禁忌, 系统和局部的雌激素治疗可疑考虑甚至对于早期内膜癌妇女, 大多数妇科肿瘤专家认为可以考虑系统雌激素治疗而对于乳腺癌幸存者的选择则更为局限乳腺癌行存在外阴阴道萎缩发生率更高, 后续肿瘤相关激素治疗可能加重这一问题风险 / 受益考虑需要基于每一个病人 (2) 前列腺癌幸存者伴侣大多数前列腺癌幸存者都将经历至少一次勃起障碍, 一半经历过勃起障碍的男性都将不再继续尝试因此需要更加关注这一人群接受专注幸存者临床中心的男性性功能改善较常规随诊人群要好乳腺癌患者能否考虑接受激素治疗? 极少数肿瘤专家会考虑给乳腺癌患者进行雌激素治疗相反的, 目前研究表面给予前列腺癌患者雄激素治疗并不影响肿瘤预后同样的, 对于乳腺癌患者的相关研究应该有望开展, 或许雌激素治疗对于改善生活治疗有效, 并且风险较低文化因素 : 我们必须正视文化形态在性功能和性丧失方面所起的重要作用在日本, 大多数夫妻在老年后保持的是一种兄妹似的关系, 这和亚洲其他国家不太一样在中国, 晚年对性生活态度比行为更为开放, 实践者更趋于保守即使在美国, 不同的文化群体也对性存在不同的观点评论 : 我们必须认识到我们的很大一部分老年患者仍旧希望继续活跃的性生活并且得到帮助和鼓励, 同时意识到我们的老年病人存在于绝经和年龄相关的心理障碍, 以及一些罹患癌症或其他疾病的患者接受者不利于性功能或性兴趣的治疗文献引自 :Minkin MJ. Sexual health and relationships after age 60. Maturitas. 2016;83: ( 尹婕 ) 55

70 ACOG 第 652 号委员会意见 : 硫酸镁在产科的应用一直以来,ACOG 及母胎医学会都支持在适宜情况下在产科短期应用硫酸镁 FDA 建议在预防早产时, 注射硫酸镁的时间不应超过 5-7 天因此, 硫酸镁的药物分类从 A 类变为了 D 类, 药物标签也包括了这一新的警示信息之所以做出这一改变, 是因为顾虑胎儿在子宫内长期暴露于硫酸镁, 可能造成胎儿及新生儿的骨骼脱矿及骨折这些顾虑的产生是基于 FDA 不良事件报告系统的 18 例报告及流行病学分析的结果值得注意的是, 在这些胎儿及新生儿长骨脱矿及骨折的病例中, 产前硫酸镁的平均暴露时间为 9.6 个星期, 母体的总用量平均值为 3700g, 远远长于和多于产科目前推荐的用药时间及用量此外, 由于研究的样本量较小, 结论存在混淆及偏倚硫酸镁已在产科应用数十年, 数千名妇女入组了产前各种情况下应用硫酸镁的临床研究对胎儿及新生儿骨骼脱矿及骨折的担忧并非来自这些研究产科应用硫酸镁的适宜情况包括 : 预防和治疗子痫前期子痫患者的抽搐发作 ; 预计孕 32 周前早产时保护胎儿神经系统 ; 短期延长妊娠 (48 小时 ), 以完成产前皮质激素的使用孕 34 周后孕 24 周前不建议使用宫缩抑制剂尽管 FDA 进行了重新分类, 对以上指征不应停止应用硫酸镁, 也不应延长硫酸镁的使用因此,FDA 对硫酸镁的妊娠分类改变所针对的是无指征和不规范的应用结论 :ACOG 和 SMFM 支持在适当情况下短期使用硫酸镁 ( 通常小于 48 小时 ), 包括 : 预防和治疗子痫前期或子痫的抽搐预计早产 ( 小于孕 32 周 ) 前保护胎儿神经系统短期延长妊娠时间 ( 最多 48 小时 ), 使 7 天内可能早产的妇女能够完成产前皮质激素的使用文献引自 :Committee Opinion No 652: Magnesium Sulfate Use in Obstetrics. Obstet Gynecol. 2016;127(1):e52-3. ( 周希亚 ) 56

71 晚期卵巢癌标准一线化疗方案之外加用 nintedanib 的随机双盲安慰剂对照 3 期临床研究 (AGO-OVAR12) 血管生成机制是卵巢癌治疗的重要靶向目标之一 Nintedanib 是一种口服的三重血管激酶抑制剂, 针对 VEGF 受体血小板来源的生长激素受体以及成纤维细胞生长激素受体该药在 2 期临床中显示有一定效力这项发表于 Lancet Oncology 的研究报道了在新诊断晚期卵巢癌患者中卡铂 / 紫杉醇化疗一线方案基础上加用或不加用 nintedanib 的效果所有患者年龄 18 岁,FIGO 分析 IIB-IV 期, 在肿瘤细胞减灭术术后接受 6 个周期的卡铂 (AUC 5 或 6) / 紫杉醇 (175 mg/m 2 ) 的化疗, 并按照 2:1 的比例加用 200 mg 一天两次的 nintedanib( 治疗组, 在每 21 天周期的第 2-21 天应用, 直至 120 周 ) 或安慰剂治疗结果从 2009 年 12 月 9 日至 2011 年 6 月 27 日,1503 例患者接受检查, 最终来自 22 个国家 9 个研究组的 1366 例患者进入了研究 : 治疗组 911 例, 安慰剂组 455 例在治疗组中,486 例 (53%) 出现疾病进展或死亡, 而安慰剂组中则有 266 例 (58%) 疾病进展或死亡治疗组的中位 PFS 显著优于安慰剂组 (17.2 个月 vs 个月,HR 0.84,P = 0.024) 最常见的不良反应事件是 : 胃肠道反应 :3/4 级的腹泻, 在研究组中分别为 21%(191/902) 和 <1%(3/902), 在安慰剂组中仅有 3 级的腹泻 9 例 (2%) 血液学异常 :3/4 级的中性粒细胞减少, 在研究组中分别为 20%(180 例 ) 和 22% (200 例 ), 在安慰剂组中分别为 20%(90 例 )16%(72 例 );3/4 级的血小板减少, 在研究组中分别为 12%(105 例 ) 和 6%(55 例 ), 在安慰剂组中分别为 5%(21 例 ) 和 2%(8 例 );3/4 级的贫血, 在研究组中分别为 12%(108 例 ) 和 1%(13 例 ), 在安慰剂组中分别为 6%(26 例 ) 和 1%(5 例 ) 研究组和安慰剂组中分别有 42%(376/902) 和 34%(155/450) 报告了严重的不良事件, 其中分别有 3%(29/902) 和 4%(16/450) 发生与死亡相关的不良事件研究组和安慰剂组分别有 1%(12/902) 和 1%(6/450) 发生研究者确定的作为不良事件的恶性肿瘤进展 ( 如恶性肠梗阻 ) 研究组中有 3 例发生药物相关的导致死亡的不良事件 (1 例没有诊断原因,1 例因为非药物相关的败血症以及药物相关的腹泻和肾衰,1 例因为内膜炎 ), 安慰剂组则有 1 例药物相关的死亡事件 ( 原因不明 ) 据此可见, 对于晚期卵巢癌患者, 在标准的一线化疗方案基础上加用 nintedanib 可以显著延长患者的 PFS(0.6 个月 ), 但是将导致更多的胃肠道不良事件文献引自 :du Bois A, Kristensen G, Ray-Coquard I, et al. Standard first-line chemotherapy with or without nintedanib for advanced ovarian cancer (AGO-OVAR 12): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17(1):

72 母亲应用口服避孕药和新生儿出生缺陷的关系大约 9% 应用口服避孕药的女性在应用的第一年内妊娠 ; 而更多女性会在停用口服避孕数月内计划妊娠这些情况下, 口服避孕药中的外源性激素 ( 尽管量很少 ) 对于后代是否有所影响仍然未知很多青年女性拒绝应用口服避孕药, 或在停药后避免妊娠, 主要的担心也是来自对后代健康的顾虑妊娠前后应用口服避孕药是否增加严重出生缺陷的问题, 还缺少大规模研究一项发表于 BMJ 的来自丹麦的前瞻性观察性队列研究中 ( 年 ), 对例活产儿的母亲口服避孕药的应用进行分析和评估结果发现, 在不同口服避孕药暴露组主要出生缺陷的风险分别为 : 从未应用者,25.1; 妊娠前应用超过 3 个月的 ( 作为参考组 ),25.0; 应用时间 0-3 个月的,24.9; 妊娠后开始应用的,24.8( 单位 : 每 1000 例分娩 ) 和参考组相比, 妊娠前不久应用口服避孕药的女性 (OR 0.98,95% CI ) 或是妊娠后开始应用的孕妇 (OR 0.95,95% CI ) 出生缺陷的风险均没有显著增加具体到每一类出生缺陷 ( 如肢体缺陷 ), 也没有发现风险增加不过, 作者认为本研究的局限在于, 并不完全清楚研究中女性是否应用口服避孕药直到吃完了所有的药片 ; 另外, 由于出生缺陷发生率罕见, 使得残留混杂 (residual confounding) 有其可能另外, 研究也没有将叶酸应用作为相关因素进行分析不管怎样, 本研究还是从大规模国家队列研究的角度证实妊娠前后应用口服避孕药并不增加严重出生缺陷的风险文献引自 :Charlton BM, Mølgaard-Nielsen D, Svanström H, et al. Maternal use of oral contraceptives and risk of birth defects in Denmark: prospective, nationwide cohort study. BMJ. 2016:h

73 晚期卵巢癌术后尽早化疗能够改善生存结局晚期卵巢癌术后到开始化疗的时间能否影响预后仍然未知发表于 Annals of Oncology 的报道对 GOG218 研究 ( 分析贝伐单抗对于新诊断晚期卵巢癌治疗效果的一项 III 期临床研究 ) 进行再次分析在这篇报道中,1718 例患者接受随机分配, 在标准方案之外接受或不接受贝伐单抗治疗, 包括 1247 例 III 期患者,477 例 IV 期患者按照切净程度分类, 完全切除的患者 81 例 ( 均为 IV 期患者 ), 少量残留 ( 1 cm)701 例, 不理想的肿瘤细胞减灭术患者 ( 残留病灶 > 1 cm)932 例在多因素分析中, 从手术到化疗开始时间是 OS 的独立的预后因素 (P < 0.001) 在完全切净组, 如果从手术到化疗开始时间超过 25 天 ( 95% CI ), 死亡风险将显著上升值得注意的是, 在 25 天内开始化疗, 风险似乎并不升高 ( 因为可信区间较宽 ), 但是一旦超过 25 天, 风险就会急剧上升从手术到初次化疗的时间与后续治疗的延误 3/4 级毒性反应或 PFS 均没有显著相关 ( 调整后的 HR 1.06,95% CI ,P = 0.347) 对于微小残留病灶的患者, 最容易受长间隔的影响参见图 1 和图 2 作者还总结了较大规模的有关手术至初始化疗间隔的研究, 参见表 3 表 3 的研究中,SEER 的规模最大, 包括 3991 例患者据此, 作者认为, 晚期卵巢癌患者的预后可能和术后至化疗时间超过 25 天有关 59

74 文献引自 :Tewari KS, Java JJ, Eskander RN, et al. Early initiation of chemotherapy following complete resection of advanced ovarian cancer associated with improved survival: NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group study. Ann Oncol. 2015:mdv

