阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 目 录 方 案 签 字 页... 1 方 案 概 要... 2 临 床 试 验 流 程 图... 7 术 语 缩 写

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1 甲 磺 酸 阿 帕 替 尼 片 联 合 单 药 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 研 究 申 办 单 位 : 东 莞 市 人 民 医 院 北 京 大 学 深 圳 医 院 惠 州 市 中 心 人 民 医 院 研 究 负 责 单 位 : 东 莞 市 人 民 医 院 研 究 统 计 单 位 : 东 莞 市 人 民 医 院

2 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 目 录 方 案 签 字 页... 1 方 案 概 要... 2 临 床 试 验 流 程 图... 7 术 语 缩 写 与 定 义 表 研 究 背 景 肺 癌 概 述 与 靶 向 治 疗 药 品 名 称 阿 帕 替 尼 的 临 床 前 研 究 结 果 阿 帕 替 尼 的 I 期 临 床 研 究 结 果 阿 帕 替 尼 治 疗 晚 期 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 的 Ⅱ 期 临 床 研 究 结 果 研 究 目 的 和 终 点 研 究 目 的 主 要 研 究 终 点 次 要 研 究 终 点 研 究 设 计 研 究 设 计 的 说 明 总 体 设 计 药 品 的 发 放 保 存 与 管 理 受 试 者 的 选 择 和 退 出 入 组 标 准 排 除 标 准 终 止 标 准 退 出 研 究 标 准 研 究 程 序 和 数 据 收 集 筛 选 治 疗 期 研 究 治 疗 结 束 / 退 出 研 究 随 访 的 规 定 有 效 性 评 价 主 要 指 标 及 观 察 方 法 次 要 指 标 及 观 察 方 法 安 全 性 评 价 不 良 事 件 观 察 AE 分 级 I

3 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 7.3 AE 记 录 AE 与 试 验 药 物 关 系 的 判 断 SAE 统 计 学 方 法 统 计 分 析 数 据 集 统 计 分 析 计 划 质 量 控 制 和 质 量 保 证 伦 理 法 规 和 行 政 原 则 伦 理 原 则 法 律 和 法 规 数 据 保 护 保 密 协 议 记 录 保 管 研 究 提 前 中 断 申 办 方 稽 查 和 监 管 机 构 的 视 察 方 案 修 订 版 文 件 和 研 究 结 果 的 使 用 所 有 权 和 研 究 数 据 与 研 究 结 果 的 使 用 发 表 参 考 文 献 附 件 1 肺 癌 TNM 分 期 ( 摘 自 中 国 原 发 性 肺 癌 诊 疗 规 范 2011 年 版 ) 附 件 2 身 体 状 况 评 分 标 准 (ECOG) 附 件 3 肌 酐 清 除 率 计 算 附 件 4 生 活 质 量 评 分 附 件 5 实 体 肿 瘤 的 疗 效 评 价 标 准 附 件 6 CTC-AE_4.0( 中 文 版 部 分 内 容 ) II

4 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 方 案 签 字 页 我 作 为 参 与 研 究 的 医 生 / 统 计 分 析 人 员, 已 经 阅 读 过 这 项 研 究 的 方 案 我 已 经 与 研 究 负 责 人 充 分 讨 论 了 这 项 研 究 的 目 的 和 这 项 方 案 的 内 容 我 同 意 根 据 这 项 方 案 进 行 研 究, 并 遵 守 其 要 求, 遵 守 伦 理 规 范, 并 在 药 物 临 床 试 验 质 量 管 理 规 范 (GCP) 指 导 下 开 展 本 项 临 床 研 究 我 同 意 这 项 方 案 的 内 容 保 密, 不 会 透 露 给 第 三 方, 且 方 案 的 内 容 仅 用 于 进 行 这 项 研 究 我 理 解, 如 果 本 项 研 究 在 任 何 时 间 以 无 论 什 么 原 因 作 出 提 前 终 止 或 暂 停 这 项 研 究 的 决 定, 都 将 以 书 面 形 式 通 知 我 同 样, 如 果 我 决 定 退 出 执 行 这 项 研 究, 也 会 与 书 面 形 式 立 即 通 知 本 研 究 组 长 单 位 及 主 要 研 究 者 姓 名 : 签 名 : 日 期 : 1 / 84

5 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 方 案 概 要 研 究 题 目 甲 磺 酸 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 研 究 编 号 版 本 编 号 1.0 申 办 单 位 合 作 单 位 研 究 性 质 研 究 对 象 东 莞 市 人 民 医 院 北 京 大 学 深 圳 医 院 惠 州 市 中 心 人 民 医 院 江 苏 恒 瑞 医 药 股 份 有 限 公 司 探 索 性 研 究 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 一 线 治 疗 进 展 的 患 者 观 察 和 评 价 甲 磺 酸 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 主 要 目 的 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 无 进 研 究 目 的 展 生 存 期 (PFS) 根 据 RECIST 标 准 (1.1 版 ) 比 较 疾 病 控 制 率 (DCR); 次 要 目 的 总 生 存 期 (OS); 客 观 缓 解 率 (ORR); 生 活 质 量 评 分 (QoL); 评 价 药 物 安 全 性 计 划 入 组 病 人 数 研 究 者 研 究 单 位 共 60 例 贾 筠 教 授 东 莞 市 人 民 医 院 纳 入 标 准 : 1. 年 龄 : 18 岁 ; 病 人 筛 选 标 准 2. 经 病 理 学 确 诊 的 的 晚 期 (ⅢB, Ⅳ 期, 见 附 件 1) 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌, 具 有 可 测 量 病 灶 ( 肿 瘤 病 灶 CT 扫 描 长 径 10 mm, 淋 巴 结 病 灶 CT 扫 描 短 径 15 mm, 扫 描 层 厚 不 大 于 5 mm, 可 测 量 病 灶 未 接 受 过 放 疗 冷 冻 等 局 部 治 疗 ); 2 / 84

