J South Med Univ, 25, 5(5): 75-757 doi.99/j.issn.7-25.25.5.2 75 临床研究 EML-ALK 吴璇, 李建雄中国人民解放军总医院放射治疗科, 北京 5 摘要 : 目的探讨 EML-ALK 融合基因阳性与阴性非小细胞肺癌患者在应用不同治疗方案后的临床疗效 方法对有自主意愿进行 EML-ALK 基因检测的 2 例 ALK 阳性 5 例 ALK 阴性与 75 例未行 ALK 检测的非小细胞肺癌患者, 对 组患者给予不同的治疗方法, 并对疗效 无疾病生存期及不良反应做出统计学分析 结果对于 EML-ALK 阳性患者, 应用克唑替尼后的 PFS 明显延长, 其客观缓解率为.9%, 明显高于应用化疗药物之后的客观缓解率 对比与 EML-ALK 阴性及未测组的二线治疗方案, 其客观缓解率及疾病控制率也有显著统计学差异 结论克唑替尼对 EML-ALK 阳性患者具有更好的疗效,EML-ALK 基因重排与否对化疗药物并无影响 关键词 : 非小细胞肺癌 ; 克唑替尼 ;EML-ALK 重排 ; 化疗 Therapeutic effects of crizotinib in EML- patients with non-small-cell lung cancer WU Xuan, LI Jianxiong Department of Radiation Oncology, General Hospital of PLA, Beijing 5, China Abstract: Objective To evaluate the therapeutic effects of different therapeutic regimens for non-small-cell lung cancer (NSCLC) with or without EML-ALK rearrangement. Methods Twenty-one and 5 NSCLC patients who received voluntarily EML-ALK testing and 75 NSCLC patients without AL testing were enrolled in this study. The groups of patients received different treatments, and the therapeutic effects, progression-free survival (PFS), and treatment-related adverse events were analyzed. Result Crizotinib treatment obviously prolonged the PFS in EML- patients with an objective response rate (OOR) of.9% and a median response duration of months, which were significantly better than those in with patients and patients without ALK testing who received different second-line therapies. Conclusion Crizotinib is superior to platinum-based chemotherapy in NSCLC patients with ALK rearrangement. ALK rearrangement id not a modifier of the effect of chemotherapy regimens in NSCLC patients. Key words: non-small cell lung carcinoma; crizotinib; ALK-rearrangement; chemotherapy 近几年来, 非小细胞肺癌患者的发病率持续增加, 在化疗药物进入平台期的同时, 靶向药物的发展突飞猛进 靶向药物通过与某些基因突变位点结合而发挥作用, 这些位点包括 KRAS 突变 (22%) EGFR 突变 (7%) 以及 ALK 重排 (7%) [] 阿法替尼 厄洛替尼等 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 现已广泛应用于临床, 相比于化疗药物, 它们表现出了更长的生存期以及更小 [2] 的副作用 在非小细胞肺癌中,ALK 融合基因主要包括 EML-ALK KIF5B-ALK 以及 TFG-ALK 等融合基因, 其中以 EML-ALK 在非小细胞肺癌中检出率最 收稿日期 :25-- 基金项目 : 国家自然科学基金 (2); 北京市科技新星交叉项目 (Z722) Supported by National Natural Science Foundation of China (2). 