75 胎儿轻度脑室增宽 : 仍然具有挑战的问题脑室扩张 (Ventriculomegaly,VM) 定义为胎儿大脑发育过程中侧脑室扩张在中孕期胎儿超声扫描时应常规测量侧脑室的宽度, 正常应 <10mm VM 指一侧或双侧侧脑室的宽度 10mm,10-15mm 为轻度 VM,>15mm 为重度 VM 轻度 VM 可为单侧或双侧, 通常在超声筛查时只有探头远侧的侧脑室被测量, 而近侧的侧脑室由于声波的伪影而显示模糊, 在检查时应努力扫查双侧侧脑室从而辨认是单侧还是双侧轻度 VM 轻度 VM 可能与各种不同的异常相关 ( 大脑畸形遗传综合征染色体异常感染 ), 也可能是孤立性的孤立性轻度 VM 极具变异性, 其发生率为 0.15% 到 0.7% 不等发现轻度 VM 会导致病人焦虑, 对临床医生而言处理也比较棘手为提供恰当的咨询意见, 应实施准确的诊断流程, 一般包括以下步骤 : 除外相关异常除外先天性感染除外胎儿 - 新生儿同种免疫性血小板减少症除外染色体异常动态超声监测轻度 VM 的发展一旦完成诊断流程, 应给孕妇夫妇提供恰当的咨询意见除外相关异常轻度 VM 可能合并神经系统或神经系统以外的异常, 发生率从 10% 到 71% 不等, 平均为 41.4% 关于中枢神经系统异常, 对胎儿大脑进行准确和系统的扫描能够发现严重异常或微小异常轻度 VM 可能是那些仅在晚孕期甚至到新生儿期才能被识别出来的大脑异常的最早征象, 如皮质畸形在初次诊断轻度 VM 时平均约 12.8% 的异常是在当时尚无法被识别出来的最近的一篇回顾了九项产后影像学检查结果的研究资料表明, 有 7.4% 的异常在产前未被诊断这一较好的结果可能是由于对一些微小大脑异常 ( 如胼胝体发育不良 ) 的产前诊断的进步所致, 但在首次发现轻度 VM 时应向病人说明超声检查在发现相关异常方面的局限性 MRI 是对轻度 VM 胎儿进行评估的有效手段, 在 6%-10% 的病例中能够发现重要信息, 尤其是在发现皮质异常方面 MRI 检查的最佳时机在晚孕期, 应在诊断中心由有经验的医师进行操作除外先天性感染在轻度 VM 病例中罕见有关弓形虫和巨细胞病毒 (CMV) 感染的报道, 最近的综述报道其平均发生率为 1.5% 在被证实为 CMV 感染的胎儿中,VM 是最常见的超声表现, 发生率为 18%, 其他的超声表现包括颅内和颅外异常, 前者如小的脑室旁钙化灶或室管膜下囊肿, 后者如肝内钙化灶腹水肝脾肿大肠管强回声胎盘增大胎儿宫内生长受限 MRI 能够提供更多关于先天性感染的颅内微小异常的重要征象的信息, 如脑回异常小脑发育不良脑白质异常尽管轻度 VM 相关的胎儿感染的发生率很低, 但仍应对所有存在胎儿轻度 VM 的孕妇进行有关弓形虫和 CMV 感染的检查, 因为获取孕妇的血清简单易行除外胎儿 - 新生儿同种免疫性血小板减少症胎儿 - 新生儿同种免疫性血小板减少症是一种罕见的情况, 在 10%-30% 的颅内出血和 VM 病例中可能会合并有该症在这些病例中 VM 通常合并有脑室壁回声增强或脑室内回声增强的血凝块因此, 如果超声发现颅内出血征象时应检测抗血小板抗体除外染色体异常轻度 VM 被认为是数个所谓的和胎儿染色体核型异常 ( 主要是 21 三体 ) 相关的软指标中的一个, 但两者之间的相关性仍存在争议不同的回顾性研究得出了不同的结果, 结果的差异是由于研究人群和所采用的筛查方案不同所致 61

76 Van den Hof 等报道轻度 VM 在二倍体胎儿中的发生率为 0.15%, 在 21 三体胎儿中的发生率为 1.4%, 从而得出其似然比为 9, 这样使得在绝大多数病例中重新计算所得到的风险值较高, 即使之前血清学筛查的风险值很低动态超声监测轻度 VM 的发展一旦诊断了孤立性轻度 VM, 即应制定系列产前检查的计划, 因为有可能出现脑室的进一步扩张以及晚孕期出现相关的大脑异常约 15.7% 的轻度 VM 病例会出现脑室的进一步扩张,34% 的病例脑室宽度会降低,55.7% 的病例脑室宽度保持稳定对轻度 VM 胎儿进行随访的时机和频率取决于初次诊断时的孕周大小最小的时间间隔应在初次诊断之后的两周, 如果复查间隔低于两周则脑室宽度的改变并不明显在晚孕期至少应在孕周之间进行一次详细的超声检查, 以监测脑室宽度的变化, 并寻找有无其他在中孕期超声检查无法观察到的颅内结构异常孤立性轻度 VM 的远期结局在不同的研究中, 产前诊断轻度 VM 的胎儿发生神经发育迟滞的几率从 0% 到 28.6% 不等, 而三个回顾性研究的结果也各不相同 :Melchiorre 等报道该发生率为 10.9%,Devaseelan 等报道为 12%, 最近的一篇 Pagani 等撰写的回顾性研究则报道为 7.9% 最近的回顾性研究中该发生率较低可能与产前发现相关性微小异常的能力提高, 从而将这部分患儿从新生儿人群中剔除有关另一个可能的原因是不同的研究所采用的对产后神经发育的评估方案各不相同会显著影响预后的因素是 VM 在妊娠期的进展情况在 Melchiorre 等的综述中,15.7% 的病例 VM 进行性增宽, 而其中 16.7% 的病例发生远期神经发育迟滞, 而在这组病例中胎儿染色体异常和相关异常的发生率也是最高的, 分别为 22.2% 和 71.4% 咨询对轻度 VM 胎儿的父母进行咨询较为棘手, 如果存在相关的异常感染或染色体异常, 则咨询相对容易, 因为造成 VM 的病因已经明确但有些轻度 VM 的相关异常, 如胼胝体发育不良, 其产后的神经系统远期预后差异很大, 导致父母很难做出抉择如果是孤立性轻度 VM, 则咨询应与新生儿的神经系统远期预后相关, 临床医生只能提供给父母前面所提及的各种发生率 : 在初次超声诊断时有 7.4%-12.8% 的病例存在当时尚无法检出的相关异常 15.7% 的病例 VM 在孕期有进展, 其中 16.7% 的病例预后不良, 可能发生远期的神经发育迟滞 7.9%-12% 的孤立性轻度 VM 病例会发生远期神经发育迟滞最后, 产后应请儿科专家对新生儿进行适当的评估和护理文献引自 :Vincenzo D Addario. Fetal mild ventriculomegaly: still a challenging problem. J Perinat Med 2015;43(1):5-9 ( 戚庆炜 ) 62

77 妊娠期乙型肝炎的筛查处理和垂直传播的预防美国大约有 800,000 到 1,400,000 全世界大约有 240,000,000 人感染乙型肝炎病毒 (HBV) 已报道美国妊娠女性中慢性乙肝的预测发生率为 %, 意味着每年这些妈妈分娩的 >25,000 婴儿有慢性感染的风险从感染母亲到她们的胎儿或婴儿的垂直传播, 无论在宫内还是围产期, 仍然是全球长期慢性感染病人的主要来源妊娠期普查乙肝的做法已经推荐多年通过普查识别慢性 HBV 感染的孕妇对降低新生儿感染的风险具有重大影响这篇文章的目的是帮助医生对乙肝感染而没有同时感染 HIV 的孕妇就围产期风险和可能选择的处理方式进行咨询推荐建议如下, 括号内为证据等级 1. 用 HBsAg 检查进行孕期常规 HBV 筛查 (1A) 2. 对 HBsAg 阳性或不确定 HBsAg 状态母亲的新生儿, 出生 12 小时内注射乙肝疫苗和 HBV 免疫球蛋白, 无论妊娠期母亲是否接受了抗病毒治疗 (1A) 3. 对于 HBV 感染的孕妇, 我们建议晚孕期测定 HBV 病毒载量 (2B) 4. HBV 感染并且病毒载量 >6-8 log10( 即 ) 拷贝 /ml 的孕妇, 为了减少胎儿宫内感染的风险, 应该考虑母体 HBV 靶向抗病毒治疗 (2B) 5. 对准备接受母体抗病毒治疗的孕妇, 建议将替诺福韦 (TENOFOVIR) 作为一线用药 (2B) 6. 推荐鼓励 HBV 感染的妇女哺乳, 只要婴儿出生时接受了免疫预防 (HBV 疫苗和乙肝免疫球蛋白 ) (1C) 7. HBV 感染并且需要遗传学的与孕妇, 由于可能需要进行侵入性检查 ( 例如羊膜腔穿刺或绒毛穿刺 ) 咨询内容应该包括当 HBV 病毒载量 >7 log 10/ml 时, 母 - 胎垂直传播的风险会增加 (2C) 8. 不推荐为减少 HBV 垂直传播为唯一剖宫产指征的孕妇施行剖宫产 (2C) 总之, 慢性 HBV 感染人群中的 20% 最终会死于 HBV 感染的并发症, 例如腹水终末期肝病和肝癌慢性 HBV 感染的重要源头就是母婴垂直传播与成年人和儿童期感染乙肝不同, 围产期或新生儿期感染 HBV 更容易变为慢性感染, 因而危害更大由于在妊娠妇女中只做基于危险因素的产前筛查会漏诊许多慢性 HBV 感染的女性, 最终导致错失采取新生儿预防手段的良机, 因此对所有妊娠女性在第一次产前检查时做 HBV 筛查至关重要关于 HBV 感染的妊娠期管理, 比如 HBV 病毒载量的检测以及结果的应用抗病毒药物治疗等问题, 本文综述了最新的研究结果文献引自 :Alan T.N., Neil S. Hepatitis B in pregnancy screening,treatment,and prevention of vertical transmission. Am J Obstet Gynecol.2016 Jan;214(1):6-14 ( 滕莉荣 ) 63

78 ACOG 实践指南 160 号胎膜早破背景在美国早产占所有孕产的 12%, 并且是围生期病残及病死的主要原因, 胎膜早破的发生概率大概是 3% 关于胎膜早破的管理主要取决于孕龄以及权衡期待治疗 ( 例如感染, 胎盘早剥, 脐带事件 ) 的利弊胎膜早破的危险因素 : 主要是前次胎膜早破病史, 其他同早产的危险因素 : 宫颈管长度缩短, 中孕期及晚孕期流血, 低体质指数, 吸烟以及成瘾药物使用足月胎膜早破 : 足月胎膜早破的发生概率约为 8%, 一项大规模的 RCT 研究表明, 对足月胎膜早破 5 小时内采取期待疗法时约 95% 的孕妇在 28 小时内临产, 而宫内感染的概率随着破膜时间的延长而增加未足月胎膜早破约 50% 未足月胎膜早破在 1 周内生产, 潜伏期的长短与孕周成反相关羊水外流的停止及羊水量的恢复是预后良好的征兆在未足月胎膜早破临床典型的宫内感染发生率为 15-20%, 并且孕龄越小, 发生率越高胎盘早剥的发生率约为 2-5% 感染及脐带事件可造成 1-2% 未足月胎膜早破的胎儿宫内死亡有宫内感染的未足月胎膜早破会增加胎儿神经发育迟滞的风险, 未足月胎膜早破的极早产还会增加新生儿脑白质损伤的风险并且并没有证据支持保守治疗会改善这些结局可成活前胎膜早破的发生概率不足 1% 40-50% 22 周前的胎膜早破在 1 周临产,70-80% 在 2-5 周临产孕妇严重败血症发生概率为 1%, 并有孕产妇死亡的报道长期的羊水过少可导致胎儿肢体畸形报道发生的概率 1.5%-38%, 但大多数在产后恢复或者经过锻炼恢复确诊 : 避免指诊 : 消毒窥具检查把握以下几点 : 除外宫颈病变, 有无脐带脱垂, 宫颈扩张及宫颈长度, 必要时进行阴拭子检查引产足月胎膜早破引产失败的定义为 : 催产素点滴出有效宫缩至少小时而产程无进展 ; 未足月胎膜早破积极处理的指征 : 胎儿宫内窘迫, 临床典型的羊膜炎, 中重度胎盘早剥, 此外, 是否期待治疗主要取决于孕周 1. 胎膜早破的临床处理 : 足月 :37w 及以上引产 ( 有效宫缩 12-18h 产程不进展才视为引产失败 ) 有指征的进行 B 族链球菌感染预防近足月早产 :34w 及 37w 以下与足月早产相似远足月早产 (24w 及 34w 以下 ) 期待治疗如无相对禁忌使用抗生素延长潜伏期单疗程使用糖皮质激素促胎肺成熟有指征的进行 B 族链球菌感染预防可成活前早产 ( 不足 24w) 充分的患者咨询期待治疗或者引产 20w 及以后可以使用抗生素预防感染不推荐常规进行 B 族链球菌感染的预防 64