6 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 3. 经 过 EGFR 突 变 检 测 证 实 为 EGFR 突 变 阴 性 (EGFR 野 生 型 ); 4. 已 完 成 2 周 期 以 上 一 线 联 合 化 疗 ( 包 含 一 种 以 铂 类 为 基 础 的 化 疗 方 案, 为 2 周 方 案 或 3 周 方 案 ), 疗 效 评 价 为 PD, 距 末 次 化 疗 周 期 时 间 不 超 过 28 天 ; 既 往 接 受 过 EGFR-TKI 治 疗 患 者 可 以 入 组 ; 注 : 新 辅 助 治 疗 阶 段 采 用 的 治 疗 不 计 入 治 疗 方 案 ; 辅 助 治 疗 6 个 月 内 复 发, 辅 助 治 疗 方 案 计 为 一 种 治 疗 方 案, 超 过 6 个 月 复 发 辅 助, 治 疗 方 案 不 计 入 治 疗 方 案 治 疗 失 败 的 定 义 :(1) 治 疗 过 程 中 或 末 次 治 疗 后 疾 病 进 展, 须 有 明 确 影 像 学 或 临 床 进 展 证 据 ;(2) 因 无 法 耐 受 不 良 事 件 而 退 出 标 准 治 疗 的 患 者, 按 CTCAE 4.0 标 准, 其 不 耐 受 的 不 良 事 件 指 Ⅳ 级 的 血 液 学 毒 性 或 Ⅲ 级 的 非 血 液 学 毒 性 或 Ⅱ 级 的 心 肝 肾 等 主 要 脏 器 的 损 害 5. ECOG 评 分 :0-3 分 6. 预 计 生 存 期 3 月 ; 7. 受 试 者 接 受 其 它 治 疗 造 成 的 损 害 已 恢 复 (NCI-CTCAE 4.0 版 分 级 1 级 ), 其 中 接 受 亚 硝 基 脲 或 丝 裂 霉 素 的 间 隔 6 周 ; 接 受 其 它 细 胞 毒 性 药 物 贝 伐 单 抗 (Avastin) 放 疗 或 手 术 4 周 ; EGFR TKI 类 分 子 靶 向 药 物 2 周 ; 8. 主 要 器 官 功 能 正 常, 即 符 合 下 列 标 准 : (1) 血 常 规 检 查 标 准 需 符 合 (14 天 内 未 输 血 及 血 制 品, 未 使 用 G-CSF 及 其 他 造 血 刺 激 因 子 纠 正 ): a. HB 90 g/l; b. ANC /L; c. PLT /L; (2) 生 化 检 查 需 符 合 以 下 标 准 : a. TBIL<1.5 ULN; b. ALT 和 AST<2.5 ULN, 而 对 于 肝 转 移 患 者 则 < 5 ULN; c. 血 清 Cr 1.25 ULN 或 3 / 84

7 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 内 生 肌 酐 清 除 率 > 45 ml/min(cockcroft-gault 公 式, 见 附 件 3); 9. 育 龄 妇 女 必 须 已 经 采 取 可 靠 的 避 孕 措 施 或 在 入 组 前 7 天 内 进 行 妊 娠 试 验 ( 血 清 或 尿 液 ), 且 结 果 为 阴 性, 并 且 愿 意 在 试 验 期 间 和 末 次 给 予 试 验 药 物 后 8 周 采 用 适 当 的 方 法 避 孕 对 于 男 性, 须 同 意 在 试 验 期 间 和 末 次 给 予 试 验 药 物 后 8 周 采 用 适 当 的 方 法 避 孕 或 已 手 术 绝 育 ; 10. 受 试 者 自 愿 加 入 本 研 究, 并 签 署 知 情 同 意 书, 依 从 性 好, 配 合 随 访 排 除 标 准 : 1. 鳞 癌 ( 包 括 腺 鳞 癌 ); 小 细 胞 肺 癌 ( 包 括 小 细 胞 癌 和 非 小 细 胞 混 合 的 肺 癌 ); 2. 活 动 性 的 脑 转 移 癌 性 脑 膜 炎 脊 髓 压 迫 患 者, 或 筛 选 时 影 像 学 CT 或 MRI 检 查 发 现 脑 或 软 脑 膜 的 疾 病 ( 筛 选 前 21 天 已 完 成 治 疗 且 症 状 稳 定 的 脑 转 移 患 者 可 以 入 组, 但 需 经 颅 脑 MRI CT 或 静 脉 造 影 评 价 确 认 为 无 脑 出 血 症 状 ); 3. 影 像 学 (CT 或 MRI) 显 示 肿 瘤 病 灶 距 大 血 管 5 mm 或 存 在 侵 入 局 部 大 血 管 的 中 心 型 肿 瘤 ; 4. 影 像 学 (CT 或 MRI) 显 示 存 在 明 显 肺 部 空 洞 性 或 坏 死 性 肿 瘤 ; 5. 无 法 控 制 的 高 血 压 ( 收 缩 压 140 mmhg 或 者 舒 张 压 90 mmhg, 尽 管 进 行 了 最 佳 药 物 治 疗 ); 6. 患 有 Ⅱ 级 以 上 心 肌 缺 血 或 心 肌 梗 塞 控 制 不 良 的 心 律 失 常 ( 包 括 QTc 间 期 男 性 450 ms 女 性 470 ms); 7. 按 NYHA 标 准,Ⅲ~Ⅳ 级 心 功 能 不 全, 或 心 脏 彩 超 检 查 提 示 左 室 射 血 分 数 (LVEF)<50% 者 ; 8. 凝 血 功 能 异 常 (INR>1.5 或 凝 血 酶 原 时 间 (PT)>ULN+4 秒 或 APTT >1.5 ULN), 具 有 出 血 倾 向 或 正 在 接 受 溶 栓 或 抗 凝 治 疗 ; 9. 应 用 抗 凝 剂 或 维 生 素 K 拮 抗 剂 如 华 法 林 肝 素 或 其 类 似 药 物 治 4 / 84

