现 代 药 物 与 临 床 Drugs & Clinic 第 28 卷 第 4 期 2013 年 7 月 643 将 EGFR TKIs 作 为 治 疗 特 定 基 因 亚 型 的 晚 期 NSCLC 的 标 准 药 物 之 一 然 而, 并 非 所 有 EGFR 激 活 突 变 的 NSCLC 患
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- 闯姓 都
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1 642 现 代 药 物 与 临 床 Drugs & Clinic 第 28 卷 第 4 期 2013 年 7 月 克 里 唑 替 尼 治 疗 ALK 重 排 的 非 小 细 胞 肺 癌 的 研 究 进 展 * 王 文 倩, 时 圣 明, 金 玉 洁, 田 红, 陈 常 青 天 津 药 物 研 究 院 医 药 信 息 中 心, 天 津 摘 要 : 肺 癌 是 严 重 威 胁 人 类 健 康 的 重 大 疾 病, 而 非 小 细 胞 肺 癌 (non-small cell lung cancer,nsclc) 则 占 所 有 类 型 肺 癌 的 85% 以 上 目 前, 个 体 化 给 药 是 改 善 晚 期 NSCLC 患 者 治 疗 效 果 的 一 条 前 景 良 好 的 途 径 2011 年 8 月, 美 国 食 品 和 药 物 管 理 局 (FDA) 批 准 了 克 里 唑 替 尼 (crizotinib), 一 种 ALK/MET/ROS1 抑 制 剂, 用 于 治 疗 间 变 性 淋 巴 瘤 激 酶 (ALK) 基 因 重 排 的 非 小 细 胞 肺 癌, 同 时 还 批 准 了 一 种 ALK 荧 光 原 位 杂 交 法 检 测 试 剂 盒, 作 为 伴 侣 诊 断 试 剂, 用 于 ALK 重 排 的 非 小 细 胞 肺 癌 的 检 测 随 后, 克 里 唑 替 尼 被 作 为 一 种 ALK 和 MET 抑 制 剂 开 发, 用 于 治 疗 由 ALK 和 MET 突 变 驱 动 的 其 他 类 型 的 肿 瘤 最 近 已 经 证 实 在 ROS1 重 排 的 非 小 细 胞 肺 癌 中 克 里 唑 替 尼 是 一 种 有 效 的 ROS1 抑 制 剂, 并 且 未 来 可 能 用 于 ROS1 基 因 重 排 肿 瘤 的 临 床 治 疗 对 克 里 唑 替 尼 的 设 计 开 发 治 疗 ALK 重 排 的 NSCLC 的 的 临 床 应 用 药 物 不 良 反 应 以 及 相 应 的 疾 病 诊 断 检 测 方 法 进 行 了 回 顾, 以 期 为 NSCLC 的 靶 向 治 疗 药 物 的 研 究 和 开 发 提 供 参 考 关 键 词 : 克 里 唑 替 尼 ; 非 小 细 胞 肺 癌 ; 靶 向 治 疗 药 物 ; 间 变 性 淋 巴 瘤 激 酶 基 因 重 排 ;ALK 抑 制 剂 中 图 分 类 号 :R979.1 文 献 标 志 码 :A 文 章 编 号 : (2013) DOI: /j.issn Research progress in crizotinib in treatment of ALK-rearranged non-small cell lung cancer WANG Wen-qian, SHI Sheng-ming, JIN Yu-jie, TIAN Hong, CHEN Chang-qing Center of Drug Informatics, Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin , China Abstract: Lung cancer is the major disease seriously threaten human health, in which non-small cell lung cancer (NSCLC) account to more than 85%. At present, personalized administration is a promising approach that could improve the treatment outcomes in patients with NSCLC. In August 2011, crizotinib was approved by the US Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of anaplastic lymphoma kinase (ALK)-rearranged NSCLC as an ALK/MET/ROS1 inhibitor. At the same time, an ALK companion diagnostic fluorescence in situ hybridization assay was approved by FDA as an accompanied reagent for the detection of ALK-rearranged NSCLC. Crizotinib was developed as an ALK and MET inhibitor to treat other tumor types driven by alteration in ALK and MET. Recently, it has been shown that crizotinib is a kind of effective ROS1 inhibitor on ROS1-rearranged NSCLC, and it may be used in the clinical treatment of ROS1-rearranged tumors. This article reviewed the design and development of crizotinib, its clinical application in ALK-rearranged NSCLC, its adverse drug effects, and the dignaose methods for the disease, in order to support the references to the research and development of the targeting drug for the treatment of NSCLC. Key words: crizotinib; non-small cell lung cancer; targeting drug; anaplastic lymphoma kinase -rearranged; anaplastic lymphoma kinase inhibitor 肺 癌 的 分 子 靶 向 治 疗 时 代 的 开 启 始 于 2004 年, 非 小 细 胞 肺 癌 (non-small cell lung cancer,nsclc) 中 活 化 表 皮 生 长 因 子 受 体 (EGFR) 突 变 及 其 与 EGFR 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 (EGFR TKIs) 临 床 效 应 相 关 的 发 现 [1-3] EGFR 的 二 聚 体 诱 导 内 在 的 细 胞 内 蛋 白 酪 氨 酸 激 酶 活 性, 导 致 自 身 磷 酸 化 并 且 下 游 信 号 促 使 细 胞 增 殖 血 管 生 成 和 细 胞 凋 亡 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 ( 如 吉 非 替 尼 和 厄 罗 替 尼 ), 通 过 靶 向 作 用 于 ATP 结 合 位 点 并 防 止 其 激 活 内 在 的 酪 氨 酸 激 酶, 从 而 选 择 性 地 抑 制 EGFR 信 号 通 路 [4] 目 前, 临 床 上 已 收 稿 日 期 : 作 者 简 介 : 王 文 倩 (1986 ), 药 物 化 学 专 业 Tel: (022) @qq.com * 通 信 作 者 陈 常 青 chencq@tipr.com
2 现 代 药 物 与 临 床 Drugs & Clinic 第 28 卷 第 4 期 2013 年 7 月 643 将 EGFR TKIs 作 为 治 疗 特 定 基 因 亚 型 的 晚 期 NSCLC 的 标 准 药 物 之 一 然 而, 并 非 所 有 EGFR 激 活 突 变 的 NSCLC 患 者 对 EGFR TKIs 均 疗 效 显 著 在 NSCLC 中 新 发 现 了 一 些 驱 动 ALK EML4-ALK ROS1 发 生 突 变, 其 中 间 变 性 淋 巴 瘤 激 酶 (anaplastic lymphomoas kinase,alk) 突 变 的 NSCLC 引 起 了 广 泛 关 注 克 里 唑 替 尼 (crizotinib) 作 为 FDA 批 准 的 一 种 新 型 ALK/MET/ROS1 选 择 性 抑 制 剂, 在 临 床 上 表 现 出 良 好 的 疗 效, 显 著 延 长 患 者 无 进 展 生 存 期, 减 少 药 物 不 良 反 应 本 文 对 克 里 唑 替 尼 的 前 期 研 究 和 开 发 临 床 试 验 进 展 药 物 不 良 反 应 以 及 相 应 的 疾 病 诊 断 检 测 方 法 进 行 了 总 结 回 顾 1 NSCLC 发 病 机 制 中 间 变 性 淋 巴 瘤 激 酶 重 排 的 发 现 2007 年,2 个 独 立 研 究 小 组 在 NSCLC 中 发 现 了 ALK 重 排 Soda 等 开 发 了 基 于 逆 转 录 病 毒 的 cdna 表 达 文 库 以 筛 选 新 的 致 癌 基 因 [5-6] 研 究 发 现, 一 种 棘 皮 动 物 微 管 相 关 蛋 白 样 4(EML4)- 间 变 性 淋 巴 瘤 激 酶 (EML4-ALK) 融 合 基 因 转 录 子, 在 3T3 细 胞 中 具 有 转 化 活 性 将 EML4-ALK 转 染 的 3T3 细 胞 植 入 裸 鼠 后 导 致 肿 瘤 迅 速 生 长, 而 一 种 ALK 抑 制 剂 则 可 抑 制 EML4-ALK 转 染 的 BA/F3 细 胞 的 生 长 随 后, 一 组 33 例 NSCLC 的 初 步 调 查 显 示,EML4-ALK 基 因 重 排 的 发 生 独 立 于 EGFR 和 KRAS 基 因 突 变 [5] 为 了 进 一 步 证 实 EML4-ALK 在 [6] NSCLC 发 病 机 制 中 的 作 用,Soda 等 建 立 了 一 个 在 肺 泡 细 胞 中 特 异 性 表 达 EML4-ALK 的 转 基 因 小 鼠 模 型,EML4-ALK 特 异 性 表 达 可 导 致 数 以 百 计 的 肺 腺 癌 结 节 的 出 现 这 些 转 基 因 小 鼠 中, 接 受 ALK 抑 制 剂 治 疗 的 与 未 治 疗 的 小 鼠 相 比, 肿 瘤 负 荷 降 低 静 脉 注 射 EML4-ALK/3T3 细 胞 使 得 裸 鼠 肺 部 被 EML4-ALK/3T3 细 胞 大 量 浸 润, 并 且 大 部 分 小 鼠 在 1 个 月 内 迅 速 死 亡 采 用 相 同 的 ALK 抑 制 剂 治 疗, 可 使 裸 鼠 肺 内 EML4-ALK/3T3 细 胞 消 失, 生 存 期 延 长 [6] 研 究 表 明 了 EML4-ALK 突 变 在 NSCLC 中 是 一 个 独 特 的 驱 动 突 变, 抑 制 EML4-ALK 的 体 内 活 性 能 够 减 少 肺 癌 负 荷 2 ALK 的 正 常 生 理 作 用 和 EML4-ALK 激 活 的 信 号 转 导 通 路 全 长 的 ALK cdna 包 含 29 个 外 显 子 全 长 的 ALK 蛋 白 包 含 个 氨 基 酸, 预 测 其 相 对 分 子 质 量 为 [7] ALK 在 新 生 小 鼠 中 枢 神 经 系 统 的 发 育 过 程 中 进 行 时 间 和 空 间 的 表 达, 在 新 生 小 鼠 大 脑 