79 不推荐在可成活前使用促胎肺成熟 ( 在 23w 及以上可酌情使用 ) 不推荐使用宫缩抑制剂不推荐使用硫酸镁作为神经保护剂 ( 一般推荐在 32w 前早产使用 ) 1. 未足月早产的期待治疗住院周期性评估感染, 胎盘早剥, 脐带事件, 胎儿情况以及宫缩及产程进展可采取的评估方法有 B 超评估胎儿生长, 羊水情况以及胎心监护, 具体的治疗措施主要包括宫缩抑制剂, 皮质激素促胎肺成熟, 抗生素以及硫酸镁 2. 在未足月胎膜早破中宫缩抑制剂的使用在 34w 前使用宫缩抑制剂可以降低 48h 内早产的风险同时也会增加绒毛膜羊膜炎的风险, 需要充分评估及权衡在产程已经进入活跃期后, 宫缩抑制剂的使用并不能延长潜伏期, 因而不推荐在在这种情况下使用 3. 促胎肺成熟皮质激素的使用在未足月胎膜早破中使用糖皮质激素可以降低新生儿死亡, 呼吸窘迫综合征, 脑室出血, 坏死性肠炎的发生, 并且不会不会显著增加母胎感染的风险 4. 硫酸镁作为神经保护剂的使用 RCT 研究证明在 32w 前使用硫酸镁, 可作为神经保护剂降低早产儿发生脑瘫的风险 5. 有未足月胎膜早破早产史孕妇的管理既往史是复发性未足月胎膜早破及早产的主要危险因素在孕 16w 或者 24w 开始孕酮补充因其潜在未被证实的有利作用可用于既往有相关病史的孕妇阴道超声评估可以有效的评估由宫颈变化主导的早产宫颈环扎术主要用于 : 单胎, 前次小于 34w 的早产史, 在 24w 前宫颈管长度少于 25mm 6. 不推荐对可成活未足月胎膜早破孕妇进行院外管理 7. 已行宫颈环扎术的未足月破膜早破虽然 PPROM 后保留环扎线超过 24h 可以延长孕周, 但由于证据不充分以及研究的缺陷, 对是否移除环扎线没有一致的推荐, 但如果保留还扎线, 应该采取抗生素预防性应用 7 天以上 ; 8. 可成活前胎膜早破的管理应和产妇充分沟通期待治疗和早产的利弊, 并且包括对早产儿结局的客观评估, 应该提供即刻分娩的条件可以采取院外管理, 一旦有感染征象进行住院治疗, 并且在 24w 后进行住院评估没有证据支持可成活前胎膜早破宫缩抑制剂的使用, 而虽然经验不足, 在选择期待治疗的孕妇使用抗生素预防感染是合理的 9. 中孕期羊穿相关胎膜早破的结局对中孕期选择羊水穿刺进行遗传学诊断大的孕妇发生胎膜早破的概率约为 1% 并且与自发胎膜早破相比, 后续羊水量的恢复以及良好的结局是可期待的在一项包括 11 例羊穿相关胎膜早破的系列研究中,72% 的孕妇在 1 个月内羊水量达到正常水平, 围产期的存活率达到 91% 总结 A 级证据如果没有母胎方面的相对禁忌症,34w 前的 PROM 因采取期待治疗 ; 65

80 在 34w 前早产使用 7 天疗程的氨苄西林联合红霉素类或者氨苄西林单药预防感染可以减少母胎感染的风险以及与孕周相关的早产风险 ; 不管是否进行过抗 B 族链球菌的治疗, 在可成活早产都因该有指征的使用抗生素预防 ; 在 24w( 甚至早至 23w) 至 34w 前有早产风险的孕妇推荐使用单疗程的糖皮质激素促进胎肺成熟 ; 有在 32w 前早产风险的孕妇应该在产前使用硫酸镁作为神经保护剂 B 级证据在已经进入活跃期的早产, 宫缩抑制剂并不能延长潜伏期以及改善新生儿结局 ; 足月胎膜早破如果没有自发临产, 如无引产禁忌因进行引产 ; 近足月胎膜早破的的处理类似于足月胎膜早破 C 级证据由于对门诊治疗的研究不足, 推荐对 24w 后未足月胎膜早破进行住院治疗文献引自 :Practice Bulletin No. 160: Premature Rupture of Membranes. Obstet Gynecol. 2016;127(1):e ( 胡静 ) 66

81 产科基础产科计划性医院外分娩和分娩结局在美国计划性医院外分娩越来越多见, 这种分娩方式和医院分娩进行比较的研究价值非常有限, 因为常有分娩最后转到医院, 且这些医院外分娩被错误划分至医院分娩发表于 NEJM 的一项人群为基础的回顾性研究, 对俄勒冈州 2012 至 2013 年所有的分娩情况进行分析, 作者应用出生证明对分娩情况进行回顾, 避免了划分错误的情况 ( 分娩发生在医院外, 但产程中产妇转诊至医院进行治疗的情况 ) 结果发现, 计划性医院外分娩和医院分娩相比, 导致更高的围产死亡 (3.9 vs. 1.8/1000 次分娩,P = 0.003; 以母亲特点与合并症进行调整后的 OR 为 2.43,95% CI ; 调整后的风险差异,1.52 死亡 /1000 次分娩,95% CI ) 另外, 医院外分娩新生儿癫痫的可能更高, 但转诊至新生儿重症监护病房的肯性更低计划性医院外分娩无辅助的阴道分娩率更高 (93.8% vs. 71.9%,P < 0.001), 剖宫产率更低 (5.3% vs. 24.7%, 显著降低了产科操作的可能性作者据此认为, 计划性医院外分娩的围产期死亡率更高, 但是绝对风险仍然很低同一期的 NEJM 在临床决策栏目中提出一例 31 岁经产妇的病例, 该孕妇在 30 个月前于医院阴道顺娩此次妊娠 35 周, 超声提示胎儿头位编辑给出两个方案 : 推荐家庭分娩还是医院分娩两位医师就此进行辩论支持家庭分娩的医师认为该孕妇是最佳理想的人选, 家庭分娩风险很低, 围产期死亡率类似于剖宫产后阴道试产导致的缺氧性脑病风险, 因此家庭分娩是可以接收的该医师认为, 完善的护理系统有望改善孕妇的分娩体验, 降低在医院内的不必要干预推荐医院分娩的医师认为, 家庭分娩不过梦中的理想, 有变成噩梦的风险如要考虑家庭分娩, 需要有来自健康系统或医院的有资质的助产人员, 即使转诊至医院的计划, 充分的知情同意等目前在美国还不现实尽管在英国家庭分娩和医院分娩同样安全, 但需要考虑到英国卫生体系是高度组织化的, 而且英国初产妇超过一半是要去医院分娩的如果孕妇选择阴道分娩, 她需要获得当场必要的支持, 并预备可能的急诊情况最后, 这位医师说, 尽管想法很好, 但是无人能够预测结局问题在于, 她预备接受什么样水平的风险呢?(The odds are in her favor, but no one can predict the outcome. The question is, what level of risk is she willing to take?) 文献引自 : [1] Snowden JM, Tilden EL, Snyder J, et al. Planned Out-of-Hospital Birth and Birth Outcomes. N Engl J Med. 2015;373(27): [2] Is Home Birth Safe? N Engl J Med. 2015;373(27): 产前糖皮质激素的使用时机 : 解救方案实施后的准确性产前糖皮质激素的使用是一项重要的胎儿干预措施, 目前常规使用糖皮质激素解救方案治疗产前解救性糖皮质激素的使用可能改善总体产前糖皮质激素使用的时间窗, 但是这项观察研究以及它的初始疗程效应尚不清楚通过对华盛顿大学医学中心的药学数据库进行回顾性队列分析, 自 2006 年年, 产前至少使用一次剂量糖皮质激素的患者纳入本研究纳入者在孕 24 周 -34 周间接受初始疗程的糖皮质激素治疗, 并在华盛顿大学医学中心分娩根据解救方案实施的时间将其分为 2 组 : 解救方案实施前 ( 年 ) 和解救方案实施后 ( 年 ) 主要的研究结局是在糖皮质激素最佳作用时间窗内分娩, 糖皮质激 67

82 素的最佳作用时间窗是第一剂量或第三剂量后的 48 小时至 7 天内本研究共纳入 1356 例患者, 援救方案实施前有 601 例, 实施后有 755 例两组患者的人口学特征及分娩孕龄 (32.7 周 vs 32.6 周,P=0.59) 相似第二疗程糖皮质激素的使用并不增加最佳作用时间窗内分娩孕妇的总数 (26.5% vs 28.5%,P=0.41) 援救方案实施后, 首次使用糖皮质激素患者在最佳作用时间窗内的分娩率并未改变 (26.1% vs 26.4%,P=0.92) 类似地,73 例接受产前糖皮质激素救援方案的患者在第二疗程的最佳作用时间窗内的分娩率为 24.7% 产前糖皮质激素最佳作用时间窗内的分娩率因糖皮质激素的使用指征不同而各异, 因母体因素而使用糖皮质激素的准确度最高 ( 最佳时间窗内分娩率为 41.2%), 其次为未足月胎膜早破 (32.1%), 因宫颈管缩短和宫颈管进行性扩张而使用糖皮质激素的准确度最低, 分别为 2.8% 和 6.3% 另外, 产前宫颈管缩短的孕妇, 平均分娩孕龄为 35.1 周, 从使用糖皮质激素至分娩的中位间隔时间为 55 天 (34-72 天 ) 本研究认为, 产前重复使用糖皮质激素并不能提高糖皮质激素最佳作用时间窗内分娩孕妇的总数初始疗程和救援疗程的用药时间相似, 有大约 25% 的孕妇在糖皮质激素最佳作用时间窗内分娩这些研究表明产前给予救援性糖皮质激素并非完全受益, 且其预测早产的价值较低更多关注应集中于早产的预测上, 以优化产前糖皮质激素的使用文献引自 :Makhija NK, Tronnes AA, Dunlap BS, et al. Antenatal corticosteroid timing: accuracy after the introduction of a rescue course protocol. Am J Obstet Gynecol. 2016;214(1):120.e1-120.e6. ( 李卫华 ) 剖宫产率在医院间的差异 : 佛罗里达个体和医院因素的作用择期剖宫产是美国最近 20 年剖宫产率大幅增加的重要原因, 也是降低相关病率和费用所关注的重要内容既往的研究显示在美国低危孕妇的择期剖宫产率在不同医院间差异可达 3 倍之多, 并且不能用患者病例组合的差异来解释然而, 由于既往的研究范围有限并且没有分析诸如孕妇种族或孕前肥胖等因素, 所以孕妇与医院的特征对于这个差异的贡献尚不清楚为明确个体和医院水平的危险因素对佛罗里达低危孕妇在不同医院间择期剖宫产率差异的影响, 作者进行了一项基于人群的回顾性队列研究研究采用 2004 年到 2011 年佛罗里达出生证和医院出院记录的信息, 纳入了 122 所非军队分娩医院的 412,192 例未产单胎头位活产在周临产的孕妇以剖宫产作为结局变量采用 logistic 混合效应回归进行分析这种方法可以提供个人和医院水平的校正风险预测值以及可以用这些因素解释的全州各医院差异的预测百分率择期剖宫产率在研究人群中为 23.9%, 医院特异的预测值从 % 不等主要的危险因素包括 : 孕妇年龄超过 35 岁 ( 校正的 RR=2.22), 孕前肥胖 (BMI 超过 30 kg/m 2, 校正的 RR=1.73), 医疗情况 ( 校正的 RR=1.72), 引产 ( 校正 RR=1.52) 以及分娩医院在迈阿密 - 戴德县 ( 校正 RR=1.73) 医院的地理位置是孕前肥胖医疗情况和引产的一个显著的效应扩大因子 (P <.05), 与佛罗里达的其他地区相比在迈阿密 - 戴德县倾向于降低这些因素的校正 RR 相反的, 迈阿密 - 戴德县增加高危种族亚组 ( 例如 : 古巴或波多黎各孕妇 ) 的发病率, 同时也增加实践相关的因素 ( 例如 : 平时分娩 ) 的校正 RR 值然而, 医院的地理位置与观察到的全州差异的 39.6% 有关, 在佛罗里达地区孕妇种族差异造成的预测贡献从 % 不等作者得出结论 : 医院的地理位置对于佛罗里达的低危孕妇的择期剖宫产率具有一定影响与以往的研究不同, 我们的发现提示个人因素, 例如 : 孕妇的种族液对这种差异具有影响, 但是其影响程度根据区域不同而有所差异这些个人因素可能与实践因素相互作用从而对剖宫产率的差异造成影响该项研究没有分析引产前孕妇的宫颈 Bishop 评分或产科医生的情况, 这些因素没有包括在数据库内, 但可能对剖宫产率差异具有作用本研究提示了一些可以改善的因素, 例如 : 需要今后高质量的研究关注高危种族孕妇以及高剖宫产率的医院中医生的情况尤其是迈阿密 - 戴德县这些研究可能帮助明确孕妇信仰和分娩预期以及孕妇对于产科实践的选择中潜在的文化差异文献引自 :Sebastião YV, Womack L, Vamos CA, et al. Hospital variation in cesarean delivery rates: contribution of individual and hospital factors in Florida. Am J Obstet Gynecol. 2016;214(1):123.e1-123.e18. ( 任常 ) 68