8 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 疗 的 患 者 ; 注 : 在 凝 血 酶 原 时 间 国 际 标 准 化 比 值 (INR) 1.5 的 前 提 下, 允 许 以 预 防 目 的 使 用 小 剂 量 肝 素 ( 成 人 每 日 用 量 为 0.6 万 ~1.2 万 U) 或 小 剂 量 阿 司 匹 林 ( 每 日 用 量 100 mg); 10. 筛 选 前 2 个 月 内 存 在 明 显 的 咳 鲜 血 或 每 日 咯 血 量 达 半 茶 勺 (2.5ml) 或 以 上 ; 11. 筛 选 前 3 个 月 内 出 现 过 显 著 临 床 意 义 的 出 血 症 状 或 具 有 明 确 的 出 血 倾 向, 如 消 化 道 出 血 出 血 性 胃 溃 疡 基 线 期 大 便 潜 血 ++ 及 以 上, 或 患 有 脉 管 炎 等 ; 12. 筛 选 前 12 个 月 内 发 生 的 动 / 静 脉 血 栓 事 件, 如 脑 血 管 意 外 ( 包 括 暂 时 性 缺 血 性 发 作 脑 出 血 脑 梗 塞 ) 深 静 脉 血 栓 及 肺 栓 塞 等 ; 13. 已 知 存 在 的 遗 传 性 或 获 得 性 出 血 及 血 栓 倾 向 ( 如 血 友 病 人, 凝 血 机 能 障 碍, 血 小 板 减 少, 脾 功 能 亢 进 等 ); 14. 长 期 未 治 愈 的 伤 口 或 骨 折 ; 15. 筛 选 前 4 周 内 接 受 过 重 大 外 科 手 术 或 出 现 重 度 创 伤 性 损 伤 骨 折 或 溃 疡 ; 16. 具 有 明 显 影 响 口 服 药 物 吸 收 的 因 素, 如 无 法 吞 咽 慢 性 腹 泻 和 肠 梗 阻 等 ; 17. 筛 选 前 的 6 个 月 内 出 现 过 腹 部 瘘 管 胃 肠 道 穿 孔 或 腹 腔 脓 肿 ; 18. 尿 常 规 提 示 尿 蛋 白 ++, 或 证 实 24 小 时 尿 蛋 白 量 1.0 g; 19. 有 临 床 症 状 需 要 外 科 处 理 的 浆 膜 腔 积 液 ( 包 括 胸 水 腹 水 心 包 积 液 ); 20. 具 有 精 神 类 药 物 滥 用 史 且 无 法 戒 除 者 或 有 精 神 障 碍 的 ; 21. 筛 选 前 4 周 内 参 加 过 其 他 抗 肿 瘤 药 物 临 床 试 验 的 ; 22. 已 经 证 实 的 ALK 基 因 异 常 ( 发 生 基 因 融 合 或 突 变 ); 23. 既 往 或 同 时 患 有 其 它 未 治 愈 的 恶 性 肿 瘤, 已 治 愈 的 皮 肤 基 底 细 胞 癌 宫 颈 原 位 癌 和 浅 表 性 膀 胱 癌 除 外 ; 24. 筛 选 前 7 天 内 接 受 过 强 效 CYP3A4 抑 制 剂 治 疗, 或 参 加 研 究 前 12 天 内 接 受 过 强 效 CYP3A4 诱 导 剂 治 疗 者 ; 5 / 84

9 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 25. 怀 孕 或 哺 乳 期 妇 女 ; 有 生 育 能 力 的 患 者 不 愿 或 无 法 采 取 有 效 的 避 孕 措 施 者 ; 26. 研 究 者 判 断 其 他 可 能 影 响 临 床 研 究 进 行 及 研 究 结 果 判 定 的 情 况 1. 受 试 者 撤 回 知 情 同 意, 要 求 退 出 ; 结 束 研 究 治 疗 标 准 2. 医 学 影 像 学 检 查 显 示 病 情 进 展 ; 3. 经 剂 量 调 整, 受 试 者 仍 然 无 法 耐 受 毒 性 者 ; 4. 研 究 者 认 为 其 它 有 必 要 退 出 研 究 的 情 况 ; 5. 申 办 方 出 于 安 全 性 的 考 虑 而 终 止 研 究 患 者 不 需 要 给 出 理 由, 可 以 随 时 退 出 研 究, 退 出 研 究 标 准 给 药 方 案 主 要 疗 效 指 标 次 要 疗 效 指 标 若 发 生 下 列 任 何 一 种 事 件, 患 者 必 须 退 出 研 究 : 1. 患 者 自 愿 退 出, 2. 失 访, 3. 怀 孕 ; 多 西 他 赛 75 mg/(m2.d)iv gtt 1h d1 q3w 甲 磺 酸 阿 帕 替 尼 片 :500 mg qd,4 周 为 1 周 期, 连 续 服 药 无 进 展 生 存 期 (PFS) 总 生 存 期 (OS) 缓 解 维 持 时 间 (DOR) 疾 病 控 制 率 (DCR) 与 客 观 缓 解 率 (ORR)( 依 据 RECIST 标 准 1.1 版 ), 生 活 质 量 (QoL, 依 据 EORTC QLQ-C30, 见 附 件 4) 观 察 所 有 受 试 者 在 临 床 研 究 期 间 发 生 的 任 何 不 良 事 件, 包 括 临 床 症 主 要 安 全 性 指 标 状 及 生 命 体 征 异 常 实 验 室 检 查 中 出 现 的 异 常, 记 录 其 临 床 表 现 特 征 严 重 程 度 发 生 时 间 持 续 时 间 处 理 方 法 及 预 后, 并 判 定 其 与 试 验 药 物 之 间 的 相 关 性 以 NCI-CTC AE 4.0 版 标 准 评 价 药 物 的 安 全 性 6 / 84

10 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 临 床 试 验 流 程 图 疗 前 1 第 1 周 期 第 2 周 期 第 3 周 期 第 4 周 期 第 5 周 期 以 后 周 期 治 疗 周 期 周 内 检 查 项 目 访 视 1w 2w 3w 4w 1w 2w 3w 4w 1w 2w 3w 4w 访 视 日 期 x x x x x x x X x x x x x # # # 签 署 知 情 同 意 书 x 既 往 治 疗 史 x 生 命 体 征 x x x x # # # 血 压 a x # # # 凝 血 功 能 x x x x # # # ECOG PS 评 分 x x x x # # # 血 常 规 x x x x x # # # 尿 常 规 x x x x x # # # 便 常 规 x x x x x # # # 肝 肾 功 能 电 解 质 x x x x # # # 肿 瘤 标 记 物 (CEA) x x x # & 影 像 学 检 查 x x x # & 生 活 质 量 评 分 x x x # & 治 疗 周 期 疗 前 1 第 1 周 期 第 2 周 期 第 3 周 期 第 4 周 期 以 后 周 期 周 内 检 查 项 目 访 视 1w 2w 3w 4w 1w 2w 3w 4w 1w 2w 3w 4w 不 良 事 件 x x x x x x X x * * * * * * 合 并 用 药 x x x x x x X x * * * * * * 7 / 84