中 表 达 水 平 最 高, 无 论 小 鼠 发 育 到 任 何 阶 段,ALK 在 所 有 非 神 经 组 织 中 均 不 表 达 [7-8] 当 它 被 转 运 到 间 变 性 大 细 胞 淋 巴 瘤 (ALCL) 时 被 发 现, 因 此 命 名 为 ALK [9] ALK 突 变 是 发 生 在 人 体 2 号 染 色 体 短 臂 上 的 ALK 基 因 与 邻 近 的 基 因 ( 融 合 伴 侣 ) 发 生 倒 位 而 形 成 的 融 合 突 变 随 后, 在 NSCLC 中 发 现 ALK 重 排 之 前, 在 弥 漫 性 大 B 细 胞 淋 巴 瘤 和 炎 症 性 肌 纤 维 母 细 胞 瘤 (IMT) 中 发 现 了 ALK 重 排 和 各 种 重 排 融 合 根 据 参 与 重 排 融 合 的 各 种 ALK 融 合 蛋 白, 确 定 了 主 要 的 3 条 信 号 转 导 通 路 (PI3K-AKT,RAS-ERK, JAK-STAT3) [10-11] 最 近 的 研 究 认 为 ALK 是 一 种 相 关 性 受 体, 当 他 处 于 失 活 形 式 ( 未 与 配 体 结 合 ) 时 发 生 细 胞 凋 亡, 而 其 处 于 活 性 形 式 ( 与 配 体 结 合 或 发 生 恶 性 肿 瘤 的 异 常 易 位 ) 时 则 发 挥 抗 细 胞 凋 亡 作 用 [12-13] 在 天 然 ALK 和 EML4-ALK 基 因 融 合 参 与 的 信 号 通 路 之 间 的 主 要 区 别 之 一 是 其 在 细 胞 内 的 位 置 差 异 天 然 ALK 位 于 跨 膜 区 且 一 般 未 激 活, 而 EML4-ALK 位 于 细 胞 质 中, 以 组 成 性 活 性 形 式 存 在 已 经 证 明 EML4-ALK 参 与 了 所 有 这 3 条 包 括 受 体 酪 氨 酸 激 酶 (RTKs) 的 主 要 信 号 通 路 :MAPK/MEK/ERK, PI3K/AKT 和 RAS/STAT3 [14-16], 但 对 于 哪 条 或 哪 几 条 途 径 是 EML4-ALK 引 起 非 小 细 胞 肺 癌 的 至 关 重 要 的 发 病 机 制 仍 然 不 很 明 确 研 究 表 明, 非 小 细 胞 肺 癌 中 的 EML4-ALK 基 因 融 合 激 活 了 ERK 和 STAT3, 从 而 导 致 BIM( 一 种 促 凋 亡 蛋 白 ) 水 平 降 低 和 生 存 素 水 平 提 高, 发 挥 抗 凋 亡 和 促 进 肿 瘤 生 长 的 协 同 效 应 [17] 3 克 里 唑 替 尼 的 作 用 机 制 克 里 唑 替 尼 是 一 种 ALK 和 Met 酪 氨 酸 激 酶 竞 争 性 的 ATP 抑 制 剂,CAS: , 化 学 名 :(R)-3-[1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[1-(piperidin- 4-yl)-1H-pyrazol-4-yl] pyridin-2-amine [18], 分 子 式 : C 21 H 22 Cl 2 FN 5 O, 结 构 见 图 1 图 1 克 里 唑 替 尼 的 结 构 Fig. 1 Structure of crizotinib
3 644 现 代 药 物 与 临 床 Drugs & Clinic 第 28 卷 第 4 期 2013 年 7 月 克 里 唑 替 尼 作 用 于 野 生 型 Met 和 蛋 氨 酸 ATP 结 合 位 点 突 变 体 (V1092I,H1094R) P- 环 突 变 体 (M1250T) 和 近 膜 域 突 变 体 (R988C,T1010I), 但 对 活 化 的 环 突 变 体 (Y1230C,Y1235D) 无 作 用 [19] 克 里 唑 替 尼 的 MET 抑 制 作 用 发 挥 了 多 方 面 的 细 胞 学 效 应 : 诱 导 细 胞 凋 亡, 减 少 细 胞 增 殖, 并 减 少 血 管 新 生 [20] 作 为 MET 抑 制 剂 合 成 之 后 [21], 克 里 唑 替 尼 作 用 于 一 组 120 个 以 上 的 激 酶, 通 过 生 化 检 测 和 12 个 基 于 细 胞 的 磷 酸 化 检 测 对 其 进 行 评 价, 结 果 表 明 它 也 能 够 抑 制 Karpas299 和 SU-DHL-1 ALCL 细 胞 中 NPM-ALK 的 磷 酸 化, 平 均 IC 50 为 24 nmol/l [22] 在 NSCLC 的 治 疗 中, 克 里 唑 替 尼 抑 制 ALK 激 酶 与 ATP 的 结 合 以 及 二 者 结 合 之 后 的 自 身 磷 酸 化, 从 而 抑 制 激 酶 的 激 活, 降 低 其 活 性, 起 到 肿 瘤 抑 制 作 用 4 克 里 唑 替 尼 的 临 床 研 究 4.1 克 里 唑 替 尼 的 首 次 人 体 Ⅰ 期 临 床 研 究 克 里 唑 替 尼 的 首 次 人 体 临 床 试 验 (PROFILE 1001,NCT ) 为 非 盲 试 验 多 中 心 试 验 启 动 于 2006 年, 最 初 进 行 标 准 剂 量 递 增 的 药 动 学 (PK) 部 分, 随 后 为 临 床 疗 效 部 分 试 验 通 过 纳 入 少 量 的 分 子 类 型 丰 富 的 患 者 以 评 价 克 里 唑 替 尼 的 抗 肿 瘤 活 性 最 初 的 PK 部 分 使 用 标 准 剂 量 递 增 方 案, 以 确 定 最 大 耐 受 剂 量 (MTD) 和 Ⅱ 期 的 建 议 给 药 剂 量 (RP2D) 同 时 还 开 展 了 几 项 子 研 究, 包 括 探 讨 食 物 对 克 里 唑 替 尼 药 动 学 的 影 响, 以 及 设 置 咪 达 唑 仑 给 药 亚 组 以 考 察 克 里 唑 替 尼 对 CYP3A 酶 同 工 酶 的 抑 制 效 应 [23] 4.2 克 里 唑 替 尼 的 药 动 学 研 究 在 Ⅰ 期 临 床 研 究 的 药 动 学 研 究 中, 克 里 唑 替 尼 首 次 给 药 剂 量 为 50 mg, 口 服,1 次 /d, 最 终 增 加 至 300 mg, 口 服,2 次 /d, 而 在 该 剂 量 下 2 例 患 者 发 生 了 3 级 疲 劳 反 应 将 克 里 唑 替 尼 剂 量 减 少 到 250 mg, 口 服,2 次 /d, 试 验 表 明 该 剂 量 是 患 者 可 接 受 的, 也 确 定 该 剂 量 为 MTD 和 RP2D 剂 量 [24] 年 龄 性 别 种 族 或 体 质 量 对 克 里 唑 替 尼 的 药 动 学 无 明 显 影 响 [25] 在 食 物 对 药 物 影 响 的 研 究 中,11 例 患 者 入 组 摄 入 高 脂 肪 高 热 量 食 物 后, 单 剂 量 给 予 250 mg 克 里 唑 替 尼 组 的 药 物 浓 度 比 相 同 剂 量 空 腹 给 药 组 低 14% 因 此 克 里 唑 替 尼 应 空 腹 服 用 克 里 唑 替 尼 单 剂 量 给 药 后 4~6 h 达 到 血 药 峰 浓 度 [24,26] 克 里 唑 替 尼 从 100 mg 每 日 1 次 到 300 mg b.i.d. 呈 现 出 线 性 PK 克 里 唑 替 尼 250 mg, 口 服,b.i.d 重 复 给 药, 15 d 内 达 到 稳 态 浓 度, 半 衰 期 约 为 43~51 h [27] 克 里 唑 替 尼 250 毫 克,2 次 /d(Ⅱ 期 推 荐 剂 量 ) 的 平 均 稳 态 波 谷 血 药 水 平 为 274 ng/ml 或 57 nmol/l 游 离 型 药 物, 超 出 了 基 于 临 床 前 小 鼠 模 型 的 MET( 约 13 nmol/l) 和 ALK( 约 26 nmol/l) 抑 制 作 用 预 测 的 目 标 治 疗 水 平 [27] 4.3 药 物 之 间 的 相 互 作 用 13 例 患 者 入 组 咪 达 唑 仑 的 研 究 亚 组 在 克 里 唑 替 尼 250 mg, 口 服,2 次 /d, 给 药 前 后 28 d, 评 价 2 mg 咪 达 唑 仑 单 独 给 药 的 PK 咪 达 唑 仑 是 由 CYP3A 同 工 酶 代 谢, 在 克 里 唑 替 尼 给 药 后 28 d 咪 达 唑 仑 水 平 提 高 了 3.6 倍 (CI 90%:2.7~4.9), 这 就 表 明 克 里 唑 替 尼 是 一 个 温 和 的 CYP3A 抑 制 剂 [27] 应 避 免 其 与 CYP3A 强 抑 制 剂 或 诱 导 剂 合 用 4.4 克 里 唑 替 尼 治 疗 ALK 重 排 的 NSCLC 的 临 床 疗 效 2007 年,Soda 等 首 次 在 NSCLC 中 发 现 [5,28] EML4-ALK 易 位 以 及 克 里 唑 替 尼 的 ALK 抑 制 剂 活 性 [22] 2007 年 12 月 26 日, 在 美 国 马 萨 诸 塞 州 总 医 院 的 Ⅰ 期 剂 量 递 增 试 验 (300 mg,b.i.d) 中, 第 一 例 EML4-ALK 融 合 基 因 阳 性 的 NSCLC 患 者 接 受 了 克 里 唑 替 尼 治 疗 并 且 迅 速 得 到 临 床 受 益, 但 由 于 尽 管 减 少 剂 量, 患 者 仍 出 现 肝 酶 升 高, 因 此 中 止 了 试 验 6 个 月 后, 第 二 例 EML4-ALK 融 合 基 因 阳 性 的 NSCLC 患 者 接 受 了 克 里 唑 替 尼 治 疗, 表 现 为 临 床 受 益 且 病 情 稳 定 根 据 这 两 例 患 者 的 临 床 疗 效, 对 Ⅰ 期 临 床 试 验 方 案 进 行 改 变, 以 筛 选 ALK 重 排 的 NSCLC 患 者 综 合 多 项 报 道 的 数 据, 发 现 克 里 唑 替 尼 治 疗 ALK 重 排 的 NSCLC 的 临 床 疗 效 一 直 很 稳 定, 从 2009 年 到 2012 年, 这 4 年 临 床 患 者 的 ORR 约 为 60% [24,29-30], 最 新 估 计 的 PFS 稳 定 在 约 9.7 个 月 [30] [31] 在 一 项 回 顾 性 研 究 中,Shaw 等 已 经 证 实 在 同 期 确 诊 的 ALK- 重 排 的 NSCLC 患 者 中, 接 受 克 里 唑 替 尼 治 疗 的 患 者 与 未 接 受 治 疗 的 患 者 相 比, 表 现 出 显 著 的 生 存 优 势 正 在 进 行 的 一 项 多 中 心 单 臂 Ⅱ 期 研 究 开 展 于 2009 年 (PROFILE 1005) [32], 该 研 究 是 在 Ⅰ 期 研 究 的 初 始 数 据 基 础 上 进 行 的, 预 计 入 组 400 例, 首 次 对 250 例 入 组 患 者 采 用 Vysis FISH 试 剂 盒 进 行 [33] ALK 重 排 的 中 心 诊 断 Crinò 等 报 道 了 这 项 临 床 试 验 的 初 步 结 果 :76 例 患 者 进 行 了 肿 瘤 治 疗 效 果 的 评 价,109 例 患 者 进 行 了 临 床 结 果 评 价,136 例 患 者 进 行 了 药 物 安 全 性 评 估 其 ORR 为 50%,1 例 完 全 缓 解,67 例 部 分 缓 解, 治 疗 的 中 位 有 效 时 间 为 49.1 周 接 受 克 里 唑 替 尼 治 疗 后,76 例 患 者 中 63 例
![和 12 个 基 于 细 胞 的 磷 酸 化 检 测 对 其 进 行 评 价, 结 果 表 明 它 也 能 够 抑 制 Karpas299 和 SU-DHL-1 ALCL 细 胞 中 NPM-ALK 的 磷 酸 化, 平 均 IC 50 为 24 nmol/l [22] 在 NSCLC 的 治 疗 中, 克 里 唑 替 尼 抑 制 ALK 激 酶 与 ATP 的 结 合 以 及 二 者 结 合](/docs-images/42/23068498/images/page_3.jpg "之 后 的 自 身 磷 酸 化, 从 而 抑 制 激 酶 的 激 活, 降 低 其 活 性, 起 到 肿 瘤 抑 制 作 用 4 克 里 唑 替 尼 的 临 床 研 究 4.")