83 丁哌卡因和生理盐水宫颈旁阻滞对中孕期医疗性引产妇女疼痛的控制 : 一项随机对照研究该研究的目的是观察丁哌卡因宫颈旁阻滞能否减轻中孕期医疗性引产妇女的疼痛研究共纳入中孕期行引产的妇女共 113 名, 随机分为丁哌卡因宫颈旁阻滞组 (55 例 ) 及生理盐水对照组 (58 例 ), 其中有 12 例妇女因各种因素退出所有妇女均行米非司酮及米索前列醇的方法进行引产, 均在服用米索前列醇之前给以宫颈旁阻滞疼痛的测量使用视觉疼痛评分量表 (VSA,visual analogue scale ), 在开始服用米索前列醇之前以测量基础水平, 服用之后每 30min 记录一次, 直到胎儿排出初始结局为最高 VSA 疼痛强度研究发现两组患者最高疼痛强度 (VAS 7) 没有差别, 丁哌卡因组为 75% 患者有超过 7 分的疼痛感觉, 生理盐水组有 64% 的患者疼痛超过 7 分 (RR=1.2,95%CI P=0.235) 48% 的患者在胎儿排出后疼痛消失, 剩余患者的疼痛评分两组没有差异 (RR=1.5,95%CI ) 两组在 VAS 评分最高及最低分吗啡用量以及从引产开始到胎儿排出时间间隔上均无差异文献引自 :Andersson IM, Benson L, Christensson K, et al. Paracervical block as pain treatment during second-trimester medical termination of pregnancy: an RCT with bupivacaine versus sodium chloride. Hum Reprod. 2016;31(1): ( 王永学 ) 胎先露及双胎成功阴道分娩本研究回顾性分析了年间某社区医院经阴道分娩的双胎妊娠病例纳入的病例大于 32 周且第一个胎儿为头先露, 无产力异常且排除了子宫瘢痕及致死性胎儿畸形病例对孕妇及新生儿死亡率分别进行了分析 716 例患者符合纳入标准,349(49%) 例患者进行了阴道试产其中 73%(296/406) 为双头先露,17%(53/310) 头 / 非头先露与双头先露的双胎患者相比, 头 / 非头先露的患者更年轻 ( 中位年龄 32vs33 岁,P=0.05), 经产妇比例更高 (60%vs43%;P=0.02), 高血压发生率更低 (13%vs27%; P=0.03) 85% 的双胎孕妇第二胎儿非头先露可经阴道分娩,70% 孕妇第二胎儿为头先露 (P=0.02) 控制了混杂因素后, 差异无明显统计学差异 ( 调整后 OR2.10;95% 可信区间 ) 在第二胎儿非头先露分娩的孕妇, 经试产阴道分娩率为 89%, 而分娩时由头先露转为非头先露阴道分娩率为 56%( 调整后 OR19.90;95% 可信区间 ) 第二胎儿为非头先露时引产及临床经验的增加为阴道试产成功呈正相关孕妇和新生儿死亡率均较低且在两组相近, 然而, 第二胎儿为非头先露时宫颈裂伤发生率为 8%, 而第二胎儿为头先露时发生率仅 1% 文献引自 :Easter SR, Lieberman E, Carusi D. Fetal presentation and successful twin vaginal delivery. Am J Obstet Gynecol. 2016;214(1):116.e1-116.e10. ( 刘倩 ) 妊娠期女性持续暴露于有机污染物及脐带性激素水平本研究探讨了妊娠期暴露于有机污染物是否与脐血性激素水平有关研究纳入了 282 对母子, 从孕 19 周前直至分娩, 研究对象从 PELAGIE 出生队列 (n=3421, 年, 布列塔尼, 法国 ) 中选择测定了 282 例患者脐带血中性激素结合蛋白 (SHBG), 雌二醇 (E2), 总睾酮 (T), 游离睾酮 (ft=t/shbg) 和芳香化酶指数 (AI=T/E2) 男性新生儿测定了抗苗勒氏管激素 (AMH) 测定了脐血中 α- 硫丹,β- 六氯环己烷 ( β-hch),γ-hch, 狄氏剂, pp - 二氯二苯二氯乙烯 (p,p -DDE), 六氯苯 (HCB), 七氯环氧化物 (HCE), PCBs, 十溴联苯醚 (BDE209) 浓度研究结果显示 PCB 高浓度与 SHBG(P<0.01) 和 AMH(P<0.05) 浓度升高及 Ft(P<0.05) 和 AI(P<0.01) 浓度降低有关 α- 硫丹和 HCE 高浓度与 SHBG(P<0.05) 和 E2(P<0.01) 升高及 ft(p<0.05) 和 AI(P<0.01) 降低有关 69

84 文献引自 :Warembourg C, Debost-Legrand A, Bonvallot N, et al. Exposure of pregnant women to persistent organic pollutants and cord sex hormone levels. Hum Reprod. 2016;31(1): Wilson B, Burt B, Baker B, et al. Fetal Heart Rate Monitoring During Surgical Correction of ( 刘倩 ) 分娩时心电图 ST 分析 : 一项关于随机对照试验的系统综述和 Meta 分析本研究比较了胎心监护结合 ST 分析及单独胎心监护的有效性研究纳入了六项比较了胎心监护结合 ST 分析及单独使用胎心监护的随机对照试验, 共纳入单胎孕妇, 均为头先露研究结局 ( 围产期结局 ) 包括死胎新生儿死亡 Apgar 评分 3 分或更低持续 5 分钟新生儿惊厥代谢性酸中毒分娩时气管插管或新生儿脑病与随机仅行胎心监护患者比较, 结合胎心监护及 ST 分析的患者有类似的围产期结局 (1.5% vs 1.6%;RR0.90,95% 可信区间 : , 五项研究 ), 新生儿代谢性酸中毒 (0.5%vs0.7%; RR0.74,95% 可信区间 ; 五项研究 ), 入 NICU(5.4%vs5.5%;RR0.99,95% 可信区间 ; 六项研究 ), 围生儿死亡 (0.1%vs0.2%;RR0.62,95% 可信区间 ; 六项研究 ), 剖宫产 (13.8%vs14.0%; RR0.96,95% 可信区间 ), 手术分娩 ( 剖宫产或手术阴道分娩 )(23.9%vs25.1%;RR0.93,95% 可信区间 ; 六项研究 ) 研究结果提示结合 ST 分析和胎心监护并未改善围产期结局, 并未降低剖宫产率文献引自 :Saccone G, Schuit E, Amer-Wahlin I, et al. Electrocardiogram ST Analysis During Labor: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Obstet Gynecol. 2016;127(1): ( 刘倩 ) 炎症介导的子宫过度伸张导致的早产 : 妊娠妇女及非灵长类的观察研究子宫过度伸张导致早产, 常见于双胎或多胎妊娠中, 但是病理生理学机制仍不清楚本研究首次通过建立非灵长类妊娠模型, 研究子宫快速膨胀导致早产的发病机制研究发现, 在羊膜腔内置入球囊扩张使得子宫过度膨胀, 可以引起与早产相关的炎性介质脉冲释放提示子宫在收到机械性压力后, 早期可产生炎症反应, 而当这种压力足够强时将会导致早产而且研究还发现子宫组织重塑以及肌组织生长是对子宫扩张的常见的代偿性的改变文献引自 :Adams Waldorf KM, Singh N, Mohan AR, et al. Uterine overdistention induces preterm labor mediated by inflammation: observations in pregnant women and nonhuman primates. Am J Obstet Gynecol. 2015;213(6):830.e1-830.e19. ( 靳琼 ) 前列腺素阴道凝胶引产后继续行人工破膜或重复使用前列腺素凝胶之间的比较超过 25% 的产妇接受过引产最常见的引产方式是阴道引用前列腺素凝胶 (PGE 2 ), 然后是人工破膜后给予催产素静脉输入但是使用 PGE 2 后 6 小时仍未临产的处理有所不同有些临床医生给予产妇更多的 PGE 2, 在宫颈 Bishop s 评分 >=7 分后行人工破膜 ; 而另外一些临床医生则直接行人工破膜, 不再考虑产妇宫颈条件美国澳大利亚及英国的临床指南中也没有对 PGE 2 用量和频率的规定因此本文研究了已接受初次 PGE 2 阴道凝胶的产妇, 继续使用更多的 PGE 2 阴道凝胶是否优于行人工破膜的产妇 70