11 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 注 :(1)*: 同 第 1 周 期 ; (2)#: 同 第 3 周 期 ; (3)&: 同 第 4 周 期 ; (4)a:3 代 表 检 测 3 次,2 代 表 检 测 2 次,1 代 表 检 测 1 次 ; (5) 心 脏 彩 超 b: 心 电 图 异 常 时 补 充 此 项 检 查 ; (6)c: 包 括 胸 部 和 腹 部 及 盆 骨 的 CT 或 MRI; (7)d: 如 果 筛 选 时 胸 部 腹 部 或 盆 骨 影 像 学 检 查 为 阴 性, 研 究 期 间 则 用 X 线 或 B 超 进 行 检 查, 若 X 线 或 B 超 出 现 阳 性 结 果, 应 使 用 CT 或 MRI 扫 描 确 认 ; (9)f: 必 要 时 加 查 8 / 84

12 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 术 语 缩 写 与 定 义 表 研 究 方 案 使 用 以 下 的 缩 写 和 特 殊 术 语 缩 略 语 和 全 拼 ACE-I (Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors) AE (Adverse Event) AKP (Alkline Phosphatase) 中 文 血 管 紧 张 素 转 换 酶 抑 制 剂 不 良 事 件 (Adverse Event) 碱 性 磷 酸 酶 ALT( Alanine amiotransferase) 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 ( 谷 丙 转 氨 酶 ) ANC (Absolute Neutrophil Count) APTT (Activated Partial Thromboplastin Time) 中 性 粒 细 胞 计 数 活 化 部 分 凝 血 活 酶 时 间 AST(Aspartate Aminotransferase) 天 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶 ( 谷 草 转 氨 酶 ) BIL (Bilirubin) BUN (Blood Urea Nitrogen) BSC Best Supportive Care Cr (Creatinine) CCr (Creatinine Clearance) CR (Complete Response) CRF (Case Report Form) CT (Computed Tomography) CTC AE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) CFDA (China Food and Drug Administration) DCR (Disease Control Rate) DLT (Dose Limiting Toxicity) DRQ (Data Request Query) ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) EDC (Electronic Data Capturing) ECG (Electro Cardio Gram) EORTC (The European Organization for Research and Treatment for Cancer) 胆 红 素 尿 素 氮 最 佳 支 持 治 疗 肌 酐 肌 酐 清 除 率 完 全 缓 解 病 例 报 告 表 计 算 机 X 射 线 断 层 扫 描 不 良 事 件 通 用 术 语 标 准 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 总 局 疾 病 控 制 率 剂 量 限 制 性 毒 性 疑 问 解 答 表 东 部 肿 瘤 协 作 组 表 皮 生 长 因 子 受 体 电 子 数 据 采 集 心 电 图 欧 洲 癌 症 研 究 与 治 疗 组 织 9 / 84

13 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 缩 略 语 和 全 拼 Fbg (Fibrinogen) GCP (Good Clinical Practice) FAS( Full Analysis Set) Glu (Glucose) Hb (Hemoglobin) HFS (Hand-Foot Syndroms) HR (Hazard Ratio) IDMC (Independent Data Monitoring Committee) INR (International Normalized Ratio) mpfs (median Progression Free Survival) MRI (Magnetic Resonance Imaging) MTD (Maximum Tolerated Dose) NSCLC( Non-Small Cell Lung Cancer) OB (Occult Blood) ORR (Objective Response Rate) OS (Overall Survival) PD (Progressive Disease) PDGFR (Platelet-derived Growth Factor Receptor) PFS (Progression-Free Survival) PI (Principal Investigator) PLT (Platelets) PRO(Protein) PK (Pharmacokinetics) PD (Pharmacodynamics) PPS (Per Protocol Set) PR Partial Response PS (Performance Status) PT (Prothrombin Time) QoL (Quality of Life) RBC (Red Blood Cell) RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid 中 文 纤 维 蛋 白 原 药 物 临 床 试 验 质 量 管 理 规 范 全 分 析 集 葡 萄 糖 血 红 蛋 白 手 足 综 合 征 风 险 比 独 立 数 据 监 察 委 员 会 国 际 标 准 化 比 率 中 位 无 进 展 生 存 期 核 磁 共 振 最 大 耐 受 剂 量 非 小 细 胞 肺 癌 隐 血 客 观 缓 解 率 总 生 存 期 进 展 血 小 板 衍 生 的 生 长 因 子 受 体 无 进 展 生 存 期 主 要 研 究 者 血 小 板 蛋 白 质 药 代 动 力 学 药 效 学 符 合 方 案 集 部 分 缓 解 体 能 状 态 凝 血 酶 原 时 间 生 活 质 量 红 细 胞 实 体 瘤 疗 效 评 价 标 准 10 / 84

14 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 缩 略 语 和 全 拼 中 文 Tumor) RR (Respose Rate) RTKs (Receptor Tyrosine Kinase) γ-gt(γ- Glutamyltransferase) SAE (Serious Adverse Event) SAS(Safty Analysis Set) SCr (Serum Creatinine) SD (Stable Disease) TKI (Tyrosine Kinase Inhibitor) TT (Thrombin Time) ULN (Upper Limit Of Normal) UA (Uric Acid) VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor) WBC (White Blood Cell) 缓 解 率 受 体 酪 氨 酸 激 酶 γ- 谷 氨 酰 转 移 酶 严 重 不 良 事 件 安 全 性 分 析 集 血 清 肌 酐 稳 定 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 凝 血 酶 时 间 正 常 值 上 限 尿 酸 血 管 内 皮 细 胞 生 长 因 子 血 管 内 皮 细 胞 生 长 因 子 受 体 白 细 胞 11 / 84