4 现 代 药 物 与 临 床 Drugs & Clinic 第 28 卷 第 4 期 2013 年 7 月 645 (83%) 肿 瘤 缩 小, 其 中 41 例 患 者 肿 瘤 缩 小 30% 就 已 报 道 的 研 究 结 果 而 言,EML4-ALK 阳 性 的 NSCLC 患 者 接 受 克 里 唑 替 尼 治 疗 后, 能 够 明 显 获 益 此 外, 研 究 还 表 明, 最 佳 的 整 体 疗 效 可 能 与 诊 断 样 本 中 经 FISH 检 测 为 ALK 重 排 细 胞 阳 性 的 比 例 无 关 [34] ORR 也 与 年 龄 性 别 以 及 转 移 灶 既 往 接 受 治 疗 方 案 数 无 关 目 前 正 在 进 行 的 两 项 Ⅲ 期 临 床 试 验 (PROFILE 1007 和 PROFILE 1014) 则 都 是 以 患 者 的 PFS 作 为 主 要 研 究 终 点, 将 克 里 唑 替 尼 和 其 他 的 标 准 化 疗 药 物 ( 培 美 曲 塞 或 多 西 紫 杉 醇 ) 或 者 一 线 治 疗 方 案 ( 培 美 曲 塞 + 顺 铂 或 培 美 曲 塞 + 卡 铂 ) 进 行 比 较, 考 察 其 对 EML4-ALK 阳 性 NSCLC 患 者 的 临 床 疗 效 [35] 4.5 克 里 唑 替 尼 的 不 良 反 应 通 常 克 里 唑 替 尼 的 耐 受 性 良 好, 多 数 的 不 良 反 应 事 件 为 1 级 或 2 级, 因 不 良 反 应 事 件 引 起 的 停 药 率 很 低 根 据 报 道, 药 物 引 起 的 最 常 见 的 不 良 反 应 为 恶 心, 腹 泻, 呕 吐, 便 秘, 视 觉 障 碍 [26] 在 一 两 项 研 究 中 报 道 过 发 生 率 超 过 20% 的 其 他 事 件, 包 括 血 管 神 经 性 水 肿, 头 晕, 乏 力 和 食 欲 减 退 [26] 克 里 唑 替 尼 引 起 的 视 觉 障 碍 特 别 值 得 注 意, 因 为 此 类 不 良 反 应 通 常 与 癌 症 治 疗 无 关 ; 然 而, 尚 无 患 者 由 于 视 觉 障 碍 要 求 中 断 给 药, 减 少 剂 量, 或 永 久 停 止 治 疗 PROFILE 1005 的 报 告 数 据 显 示, 患 者 的 视 觉 障 碍 是 短 暂 性 的 ( 大 多 数 持 续 时 间 不 超 过 1 min), 随 着 治 疗 进 行 其 发 生 率 较 低, 并 且 不 会 影 响 患 者 的 日 常 生 活 [30] 采 用 克 里 唑 替 尼 会 引 起 转 氨 酶 升 高, 这 种 不 良 反 应 通 常 发 生 在 治 疗 的 前 2 个 月, 不 同 程 度 ALT 升 高 的 中 位 发 生 时 间 为 40 d 临 床 试 验 研 究 表 明, 在 接 受 克 里 唑 替 尼 治 疗 的 例 患 者 中,5.3% 的 患 者 暂 时 停 药 或 减 少 剂 量, 由 于 肝 脏 不 良 反 应 引 起 的 永 久 停 药 率 为 1.3% 这 种 转 氨 酶 升 高 通 常 是 可 逆 的, 患 者 能 够 采 用 相 同 剂 量 或 更 低 的 剂 量 药 物 恢 复 治 疗 在 这 些 研 究 中, 少 于 1% 的 患 者 出 现 与 药 物 治 疗 相 关 的 致 命 性 肝 毒 性 [36] 说 明 在 大 多 数 情 况 下 药 物 的 肝 损 伤 对 肝 功 能 的 影 响 较 小 最 近, 美 国 科 罗 拉 多 大 学 的 研 究 发 现 [37],13 名 男 性 NSCLC 患 者 在 最 初 接 受 克 里 唑 替 尼 治 疗 后, 可 能 由 于 下 丘 脑 或 垂 体 受 到 影 响, 出 现 了 总 睾 酮 水 平 的 快 速 下 降, 这 或 许 可 以 解 释 某 些 患 者 出 现 的 疲 劳 症 状 克 里 唑 替 尼 停 药 后 睾 酮 随 即 恢 复 到 正 常 水 平 然 而, 在 晚 期 肺 癌 中 出 现 性 腺 功 能 减 退 的 病 因 是 多 方 面 的, 需 要 通 过 进 一 步 研 究 来 描 述 和 解 释 这 一 现 象 5 Break-apart FISH 检 测 肿 瘤 的 分 子 靶 向 治 疗 关 键 取 决 于 一 种 经 过 验 证 可 用 于 检 测 可 疑 分 子 改 变 的 测 试 雅 培 分 子 诊 断 业 务 部 的 荧 光 原 位 杂 交 (break-apart FISH) 探 针 试 剂 盒 检 测 试 剂 盒 要 求 满 足 两 项 标 准 : 分 析 性 部 分 和 临 床 应 用 目 前,break-apart FISH 检 测 是 唯 一 得 到 临 床 验 证 的 ALK 重 排 的 检 测 方 法, 与 克 里 唑 替 尼 共 同 获 得 了 FDA 的 批 准 但 是 break-apart FISH 对 操 作 者 经 验 要 求 较 高, 美 国 病 理 学 家 学 会 (CAP) 建 议,break-apart FISH 检 测 应 该 由 两 位 独 立 的 观 察 员 进 行 操 作, 并 由 一 位 有 FISH 检 测 经 验 的 细 胞 遗 传 学 家 或 病 理 学 家 确 认 结 果 [30] 6 结 语 克 里 唑 替 尼 的 开 发 和 批 准 上 市 预 示 着 肿 瘤 靶 向 治 疗 在 未 来 10 年 将 出 现 惊 人 的 进 步 从 目 前 的 临 床 研 究 看 来, 克 里 唑 替 尼 治 疗 EML4-ALK 阳 性 NSCLC 患 者 临 床 疗 效 显 著 能 够 延 长 PFS 且 不 良 反 应 少 展 望 未 来, 在 治 疗 ALK 重 排 的 NSCLC 时 观 察 到 的 克 里 唑 替 尼 的 一 些 复 杂 的 耐 药 机 制 将 成 为 一 项 艰 巨 的 研 究 任 务, 而 对 ALK 重 排 的 NSCLC 的 筛 查 以 及 更 加 深 入 了 解 非 小 细 胞 肺 癌 的 驱 动 基 因 也 显 得 尤 为 重 要 克 里 唑 替 尼 治 疗 后 的 病 情 进 展 可 在 不 同 的 临 床 情 况 下 发 生, 如 出 现 新 的 转 移 及 预 先 存 在 的 病 变 恶 化 因 此, 有 必 要 强 调 在 治 疗 进 展 后 再 活 检 的 重 要 性 [38-39] 在 进 入 个 性 化 治 疗 的 第 二 个 十 年 时, 治 疗 进 展 时 再 活 检 将 可 能 成 为 实 体 瘤 治 疗 中 一 个 主 要 的 概 念 上 的 更 新 克 里 唑 替 尼 得 以 快 速 批 准 也 有 赖 于 一 个 有 效 的 诊 断 试 剂 盒 的 同 时 获 批, 这 也 说 明 药 物 与 伴 侣 诊 断 试 剂 的 共 同 开 发 能 够 促 使 实 体 瘤 染 色 体 易 位 诊 断 分 析 领 域 的 快 速 发 展 作 为 第 一 个 对 间 变 性 淋 巴 瘤 激 酶 进 行 靶 向 治 疗 的 药 品, 克 里 唑 替 尼 在 获 得 FDA 快 速 批 准 的 同 时, 其 原 研 公 司 美 国 辉 瑞 公 司 正 在 进 行 上 市 后 临 床 试 验, 旨 在 对 其 临 床 疗 效 做 进 一 步 评 估 参 考 文 献 [1] Lynch T J, Bell D W, Sordella R, et al. Activating mutationsin the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib [J]. N Engl J Med, 2004, 350(21): [2] Paez J G, Janne P A, Lee J C, et al. EGFR mutations in lung cancer: Correlation with clinical response to
![要 研 究 终 点, 将 克 里 唑 替 尼 和 其 他 的 标 准 化 疗 药 物 ( 培 美 曲 塞 或 多 西 紫 杉 醇 ) 或 者 一 线 治 疗 方 案 ( 培 美 曲 塞 + 顺 铂 或 培 美 曲 塞 + 卡 铂 ) 进 行 比 较, 考 察 其 对 EML4-ALK 阳 性 NSCLC 患 者 的 临 床 疗 效 [35] 4.](/docs-images/42/23068498/images/page_4.jpg "5 克 里 唑 替 尼 的 不 良 反 应 通 常 克 里 唑 替 尼 的 耐 受 性 良 好, 多 数 的 不 良 反 应 事 件 为 1 级 或 2 级, 因 不 良 反 应 事 件 引 起 的 停 药 率 很 低 根 据 报 道, 药 物 引 起 的 最 常 见 的 不 良 反 应 为 恶 心, 腹 泻, 呕 吐, 便 秘, 视 觉 障 碍 [26] 在 一 两 项 研 究 中 报 道 过")
5 646 现 代 药 物 与 临 床 Drugs & Clinic 第 28 卷 第 4 期 2013 年 7 月 gefitinib therapy [J]. Science, 2004, 304: [3] Pao W, Miller V, Zakowski M, et al. EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from never smokers and are associated with sensitivity of tumors togefitinib and erlotinib [J]. Proc Natl Acad Sci, 2004, 101(36): [4] 孔 飞 飞, 姜 斌. 克 里 唑 替 尼 在 非 小 细 胞 肺 癌 中 的 研 究 进 展 [J]. 现 代 肿 瘤 医 学, 2013, 21(2): [5] Soda M, Choi Y L, Enomoto M, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-smallcell lung cancer [J]. Nature, 2007, 448(7153): [6] Soda M, Takada S, Takeuchi K, et al. A mouse model for EML4-ALK-positive lung cancer [J]. Proc Natl Acad Sci, 2008, 105(50): [7] Morris S W, Naeve C, Mathew P, et al. ALK, the chromosome 2 gene locus altered by the t (2; 5) in non-hodgkin s lymphoma, encodes a novel neural receptor tyrosine kinase that is highly related to leukocyte tyrosine kinase (LTK) [J]. Oncogene, 1997, 14(18): [8] Iwahara T, Fujimoto J, Wen D, et al. Molecular characterization of ALK, a receptor tyrosine kinase expressed specifically in the nervous system [J]. Oncogene, 1997, 14(4): [9] Morris S W, Kirstein M N, Valentine M B, et al. Fusion of a kinase gene, ALK, to a nucleolar protein gene, NPM, in non-hodgkin s lymphoma [J]. Science, 1994, 263(5151): [10] Barreca A, Lasorsa E, Riera L, et al. Anaplastic lymphoma kinase in human cancer [J]. J Mol Endocrinol, 2011, 47(1): R11-R23. [11] Chiarle R, Voena C, Ambrogio C, et al. The anaplastic lymphoma kinase in the pathogenesis of cancer [J]. Nat Rev Cancer, 2008, 8(1): [12] Mehlen P, Bredesen D E. Dependence receptors: from basic research to drug development [J]. Sci Signal, 2011, 4(157): mr2. [13] Mourali J, Benard A, Lourenco F C, et al. Anaplastic lymphoma kinase is a dependence receptor whose proapoptotic functions are activated by caspase cleavage [J]. Mol Cell Biol, 2006, 26(16): [14] Koivunen J P, Mermel C, Zejnullahu K, et al. EML4- ALK fusion gene and efficacy of an ALK kinase inhibitor in lung cancer [J]. Clin Cancer Res, 2008, 14(13): [15] McDermott U, Iafrate A J, Gray N S, et al. Genomic alterations of anaplastic lymphoma kinase may sensitize tumors to anaplastic lymphoma kinase inhibitors [J]. Cancer Res, 2008, 68(9): [16] Zhang S, Wang F, Keats J, et al. Crizotinib-resistant mutants of EML4-ALK identified through an accelerated mutagenesis screen [J]. Chem Biol Drug Des, 2011, 78(6): [17] Takezawa K, Okamoto I, Nishio K, et al. Role of ERK-BIM and STAT3-survivin signaling pathways in ALK inhibitor-induced apoptosis in EML4-ALK-positive lung cancer [J]. Clin Cancer Res, 2011, 17(8): [18] 朱 海 波 徐 小 玉 王 玲. 