85 在澳大利亚布里斯班的 Mater Health Services, 从 2010 年 3 月至 2013 年 8 月进行了一项随机对照试验 (ACTRN: ) 入选标准 : 单胎 37+0 周以上采用 PGE 2 阴道凝胶引产 Bishop s 评分 <7 分研究共纳入 245 名产妇, 随机分为人工破膜组 (121 人 ), 重复使用 PGE 2 组 (124 人 ) 主要的结局指标为开始引产至胎儿娩出的时间具体过程 : 晚上给予 PGE 2 凝胶阴道上药 ( 初产妇 2mg, 经产妇 1mg), 次日晨 6 点进行再次评估在宫颈评估值之前, 产妇被随机分为人工破膜组或重复使用 PGE 2 组人工破膜组 : 不考虑 Bishop s 评分而进行人工破膜 ; 只有经过有经验的医生仍破膜失败, 才继续应用 PGE 2 (1mg PGE 2,6 小时 1 次, 最多 3 次 ) 重复应用 PGE 2 组 : 继续应用 PGE 2 (1mg PGE 2,6 小时 1 次, 最多 3 次 ), 直到 Bishop s 评分 >7 分, 然后再行人工破膜人工破膜后尽快给予催产素静脉输入, 每 30 分钟增加催产素用量, 直至 10 分钟 3-4 次宫缩研究发现 :1 人工破膜组的引产 - 分娩时间较重复使用 PGE 2 组缩短了 5 个小时以上 (24.8 vs 30.0 小时 );2 和重复使用 PGE 2 组相比, 引产超过 24 小时仍未分娩的产妇比率较小 (47.1% vs 67.7%; P<0.01) 因此, 在接受初始剂量 PGE 2 阴道凝胶后, 人工破膜和重复使用 PGE 2 相比, 引产时间更短而认为给予更多的 PGE 2 可以诱发宫缩改善宫颈条件的想法没有临床优势文献引自 :Beckmann M, Kumar S, Flenady V, et al. Prostaglandin vaginal gel induction of labor comparing amniotomy with repeat prostaglandin gel. Am J Obstet Gynecol. 2015;213(6):859.e1-859.e9. ( 靳琼 ) 臀先露早产对计划阴道分娩和计划剖宫产的比较臀先露的发生率在 26 孕周时为 25%, 在 32 孕周时为 15%, 在足月产中为 3-4% 在足月臀先露中, 从短期的死亡率及患病率来看剖宫产较为安全在早产病例中, 臀先露发生率高, 但仍没有最优的分娩模式, 所以作者对臀先露早产进行了研究本项研究是全国性的队列研究, 主要研究了臀位早产儿的分娩方式以及围产期患病率及死亡率的情况研究共纳入 8356 名单胎臀位早产妇女 (26 周 -36 周 +6 天 ), 计划剖宫产组 1935 例, 计划阴道分娩组 6421 例, 而后者有 2995 名妇女进行了紧急剖宫产, 只有 3426 名妇女最终行阴道分娩计划剖宫产组与计划阴道分娩组相比, 围产期早产儿死亡率并没有明显下降 (1.3% vs 1.5%;OR 0.97,95%CI ) 然而, 总的早产儿围产期 ( 死亡率 + 患病率 ) 在计划剖宫产组明显下降 (8.7% vs 10.4%;OR0.77,95%CI ) 对孕周的亚组进行研究分析发现 :1 计划剖宫产早产儿围产期死亡率是 1.7%, 而计划阴道分娩的死亡率为 4.1%(OR 0.27,95%CI ); 2 总的早产儿围产期 ( 死亡率 + 患病率 ) 在计划剖宫产组明显下降, 为 5.9%, 而在计划阴道分娩组为 10.1%(OR 0.37,95% CI ) 结论 : 臀位早产的妇女, 剖宫产科以降低围产儿的死亡率和患病率文献引自 :Bergenhenegouwen L, Vlemmix F, Ensing S, et al. Preterm Breech Presentation: A Comparison of Intended Vaginal and Intended Cesarean Delivery. Obstet Gynecol. 2015;126(6): ( 靳琼 ) 71

86 产科合并症与并发症孕期口服氟康唑和流产及死产风险孕期外阴阴道念珠菌病比较常见, 目前一线治疗是阴道内放置外用的吡咯类 ( 唑类 ) 药物也有应用口服氟康唑进行治疗的报道, 但是其安全性仍属未知丹麦一项全国性注册队列研究中包括总计例次妊娠, 其中每例口服氟康唑的孕妇和至多 4 例未暴露的孕妇进行比较, 以倾向性评分母亲年龄应用时期和孕周进行匹配为了排除用药指证的混杂影响, 孕期应用阴道内吡咯类药物的女性作为另一组对照人群结果, 暴露组流产风险显著增加 (HR 1.48,95% CI ): 在暴露于口服氟康唑的孕妇中 ( 应用时间为妊娠 7 周至 22 周 ), 发生 147 例流产 ; 而在匹配人群中, 例孕妇中发生 563 例流产暴露组死产风险没有显著增加 (HR 1.32,95% CI ): 在 5382 例从妊娠 7 周至分娩时暴露于氟康唑的孕妇中, 发生 21 例死产 ; 未暴露组例女性中发生 77 例死产口服制剂和阴道外用制剂相比, 两组分别有 130/2823 例 vs. 118/2823 例流产 (HR 1.62,95% CI ), 20/4301 例 vs. 22/4301 例死产 (HR 1.18,95% CI ) 死产风险依然没有显著差异据此可见, 根据丹麦全国性队列研究的记过, 孕期应用口服氟康唑的孕妇和未暴露的孕妇以及使用外用药物的孕妇相比, 前者的流产风险显著增加在没有获得更多资料之前, 孕期应用口服氟康唑应该慎重尽管死产风险未达到统计学显著性差异, 仍值得进一步研究文献引自 :Mølgaard-Nielsen D, Svanström H, Melbye M, et al. Association Between Use of Oral Fluconazole During Pregnancy and Risk of Spontaneous Abortion and Stillbirth. JAMA. 2016;315(1): sflt-1:plgf 比率用于可疑先兆子痫女性的预测价值已知在先兆子痫在临床发动前可溶性 fms 样酪氨酸激酶 1(sFlt-1) 和胎盘生长因子 (PlGf) 的比率将会升高, 但是该指标对于可疑先兆子痫女性的预测价值尚不清楚一项发表于 NEJM 的前瞻性多中心观察性研究分析单胎妊娠中 ( 妊娠 24 周至 36+6 周 ) 短期内 sflt-1:plgf 比率预测先兆子痫的价值结果发现, 研究队列中 (500 例女性 ), 定义 sflt-1:plgf 比率界值为 38 将有重要的预测价值在 550 例确认队列中,sFlt-1:PlGF 38 的阴性预测值 ( 即检查后的一周内没有先兆子痫 ) 达 99.3%(95% CI %), 敏感性为 80.0%(95% CI %), 特异性为 78.3%(95% CI %) sflt-1:plgf > 38 的女性在未来四周内诊断先兆子痫的比例为 36.7%(95% CI %), 敏感性 66.2%(95% CI %), 特异性 83.1%(95% CI %) 因此, 作者认为, 对于临床可疑先兆子痫的女性, 定义 sflt-1:plgf 比率界值为 38 能够预测这些女性短期内是否会发生先兆子痫文献引自 :Zeisler H, Llurba E, Chantraine F, et al. Predictive Value of the sflt-1:plgf Ratio in Women with Suspected Preeclampsia. N Engl J Med. 2016;374(1): 死胎评价 : 对胎盘病理和解剖检查的逐步评估背景 : 美国妇产科协会特别强调了解剖检查在死胎的评估中的作用尽管建议解剖检查, 许多家庭出于宗教文化信仰的考虑, 拒绝进行解剖, 比如害怕胎儿额外的痛苦, 或固执的相信解剖检查并不会有太大价值因此, 许多产科医师表示尽管知道解剖检查的价值, 但建议患者家属进行解剖检查时遇到了不少阻力因此, 死胎解剖检查率不断下降没有解剖检查带来的信息, 许多产妇并不清楚胎儿的死因, 72

87 也无法得到明确的临床决策来减少未来妊娠的死胎结局为了避免这种情况, 临床医师应该熟悉解剖检查的价值和益处, 以便可以清楚明确的传达解剖检查的诊断价值以降低潜在的阻碍, 同时可以确保每个家庭获得必要的信息来做一个知情的决定目的 : 旨在探求胎盘病理和解剖检查在确定死胎原因中的贡献, 设计 : 这是一个队列研究, 收集了 2009 年到 2013 年一家三级诊疗中心的死胎病例对病历记录进行逐步评估 : 首先是评估临床病史和实验室检查, 然后是胎盘病理评估, 最后解剖评估在每一步, 死因和病因的确定性都被记录在每一步可获得的信息下推荐的临床决策也被记录结果 : 在 144 例死胎病例中, 都逐步进行了实验室检查和胎盘病理检查,104(72%) 最后进行了解剖检查病史和实验室检查确定了 35(24%) 例死胎的病因胎盘病理检查之后,88(61%) 例死胎基本确定了病因进行了解剖检查的病例中,78(74%) 例确定了病因胎盘病理使得 52 例 (36%) 患者的临床处理进行了调整解剖检查结果又使另外 6(6%) 例的临床处理做了调整结论 : 本研究说明胎盘病理和解剖检查的逐步评估在确定病因上超过了传统的病史和实验室检查, 说明对死胎的评估应该采取更加综合的评估方案为了提供死胎的病因, 并预防未来妊娠死胎结局, 医疗工作者理应掌握这种综合评估方法的价值并向患者家属解释清楚文献引自 :Miller ES, Minturn L, Linn R, et al. Stillbirth evaluation: a stepwise assessment of placental pathology and autopsy. Am J Obstet Gynecol. 2016;214(1):115.e1-115.e6. ( 张德普 ) 食物环境地理空间分析与妊娠期糖尿病的关系妊娠期糖尿病 (GDM) 是妊娠期间一种常见的合并症, 根据孕妇年龄种族 / 民族肥胖产次和家族史不同而发病率存在差异在最近十多年内其发生率逐渐增加, 相关环境和社会人口因素可能是 GDM 发生的额外影响因素作者为证实环境危险因素 ( 尤其是食物环境措施 ) 可能是糖尿病的促进因素, 应用地理空间模型分析了美国一个人口数量较大的县以了解快餐店和超市的相对便利性和 GDM 的关系研究采用 2011 年 8 月至 2014 年 12 月期间超过 4900 例产前编码和结局变量包括邮编信息的围产数据库纳入了 8912 例次连续分娩对 GDM 进行分析, 并基于全国食品许可证登记系统数据取得食物环境妊娠和食物环境的联系通过 5 位邮编数据进行了确认通过公开的食品许可证登记系统提取每个邮编下每 100,000 人对应的超市和快餐店数量研究发现周围分布较多快餐店 ( 第 4 四分位数 ) 与发生 GDM 风险增加相关 ( 与第 1 四分位数相比 : 调整的 OR=1.63;95% CI=1.21~2.19) 在多因素分析中, 这种相关性在控制了其他混杂因素后仍然存在 (P=0.002) 为独立确认本研究发现的客观性, 作者在匹配的亚组 (n = 80) 中测定了糖化 73