15 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 1 研 究 背 景 1.1 肺 癌 概 述 与 靶 向 治 疗 在 世 界 范 围 内, 无 论 男 性 还 是 女 性, 肺 癌 均 已 成 为 癌 症 死 亡 的 主 要 原 因 根 据 2013 年 中 国 肿 瘤 登 记 年 报 的 统 计 表 明, 在 中 国, 肺 癌 的 发 生 率 为 51/10 万, 死 亡 率 为 43/10 万 不 论 是 肿 瘤 发 病 率 还 是 死 亡 率, 肺 癌 都 占 据 了 首 位, 严 重 威 胁 着 人 民 的 健 康 肺 癌 的 病 因 至 今 尚 不 完 全 明 确 大 量 资 料 表 明, 长 期 大 量 吸 烟 与 肺 癌 的 发 生 有 非 常 密 切 的 关 系 长 期 大 量 吸 烟 者 患 肺 癌 的 概 率 是 不 吸 烟 者 的 10~20 倍, 且 开 始 吸 烟 的 年 龄 越 小, 患 肺 癌 的 几 率 越 高 同 时, 吸 烟 还 会 对 周 围 人 群 的 健 康 产 生 不 良 影 响, 增 加 被 动 吸 烟 者 肺 癌 患 病 率 除 了 吸 烟 以 外, 尾 气 雾 霾 以 及 工 业 污 染 也 是 导 致 肺 癌 发 病 率 增 加 的 重 要 因 素, 有 证 据 表 明 相 对 没 有 PM2.5 的 生 存 环 境, 雾 霾 天 气 能 够 使 肺 癌 致 死 风 险 增 加 50%, 这 也 是 城 市 居 民 肺 癌 的 发 病 率 比 农 村 高 的 原 因 之 一 [1] 非 小 细 胞 肺 癌 (NSCLC) 大 约 占 所 有 肺 癌 患 者 的 80%, 非 小 细 胞 肺 癌 疾 病 早 期 发 现 困 难, 多 数 为 不 能 手 术 的 中 晚 期 病 人, 这 些 病 人 中 接 近 3/4 将 接 受 化 疗 [2] 根 据 NCCN 和 中 国 肺 癌 诊 疗 指 南, 目 前 国 内 的 晚 期 NSCLC 主 要 通 过 药 物 治 疗 含 铂 类 的 双 药 治 疗 方 案 已 成 为 标 准 的 一 线 治 疗 对 于 检 测 证 实 的 表 皮 生 长 因 子 (EGFR) 突 变 患 者, 可 选 择 靶 向 药 物 治 疗 二 线 治 疗 可 选 择 的 药 物 多 西 他 赛 培 美 曲 塞 或 靶 向 药 物 EGFR-TKI 单 药 治 疗 三 线 药 物 可 选 择 EGFR-TKI 治 疗 或 进 行 临 床 试 验 [3,4] 目 前, 针 对 EGFR 突 变 NSCLC 患 者 的 治 疗, 已 取 得 令 人 瞩 目 的 进 展 EGFR 小 分 子 抑 制 剂 厄 洛 替 尼 吉 非 替 尼 阿 法 替 尼 等, 能 明 显 延 迟 EGFR 突 变 阳 性 的 NSCLC 的 疾 病 进 展 [5-7] 而 经 EGFR 小 分 子 抑 制 剂 治 疗 进 展 的 NSCLC 病 人, 亦 可 从 一 线 及 二 线 化 疗 中 获 益, 同 时, 针 对 厄 洛 替 尼 / 吉 非 替 尼 耐 药 开 发 的 第 三 代 EGFR 抑 制 剂 在 这 群 病 人 中 亦 显 示 出 显 著 临 床 获 益 [8] 相 比 之 下,EGFR 野 生 型 NSCLC 患 者 的 治 疗 选 择 较 少, 在 一 二 线 化 疗 失 败 之 后, 病 人 并 未 从 现 有 的 治 疗 方 案 中 获 益, 目 前 针 对 这 群 病 人 的 治 疗 尚 缺 乏 有 效 的 药 物 针 对 VEGF 的 单 克 隆 抗 体 贝 伐 单 抗 联 合 铂 类 化 疗 方 案 用 于 一 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 的 适 应 症 已 获 FDA 批 准, 联 合 使 用 后 能 明 显 延 长 患 者 总 生 存 期 [9] 抗 血 管 生 成 大 分 子 抗 体 (Ramucirumab) 及 小 分 子 抑 制 剂 (Nintedanib) 与 多 西 他 赛 联 用 在 晚 期 肺 癌 中 取 得 了 较 好 的 临 床 效 果, 显 著 延 长 了 肺 腺 癌 患 者 的 生 存 期 [10,11] 这 些 结 果 提 示 抗 肿 瘤 血 管 12 / 84