克 里 唑 替 尼 治 疗 晚 期 非 小 细 胞 肺 癌 的 临 床 研 究 进 展 [J]. 中 国 肺 癌 杂 志, 2013, 16(6): [19] Timofeevski S L, McTigue M A, Ryan K, et al. Enzymatic characterization of c-met receptor tyrosine kinase oncogenic mutants and kinetic studies with aminopyridine and triazolopyrazine inhibitors [J] Biochemistry, 2009, 48(23): [20] Zou H Y, Li Q, Lee J H, et al. An orally available small-molecule inhibitor of c-met, PF , exhibits cytoreductive antitumor efficacy through antiproliferative and antiangiogenic mechanisms [J]. Cancer Res, 2007, 67(9): [21] Cui J J, Tran-Dube M, Shen H, et al. Structure based drug design of crizotinib (PF ), a potent and selective dual inhibitor of mesenchymalepithelial transition factor (c-met) kinase and anaplastic lymphoma kinase (ALK) [J]. J Med Chem, 2011, 54(18): [22] Christensen J G, Zou H Y, Arango M E, et al. Cytoreductive antitumor activity of PF , a novel inhibitor of anaplastic lymphoma kinase and c-met, in experimental models of anaplastic large-cell lymphoma [J]. Mol Cancer Ther, 2007, 6(12/1): [23] Cullinane C, Dorow D S, Jackson S, et al. Differential (18) F-FDG and 3-deoxy-3-(18) F-fluorothymidine PET responses to pharmacologic inhibition of the c-met receptor in preclinical tumor models [J]. J Nucl Med, 2011, 52(8): [24] Kwak E L, Camidge D R, Clark J, et al. Clinical activity observed in a phase I dose escalation trial of an oral c-met and ALK inhibitor, PF [J]. J Clin Oncol, 2009, 27(suppl): [25] Mok T S, Wu Y L, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma [J]. N Engl J Med, 2009, 361: [26] Pfizer, Inc. Xalkori prescribing information [OL]. 1/202570s000lbl. [27] Tan W, Wilner K D, Bang Y, et al. Pharmacokinetics (PK)
![[4] 孔 飞 飞, 姜 斌. 克 里 唑 替 尼 在 非 小 细 胞 肺 癌 中 的 研 究 进 展 [J]. 现 代 肿 瘤 医 学, 2013, 21(2): 433-436. [5] Soda M, Choi Y L, Enomoto M, et al.](/docs-images/42/23068498/images/page_5.jpg "Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-smallcell lung cancer [J]. Nature, 2007, 448(7153): 561-566. [6] Soda M, Takada S, Takeuchi K, et al.")
6 现 代 药 物 与 临 床 Drugs & Clinic 第 28 卷 第 4 期 2013 年 7 月 647 of PF , a dual ALK/MET inhibitor after multiple oral doses to advanced cancer patients [J]. J Clin Oncol, 2010, 28(suppl): [28] Rikova K, Guo A, Zeng Q, et al. Global survey of phosphotyrosine signaling identifies oncogenic kinases in lung cancer [J]. Cell, 2007, 131(6): [29] Kwak E L, Bang Y J, Camidge D R, et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer [J]. N Engl J Med, 2010, 363: [30] Ou S H, Bartlett C H, Mino-Kenudson M, et al. Crizotinib for the treatment of ALK-rearranged non-small cell lung cancer: a success story to usher in the second decade of molecular targeted therapy in oncology [J]. The Oncologist, 2012, 17(11): [31] Shaw A T, Yeap B Y, Solomon B J, et al. Effect of crizotinib on overall survival in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring ALK gene rearrangement: a retrospective analysis [J]. Lancet Oncol, 2011, 12(11): [32] Kim D W, Ahn M J, Shi Y, et al. Results of a global phase II study with crizotinib in advanced ALK-positive non-small lung cancer (NSCLC) [J]. J Clin Oncol, 2012, 30(15): [33] Crinò L, Kim D, Riely G J, et al. Initial phase II results with Crizotinib in advanced ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC): PROFILE 1005 [J]. J Clin Oncol, 2011, 29(15): [34] Kim D W, Blackhall F, Soria J C, et al. A global phase 2 study including efficacy, safety and patientreported outcomes (PROs) with crizotinib in patients (Pts) with ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC) [J]. Eur J Cancer, 2011, 47: S617. [35] Ou S H. Crizotinib: a novel and first-in-class multitargeted tyrosine kinase inhibitor for the treatment of anaplastic lymphoma kinase rearranged non-small cell lung cancer and beyond [J]. Drug Des Devel Ther, 2011, 5: [36] Schnell P, Safferman A Z, Bartlett C H, et al. Clinical presentation of hepatotoxicity-associated crizotinib in ALK-positive (ALK+) advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) [J]. J Clin Oncol, 2012, 30(suppl): [37] Weickhardt A J, Rothman M S, Salian-Mehta S, et al. Rapid-onset hypogonadism secondary to crizotinib use in men with metastatic nonsmall cell lung cancer [J]. Cancer, Doi: /cncr [38] Doebele R C, Pilling A B, Aisner D L, et al. Mechanisms of resistance to crizotinib in patients with ALK gene rearranged non-small cell lung cancer [J]. Clin Cancer Res, 2012, 18(5): [39] Choi Y L, Soda M, Yamashita Y, et al. EML4-ALK mutations in lung cancer that confer resistance to ALK inhibitors [J]. N Engl J Med, 2010, 363(18):
![[29] Kwak E L, Bang Y J, Camidge D R, et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer [J]. N Engl J Med, 2010, 363: 1693-1703.](/docs-images/42/23068498/images/page_6.jpg "[30] Ou S H, Bartlett C H, Mino-Kenudson M, et al.")