88 血红蛋白水平作为快餐店分布的地理空间的参考在匹配的亚组中更高的糖化血红蛋白水平与更高的快餐店 / 超市比显著相关 (n= 80, r =0.251,P < 0.05) 作者得出结论地理空间分析显示了食物环境和 GDM 存在相关性文献引自 :Kahr MK, Suter MA, Ballas J, et al. Geospatial analysis of food environment demonstrates associations with gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol. 2016;214(1):110.e1-110.e9. ( 任常 ) 妊娠期糖尿病筛查 : 国际糖尿病与妊娠研究组和 Carpenter-Coustan 两步筛查法比较为评价国际糖尿病与妊娠研究组 (IADPSG) 新推荐的一步筛查法能否取得比以前的 Carpenter-Coustan 两步筛查法更好的母儿结局, 作者于 2010 年 7 月 1 日至 2013 年 12 月 31 日进行了一项前后队列研究比较了单胎妊娠的孕妇 Carpenter-Coustan 和 IADPSG 两种筛查方式所有诊断为妊娠期糖尿病的患者均接受强化教育居家血糖监测, 必要时加用药物治疗主要结局指标为大于胎龄儿次要指标为巨大儿 ( 大于 4,000 g) 剖宫产入新生儿监护病房早产先兆子痫和高胆红素血症取 α=0.1 和 β=0.2, 计算样本量每组 2,782 例能检出两组间主要结局指标 2% 的差异, 两组采用 Fisher exact 和卡方检验进行比例和 OR 值进行检验排除研究期间怀孕超过一次的孕妇后, 前 (Carpenter-Coustan) 组 2,972 名孕妇中有 513 (17%) 名诊断妊娠期糖尿病, 而后 (IADPSG) 组 3,094 名孕妇中有 847 (27%) 名诊断妊娠期糖尿病 (P<0.001) 大于胎龄儿在两组中的比例分别为 10% 和 9%, 没有显著差异 (P=0.25) IADPSG 组剖宫产率明显增高 ( 分别为 16% 和 20%,P=0.001), 但其他的妊娠结局指标没有显著差异作者认为尽管一步法筛查增加了妊娠期糖尿病诊断的患者数量, 但并没有降低大于胎龄儿或巨大儿的数量, 同时增加了剖宫产率, 因此作者并不支持 IADPSG 推荐的筛查方案文献引自 :Feldman RK, Tieu RS, Yasumura L. Gestational Diabetes Screening: The International Association of the Diabetes and Pregnancy Study Groups Compared With Carpenter-Coustan Screening. Obstet Gynecol. 2016;127(1):10-7. ( 任常 ) 胎儿 Val108/158Met 儿茶酚胺氧位甲基转移酶 (COMT) 多态性和胎盘 COMT 活性与子痫前期进展相关本研究评估了胎儿及母体儿茶酚胺氧位甲基转移酶 (COMT)val 158met 和甲基四氢叶酸还原酶 C677T 多态性与先兆子痫之间的相关性, 并检测了其对胎盘 COMT 和母体雌二醇水平的影响研究结果显示胎儿 COMTMet/Met 对先兆子痫的风险比值为 3.22, 与胎儿 MTHFR TT 相关时风险比值升至 8.65 胎盘 COMT 活性及表达均受基因型影响, 但子痫前期胎盘 COMT 活性与对照组比较并无差异母体 2-ME 与基因型之间没相关性子痫前期女性同型半胱氨酸水平较正常女性高, 与血清 2-ME 水平呈负相关, 这表明代谢改变可能会降低体内 COMT 活性文献引自 :Pertegal M, Fenoy FJ, Hernández M, et al. Fetal Val108/158Met catechol-o-methyltransferase (COMT) polymorphism and placental COMT activity are associated with the development of preeclampsia. Fertil Steril. 2016;105(1): e3. ( 刘倩 ) 74

89 妊娠期外科矫正自发性气胸时胎心监测的应用本文报道了一例孕 29 行胸腔镜肺叶切除及胸膜切除病例在各过程中, 麻醉和手术管理中孕妇血流动力学及呼吸改变会导致胎儿胎心减速和加速在每个实例中, 生理操作基于修正可能引起胎儿缺氧的胎心异常本文表明胎心监测和分析可有效发现潜在的胎心减速等病理生理异常, 以使孕妇在围手术期复杂的治疗过程中继续妊娠文献引自 :Spontaneous Pneumothorax During Pregnancy: Lessons in In Utero Resuscitation. Obstet Gynecol. 2016;127(1): ( 刘倩 ) 对预防早产干预措施的核心结局的评估研究目的 : 基于一组关键的临床结局从而达成对无症状早产妇女的预防性干预措施的共识方法 : 为达成对一系列重要结局的共识, 我们进行了一个两阶段的网络调查 Delphi 研究和相关人员的面对面采访在中等收入和高收入国家, 我们将被调查者分为五大相关群体 ( 父母助产士产科医生新生儿专家研究人员 ) 通过系统的文献回顾和五大相关群体的反馈对 Delphi 调查结果进行了验证被调查者通过一个 1-9 分 Likert 量表对每个结果进行打分 :1 分 ( 不重要 ),9 分 ( 非常重要 ) 在调查的各阶段之间, 他们有机会得到总的和各相关亚组的反馈为达成共识, 我们定义在每个研究群体中得到至少 70% 的参与者得分为关键, 小于 15% 为有限结果 : 共有来自三个低收入国家, 七个中上收入国家和 17 个高收入国家的五个相关群体的 228 名参与者对 31 个结果进行打分这些参与者中,195 人完成了第一个调查,174 人完成了第二个调查通过 13 个核心结局达成共识 : 有四个因素与孕妇相关 : 孕产妇死亡率孕产妇感染或炎症胎膜早破以及干预措施对母亲的危害 9 个因素与后代相关, 包括 : 出生胎龄后代的死亡率, 出生体重早期神经发育疾病发病率晚期神经系统发育疾病的发病率胃肠道疾病感染呼吸系统疾病的发病率, 和干预对后代的危害结论 : 这一关于评估预防早产的研究的系列核心结局用国际的多学科的角度将有助于评估预防早产的研究之间数据的比较和整合文献引自 :van 't Hooft J, Duffy JM, Daly M, et al. A Core Outcome Set for Evaluation of Interventions to Prevent Preterm Birth. Obstet Gynecol. 2016;127(1): ( 戴毅 ) 预先未知的结缔组织病和早孕期诊断的亚临床甲状腺功能减退之间的关系甲状腺在胚胎种植及胚胎发育的早期阶段发挥着重要的作用在早孕期, 甲状腺素直接调节了参与到滋养层侵入至子宫蜕膜的特异性血管生长因子和细胞因子自身免疫性甲状腺疾病是一种器官 - 特异性自身免疫性疾病, 包括淋巴细胞浸润甲状腺自身的甲状腺过氧化物酶抗体 (TPO-ab) 甲状腺球蛋白抗体 (Tg-ab) 及促甲状腺激素受体抗体 (TR-ab) 自身免疫性甲状腺疾病与胎盘形成异常所致的不良妊娠结局有关, 如流产死缠胎儿生长受限子痫前期及早产在非妊娠女性中, 自身免疫性甲状腺疾病常常与抗核抗体 (ANA) 有关, 后者是风湿病的标志物之一这是一项来自意大利的病例对照研究, 作者研究了在早孕期新诊断的, 且没有症状的自身免疫性甲状腺疾病的患者, 其中自身免疫性风湿病的患病情况以及对妊娠结局的影响主要的指标 :TSH 水平甲状腺过氧化物酶抗体甲状腺球蛋白以及 TSH 受体的检测 ; 风湿病的症状及抗核抗体 (ANA); 子宫动脉搏动指数 ; 妊娠合并症这项研究纳入了 3450 名女性,106(3%) 女性诊断为自身免疫性甲状腺疾病 75

90 在 106 名病例组中, 有 18 名 (16.9%) 检测出 ANA, 在 206 名对照组中, 有 26(12.6%) 名女性检测出 ANA 在 106 名病例组中, 有 28(26.4%) 名女性报告有风湿病症状, 其中 5 名诊断为干燥综合征或未明确的结缔组织疾病和对照组相比, 自身免疫性甲状腺疾病增加子痫前期胎儿生长受限及孕期合并症的发生风险而且甲状腺疾病的女性存在更高的子宫动脉搏动指数, 提示可能和胎盘形成缺陷有关在甲状腺疾病的患者中,ANA 阳性与中 / 重度的不良妊娠结局相关 (9/18 vs 8/88,OR 9.65,95% 可信区间 ) 结论 : 在早孕期诊断出的甲状腺疾病患者中, 结缔组织病很常见自身免疫性甲状腺疾病和 ANA 阳性分别独立的增加了不良妊娠结局的风险文献引自 :Adams Waldorf KM, Singh N, Mohan AR, et al. Uterine overdistention induces preterm labor mediated by inflammation: observations in pregnant women and nonhuman primates. Am J Obstet Gynecol. 2015;213(6):830.e1-830.e19. ( 靳琼 ) 76

91 产前诊断患者感知因素决定如何影响拒绝或接受植入前遗传学筛查的决策过程选择至间行 IVF 治疗的患者及家属共有 117 份问卷得到回复, 其中 60% 接受了 PGS, 75% (N =88) 为女性,25% (N = 29) 为男性. (N =112) 为基督教徒,88% (N=102) 具有大学文凭,39% (N=40) 具有研究生学历 68% (N=79) 在 IVF 前对 PGS 毫无了解 ; 然而对其提供咨询教育后,92% (N=108) 能够正确理解 PGS 是可以选择的,93% (N=109) 认为已经获得足够的信息以充分判断接受还是拒绝 PGS 筛选的额外费用, 提供者的信息和影响, 社会支持或者来自配偶 / 家庭 / 朋友的接受是是影响决策的三个有意义的统计变量文献引自 :Gebhart MB, Hines RS, Penman A, et al. How do patient perceived determinants influence the decision-making process to accept or decline preimplantation genetic screening? Fertil Steril. 2016;105(1): ( 史精华 ) 77

92 胎儿宫内治疗随机进行 Solomon 试验后观察双胎输血综合征幸存儿出生后 2 年的神经发育结局双胎输血综合征的首选治疗是胎儿镜下单绒毛膜胎盘交通血管激光凝固术治疗后如果双胎间的血管吻合仍然开放会发生严重的术后并发症, 包括双胎贫血红细胞增多序列征或双胎输血综合征复发为了使残留吻合的发生率降到最低, 尝试应用一项改良的激光手术技术 --Solomon 技术一种全部血管赤道凝固术 Solomon 随机对照试验 (NTR1245) 提示, 与标准激光手术相比,Solomon 技术能明显减少双胎贫血红细胞增多序列征或双胎输血综合征复发的发生尽管 Solomon 技术应用后围产期结局明显改善, 但是其临床重要性还应该通过对存活儿童进行长期随访来明确本研究旨在比较 Solomon 技术或标准激光手术治疗后, 双胎输血综合征存活儿童的长期神经发育结局本研究对双胎输血综合征幸存者进行常规标准化追踪评价, 至少随访至出生后 2 年随访研究的主要结局指标为 2 岁时存活且无长期神经发育损伤神经发育损伤定义为脑瘫, 认知和 / 或运动发育评分 <85, 双目失明, 或耳聋认知或运动发育通过 Bayley-III 量表进行评估每一个婴儿新生儿或儿童的所有分析用广义估计方程模块来指导解释双胎间的非独立性主要结局在 Solomon 组的检测率为 67%(95/141), 在标准组为 68%(99/149)( P=0.92) 表现为脑瘫的神经损伤在 Solomon 组有 1 例 (1%, 痉挛性单瘫 ), 标准组 2 例 (2%, 痉挛性单瘫和痉挛性双瘫 )(P=0.58) 认知发育 <85 分的检测在 Solomon 组为 2% (2/105), 标准组为 6%(6/106)( P=0.23) 运动发育 <85 分的检测在 Solomon 组为 8%(8/103), 标准组为 3%(3/104)( P=0.23) 作者认为用 Solomon 技术或标准激光技术治疗后, 儿童存活而无神经发育损伤无差异考虑到用 Solomon 技术后短期并发症减少而长期不良效应没有增加, 作者支持应用 Solomon 技术治疗双胎输血综合征文献引自 :van Klink JMM, Slaghekke F, Balestriero MA, et al. Neurodevelopmental outcome at 2 years in twin-twin transfusion syndrome survivors randomized for the Solomon trial. Am J Obstet Gynecol. 2016;214(1):113.e1-113.e7. ( 王雪 ) 注射性蚕丝来源的生物材料对宫颈组织的增强作用 : 一项体外研究本研究试图探讨一种注射性蚕丝来源的生物材料的各项特点, 如机械可调性生物相容性注射难易度和体外降解情况该材料被认为可能会用于宫颈机能不全的备选治疗本研究将蚕丝蛋白溶液的浓度分子量交联剂浓度设计了若干梯度, 合成了硬度从硬质胶到粘液不等的生物材料选择符合宫颈组织机械特性的生物材料进行后续研究在这些生物材料上培养的宫颈成纤维细胞维持了 6 天以上的增殖和代谢活性这些生物材料在蛋白酶溶液中可被降解, 降解速度与蚕丝蛋白的分子量相关在宫颈标本内注入 100ul 的生物材料可以导致宫颈体积的显著增大 (22.6%±8.8%,P<0.001), 但宫颈组织的硬度没有显著改变因此, 这样的生物材料可能在将来被用于增加组织量需要更进一步的研究来探讨它作为宫颈环扎术的替代方案的可行性文献引自 :Brown JE, Partlow BP, Berman AM, et al. Injectable silk-based biomaterials for cervical tissue augmentation: an in vitro study. Am J Obstet Gynecol. 2016;214(1):118.e1-118.e9. ( 汤萍萍 ) 78