作者简介 : 吴璇, 在读硕士研究生,E-mail: wwwwx92@.com 通信作者 : 李建雄, 副主任医师, 副教授, 硕士生导师,E-mail: ljx@sina. com 高 [] EML-ALK( 棘皮动物微管结合蛋白样 - 间变性 淋巴瘤激酶 ) 融合基因是一种新兴的基因突变位点, 它 与肿瘤细胞的生长 增殖有有密切关系 [], 在大细胞间变 性淋巴瘤 [5] 炎性肌纤维母细胞瘤 [] 非小细胞肺癌 [7] 乳 [] [9] [] 腺癌 结肠癌 肾细胞癌以及儿童神经母细胞瘤中 均有表达 克唑替尼作为 EML-ALK 抑制剂通过抑制 细胞 G-S 期转换而发挥作用 [], 已有研究表明其客观 缓解率 (ORR) 大约为 %, 中位无疾病生存期 (PFS) 为 [2] [] 7.7~9.7 个月 王焱等仅仅对克唑替尼和多西他赛 二线治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效进行了比较观察, 但没有检测 EML-ALK 基因, 从而去探讨 EML- ALK 阳性与否对克唑替尼和化疗疗效的影响 为此, 我们对 7 名非小细胞肺癌患者, 进行 EML-ALK 基因检测, 同时对 75 例未行基因检测的患者, 探讨不同 EML-ALK 表型与不同治疗方案之间的关系, 旨在判断区分 EML-ALK 表型对于临床工作的价值, 为临床工作提供借鉴
75 J South Med Univ, 25, 5(5): 75-757 http://www.j-smu.com 资料与方法. 一般资料对解放军总医院 2 年 月 ~2 年 月的 7 例有自主检测意愿的非小细胞肺癌患者, 仅进行 EML-ALK 重排检测, 将 EML-ALK 突变定义为 EML-ALK 阳性 ( 本文中缩写为 ALK 阳性 ), 并与随机抽取的 75 例未行 EML-ALK 检测的非小细胞肺癌患者做如下资料统计 ALK 阳性患者 2 例, 年龄 ~ 岁, 中位年龄为 5 岁, 病理类型均为腺癌 ;ALK 阴性患者 5 例, 年龄 ~ 2 岁, 中位年龄为 57.5 岁, 其中包括 例鳞癌, 例腺癌 ;ALK 未检测患者 75 例, 年龄 ~77 岁, 中位年龄为 57 岁, 其中包括 22 例鳞癌,5 例腺癌 组在性别 年龄分化程度及临床分期上表达无明显差异, 具有可比性 而在吸烟史 病理类型以及 EGFR 的表达中具有统计学意义, 可以推断, 不吸烟 EGFR 表达阴性的肺腺癌患者更有可能检测出 ALK 重排阳性 ( 表 ) 在 2 例 EGFR 阳性患者中,5 例 ALK 阴性患者及 5 例 ALK 未测患者曾行 EGFR-TKI 治疗, 应用 EGFR-TKI 期间,2 例 ALK 阴性患者及 5 例 ALK 未测患者为化疗联合用药, 其余患者行 EGFR-TKI 单药治疗.2 治疗方法 9 例患者采用培美曲塞联合铂类方案,2 例患者采用多西他赛联合铂类方案,2 例患者采用吉西他滨联合铂类方案, 例患者采用紫杉醇联合铂类方案,2 例 ALK 阳性患者应用克唑替尼进行治疗 所有患者一线治疗均给予含铂化疗方案, 对疗效进展的患者进行二线治疗, 根据 ALK 重组类型不同, 对 ALK 阳性患者给予克唑替尼治疗,ALK 阴性及 ALK 未测患者给予二线化疗方案 各药物剂量如下所示 : 顺铂 mg, 静滴,qd,d; 卡铂 mg, 静滴,qd,d; 培美曲塞 mg, 静滴,qd,d; 多西他赛 2 mg, 静滴,qd,d; 克唑替尼 25 mg, 口服,2/d EGFR-TKI 药物主要为埃克替尼 25 mg, 口服,/d 及吉非替尼 25 mg, 口服,/d. 疗效评价标准采用 WHO 实体瘤疗效评价标准 (RECIST), 治疗 2 个周期后, 通过对患者实体瘤大小进行影像学检查及评价, 分为完全缓解 (CR), 部分缓解 (PR), 疾病稳定 (SD) 以及疾病进展 (PD) 采用美国国立癌症研究所 (NCI) 制定的毒性评价标准 (CTCAE) 对不良反应进行分级 客观缓解率 (ORR)=(CR+PR)/ 总例数 %, 疾病控制 表 患者的一般特征 Tab. Clinical data of patients with different ALK phenotypes P Gender.27 Male 9 Female 2 2 Age.5 < 7 2 Smoking History.2* Smoker 9 Non-smoker Histology.7* Squamous cell carcinoma 22 Adenocarcinoma 2 5 5 Differentiation.2 Well Moderate 9 2 Poor 2 2 Clincal Stage.9 I 2 II III IV 9 5 EGFR.* + 7-9 Untested 2 Compared with group, *P<.5.