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822 中 国 肺 癌 杂 志 2009 年 7 月 第 12 卷 第 7 期 达 PR(71%) [4] 意 大 利 作 者 报 告 的 INVITE 研 究 是 比 较 吉 非 替 尼 与 诺 维 本 一 线 治 疗 老 年 晚 期 NSCLC 患 者 的 Ⅱ 期 随 机 试 验, 共 入 组
![822 中 国 肺 癌 杂 志 2009 年 7 月 第 12 卷 第 7 期 达 PR(71%) [4] 意 大 利 作 者 报 告 的 INVITE 研 究 是 比 较 吉 非 替 尼 与 诺 维 本 一 线 治 疗 老 年 晚 期 NSCLC 患 者 的 Ⅱ 期 随 机 试 验, 共 入 组](/thumbs/40/21842244.jpg "822 中 国 肺 癌 杂 志 2009 年 7 月 第 12 卷 第 7 期 达 PR(71%) [4] 意 大 利 作 者 报 告 的 INVITE 研 究 是 比 较 吉 非 替 尼 与 诺 维 本 一 线 治 疗 老 年 晚 期 NSCLC 患 者 的 Ⅱ 期 随 机 试 验, 共 入 组")
中国肺癌杂志2009年7月第12卷第7期 821 综述 老年晚期非小细胞肺癌的靶向治疗 王敬慧 张树才 中图分类号 R734.2 DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2009.07.014 Targeted Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Elderly Jinghui WANG, Shucai ZHANG
类 抗 肿 瘤 药 物 临 床 研 究, 由 于 非 细 胞 毒 类 药 物 ( 如 信 号 传 导 抑 制 剂, 生 物 反 应 调 节 剂, 激 素 类 等 ) 是 目 前 新 药 开 发 的 主 要 方 向, 本 指 导 原 则 也 将 尽 可 能 对 此 类 别 药 物 临 床 研 究 的
抗 肿 瘤 药 物 临 床 试 验 技 术 指 导 原 则 一 概 述 恶 性 肿 瘤 是 严 重 威 胁 人 类 生 命 的 一 类 疾 病, 尽 管 现 有 治 疗 手 段 取 得 了 一 定 疗 效, 但 多 数 肿 瘤 患 者 生 存 时 间 有 限, 缺 乏 有 效 的 可 以 治 愈 的 药 物, 亟 需 开 发 新 的 药 物 来 满 足 需 要 在 抗 肿 瘤 药 物 的 风 险 效
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项 目 批 准 号 81273814 归 口 管 理 部 门 申 请 代 码 收 件 日 期 H2716 360145 y 国 家 自 然 科 学 基 金 委 员 会 资 助 项 目 计 划 书 资 助 类 别 : 面 上 项 目 亚 类 说 明 : 非 连 续 资 助 类 项 目 附 注 说 明 : 项 目 名 称 : 益 气 养 肺 法 拮 抗 bfgf 对 肺 癌 微 环 境 介 导 化 疗
non-small-cell lung cancer NSCLC CT 85% CT MRI NSCLC cm 2 cm EGFR TKI T2 EGFR-TKI EGFR Ⅲ ~ Ⅳ 3
1 1 2 1 1 1 1 100730 2 100700 EGFR-TKI 2005 2007 EGFR-TKI EGFR-TKI Ⅲ ~ Ⅳ 7 1 SD NSCLC R979. 1 A 1003-3734 2013 14-1676 - 05 Successful treatment of one patient with advanced non-small cell lung cancer
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2 结 果 409 例 报 告 中, 男 性 249 例 (60.88%), 女 性 160 例 (39.12%), 男 女 比 例 1.6:1; 年 龄 最 小 的 仅 1 天, 年 龄 最 大 的 84 岁 其 中,14 岁 以 下 儿 童 患 者 360 例, 占 88.02% ( 表 1)
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1119 酸 激 酶 为 作 用 靶 点 的 口 服 小 分 子 抑 制 剂 [12-13], 由 辉 瑞 公 司 开 发, 于 2011 年 在 美 国 批 准 上 市, 用 于 ALK 阳 性 的 局 部 晚 期 或 转 移 性 NSCLC 患 者 的 治 疗 通 常 人 们 认 为 克 唑 替
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1118 ALK 阳 性 非 小 细 胞 肺 癌 靶 向 治 疗 药 物 研 究 进 展 王 以 富 1, 穆 帅 2, 张 晓 军 1. 天 津 海 光 药 业 股 份 有 限 公 司, 天 津 300457 2. 天 津 药 物 研 究 院, 天 津 300193 2 摘 要 : 非 小 细 胞 肺 癌 (NSCLC) 是 严 重 危 害 人 类 生 命 的 疾 病 之 一, 其 中 ALK 阳
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医学科研方法
医 学 科 研 方 法 主 讲 苏 秀 兰 细 胞 生 物 学 教 授 第 一 讲 绪 论 一 概 念 : 在 医 学 科 学 研 究 活 动 中, 运 用 科 学 的 实 践 和 理 论 思 维 的 技 巧, 充 分 发 挥 自 己 的 智 慧, 去 寻 找 观 念 世 界 与 现 实 世 界 之 间 的 联 系 或 规 律, 从 而 发 现 新 现 象, 提 出 新 理 论 的 手 段 二 医
二 Her-2 阳 性 复 发 转 移 性 乳 腺 癌 的 治 疗 原 则 1. 治 疗 总 则 : 对 于 Her-2 阳 性 晚 期 复 发 转 移 性 乳 腺 癌, 首 选 含 曲 妥 珠 单 抗 为 基 础 的 治 疗. 根 据 患 者 激 素 受 体 状 况 以 及 既 往 ( 新 ) 辅
人 表 皮 生 长 因 子 受 体 2 阳 性 乳 腺 癌 临 床 诊 疗 专 家 共 识 江 泽 飞 邵 志 敏 徐 兵 河 肿 瘤 分 子 靶 向 治 疗 是 利 用 肿 瘤 细 胞 表 达 而 正 常 细 胞 很 少 或 不 表 达 的 特 定 基 因 或 基 因 的 表 达 产 物 作 为 治 疗 靶 点, 最 大 程 度 杀 死 肿 瘤 细 胞, 而 对 正 常 细 胞 杀 伤 较 小 的
600 现 代 药 物 与 临 床 Drugs & Clinic 第 31 卷 第 5 期 2016 年 5 月 were significantly decreased, but the levels of IL-12 in two groups were significantly increa
现 代 药 物 与 临 床 Drugs & Clinic 第 31 卷 第 5 期 2016 年 5 月 599 喘 可 治 注 射 液 联 合 细 辛 脑 注 射 液 治 疗 小 儿 毛 细 支 气 管 炎 的 临 床 研 究 唐 辉 英, 佘 定 平, 马 颐 娇 深 圳 市 儿 童 医 院 呼 吸 科, 广 东 深 圳 518026 摘 要 : 目 的 探 讨 喘 可 治 注 射 液 联 合
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Yearbook of Chinese Medicine and Pharmacy, 23(6),303-320,2005 中 醫 藥 年 報 第 23 期 第 6 冊 編 號 :CCMP93-CT-107 補 中 益 氣 湯 抑 制 多 種 惡 性 細 胞 腫 瘤 生 長 機 轉 的 體 外 細 胞 與 肺 氣 虛 老 鼠 模 型 之 先 驅 研 究 沈 建 忠 長 庚 大 學 中 醫 系 摘 要
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212 绎 Vol.14 No.5 ScienceDirect 阴 元元 元元 / 99978 5 doi: 1.3969/j.issn.1674-3849.212.5.3 2 1 29 72.7% 21 27.1% 24.26% 1 [1] 1 2 21 7.85 [2] 1 29 21% 662 26 9.38 211 3.8 27.2% 1 212-3-26 212-1-19 元 UL16/9-Y4/CMS/WYT1/ICMS
Microsoft PowerPoint - Jt HKBCF Ca breast SE Talk_Nov 13_2010[PDF]
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如 何 處 理 乳 癌 治 療 的 副 作 用 : 疲 勞 認 知 功 能 減 弱 性 功 能 障 礙 更 年 期 症 狀 等 曾 詠 恆 醫 生 香 港 大 學 臨 床 腫 瘤 學 系 助 理 教 授 香 港 大 學 內 科 學 系 榮 譽 助 理 教 授 二 零 一 零 年 十 一 月 十 三 日 專 題 內 容 乳 癌 確 診 類 型 乳 癌 的 發 展 及 趨 勢 治 療 發 展 治 療 引
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第 24 卷 第 5 期 2015 年 5 月 碘 131 doi:10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 Chinese Journal of General Surgery, 2015, 24(5):643 647. Chinese Journal of
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ment group was more effective than that of the control group OR = % CI = Conclusion The clinical efficacy of Chinese medic
33 243 HAART Meta * 1 1 1 1 1 2 3 3 3 1. 530001 2. 538000 3. 530011 highly active anti-retroviral therapy HAART Pubmed HAART randomized controlled trials RCT Jadad RevMan5. 3 Meta 5 RCT 761 Meta HAART
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2018 5 29 5 Chin J Aesth Plast Surg, May 2018 Vol. 29 No. 5 5-1 2013 [6] [1] Mustoe 2002 [2] 2010,O gawa [3] Gold 2014 [4-5] 2010 2016 3 DOI:10.3969/j.issn.1673-7040.2018.05.001 81671921 201502028 Email:liuwei_md@126.com
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硕 士 专 业 学 位 论 文 论 文 题 目 鲍 温 病 临 床 病 理 特 征 和 几 种 治 疗 方 法 比 较 的 分 析 研 究 研 究 生 姓 名 指 导 教 师 姓 名 禚 欣 欣 康 定 华 专 业 名 称 皮 肤 性 病 学 研 究 方 向 皮 肤 肿 瘤 与 皮 肤 病 理 论 文 提 交 日 期 2013 年 4 月 I 鲍 温 病 临 床 病 理 特 征 和 几 种 治 疗
1269 malondialdehyde (MDA) were significantly decreased, while oxygen partial pressure (PaO 2 ), ph value, superoxide dismutase (SOD) and glutathione
1268 维 生 素 A 联 合 牛 肺 表 面 活 性 物 质 治 疗 新 生 儿 呼 吸 窘 迫 综 合 征 的 临 床 研 究 朱 琼 1, 陈 小 利 2, 叶 华 2 1. 重 庆 市 合 川 区 妇 幼 保 健 计 划 生 育 服 务 中 心 儿 科, 重 庆 401520 2. 重 庆 市 合 川 区 妇 幼 保 健 计 划 生 育 服 务 中 心 内 儿 科, 重 庆 401520
聖馬爾定醫院正子中心健保開單診療指引（guideline）
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第 33 卷 第 3 期 医 学 研 究 与 教 育 Vol.33 No.3 2016 年 6 月 Medical Research and Education Jun.,2016 本 文 引 用 : 张 建 红, 刘 盼 英, 李 远, 等. 真 性 红 细 胞 增 多 症 的 中 医 辨 证 用 药 规 律 与 转 化 医 学 研 究 [ J ]. 医 学 研 究 与 教 育, 2016, 33
60 现 代 药 物 与 临 床 Drugs & Clinic 第 29 卷 第 1 期 2014 年 1 月 骨 髓 是 人 体 主 要 的 造 血 器 官, 由 造 血 细 胞 和 造 血 微 环 境 两 部 分 组 成 ; 造 血 细 胞 又 包 括 造 血 干 细 胞 (hematopoie
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PCA+LDA 14 1 PEN mL mL mL 16 DJX-AB DJ X AB DJ2 -YS % PEN
21 11 2011 11 COMPUTER TECHNOLOGY AND DEVELOPMENT Vol. 21 No. 11 Nov. 2011 510006 PEN3 5 PCA + PCA+LDA 5 5 100% TP301 A 1673-629X 2011 11-0177-05 Application of Electronic Nose in Discrimination of Different