93 其他产科内容产科服务网站上缺乏孕期疫苗相关信息本研究随机抽查了全国 1003 个产科服务网站, 检查其中是否有孕期疫苗注射和其它孕期预防医学内容的信息此横断面研究数据来自于到之间在检查的 1003 个网站中,22.8% 贴出了包括孕期疫苗接种的相关信息, 但只有 10.5% 提供了最新的关于孕期流感和百日咳疫苗的信息与孕期疫苗使用信息的显示比例相比, 更多的网站提供了关于孕期食物安全性药物安全性和运动安全性的信息与没有提供其他孕期保健信息的网站相比, 那些提供了相关信息的网站更有可能提及孕期疫苗接种问题总体而言, 大部分产科服务网站并没有提供孕期疫苗接种相关信息产科工作者应该考虑利用这些网站提供可靠的孕期疫苗相关信息文献引自 :Chamberlain AT, Koram AL, Whitney EA, et al. Lack of Availability of Antenatal Vaccination Information on Obstetric Care Practice Web Sites. Obstet Gynecol. 2016;127(1): ( 汤萍萍 ) 79

94 生殖医学不育一项关于 1215 名丹麦男人的横向分析 : 心理刺激和睾丸功能的关系该研究主要评估年轻丹麦男性的自我评估的心理刺激精液质量和血清性激素之间的关系, 这是一项横向研究本研究纳入 2008 年 8 月至 2012 年 8 月共 1215 名男性, 中位年龄 19 岁所有受试者均需完成一份关于健康生活模式的问卷, 这包括一份自我评估的心理刺激四则问卷 (The Copenhagen Psychosocial Questionnaire) 身体检查精液样本和血样本精液参数主要包括精液量精子浓度活力和形态正常精子比例血清性激素参数主要包括 LH FSH 游离 T 性激素结合球蛋白和抑制素 B 结果显示, 自我评估心理刺激评分较高的人群精液质量较差, 然而心理刺激评分与血清性激素水平无显著相关评论 : 据上述结果评估, 心理刺激影响健康男性的精液质量文献引自 :Boujenah J, Hugues J-N, Sifer C, et al. Second live birth after undergoing assisted reproductive technology in women operated on for endometriosis. Fertil Steril. 2016;105(1): ( 尹婕 ) 卵巢性的不孕是妇女日后心血管疾病的高危因素 : 一项来自日本的横断面研究该研究的目的为阐明日本女性卵巢性不孕和日后心血管疾病危险因素的相关性研究的数据来自日本护士健康研究项目 (JNHS), 为横断面研究共纳入 44,601 例女性, 被分为三组 : 卵巢性不孕组 (n=1167) 其它原因不孕组 (n=4619) 无不孕组 (n=38,815) 主要的研究研究结局为高血压高脂血症和糖尿病的发生率结果显示在小于 45 岁的卵巢因素不孕的女性中肥胖的发生率明显高于其它组卵巢因素不孕组女性在 45 岁时发生高血压风险的年龄校正 OR=1.65(95%CI ); 发生高脂血症风险的年龄校正 OR 值在 <45 岁和 45 岁时分别为 1.42(95% CI ) 和 1.39(95% CI );<45 岁时糖尿病的发病风险的年龄校正 OR 值为 2.92(95%CI ) 可以看出, 合并卵巢因素不孕的日本女性从 45 岁开始处于高血压高风险, 在任何年龄段均为高脂血症的高风险以及在 45 岁之前就处于糖尿病的高风险中文献引自 :Kurabayashi T, Mizunuma H, Kubota T, et al. Ovarian infertility is associated with cardiovascular disease risk factors in later life: A Japanese cross-sectional study. Maturitas. 2016;83: ( 王永学 ) 血清抗苗勒氏管激素在正常月经周期中的水平波动本研究试图探讨血清抗苗勒氏管激素 (AMH) 水平是否会在正常月经周期中存在波动, 测量方法为最先进的免疫测定法本研究为前瞻性队列研究入组了 45 例 18 到 45 岁的月经周期正常的女性, 每个周期采集 5 次血样, 卵泡期两次, 明确排卵后三次排除标准包括无排卵周期, 采集次数不够, 血量不够或非高加索人 AMH 的测定采用 Ansh Labs 的最新免疫测定法研究考虑到了 BMI 和吸烟对血清 AMH 的影响检测结果显示月经周期不同阶段血清 AMH 的值有显著差别, 卵泡期最高如果对年龄进行分 80

95 层分析,AMH 在月经周期的变化只在年龄大于 30 岁的女性中有显著意义血 AMH 水平与 BMI 或吸烟状态并没有显著相关性我们的研究结果与文献报道相仿不过, 这种变化的幅度很小, 月经周期任何一天采样应该可以充分反映卵巢贮备状态文献引自 :Lambert-Messerlian G, Plante B, Eklund EE, et al. Levels of antimüllerian hormone in serum during the normal menstrual cycle. Fertil Steril. 2016;105(1): e1. ( 汤萍萍 ) 两人成舞 : 异性夫妇在捐精受孕身份泄露后如何与子女进行信息共享在接受捐精受孕方面, 大众的倾向性观点已经从严格保密转为开诚布公了, 但是到底如何何时告知子女他 / 她的遗传学来源, 对于父母来说仍有很多不确定性本研究访谈了 30 例捐精受孕身份泄露的父母分析显示, 信息共享是一个过程, 有三个亚主题, 分别为 : 父母作为进程管理者 ; 子女作为抵触者 ; 共同进入进程前两个亚主题相互联系, 驱动或阻碍了信息共享的进程进展我们的研究提示, 在信息共享过程中要高度重视子女的角色, 可能会有助于进一步的咨询以提高父母在处理子女对其遗传学来源这一信息反应的信心文献引自 :Isaksson S, Skoog-Svanberg A, Sydsjo G, et al. It takes two to tango: information-sharing with offspring among heterosexual parents following identity-release sperm donation. Hum Reprod. 2016;31(1): ( 汤萍萍 ) 女性生育力的保存 : 创新与问题我们生活在一个激动人心的时代, 在这个时代里, 全球的医生试图挑战医学难题, 为卵巢早衰的年轻女性提供生育后代的机会事实上, 随着不同医学领域的发展, 很多损害孩子和年轻人健康的疾病已经获得越来越高的治愈率此外, 现在有很多准确评估卵巢功能的方法让所有年轻人有机会生育自己的孩子是一个主要问题在过去的几十年里, 临床工作者知道了很多疾病本身的进展乃至针对疾病的治疗方法同时也有其破坏卵巢功能的作用与此同时, 当患者被确诊为良性恶性或遗传性疾病, 从而威胁到她们今后的生育能力时, 创新技术的发展给了她们保存日后生育后代能力的希望精子银行已经存在几十年, 但是卵泡形成的相对复杂性和卵细胞的的低温冷冻保存的困难程度解释了为什么女性生育力的保存仍处于探索阶段证据表明生育力在患者的心理健康方面占据重要地位, 对于一个女性而言, 生育力就是能够产生自己的卵子并怀孕保存生育力的方案多种多样, 取决于患者的年龄以及疾病的种类确定无疑的是, 保存女性的生育力比保存男性生育力要复杂得多, 且需要更多侵入性的技术保留生育功能的治疗通常特指在宫颈癌早期上皮性卵巢癌或内膜癌的手术治疗中对女性生育能力的保留此外, 应用 GnRH-a 预防化疗药物导致的生殖毒性的作用还广受争议因此, 对于绝大多数患者而言, 生育力的保存意味着辅助生殖技术方面的更为积极地措施这无疑是冷冻技术的重大改进, 特别是玻璃化的出现所带来的结果有了这项技术, 可以通过可控的卵巢过度刺激产生一定量的卵子和 / 或胚胎, 并将它们冷冻保存于某一特定的自然周期中, 这一方法是目前最广为接受的女性生育力保存的方法从月经周期的任意一天开始, 通过使用外源性 FSH, 连续应用天后就可获得成熟卵泡, 此时卵泡可直接冷冻也可受精后冷冻胚胎卵巢组织的冷冻也有望成为现实, 尤其是针对青春期前的女孩以及治疗方案无法延后进行的患者尽管组织冷冻仍处于试验阶段, 世界范围内已有 60 例左右活产的报道 81

96 近年来, 女性生育力保存领域又诞生出卵子的体外成熟技术这项技术使冷冻成熟卵子和胚胎而无需应用外源性 FSH 成为可能因此, 这项技术对于那些不得不马上进行有生殖毒性的治疗方案或者激素治疗为禁忌证的年轻患者而言可能极具吸引力体外成熟技术与卵巢组织冷冻保存之间的关联为生育力的保存提供了双重策略女性生育力的保存研究领域仍然处于落后状态肿瘤患者生殖咨询是针对诊断为恶性肿瘤的年轻女性的专门的执业方向但是太多的患者从未接触过生殖内分泌专家同时, 配子或卵巢组织冷冻银行持续扩大应用的指证, 现在, 这项服务已经开始提供给因非恶性疾病导致卵巢早衰甚至一些遗传异常的患者生育力的保存并不是一个魔法情境, 因此不能承诺一定成功必须强调该领域的很多方面还处在试验阶段, 有些是因为技术本身, 有些则因为服务面对的人群这一新的生殖医学及生物学领域产生了很多伦理问题, 涉及配子的收集以及将来配子的使用方面此外, 尽管发展和研究新的技术使年轻患病女性拥有后代的希望成真十分必要, 我们同时还应研究如何减少疾病本身以及相关治疗导致的卵泡丢失女性生育力的保存方面缺乏长期研究数据导致更多有这方面需求的患者通过其他的一些选择拥有自己的后代, 比如卵子捐献在这期的观点与综述单元中, 我们主要关注女性生育力的保存, 特别是青春期前卵巢组织的问题以及遗传疾病所导致的问题此外, 卵巢毒性和治疗方法的新观念将被重点讨论文献引自 :Frydman R, Grynberg M. Introduction. Fertil Steril. 2016;105(1):4-5. ( 范融 ) 不育女性的尿邻苯二甲酸酯代谢产物与卵巢储备功能水平研究问题 : 在不育女性中, 尿邻苯二甲酸酯代谢产物是否与窦状卵泡生长水平降低相关? 总结 : 在不育女性中, 高水平的尿邻苯二甲酸二 (2- 乙基已基 ) 酯 [di-(2-ethylhexyl) phthalate, DEHP] 代谢产物与窦状卵泡数目 (Antral follicle count,afc) 降低有相关性研究背景 : 实验动物研究表明,DEHP 可以加速始基卵泡的募集, 抑制窦状卵泡的生长人体内邻苯二甲酸酯是否也会降低人卵巢中窦状卵泡池的生长, 仍属未知研究设计 : 运用 2004 至 2012 年在环境与生殖健康研究 (the Environment and Reproductive Health, EARTH) 中纳入的 215 名女性的前瞻性数据资料, 探究尿 DEHP 水平与 AFC 相关性研究对象与方法 : 本研究检测尿中 11 种邻苯二甲酸酯的代谢产物对于每个女性, 至少检测一次无促排卵的月经周期第三天的 AFC, 并在前三天收集患者的所有尿样以获得所检测的代谢产物的几何均值运用 Poisson 回归, 控制年龄 BMI 和是否吸烟后, 评估 AFC 与 DEHP( 四种 DEHP 代谢产物的摩尔和 ) 和每个邻苯二甲酸酯代谢产物的相关性主要结果 : 拥有高水平四分位数 DEHP 患者中, 其 AFC 显著低于拥有较低水平四分位数 DEHP 的患者与第一四分位数水平 DEHP 的患者相比, 第二四分位数三四分位数第四分位数水平 DEHP 患者的 AFC 分别下降了 24% (95% CI: -32%, -16%), 19% (95% CI: -27%, -9%) 和 14% (95% CI: -23%, -5%) 第一四分位数水平 DEHP 的患者, 其平均 AFC 绝对值为 14.2 个卵泡 (95% CI: ), 而第二四分位数水平 DEHP 的患者的则为 10.7(95% CI: ) 在四种邻苯二甲酸酯的代谢产物中, 有相似的趋势但在其余的代谢产物浓度中, 没有观察到类似的 AFC 变化趋势局限性 : 本研究表明,DEHP 水平与一种公认的反映不育女性卵巢储备功能的标志物存在负相关需要注意的是, 这个研究的结果不能应用在有正常生育功能的女性中此外, 本研究不能除外研究对象同时暴露于其他的化学物质研究意义 : 环境中存在的抑制生长中的窦状卵泡池大小的化学物质, 可以损伤生育功能降低生育能力本研究提示我们关于邻苯二甲酸酯对于人类卵母细胞和卵泡发育的影响, 仍然需要进一步研究文献引自 :Messerlian C, Souter I, Gaskins AJ, et al. Urinary phthalate metabolites and ovarian reserve among women seeking infertility care. Hum Reprod. 2016;31(1): ( 张志博 ) 82