16 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 生 成 药 物 在 治 疗 晚 期 NSCLC 中 的 疗 效, 为 抗 肿 瘤 血 管 生 成 药 物 在 三 四 线 NSCLC 治 疗 提 供 了 依 据 为 了 寻 找 高 效 低 毒 的 抗 肿 瘤 血 管 生 成 药 物, 江 苏 恒 瑞 医 药 股 份 有 限 公 司 开 发 出 高 效 VEGFR2 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 阿 帕 替 尼 该 药 主 要 通 过 抑 制 VEGFR2 发 挥 抗 血 管 生 成 作 用 以 治 疗 恶 性 肿 瘤, 体 内 外 试 验 均 表 明 阿 帕 替 尼 对 肺 癌 有 很 好 的 肿 瘤 生 长 抑 制 活 性, 本 研 究 旨 在 进 一 步 确 证 阿 帕 替 尼 联 合 化 疗 药 物 治 疗 晚 期 非 鳞 非 小 细 胞 EGFR 野 生 型 肺 癌 的 有 效 性 和 安 全 性 1.2 药 品 名 称 化 学 名 称 为 N-[4-( 氰 基 环 戊 基 ) 苯 基 ][2-[(4- 吡 啶 甲 基 ) 氨 基 ] (3- 吡 啶 )] 甲 酰 胺 甲 磺 酸 盐, 分 子 式 为 C25H27N5O3S, 分 子 量 为 ( 甲 磺 酸 盐 ) 1.3 阿 帕 替 尼 的 临 床 前 研 究 结 果 药 物 代 谢 研 究 Beagle 犬 药 动 学 试 验 表 明 : 单 剂 量 静 脉 给 药 5 mg/kg 阿 帕 替 尼 后, 测 得 Beagle 犬 体 内 血 浆 阿 帕 替 尼 最 高 药 物 浓 度 (Cmax) 分 别 为 6058 ng/ml( 雄 ) 及 3523 ng/ml( 雌 ), 血 药 浓 度 - 时 间 曲 线 下 面 积 (AUC0 24h) 分 别 为 ng/ml h ( 雄 ) 及 9106ng/mL h ( 雌 ), 消 除 半 衰 期 (T1/2) 分 别 为 2.15 h( 雄 ) 及 3.22 h( 雌 ), 消 除 速 率 常 数 (Kel) 分 别 为 h -1 ( 雄 ) 及 h -1 ( 雌 ), 药 物 体 内 平 均 滞 留 时 间 分 别 为 3.08 h( 雄 ) 及 3.81 h( 雌 ), 血 浆 药 物 总 清 除 率 (CL) 分 别 为 L/h/kg( 雄 ) 及 L/h/kg ( 雌 ), 表 观 分 布 体 积 (Vd) 分 别 为 1.19 L/kg( 雄 ) 及 1.94 L/kg( 雌 ) 临 床 前 药 效 学 研 究 体 外 应 用 SRB 或 MTT 方 法 评 价 了 阿 帕 替 尼 对 结 肠 癌 肺 癌 胃 癌 肾 细 胞 癌 和 白 血 病 细 胞 的 生 长 抑 制 作 用, 阿 帕 替 尼 对 以 上 肿 瘤 细 胞 株 的 IC50 均 在 20 M 以 上, 远 高 于 抑 制 酪 氨 酸 激 酶 受 体 如 VEGFR 活 性 所 需 的 浓 度, 表 明 阿 帕 替 尼 没 有 细 胞 毒 性 作 用 阿 帕 替 尼 对 多 种 人 肿 瘤 如 结 肠 癌 肺 癌 胃 癌 等 裸 鼠 移 植 瘤 有 显 著 的 抗 肿 瘤 疗 效 另 外, 阿 帕 替 尼 能 明 显 增 强 细 胞 毒 药 物 如 奥 沙 利 铂 5-Fu 多 西 他 赛 和 阿 霉 素 疗 效, 其 疗 效 明 显 优 于 PTK787, 与 ZD6474 和 AMG706 相 当 抗 肿 瘤 作 用 机 制 实 验 : 阿 帕 替 尼 在 很 低 浓 度 即 能 有 效 抑 制 VEGFR2, 较 高 浓 度 还 能 抑 制 PDGFR c-kit 及 c-src 等 激 酶 阿 帕 替 尼 对 VEGFR2 的 抑 制 作 用 是 PTK / 84

17 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 的 13.7 倍, 同 时 能 抑 制 VEGFR2 介 导 的 下 游 信 号 转 导 阿 帕 替 尼 还 能 抑 制 KDR/NIH3T3 高 表 达 细 胞 株 生 长, 抑 制 VEGF 诱 导 的 HUVEC 细 胞 增 殖 迁 移 及 管 腔 形 成, 抑 制 大 鼠 动 脉 环 上 微 血 管 萌 发, 其 体 外 抗 血 管 生 成 作 用 强 于 或 相 当 于 化 合 物 PTK 阿 帕 替 尼 毒 理 学 研 究 动 物 急 性 毒 性 试 验 (1) 小 鼠 :ICR 小 鼠 40 只 随 机 分 为 2 组, 每 组 20 只, 雌 雄 各 半, 设 5g/kg 剂 量 组 和 溶 剂 对 照 组 单 次 灌 胃 给 药 观 察 即 刻 反 应, 并 连 续 观 察 14 天, 记 录 毒 性 反 应 和 死 亡 情 况 所 有 小 鼠 均 于 第 15 天 解 剖, 肉 眼 观 察 各 脏 器 未 见 药 物 相 关 性 改 变 观 察 期 间, 给 药 组 小 鼠 除 体 重 增 长 稍 缓 慢 外, 未 见 明 显 临 床 中 毒 反 应, 亦 未 见 小 鼠 死 亡 (2) 大 鼠 :SD 大 鼠 80 只 随 机 分 为 4 组, 每 组 20 只, 雌 雄 各 半, 设 阿 帕 替 尼 2 g/kg 5 g/kg 剂 量 组, 另 设 各 自 的 溶 剂 对 照 组 单 次 灌 胃 给 药 观 察 即 刻 反 应, 并 连 续 观 察 14 天, 记 录 毒 性 反 应 和 死 亡 情 况 观 察 期 间,5g/kg 组 雌 鼠 死 亡 率 为 50%, 雄 鼠 死 亡 率 为 20%;2g/kg 组 死 亡 1 只 雌 鼠, 死 亡 率 为 10%, 雄 鼠 未 见 死 亡 5 g/kg 组 1 只 濒 死 雌 鼠 解 剖 发 现 双 肾 上 腺 肿 大 右 肾 有 黄 色 斑 块, 肝 肾 功 能 检 测 ALT AST BUN 升 高 3 倍 以 上 ; 病 理 检 查 可 见 散 在 肝 细 胞 点 状 坏 死 肾 上 腺 出 血 胸 腺 萎 缩 和 脾 脏 白 髓 生 发 中 心 内 淋 巴 细 胞 减 少 其 余 死 亡 大 鼠 及 14 天 解 剖 大 鼠 肉 眼 观 察 未 见 明 显 异 常 (3)Beagle 犬 : 6 条 体 重 约 7kg 左 右, 雌 雄 各 半, 按 50% 递 增 法 单 次 口 服, 剂 量 为 雌 性 和 2363 mg/kg, 雄 性 和 3545 mg/kg,1 个 剂 量 1 条 犬 给 药 后 雌 性 Beagle 犬 出 现 活 动 减 少 四 肢 无 力 步 态 不 稳,2363 mg/kg 犬 尿 素 氮 水 平 升 高 5 倍 雄 性 犬 4 小 时 开 始 呕 吐, 活 动 减 少 四 肢 无 力 和 进 食 量 减 少 毒 性 反 应 程 度 随 着 剂 量 递 增 而 增 加, 但 未 出 现 死 亡 动 物 长 期 毒 性 试 验 (1) 大 鼠 :SD 大 鼠 灌 胃 阿 帕 替 尼 13 周, 恢 复 期 观 察 4 周 设 5 15 和 50 mg/ (kg d) 3 个 剂 量 组 和 1 个 溶 剂 对 照 组, 共 4 组, 每 组 雌 雄 各 14 只 大 鼠 结 果 显 示 :5 mg/(kg d) 组 雌 雄 大 鼠 未 发 现 药 物 相 关 性 改 变 15 mg/(kg d) 组 给 药 期 间 雄 性 大 鼠 ALT 轻 度 升 高, 停 药 后 恢 复 50 mg/(kg d) 给 药 期 间, 雌 雄 大 鼠 体 重 增 长 缓 慢 耗 食 量 下 降 消 瘦 肝 功 能 指 标 ALT AST ALP 轻 度 升 高, 脏 器 病 理 学 检 查 也 未 见 药 物 相 关 性 改 变 ; 此 外, 该 组 雌 鼠 出 现 切 齿 断 裂 (11/14,78.6%) 胫 骨 骨 密 度 14 / 84