现 代 药 物 与 临 床 Drugs & Clinic 第 29 卷 第 9 期 2014 年 9 月 1045 and simulation of Tiapride Tablets, 3 times/d, 4 6 years old patients: 1 tablet/time; 7 11 y
1044 现 代 药 物 与 临 床 Drugs & Clinic 第 29 卷 第 9 期 2014 年 9 月 菖 麻 熄 风 片 治 疗 小 儿 多 发 性 抽 动 症 肝 风 内 动 挟 痰 证 Ⅲ 期 临 床 研 究 胡 思 源 1, 马 融 1*, 田 恬 2, 钟 成 梁 1, 魏 小 维 1, 向 希 雄 3, 丁 樱 4, 吕 玉 霞 5, 王 雪 峰 6, 李 燕 宁 1. 天
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( s y s t e m ) ( s t r e s s ) (stress model) ( s y s t e m ) [ ] [ 5 ] C o x [ 3 ] 1 [ 1, 2 ] [ 6-8 ] [ 9 ] Tw Fam Med Res 2003 Vol.1 No.1 23
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1, 4 1, 2 3 1 4 1, 2 1977 E n g e l 1999 5 1 ( 1 ) ( 2 ) ( 3 ) ( 4 ) ( 5 ) 2003 1 2 2-32 stress model, stress analysis [ 1 ] ( p s y c h o g e n e s i s ) (holism) (biomedical model) ( r e d u c t i o
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1338 中 草 药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 9 期 2015 年 5 月 九 味 肝 泰 胶 囊 对 高 脂 饮 食 诱 导 大 鼠 非 酒 精 性 脂 肪 肝 的 治 疗 作 用 陈 菲 1 2,, 艾 国 3, 盛 柳 青 1, 麻 佳 蕾 1, 黄 正 明 1. 金 华 职 业 技 术 学 院 医 学 院, 浙 江 金 华
University of Science and Technology of China A dissertation for master s degree Transdermal Delivery of Gut Hormone PYY3-36 for the treatment of Obes
中 国 科 学 技 术 大 学 硕 士 学 位 论 文 肠 激 素 PYY3-36 透 皮 给 药 治 疗 肥 胖 症 的 研 究 作 者 姓 名 : 学 科 专 业 : 导 师 姓 名 : 完 成 时 间 : 陈 敏 细 胞 生 物 学 温 龙 平 教 授 二 一 年 八 月 三 十 一 日 University of Science and Technology of China A dissertation
by mild (22.7%). Inhaled corticosteroids, systemic corticosteroids, and antibiotics were applied to 94.8% (292 cases), 74.7% (230 cases), and 90.9% (2
论 著 临 床 研 究 doi: 0.7499/j.issn.008-8830.204.2.007 郑 州 市 城 区 儿 童 哮 喘 的 流 行 病 学 调 查 及 发 病 相 关 因 素 分 析 赵 坤 宋 桂 华 古 华 倩 2 刘 爽 3 张 岩 郭 彦 荣 (. 河 南 中 医 学 院 第 一 附 属 医 院 儿 科 医 院, 河 南 郑 州 450000; 2. 杭 州 市 余 杭 区
211 better than those in the control group, with significant difference between two groups (P < 0.05). The ocular hypertension of patients in the cont
210 毛 果 芸 香 碱 联 合 拉 坦 前 列 素 治 疗 原 发 性 急 性 闭 角 型 青 光 眼 的 疗 效 观 察 符 元 党 1, 郑 振 优 2, 林 再 雄 2, 周 吉 良 1. 昌 江 黎 族 自 治 县 中 西 医 结 合 医 院, 海 南 昌 江 572700 2. 海 南 医 学 院 附 属 医 院 眼 科, 海 南 海 口 570100 1 摘 要 : 目 的 探 讨
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1006-446X 2011 10-0001-021 1 2 1. 201800 2. 201800 2001 2010 80% 8 5 O 613. 43 R 969 A 1857 1912 1980 20 1 1. 1 SOREMARK 1960 12 d 1 SANGSTER 1983 10 d MAY 1992 8 ~ 14 d 6 ~ 8 d RAUWS 1975 91 mg /kg 3
Time Estimation of Occurrence of Diabetes-Related Cardiovascular Complications by Ching-Yuan Hu A thesis submitted in partial fulfillment of the requi
Time Estimation of Occurrence of Diabetes-Related Cardiovascular Complications by Ching-Yuan Hu Master of Science 2011 Institute of Chinese Medical Sciences University of Macau Time Estimation of Occurrence
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P P 第 40 卷 Vol.40 第 7 期 No.7 计 算 机 工 程 Computer Engineering 014 年 7 月 July 014 开 发 研 究 与 工 程 应 用 文 章 编 号 :1000-348(014)07-081-05 文 献 标 识 码 :A 中 图 分 类 号 :TP391.41 摘 基 于 图 像 识 别 的 震 象 云 地 震 预 测 方 法 谢 庭,
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2016-11-04 cytotoxic agents Cell Cycle-nonspecific (CCNS) agents Alkylating agents Carmustine Chlorambucil, Melphalan, Cyclophosphamide, Thiotepa Anthracyclines Daunorubicin, Doxorubicin, Epirubicin
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Technical Acoustics Vol.27, No.4 Aug., 2008,,, (, ) :,,,,,, : ; ; : TB535;U : A : (2008) Noise and vibr
8 8 Technical Acoustics Vol., No. Aug., 8,,, (, 8) :,,,,,, : ; ; : TB;U.+ 9 : A : -(8)--- Noise and vibration tests for fuel cell vehicel and noise sources identification SHEN Xiu-min, ZUO Shu-guang, CAI
密 级 : 公 开 学 号 :Y20082007 硕 士 学 位 论 文 中 医 药 治 疗 大 肠 癌 相 关 文 献 的 用 药 规 律 研 究 研 究 生 朱 江 龙 指 导 教 师 叶 丽 红 学 科 专 业 所 在 学 院 毕 业 时 间 中 医 内 科 学 第 一 临 床 医 学 院 2012 年 6 月 The literature of Chinese medicine treatment
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摇 1524 艾 滋 病 合 并 肺 部 感 染 中 医 证 型 研 究 进 展 综 述 扶 伟 摇 徐 立 然 摇 马 秀 霞 摇 孟 鹏 飞 摇 宋 夕 元 摇 李 亮 平 摇 李 正 摇 丁 雪 摇 邱 荃 摇 杨 超 华 揖 摘 要 铱 摇 艾 滋 病 合 并 肺 部 感 染 的 治 疗 过 程 中 因 其 病 因 复 杂, 临 床 症 状 多 样, 辨 证 分 型 及 临 床 疗 效 评
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為 減 少 腫 瘤 治 療 時 間, 提 高 治 療 過 程 的 舒 適 度, 降 低 因 身 體 蠕 動 而 造 成 劑 量 給 予 的 不 確 定 性, 提 升 治 療 的 精 確 度, 增 加 腫 瘤 局 部 控 制 率, 避 免 正 常 組 織 接 受 到 不 必 要 的 劑 量, 降 低
中 華 民 國 生 物 醫 學 工 程 學 會 腫 瘤 醫 學 影 像 暨 治 療 儀 器 新 知 研 討 會 主 辦 單 位 : 澄 清 綜 合 醫 院 中 港 分 院 / 中 華 民 國 生 物 醫 學 工 程 學 會 會 議 日 期 :101 年 12 月 22 日 ( 星 期 六 ) 會 議 地 點 : 澄 清 醫 院 中 港 分 院 17 樓 國 際 會 議 廳 ( 台 中 市 中 港 路
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采 用 推 拿 手 法 治 疗 急 性 踝 关 节 扭 伤 的 研 究 黄 思 敏, 史 绍 蓉 湖 南 师 范 大 学 体 育 学 院, 长 沙 (410012) E-mail:huang7simin1030@sina.com 摘 要 : 踝 关 节 扭 伤 是 全 身 关 节 扭 伤 中 最 为 常 见 的 一 种 病 症, 是 一 种 既 常 见 又 多 发 的 疾 患, 若 得 不 到 及
. 弘 光 學 報 60 期. 壹 前 言 肺 癌 一 直 是 現 今 醫 療 上 最 困 難 診 治 的 疾 病, 而 根 據 行 政 院 衛 生 署 統 計 台 灣 地 區 民 國 94 年 十 大 死 因 第 一 位 為 癌 症, 其 中 肺 癌 更 是 女 性 十 大 死 亡 之 首 ( 行
. 照 顧 一 位 肺 癌 骨 轉 移 患 者 行 人 工 髖 關 節 置 換 術 之 護 理 經 驗. 照 顧 一 位 肺 癌 骨 轉 移 患 者 行 人 工 髖 關 節 置 換 術 之 護 理 經 驗 徐 逸 芬 1 王 慧 瑜 1 江 惠 貞 1 陳 蘭 蕙 1 楊 麗 玉 2* 1 高 雄 醫 學 大 學 附 設 中 和 紀 念 醫 院 2 高 雄 醫 學 大 學 護 理 系 收 到 日 期
43 14. 45 3 7 220 1 2 cm /s 2 1. 5 3 1 4 c d 1 /40 1 /4 1 /9 600 0. 129 6 7 1 /6 400 1 /256 000 1. 5 2 2 2. 1 /m /Hz /kn / kn m 6 6 0. 1 ~ 50 600 1 80
43 14 2013 7 Building Structure Vol. 43 No. 14 Jul. 2013 * 1 1 1 2 3 3 3 2 2 1 100013 2 430022 3 200002 1 40 ETABS ABAQUS TU355 TU317 +. 1 A 1002-848X 2013 14-0044-04 Compairion study between the shaking
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< 愛 滋 病 毒 感 染 與 人 類 乳 突 病 毒 感 染 之 相 關 問 題. 上 > 毒 在 細 胞 核 中 複 製 病 毒 基 因 可 分 為 三 個 區 塊, 包 括 非 轉 錄 的 長 調 控 區 (noncoding long control region;lcr, 約 1 Kb)
人 類 乳 突 病 毒 介 紹 張 淑 媛 台 大 醫 學 院 醫 技 系 人 類 乳 突 病 毒, 或 稱 人 類 乳 頭 狀 瘤 病 毒 (Human papillomavirus,hpv ) 是 一 種 無 套 膜 (un-enveloped) 具 二 十 面 體 外 殼 (capsid) 的 雙 股 DNA 病 毒 人 類 乳 突 病 毒 為 乳 突 瘤 病 毒 科 成 員 之 一, 能 夠
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立 陽 明 大 學 新 藥 及 中 草 藥 轉 譯 醫 學 推 廣 教 育 碩 士 學 分 班 102 學 年 度 招 生 簡 章 開 辦 系 所 : 國 立 陽 明 大 學 藥 理 學 研 究 所 國 立 中 國 醫 藥 研 究 所 民 國 102 年 4 月 30 日 目 錄 重 要 日 程 表... - 1 - 主 旨... - 2 - 一 開 課 時 間... - 4 - 二 課 程 規 劃...
a a a 1. 4 Izumi et al Izumi & Bigelow b
26 2012 2 * 10 6 1996 2002 2006 1996 2007 2004 2004 60 4 30 1998 2006 2006-2007 1. 1 * ' 2010 2011 254 2000 2005a 1999 3 2000 2004 2008 1. 2 2004 2005a 1. 3 1 2 3 4 5 4 2000 2004 2005a 1. 4 Izumi et al.