97 对于不明原因不育患者的个体化期待治疗并不影响其医疗质量体验研究问题 : 对于有指征接受个体化期待治疗 (tailored expectant management,tem) 的不明原因不育患者, 完成生育评估 6 个月后 ( 依从 TEM 治疗原则 ) 或 6 个月内 ( 未依从 TEM 治疗原则 ) 开始接受治疗, 是否在医疗质量体验上存在差异? 总结 : 有指征接受 TEM 的不明原因不育患者, 在完成生育评估 6 个月后开始接受治疗, 并不影响患者对于医疗质量的评估以及患者对医生的信任度研究背景 : 不明原因不育且在 1 年内有较好的自然生育预后的病人, 选择 6-12 个月的期待疗法, 并不降低其持续妊娠率, 并且与立即开始辅助生殖治疗相比同样有效因此, 很多国际临床指南推荐 TEM 然而临床上, 由于存在与病人认知或专业知识相关的阻碍,TEM 的应用并不理想其中一个重要的因素便是临床医生在给病人提供 TEM 的治疗方案时会存在迟疑, 原因是他们担心病人会对这种 ( 看似医生无作为 ) 的治疗方式心存不满然而并没有明确的证据来评估 TEM 治疗方案的依从性究竟是如何影响病人的医疗质量体验的医疗质量的衡量, 可以通过病人为中心的医疗问卷评分和病人对医生的信任度得到评估研究设计 : 这是一项在 25 家荷兰诊所进行的回顾性横断面研究, 研究纳入了符合指南指征进行 TEM 治疗的病人, 病人通过填写问卷的方式来评估医疗质量研究对象与方法 : 纳入指征 : 诊断为不明原因不育且依据 Hunault 预测模型在 1 年内有超过 30% 的可能自然受孕的病人通过采集问卷的方式来评估病人心中的医疗质量及除了是否实施 TEM 之外的可能存在的混杂因素运用多元线性回归的方法来研究 TEM 与病人为中心的医疗质量问卷 (PCQ-infertility) 病人对医生的信任度 (Wake Forest Trust Scale) 的相关性主要结果 : 依从 TEM 的患者夫妇对于医疗质量的评估与有指征进行 TEM 但在 6 个月内接受了治疗的夫妇相比, 无显著性差异是否依从于 TEM 的治疗方案, 与病人的医疗质量体验评估或病人对于医生的信任度没有相关性研究局限性 : 回顾性研究可能存在回忆偏倚此外, 无法研究随着时间推移, 评估病人的医疗质量体验变化情况因此本研究的结果必须谨慎解释研究意义 : 仍然需要前瞻性的研究来明确依从于 TEM 的患者夫妇做出接受 TEM 治疗的决定和在后续的期待治疗中的更多关注点解决在实施 TEM 过程中存在的相关问题, 如提供更确切的医生咨询或提供给患者更详实的资料信息, 可能会提高接受 TEM 患者的医疗质量体验文献引自 :Kersten FA, Hermens RP, Braat DD, et al. Tailored expectant management in couples with unexplained infertility does not influence their experiences with the quality of fertility care. Hum Reprod. 2016;31(1): ( 张志博 ) 83

98 早孕及流产孕早期血管生成因子失衡可预测狼疮抗体和抗磷脂抗体阳性患者的不良妊娠结局超过 20% 的系统性红斑狼疮 (SLE) 和 / 或抗磷脂抗体阳性 (APL) 的患者孕期会发生与胎盘形成不良相关的不良妊娠结局孕早期及时发现这部分患者有利于加强对高危孕妇的监督和管理在无自身免疫性疾病的患者中, 如胎盘发育异常的子痫前期和胎儿宫内生长受限患者, 其血循环中血管生成因子也失调该项多中心前瞻性研究共纳入 492 例 SLE 和 / 或 APL 患者, 自孕 12 周前即开始每月监测循环中可溶性 fms 样酪氨酸激酶 -1(sFlt1) 胎盘生长因子 (PIGF) 和可溶性内皮蛋白因子, 并随访其不良妊娠结局 (APO), APO 分为重度 ( 子痫前期 <34 周, 胎儿 / 新生儿死亡早产 <30 周 ) 和中度 ( 子痫前期 34 周, 早产周, 无合并子痫前期的胎儿生长受限 ) 研究结果显示 : 发生重度不良妊娠结局的患者占 12%, 中度不良妊娠结局的患者占 10% 发生重度 APO 的患者, 在孕周时,sFlt1 PIGF 和可溶性内皮蛋白因子水平已发生显著改变经过调整临床危险因素后, 孕周期间 sflt1 水平是重度不良妊娠结局最强有力的预测因素 (OR 17.3,95% CI , 阳性预测值 [PPV]61%, 阴性预测值 [NPV]93%) 在孕周时,sFlt1 和 PIGF 二者结合的预测价值最强, 当 PIGF 值小于 25% 百分位数 ( 即 <70.3pg/ml) 和 sflt1 大于 75% 百分位数 ( 即 >1872pg/ml) 时, 发生重度不良妊娠结局的风险最高 (OR 31.1,95% CI ,PPV 58%,NPV 95%) 如果这部分患者狼疮抗凝因子阳性或既往高血压病史, 则其发生重度不良妊娠结局的概率为 94%(95% CI %) 相反, 如果 sflt1<1872pg/ml, 并且 PIGF>70.3pg/ml, 则其发生重度不良妊娠结局的概率仅为 4.6%(95% CI %) 因此, 作者认为, 在排除 SLE 和 / 或 APS 患者发生重度不良妊娠结局时, 监测其孕早期循环中血管生成因子的水平有较高的阴性预测价值及时对这些患者进行危险分层管理是一项重要且有效的临床监管措施, 也是对医疗保健资源的最佳分配文献引自 :Kim MY, Buyon JP, Guerra MM, et al. Angiogenic factor imbalance early in pregnancy predicts adverse outcomes in patients with lupus and antiphospholipid antibodies: results of the PROMISSE study. Am J Obstet Gynecol. 2016;214(1):108.e1-108.e14. ( 李卫华 ) 复发性流产妇女伴高水平促凝微粒与抗磷脂抗体无关以往的研究专注于研究 RM 妇女体内 cmp 水平情况, 虽然大部分研究都提示 RM 妇女体内的 cmps 水平更高, 但另一部分研究结果相反而关于 APS 妇女体内 cmps 水平的研究数量有限西班牙的研究者采用病例对照研究回顾性调查了 2009 年九月到 2013 年十月期间入组的三组共 154 名患者, 分析了复发性流产妇女 (RM) 血循环中细胞来源的微粒 (cmps) 与抗磷脂抗体综合征 (APS) 的关系后发现 RM 妇女体内的 cmps 水平与抗磷脂抗体 (apls) 无关 APS 组包括已诊断为原发性 APS 并且有连续 3 次自然流产的妇女 50 名 ; urm 组包括 52 对 3 次病因不明的早孕期自然流产的夫妇 ; 生育对照组 (FER) 包括 52 名健康的既往无不良孕史的生育期妇女自然流产定义为超声孕周 10 周前宫内妊娠丢失所有患者均采集静脉血用于凝血 cmp 以及血栓形成倾向的检测研究发现与 FER 组相比,APS 和 urm 组 cmp 水平均显著升高 (P 值分别为和 0.009) (cmp 量 x 10 3 /ml 血浆 [ 均值 +SD]: APS: ; urm: ; FER: ) 在 APS 和 urm 组间 cmp 水平没有显著差异此结果提示 RM 患者不论 apls 是否阳性, 与健康生育期对照相比其体内的 cmps 水平都升高 RM 妇女存在 cmps 升高可能反映了进行性系统病变, 尽管无症状, 但在妊娠时可能造成不良影响该研究的主要局限性为其样本量完全根据其之前一个针对 RM 患者体内 cmps 分析的数据, 并且没有分析不同的 cmp 亚型 84

99 文献引自 :Martinez-Zamora MA, Tassies D, Creus M, et al. Higher levels of procoagulant microparticles in women with recurrent miscarriage are not associated with antiphospholipid antibodies. Hum Reprod. 2016;31(1): ( 任常 ) 85

100 辅助生殖自然受孕与体外受精的结局 : 人类乳头瘤病毒精液感染的新证据目的 : 评估 HPV 精液感染对经辅助生殖技术治疗的不孕夫妇的生殖结局的影响方法 : 这是一个横断面的临床研究纳入了 226 对不孕夫妇男性精液用原位荧光杂交的方法检测 HPV 感染之后, 女方行宫腔内精子注射或胞浆内镜子注射记录每一对夫妇自然受孕还是辅助受孕, 活产或流产用未配对 Student t 检验和卡方检验进行统计分析结果 :54(23.9%) 的男性精液 ( 精子中或脱落细胞中, 或两者都有 ) 检测出 HPV 感染未感染的夫妇中有 8.1%(14/172) 自然受孕, 而感染组自然受孕率为 0 60 和 98 对未感染的与 21 和 23 位对感染的夫妇分别进行宫腔内精子注射和胞浆内镜子注射, 其累计妊娠率分别为 38.4% 和 14.2% 随访发现, 若丈夫有精液 HPV 感染, 妻子的流产率更高 (62.5% vs 16.7%) 结论 : 精液中 HPV 感染导致自然妊娠率或辅助妊娠率降低, 使流产率升高精液的 HPV 感染影响生殖能力的机制尚不清楚, 值得进一步研究文献引自 :Garolla A, Engl B, Pizzol D, et al. Spontaneous fertility and in vitro fertilization outcome: new evidence of human papillomavirus sperm infection. Fertil Steril. 2016;105(1):65-72.e1. ( 张德普 ) 美国经 IVF 孕育的新生儿出生体重情况背景 : 据报道, 辅助生殖技术导致了很大比例的低出生体重儿, 甚至在单胎中低出生体重儿多见 86

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智力测试故事

智力测试故事 II 980.00 ... 1... 1... 1... 2... 2... 2... 3... 3... 3... 3... 4... 4... 5... 5... 6... 6... 7... 7... 8... 8... 8... 9... 9...10...10...10 I II...11...11...11...12...13...13...13...14...14...14...15...15...15...16...16...17...17...18...18...19...19...19...19...20...20...21...21...21