18 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 轻 度 降 低, 停 药 后 除 骨 骼 的 改 变 部 分 恢 复, 其 它 改 变 均 能 够 恢 复 ; 组 织 学 检 查 显 示, 与 溶 剂 对 照 组 相 比, 主 要 出 现 了 切 齿 断 裂, 重 者 可 见 全 部 脱 落, 经 恢 复 期 4 周 后 可 见 部 分 恢 复 其 它 剂 量 组 均 未 见 药 物 相 关 性 病 理 变 化 (2)Beagle 犬 : Beagle 犬 24 条 体 重 7 kg 左 右, 雌 雄 各 半, 随 机 分 为 4 组, 每 组 6 条 (3 雌 3 雄 ) 共 设 3 10 和 30mg/(kg d)3 个 剂 量 组 和 1 个 对 照 组, 连 续 给 药 13 周 结 果 显 示 : 各 剂 量 组 血 液 学 血 生 化 心 电 图 和 骨 密 度 检 查 指 标 与 对 照 组 相 似, 均 在 正 常 值 范 围 内 波 动, 提 示 肝 肾 功 能 基 本 正 常 30 mg/(kg d) 组 给 药 期 内, 鼻 与 嘴 角 皮 肤 色 变 淡, 病 理 学 显 示 鼻 皮 肤 变 薄, 对 照 组 未 见 异 常 1.4 阿 帕 替 尼 的 I 期 临 床 研 究 结 果 阿 帕 替 尼 Ⅰ 期 药 物 耐 受 性 试 验 根 据 改 良 Fibonacci 法, 试 验 设 计 阿 帕 替 尼 剂 量 等 级 组 分 为 250 mg,500 mg,750 mg,850 mg 和 1000 mg, 根 据 试 验 设 计, 判 定 第 一 疗 程 (28 天 ) 中 出 现 的 4 度 血 液 学 毒 性 和 / 或 3 度 以 上 非 血 液 学 毒 性 为 剂 量 限 制 性 毒 性 (DLT) 可 评 价 耐 受 性 患 者 共 18 例, 每 剂 量 组 3 例 (850 mg 剂 量 组 6 例 ) DLT 出 现 在 1000 mg 剂 量 组, 表 现 为 Ⅲ 度 高 血 压 (2/3) 及 Ⅲ 度 手 足 皮 肤 反 应 (1/3), 在 追 加 的 850 mg 剂 量 组 6 例 患 者 中, 均 未 出 现 DLT, 故 850 mg 剂 量 被 认 定 为 最 大 耐 受 剂 量 (MTD) 耐 受 性 试 验 中 第 一 周 期 主 要 不 良 事 件 包 括 : 手 足 皮 肤 反 应 高 血 压 白 细 胞 降 低 口 腔 粘 膜 炎 发 热 血 小 板 降 低 乏 力 胆 红 素 升 高 头 痛 腹 痛 恶 心 转 氨 酶 升 高 等, 绝 大 多 数 属 于 轻 中 度 与 药 物 相 关 的 不 良 反 应 主 要 有 手 足 皮 肤 反 应 白 细 胞 降 低 高 血 压 发 热 胆 红 素 升 高 食 管 炎 皮 肤 毒 性 血 小 板 减 少 恶 心 乏 力 头 痛 转 氨 酶 升 高 口 腔 粘 膜 炎 上 腹 不 适 舌 周 痛 声 嘶 胃 部 不 适 胸 闷 咳 嗽 蛋 白 尿 以 及 窦 性 心 动 过 缓 等 在 850 mg 及 更 低 剂 量 组, 血 液 学 毒 性 为 Ⅰ ~Ⅲ 级, 其 他 非 血 液 学 毒 性 均 为 Ⅰ~Ⅱ 级, 予 对 症 处 理 均 可 恢 复 阿 帕 替 尼 Ⅰ 期 临 床 药 效 学 观 察 自 2007 年 5 月 至 2008 年 12 月, 阿 帕 替 尼 在 复 旦 大 学 肿 瘤 医 院 开 展 Ⅰ 期 临 床 研 究, 包 括 耐 受 性 研 究 药 代 动 力 学 研 究 和 Ⅰ 期 临 床 补 充 研 究 三 项 试 验 共 纳 入 81 例 晚 期 实 体 瘤 受 试 者 其 中 9 例 疗 效 未 进 行 评 价, 另 3 例 患 者 给 药 剂 量 偏 低, 仅 250 mg/ 天 共 69 例 受 试 者 接 受 500~1000 mg/ 天 ( 其 中 1000 mg/ 天 仅 3 例 ) 阿 帕 替 尼 的 治 疗, 15 / 84