, 12 2,, 6486 22372 ( IARC) / ( IACR) 41528 (CIFC), 1993 1997 89489 31307,,, 1, 1996 1997 2, 1993 1997 5 ; + 4, 19931997, ( 19961997 ) ; () 19931997 1
12 1993 1997 1, 2, 1, 1 3, (1., 100021 ;2., 100044 ;3., 100021) :[ ], [ ] /, 12 1993 1997 [ ], 12 108 915 759, 230 024, 161 602 88 %, 0. 578,,,,12 14/ 10 21/ 10 11/ 10 15/ 10 ; 169. 3/ 10 359. 7/ 10 48.
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2014 第十六卷 第十一期 Vol.16 No.11 恶性淋巴瘤中医病机与治疗 王双双 胡 兵 安红梅 上海中医药大学附属龙华医院 / 中医肿瘤研究所 上海 200032 摘 要 恶性淋巴瘤是一种常见的恶性肿瘤 其中医病因病机涉及湿 痰 毒 瘀 虚辨证论治与扶正 祛邪是淋巴瘤中医治疗基本原则 利湿 化痰 解毒 化瘀 扶正是淋巴瘤的重要治法当代中医发展了益化 汤 紫牛散 克瘤胶囊 吴氏消瘤散等淋巴瘤治疗复方
2012 Vol. 29No. 4 Drug Evaluation Research RCT 2 3 4 5 YMRS FMRS 6Jaddad 2 7 8 1. 3 2 2-6 1 1. 5 2 Q 3 4 Peto / Meta 5 6 Meta 8 OR 9 OR 95% revmam4. 2
2012 29 4 Meta 1 2 2 1. 91 440003 2. 310012 6 1. P < 0. 01 P < 0. 01 P < 0. 012. P < 0. 0195% OR = 0. 860. 55-1. 17 P > 0. 05 Meta R971. 43 A 2095-3593201204 - 0288-05 Meta-analysis of Clinical Effects
Iressa Film-Coated Tab.250mg-仿單-中文 doc
250 IRESSA Film-Coated Tablets 250 mg 023808 IRESSA 250 250mg gefitinib IRESSA IRESSA 250mg ( ) ( 10 ) IRESSA 14 250mg Iressa (ILD) / / / / Iressa Iressa 3159 Iressa 12 (ILD) Iressa PS 2 50% 6 55 IRESSA
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2013 绎 Vol.15 No.4 阴 元元 450002 Ki-6772 Wistar 6 5 mg kg -1 30 0.8 mg kg -1 7.5 15.0 22.5 g kg -1 1 30 Ki-67 TUNEL Ki-67 P
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R2 10315 20042008 2004 CLINICAL RESEARCH OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE THEORY & TREATMENT TO RELIEVE PAIN OF BREAST CANCER PATIENTS 2007 5 -----------------------------------------------------------------------------------------------
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子 宫 肌 瘤 的 治 疗 研 究 进 展 朱 晗, 张 梦 云 成 都 中 医 药 大 学 药 学 院, 成 都 (610075) E-mail: zhuhan1122@yahoo.com.cn 摘 要 : 子 宫 肌 瘤 是 妇 科 常 见 病, 多 发 于 中 年 妇 女, 随 着 医 学 模 式 的 转 变, 及 人 们 对 生 命 质 量 要 求 的 不 断 提 高, 如 何 对 早 期
Microsoft Word - 2016 重庆会议通知8-15
第 二 届 全 国 肿 瘤 代 谢 年 会 首 届 中 美 肿 瘤 代 谢 高 峰 论 坛 第 一 届 肿 瘤 代 谢 与 代 谢 组 学 技 术 基 础 理 论 学 习 班 会 议 通 知 尊 敬 的 专 家 您 好 : 为 推 动 肿 瘤 代 谢 研 究, 总 结 并 普 及 肿 瘤 代 谢 研 究 经 验 及 新 技 术 新 方 法, 落 实 首 届 全 国 肿 瘤 代 谢 学 术 成 果,
TGF-β AngⅡ B SD ~ 220g SPF. SCXK No SYXK ~ 25 40% ~ 70% OR37G-C
2017 7 43 4 Journal of Southwest Minzu University Natural Science Edition Jul. 2017 Vol. 43 No. 4 doi10. 11920 /xnmdzk. 2017. 04. 008 1 1 1 2 1 1 3 1. 610212 2. 6100413. 610031 AngⅡ TGF-β. SD 60 180 ~
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中 国 环 境 科 学 2012,32(5):933~941 China Environmental Science 系 统 动 力 学 在 空 港 区 域 规 划 环 境 影 响 评 价 中 的 应 用 刘 慧 1,2, 郭 怀 成 1*, 盛 虎 1, 都 小 尚 1,3, 李 娜 1 1, 杨 永 辉 (1. 北 京 大 学 环 境 科 学 与 工 程 学 院, 北 京 100871; 2.
賀 總院 病檢部 曾嶔元 部長 當選 社團法人台灣分子醫學會 理事長 總院 洪焜隆 副院長 汐止分院 簡志誠 院長 當選 常務理事 臨床醫學研究中心 凌慶東 主任 當選 監事 總院 婦癌中心 何志明 主任 當選 監事 病人的滿意及感謝的笑容 是支持我們更加努力的最大力量 致總院感謝函 先夫周 97年
宗 旨 目 錄 11 115 以 醫 療 服 務 回 饋 社 會 核 心 價 值 專 業 化 的 心 理 專 業 化 的 知 識 專 業 化 的 服 務 以 客 為 尊 追 求 卓 越 願 景 成 為 最 受 信 賴 的 醫 學 中 心 目 標 長 程 : 服 務 教 學 研 究 持 續 創 新 皆 達 卓 越 中 程 : 增 加 研 發 能 力, 提 昇 國 際 競 爭 力 短 程 : 改 善 軟
公 Hygiene Pharmacy and Pharmacy Administration carbamazepine carbamazepine HLA-B*1502 SJS/TEN IC carbamazepine HLA-B*1502 carbamaz
Carbamazepine Carbamazepine 敏 基 因 檢 測 提 示 機 制 公 林 口 長 庚 紀 念 醫 院 劑 部 師 盧 柏 先 鄭 吉 元 陳 琦 華 林 口 長 庚 紀 念 醫 院 檢 驗 醫 科 醫 檢 師 甯 孝 真 基 隆 長 庚 紀 念 醫 院 劑 科 師 陳 玉 瑩 摘 要 2011 7 HLA-B HLA-B*1502 carbamazepine SJS/TEN
2 JCAM. June,2012,Vol. 28,NO. 6 膝 关 节 创 伤 性 滑 膜 炎 是 急 性 创 伤 或 慢 性 劳 损 所 致 的 关 节 滑 膜 的 无 菌 性 炎 症, 发 病 率 达 2% ~ 3% [1], 为 骨 伤 科 临 床 的 常 见 病 多 发 病 近 年 来
![2 JCAM. June,2012,Vol. 28,NO. 6 膝 关 节 创 伤 性 滑 膜 炎 是 急 性 创 伤 或 慢 性 劳 损 所 致 的 关 节 滑 膜 的 无 菌 性 炎 症, 发 病 率 达 2% ~ 3% [1], 为 骨 伤 科 临 床 的 常 见 病 多 发 病 近 年 来](/thumbs/42/22962570.jpg "2 JCAM. June,2012,Vol. 28,NO. 6 膝 关 节 创 伤 性 滑 膜 炎 是 急 性 创 伤 或 慢 性 劳 损 所 致 的 关 节 滑 膜 的 无 菌 性 炎 症, 发 病 率 达 2% ~ 3% [1], 为 骨 伤 科 临 床 的 常 见 病 多 发 病 近 年 来")
针 灸 临 床 杂 志 2012 年 第 28 卷 第 6 期 1 临 床 研 究 针 刀 治 疗 膝 关 节 创 伤 性 滑 膜 炎 的 临 床 研 究 向 伟 明 1, 丁 思 明 1, 张 秀 芬 2, 权 五 成 2, 唐 吉 莲 1, 杨 友 金 1, 黄 涣 强 1, 颜 勋 1, 曾 晓 宇 1, 朱 传 芳 1 1, 张 雄 ( 1. 重 庆 市 梁 平 县 第 二 人 民 医 院,
- 14 - Drug Evaluation Research 第 36 卷 第 1 期 2013 年 2 月 料 ), 山 西 皇 城 相 府 药 业 有 限 公 司, 批 号 20111003 ( 人 口 服 推 荐 剂 量 为 每 日 3 次, 每 次 4 粒, 成 人 体 质 量 按 60
Drug Evaluation Research 第 36 卷 第 1 期 2013 年 2 月 - 13 - 柴 青 消 癖 胶 囊 对 乳 腺 增 生 模 型 大 鼠 的 治 疗 作 用 研 究 * 刘 聪, 岳 永 花, 郝 旭 亮 山 西 省 中 医 药 研 究 院, 山 西 太 原 030012 摘 要 : 目 的 探 讨 柴 青 消 癖 胶 囊 对 乳 腺 增 生 模 型 大 鼠 的 治
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康 寧 學 報 11:1-20(2009) 1 數 位 學 習 於 護 理 技 術 課 程 之 運 用 與 評 值 * 李 惠 玲 ** 高 清 華 *** 呂 莉 婷 摘 要 背 景 : 網 路 科 技 在 教 育 的 使 用 已 成 為 一 種 有 利 的 教 學 輔 助 工 具 網 路 教 學 的 特 性, 在 使 學 習 可 不 分 時 間 與 空 間 不 同 進 度 把 握 即 時 性 資
第 33 卷 第 2 期 2010 年 4 月 - 149 - 脱 蛋 白 较 好 的 方 法 是 Sevag 法, 它 是 根 据 蛋 白 质 在 氯 仿 等 有 机 溶 剂 中 变 性 的 特 点, 使 蛋 白 质 变 性 成 胶 状, 此 法 条 件 温 和, 可 避 免 多 糖 的 降 解
- 148 - Drug Evaluation Research Vol.33 No.2 April 2010 植 物 多 糖 的 研 究 进 展 陶 遵 威 1, 郑 夺 1, 邸 明 磊 2, 单 晓 菊 1 天 津 市 医 药 科 学 研 究 所, 天 津 300020; 2 天 津 中 医 药 大 学, 天 津 300073 2 摘 要 多 糖 是 由 单 糖 连 接 而 成 的 多 聚 物,
10 中 草 药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷 第 1 期 2012 年 1 月 生 药 打 粉 入 药 的 基 本 特 点, 借 鉴 材 料 学 粉 体 学 等 学 科 的 研 究 成 果, 在 中 药 传 统 制 药 理 念 的 启 发
中 草 药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷 第 1 期 2012 年 1 月 9 基 于 传 统 丸 散 剂 特 点 的 中 药 粒 子 设 计 技 术 研 究 1, 杨 明 2, 韩 丽 1, 杨 胜 3, 张 定 1, 苏 柘 僮 1, 郭 治 平 4, 邹 文 铨 1. 成 都 中 医 药 大 学 四 川 省 中 药 资 源 系 统 研
H 2 SO ml ml 1. 0 ml C 4. 0 ml - 30 min 490 nm 0 ~ 100 μg /ml Zhao = VρN 100% 1 m V ml ρ g
16 6 2018 11 Chinese Journal of Bioprocess Engineering Vol. 16 No. 6 Nov. 2018 doi 10. 3969 /j. issn. 1672-3678. 2018. 06. 004 1 2 1 1 1. 330200 2. 330006 4 Box-Behnken 1 25 g /ml 121 92 min 2 6. 284%
22 Animal Husbandry & Veterinary Medicine 2011 Vol. 43 No % 3% 3% /% % 6. 67% 1. 71% 1. 11% 0. 14% 0.
2011 43 5 21 3 1 1* 1 2 3 1 1. 2. 3. 78. 68±2. 95 g 28 300 3 5 3% 3 1 ALT TP ALB AST 0. 05 P>0. 05 ALT TP ALB P>0. 05 AST 0. 05 GLOB P>0. 05 2 INS 0. 05 TSH T 3 0. 05 P>0. 05 GLU GH T4 IGF-I P>0. 05 S816.