http://www.j-smu.com J South Med Univ, 25, 5(5): 75-757 755 率 (DCR)=(CR+PR+SD)/ 总例数 %. 统计学方法采用 SPSS 2. 软件进行统计学分析, 患者一般临床资料采用基本的统计描述分析, 计数资料采用 χ 2 检验, 无疾病生存期 (PFS) 采用 Kalpan-meier 法分析,P<.5 具有统计学意义 2 结果 2. 一线治疗中,ALK 重排阳性与阴性患者间不同化疗方案的临床疗效培美曲塞联合铂类的一线化疗方案中,ALK 阳性组 ALK 阴性组及 ALK 未测组的有效率分别为 %,.% 以及.9%, 控制率分别为 9.75%,.% 以及.9% 多西他赛联合铂类的一线化疗方案中,ALK 阳性组 ALK 阴性组及 ALK 未测组的有效率分别为 % % 7.%, 控制率分别为 % % 92.% 组间有效率及控制率均无统计学差异 (P>.5) 2.2 一线治疗中,ALK 重排阳性与阴性患者间不同化疗方案的 PFS 的对比 ALK 阳性患者的中位生存期为 个月,ALK 阴性患者的中位生存期为 个月, 此两项结果与 ALK 未测患者的中位生存期 7 个月相比, 并无统计学差异 (P=.5, 图 ), 证明 ALK 分型对于一线化疗的疗效无明显影响 2. 一线化学治疗后对不同 ALK 重排类型患者不良反应的比较含铂化疗方案的主要毒副反应为骨髓抑制 肝损伤 恶心呕吐以及脱发,ALK 阳性与 ALK 阴性组间并无明显差异, 与 ALK 未测的大众人群相比亦无差异 ( 表 2) Survival rate.....2. 图 应用不同一线化疗方案后 PFS 的对比 Fig. Comparison of PFS in patients with different ALK phenotypes receiving first-line chemotherapy. 2. ALK 阳性患者一线治疗 ( 含铂化疗方案 ) 与二线治 疗 ( 克唑替尼 ) 疗效的对比 ALK 阳性患者中, 应用克唑替尼后的客观缓解率 显著高于应用化疗药物之后的客观缓解率为.9%(P=.), 两组对比之后具有统计学意义 一线治疗与 二线治疗间的控制率并无明显差异 ( 表 ) 2.5 针对不同 ALK 重排类型, 给予不同二线治疗方法 后的疗效评价 Survival time of ALK+patient Survival time of ALK-patient Survival time of patient.. 2... Survival time (month) 表 2 含铂化疗方案作为一线治疗的不良反应 Tab.2 Comparison of adverse events in patients with different ALK phenotypes receiving first-line chemotherapy ALK+(n=2) n % ALK-(n=5) n % (n=75) n % χ 2 P Myelosuppression 2. 2...59.97 Hepatic injury. 2. 5.7 2..2922 Nausea and vomiting.7 29 5. 7 2.7.5.7 Alopecia.. 7. 2.77.59 表 应用克唑替尼与应用化疗药物疗效对比 Tab. Comparison of curative effects in patients treated with platinum chemotherapy or crizotinib n CR Curative effect PR SD PD ORR DCR Chemotherapy 2 2 2. 5.7 Crizotinib 2 7.9* 95.2 Compared with patients treated with chemotherapy regimens, *P<.5.
75 J South Med Univ, 25, 5(5): 75-757 http://www.j-smu.com 对一线化疗失败的患者给予二线治疗,2 例 ALK 阳性患者给予克唑替尼治疗, 例 ALK 阴性患者及 例 ALK 未测给予二线化疗, 组对比分析后可知,ORR 及 DCR 均具有统计学意义, 分别为 P=. 及 P=. 给予克唑替尼的 ALK 阳性患者较给予二线化 疗的患者相比, 克唑替尼的治疗疗效有显著提高 2. 针对不同 ALK 重排类型, 给予不同二线治疗方法 后的 PFS 对比 根据 ALK 分型不同, 我们给予患者不同的治疗方 案,ALK 阳性患者应用克唑替尼后的中位 PFS 大约为 个月,ALK 阴性患者应用化疗药物后的中位 PFS 为 个 月,ALK 未测患者应用化疗方案后的中位 PFS 为.5 个 月 组 PFS 曲线如图 2 所示, 结果具有统计学差异 (P<.), 克唑替尼对于 ALK 阳性患者的疗效显著 Survival rate.....2. 讨论 Survival time of ALK+patient Survival time of ALK-patient Survival time of patient 2 2 Survival time (month) 图 2 应用不同二线治疗方案后 PFS 的对比 Fig.2 Comparison of PFS in patients with different ALK phenotypes receiving second-line chemotherapy. 25 年美国的最新统计数据显示, 肺癌的发病率 居于所有肿瘤发病率的第 2 位, 而死亡率已上升至第 位, 高达 2%~2% [] 近几年来, 雾霾天气持续存在, 已有专家证实 PM2.5 可以引起 DNA 损伤, 与肺癌有直 接关系 [5-], 因此肺癌治疗的发展体现出至关重要的作 用 非小细胞肺癌的患者居多,NCCN 指南推荐以铂类 药物 ( 例如顺铂和卡铂 ) 为基础, 辅以其他药物进行新辅 助化疗或辅助化疗 [7] 在本研究中, 给予患者的化疗药 物多为多西他赛 培美曲塞 顺铂以及卡铂, 这些药物的 主要抑制细胞复制或破坏 DNA, 尽管疗效显著, 但是对 于肿瘤细胞与正常细胞并无明确的界定, 因此其不良反 应大大增加 结果显示,ALK 分型对于化疗方案并无 指导意义, 即在铂类为基础的一线化疗方案中, 不同方 案的客观缓解率与控制率相仿, 毒副反应间也无明显差 异 也就是说, 在未进行基因检测时, 铂类为基础的化 疗药物应作为治疗的首选, 有效率在 % 左右, 而具体 的化疗方案则应根据患者的个体情况进行选择 ALK 分型对于单独应用培美曲塞或非铂类药物及培美曲塞联合化疗方案的疗效及 PFS 均无影响, 但是在不吸烟或 [] 少量吸烟的患者中, 其中位生存期会有所增加 然 [9] 而,Camidge 等在 2 年对 例患者的研究中认为, ALK 培美曲塞对于 ALK 阳性的患者来说更加有效, 无疾病生存期更长 靶向药物是目前最先进的肿瘤治疗药物, 其通过与肿瘤细胞特有的基因结合, 抑制影响细胞增殖的信号通路, 进而达到治疗肿瘤的目的 其中, 针对 EGFR 突变的 EGFR-TKI 以及新近针对 EML-ALK 融合基因的克唑替尼等受到了医疗界强烈关注 对于 ALK 阳性的患者来说, 克唑替尼的疗效明显优于化疗药物的疗效, 无论是与自身的一线化疗疗效相比还是与 ALK 阴性的化疗疗效以及在未测定 ALK 阴性时的二线化疗疗效相比, 克唑替尼的疗效都是显著的 (P<.5), 其客观有效率为.9%, 无疾病生存期大约为 个月 因此, 可以初步推断, 对于 ALK 阳性的非小细胞肺癌患者来说, 克唑替尼对于延长患者无疾病生存期, 提高客观有效率是有 [2] 意义的 Solomon 等曾进行过相同化疗方案的研究, 结果显示, 对于初次进行治疗的患者来说, 克唑替尼较铂类联合培美曲塞化疗方案来说更值得优先考虑 另外, 克唑替尼对正常细胞的杀伤作用较小, 相比于化疗来说, 克唑替尼停药的几率大约为 5%, 而化疗停药的几率大约为 % [2] 其副作用主要表现在胃肠道反应 ( 例如恶心 腹泻 呕吐 便秘 ) 水肿 疲乏无力, 肝毒性及肺毒性相对较大, 还有一些特有的副反应例如视觉障碍等 食管溃疡可能是应用克唑替尼之后的新发副 [2] 反应 另外, 某些研究也指出, 转氨酶升高 间质性肺病以及严重肺炎都应引起重视, 减量或停药对减少上述 [2] 副作用具有指导意义 EML-ALK 的阳性率很低, 大约为 %~5% [22], 故临床上并不将其作为常规检测指标 从我们的临床研究中可以看出,ALK 重排阳性与不吸烟 EGFR 野生 [2-2] 型的腺癌有很大关系, 这与其他学者的研究结果是 [25-2] 一致的 因此根据患者的一般情况, 我们可以初步推断该患者是否有必要进行 ALK 基因检测 另外,5 例 ALK 阴性患者及 5 例 ALK 未测患者在治疗中曾给予 EGFR-TKI 治疗, 主要为 EGFR-TKI 单药治疗 因此可认为在本研究中 EGFR-TKI 对于克唑替尼影响不大, 克唑替尼的疗效优于普通化疗
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