instillation therapy combined with Western medicine can reduce the levels of ALT, TBA, ALP, TBIL, DBIL and GGT, and improve the anti-cmv-igm negative
在 线 投 稿 : http://www.baishideng.com/wcjd/ch/index.aspx 帮 助 平 台 : http://www.wjgnet.com/esps/helpdesk.aspx DOI: 10.11569/wcjd.v23.i28.4568 世 界 华 人 消 化 杂 志 2015 年 10 月 8 日 ; 23(28): 4568-4573 ISSN 1009-3079
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1. 530023 2. 530001 3. 530001 DCP 100 DCP 47 53 3 HOMA -IR HOMA - IR P
RAS Kras MRI Nras B CT 1 Ⅳa 2 1 A CT Ⅰ A CT B MRI multidisciplinary team MDT MDT
24 Journal of Practical Oncology Vol. 31 No. 1 2016 MDT 1 MDT * MDT 310009 1 9 / / / / R735. 7 R730. 56 DOI:10.13267/j.cnki.syzlzz.2016.01.007 A 1001-1692 2016 01-0024-06 MDT diagnosis and treatment of
Med J Chin PLA, Vol. 40, No. 1, January 1, 2015 11 非 小 细 胞 肺 癌 (non-small cell lung cancer,nsclc) 是 肺 癌 中 最 常 见 的 组 织 学 类 型, 近 年 来 发 病 率 不 断 增 高, 无 论
10 解 放 军 医 学 杂 志 2015 年 1 月 1 日 第 40 卷 第 1 期 专 家 述 评 2014 年 晚 期 非 小 细 胞 肺 癌 内 科 治 疗 进 展 宋 勇, 杨 雯 宋 勇, 教 授 主 任 医 师, 南 京 大 学 第 二 军 医 大 学 南 方 医 科 大 学 博 士 生 导 师, 现 任 南 京 军 区 总 医 院 呼 吸 和 危 重 症 医 学 科 主 任 肺 癌
1.2 资 金 的 管 理 1.1 权 利 义 务 来 源 MOU 1.3 数 据 的 使 用 和 保 护 2 国 际 空 间 站 资 源 分 配 方 案 54
第 29 卷 第 12 期 全 球 科 技 经 济 瞭 望 Vol. 29 No. 12 2014 年 12 月 Global Science, Technology and Economy Outlook Dec. 2014 刘 阳 子 ( 中 国 科 学 技 术 信 息 研 究 所, 北 京 ) 摘 要 : 空 间 探 索 既 复 杂 艰 巨 又 耗 资 甚 大, 因 此, 世 界 各 国 无
第二部分
中 国 农 通 报 0,7(04):478-48 Chinese Agricultural Science Bulletin 基 于 网 络 平 台 的 生 物 统 计 改 革 及 实 践 效 果 分 析 袁 文, 彭 惠 茹, 张 洪 亮, 刘 文 欣, 华 金 平, 苏 胜 宝, 孔 繁 玲 ( 中 国 农 大 科 技 术 发 展 研 究 院, 北 京 0093; 中 国 农 大 农 与 生 物
卫生政策研究进展
卫 生 政 策 研 究 进 展 Progress in Health Policy Research 慢 性 病 管 理 专 刊 2013 年 第 3 期 ( 总 第 46 期 ) 上 海 市 卫 生 发 展 研 究 中 心 2013 年 5 月 25 日 编 者 按 慢 性 病 已 经 成 为 21 世 纪 全 球 各 国 发 展 面 临 的 主 要 挑 战 之 一 在 我 国, 慢 性 病 是
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第 4 卷 第 2 期 食 品 安 全 质 量 检 测 学 报 Vol. 4 No. 2 2013 年 4 月 Journal of Food Safety and Quality Apr., 2013 何 莉 *, 姜 笑 寒 ( 广 东 省 食 品 药 品 职 业 技 术 学 校, 广 州 510663) 摘 要 : 本 文 通 过 科 学 地 运 用 html5+jsp+sql 技 术, 建
相 关 报 道 近 年 来 临 床 上 运 用 多 种 针 灸 疗 法 治 疗 肥 胖 及 其 引 起 的 并 发 症, 如 高 脂 血 症 糖 尿 病 高 血 压 及 痛 经 等, 均 获 得 满 意 疗 效. caused by sedentary lifestyle and genetic f
在 线 投 稿 : http://www.baishideng.com/wcjd/ch/index.aspx 帮 助 平 台 : http://www.wjgnet.com/esps/helpdesk.aspx DOI: 10.11569/wcjd.v24.i5.815 世 界 华 人 消 化 杂 志 2016 年 2 月 18 日 ; 24(5): 815-820 ISSN 1009-3079 (print)
专 注 于 数 字 营 养 的 移 动 健 康 公 司 解 决 一 个 吃 的 健 康 的 问 题 中 粮 数 字 健 康 科 技 有 限 公 司 COFCO Digital Health Technology Co. Ltd By Hong Bill Xu COFCO Group Tel:86(1
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1098 法 治 疗 患 者 时, 如 果 医 师 觉 得 有 挽 救 患 者 生 命 重 新 恢 复 健 康 或 者 减 轻 痛 苦 的 希 望, 那 么 在 取 得 患 者 知 情 同 意 的 情 况 下 医 师 应 该 不 受 限 制 地 使 用 尚 未 经 证 实 的 或 是 新 的 预 防
中 国 药 事 2015 年 10 月 第 29 卷 第 10 期 1097 合 理 用 药 超 说 明 书 用 药 情 况 分 析 及 探 讨 宋 学 立, 张 少 桦, 尹 红 艳 ( 解 放 军 第 148 医 院, 淄 博 255300) 摘 要 目 的 : 加 强 医 务 人 员 对 超 药 品 说 明 书 用 药 的 责 任 和 法 律 意 识, 为 政 府 部 门 发 布 相 关 法
by industrial structure evolution from 1952 to 2007 and its influence effect was first acceleration and then deceleration second the effects of indust
2011 2 1 1 2 3 4 1. 100101 2. 100124 3. 100039 4. 650092 - - - 3 GDP U 20-30 60% 10% TK01 A 1002-9753 2011 02-0042 - 10 Analysis on Character and Potential of Energy Saving and Carbon Reducing by Structure
21 13 D / 2 10 ig ig 10 d 1. 0 g kg /2 2 β- 5 g kg g kg mg kg - 1 ig ig 24 h 5% 1 2% CMC-Na 2. 5 ml 30
21 13 1 2 1* 2 1. 430065 2. 445000 20 10 5 g kg - 1 5 mg kg - 1 ig 10 d ig HE 1 TFF1 TFF1 P < 0. 01 P < 0. 01 P < 0. 01 P < 0. 05 R285. 5 doi 10. 13422 /j. cnki. syfjx. 2015130100 A 1005-9903 2015 13-0100-05
θ 1 = φ n -n 2 2 n AR n φ i = 0 1 = a t - θ θ m a t-m 3 3 m MA m 1. 2 ρ k = R k /R 0 5 Akaike ρ k 1 AIC = n ln δ 2
35 2 2012 2 GEOMATICS & SPATIAL INFORMATION TECHNOLOGY Vol. 35 No. 2 Feb. 2012 1 2 3 4 1. 450008 2. 450005 3. 450008 4. 572000 20 J 101 20 ARMA TU196 B 1672-5867 2012 02-0213 - 04 Application of Time Series
(Microsoft Word - \262\30410\246\270\246\346\254F\267|\304\263\254\366\277\375_95.6.6_.doc)
國 立 嘉 義 大 學 94 學 年 度 第 10 次 行 政 會 議 紀 錄 時 間 : 中 華 民 國 95 年 6 月 6 日 星 期 二 下 午 2 時 地 點 : 蘭 潭 校 區 行 政 中 心 4F 瑞 穗 廳 主 席 : 李 校 長 明 仁 記 錄 : 范 惠 珍 出 席 人 員 : 王 副 校 長 以 仁 古 副 校 長 森 本 ( 公 假 ) 各 行 政 主 管 主 任 秘 書 通
分 级 和 气 管 是 否 受 侵 是 影 响 预 后 的 独 立 危 险 因 素 关 键 词 状 腺 肿 瘤 ; 癌, 乳 头 状 ; 预 后 Clinical outcomes of 600 papillary thyroid carcinoma patients ZHANG Zong-min,
移 性 鳞 癌 患 者 的 临 床 资 料, 比 较 不 同 治 疗 手 段 的 效 果 50 例 患 者 男 性 44 例, 女 性 6 例, 年 龄 29~73 岁, 中 位 年 龄 52.5 岁 ; 临 床 分 期 :N2c 占 64% (32/50),N3 占 36% (18/50) 30 例 患 者 行 双 颈 淋 巴 结 清 扫 术 50 例 患 者 均 行 放 疗, 剂 量 为 50~66
甲 状 腺 功 能 异 常 和 妊 娠 : 每 位 计 划 怀 孕 的 女 性 都 应 该 了 解 妊 娠 和 分 娩 都 是 让 人 激 动 的 时 刻 此 时 你 将 面 临 很 多 身 体 和 情 绪 上 的 变 化 同 时, 生 宝 宝 这 段 时 间 你 还 会 获 得 大 量 关 于 自
甲 状 腺 功 能 异 常 和 妊 娠 每 位 计 划 怀 孕 的 女 性 都 应 该 了 解 甲 状 腺 功 能 异 常 和 妊 娠 : 每 位 计 划 怀 孕 的 女 性 都 应 该 了 解 妊 娠 和 分 娩 都 是 让 人 激 动 的 时 刻 此 时 你 将 面 临 很 多 身 体 和 情 绪 上 的 变 化 同 时, 生 宝 宝 这 段 时 间 你 还 会 获 得 大 量 关 于 自 己