19 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 最 终 可 评 价 的 患 者 共 56 例 在 纳 入 统 计 的 69 例 受 试 者 中,16 例 用 药 剂 量 为 500 mg, 37 例 为 750 mg,13 例 为 850 mg,3 例 为 1000 mg 表 1 阿 帕 替 尼 对 不 同 实 体 瘤 的 疗 效 情 况 胃 癌 直 结 肠 癌 肺 癌 乳 腺 癌 鼻 咽 癌 肾 癌 食 管 癌 肝 癌 小 肠 间 质 瘤 左 髂 窝 恶 性 神 经 鞘 瘤 不 可 评 价 CR PR SD PD 未 评 价 即 死 亡 客 观 反 应 率 18.1% 8% % % 0 疾 病 控 制 率 63.6% 68% 75% 66.7% 100% 100% 100% 100% 100% 0 总 计 结 果 分 析 显 示, 客 观 缓 解 率 : 肾 癌 和 小 肠 间 质 瘤 各 1 例, 疗 效 均 为 PR 胃 癌 和 结 直 肠 癌 分 别 纳 入 可 评 价 患 者 受 试 者 11 和 25 例, 获 得 了 较 高 的 缓 解 率, 分 别 达 18.1% 和 8% 疾 病 控 制 率 : 鼻 咽 癌 肝 癌 和 GIST 可 评 价 患 者 各 1 例, 疗 效 均 为 SD; 食 管 癌 肺 癌 乳 腺 癌 可 评 价 患 者 的 疾 病 控 制 率 分 别 为 100% 75% 和 66.7% 但 由 于 例 数 少, 疗 效 尚 难 结 论 阿 帕 替 尼 Ⅰ 期 临 床 药 代 动 力 学 研 究 单 次 剂 量 口 服 试 验 采 用 和 850 mg 剂 量 水 平, 给 药 均 在 饭 后 0.5 h 进 行, 试 验 采 集 48 h 内 的 多 点 血 样 和 尿 样 结 果 表 明 :M1 是 阿 帕 替 尼 在 人 体 内 的 一 个 主 要 代 谢 物,AUCM1/AUC 阿 帕 替 尼 为 1.15~5.06,48 h 随 尿 累 积 排 泄 量 Cum.AeM1/Cum.Ae 阿 帕 替 尼 为 24.5~353 阿 帕 替 尼 和 M1 的 T1/2 分 别 为 8.93±0.81h 和 12.5±1.666 h 在 同 等 剂 量 下, 受 试 者 对 阿 帕 替 尼 和 M1 暴 露 水 平 (AUC 和 Cmax) 的 个 体 差 异 较 大 ; 高 剂 量 组 在 统 计 学 上 呈 现 显 著 的 性 别 差 异 (P <0.05), 其 中 女 性 AUC 比 男 性 的 高 1.96 倍, Cmax 高 3.57 倍 男 女 受 试 者 的 阿 帕 替 尼 和 M1 暴 露 水 平 与 口 服 给 药 剂 量 非 线 性 相 关, 但 呈 正 相 关 多 次 给 药 试 验 重 点 考 察 M1 在 体 内 的 蓄 积 情 况, 同 时 观 察 试 验 过 程 中 阿 帕 替 尼 (T1/2:9.24±1.40h) 的 浓 度 变 化 情 况 给 药 1 次 / 天, 试 验 周 期 为 4 周, 在 试 验 开 始 16 / 84

20 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 后 第 1 14 和 28 天 采 集 24 h 内 的 多 点 血 样 和 尿 样 试 验 结 果 表 明 : 试 验 开 始 后 第 14 天 与 第 1 天 相 比, 未 发 现 M1 和 阿 帕 替 尼 在 受 试 者 体 内 产 生 明 显 蓄 积 (P >0.05), 但 第 28 天 与 第 1 天 相 比, 男 性 受 试 者 对 M1 的 暴 露 水 平 显 著 增 加 (P <0.05) 阿 帕 替 尼 及 M1 随 尿 肾 累 积 排 泄 量 也 未 见 明 显 蓄 积 (P>0.05) 进 食 影 响 试 验 : 试 验 结 果 表 明, 进 食 与 服 药 顺 序 对 男 女 受 试 者 血 中 阿 帕 替 尼 Tmax 和 Cmax 均 无 显 著 差 异 (P>0.05) 此 外, 阿 帕 替 尼 的 AUC T1/2 和 Cum.Ae, 以 及 M1 的 相 关 药 动 学 参 数 均 不 受 进 食 与 服 药 顺 序 的 影 响 (P>0.05) 1.5 阿 帕 替 尼 治 疗 晚 期 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 的 Ⅱ 期 临 床 研 究 结 果 阿 帕 替 尼 在 晚 期 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 Ⅱ 期 临 床 试 验 中 共 入 组 138 例 受 试 者, 基 中 试 验 组 92 例, 安 慰 剂 组 46 例 实 际 完 成 136 例 (2 例 患 者 获 取 了 随 机 号 但 未 用 药 就 退 出 试 验, 男 女 分 别 为 68 例 ), 其 中 安 慰 剂 组 45 例, 试 验 组 91 例 试 验 过 程 中 共 脱 落 4 例, 脱 落 率 2.94%; 剔 除 2 例, 剔 除 率 1.47% 主 要 疗 效 指 标 分 析 显 示,FAS 分 析 集 中, 试 验 组 相 比 安 慰 剂 组 提 高 了 患 者 的 mpfs (4.7 月 vs 1.9 月 ), 差 异 有 统 计 学 意 义 (P<0.0001) 试 验 组 与 安 慰 剂 组 的 风 险 比 为 0.278,95%CI 为 0.170~0.455,P< 次 要 疗 效 指 标 方 面,FAS 分 析 集 中, 阿 帕 替 尼 组 与 安 慰 剂 组 相 比, 阿 帕 提 尼 均 提 高 了 患 者 的 客 观 缓 解 率 及 临 床 受 益 率, 显 示 出 了 较 好 的 疗 效 试 验 组 客 观 缓 解 率 为 12.22%, 安 慰 剂 组 为 0%, 两 组 比 较 P=0.0158, 差 异 有 统 计 学 意 义, 试 验 组 的 客 观 缓 解 率 高 于 安 慰 剂 组 试 验 组 临 床 受 益 率 为 68.89%, 安 慰 剂 组 为 24.44%, 两 组 比 较 P<0.0001, 差 异 有 统 计 学 意 义, 试 验 组 的 临 床 受 益 率 高 于 安 慰 剂 组 主 要 不 良 反 应 为 高 血 压, 蛋 白 尿, 血 小 板 下 降, 白 细 胞 下 降, 手 足 综 合 症, 胆 红 素 升 高 等, 大 部 分 均 为 轻 中 度, 经 对 症 治 疗 后 大 部 分 可 缓 解 阿 帕 替 尼 显 示 出 了 良 好 的 安 全 性 因 此, 推 荐 单 药 阿 帕 替 尼 片 750mg qd 为 临 床 给 药 方 案 大 量 临 床 实 际 应 用 经 验 来 看, 起 始 剂 量 推 荐 为 500mg qd, 根 据 耐 受 情 况 调 整 至 750mg qd, 患 者 的 耐 受 更 好 1.2 立 项 依 据 肺 癌 是 全 球 常 见 的 恶 性 肿 瘤, 在 我 国 尤 其 高 发 难 治 对 于 EGFR 野 生 型 NSCLC 患 17 / 84

21 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 者 的 治 疗 选 择 较 少, 在 一 二 线 化 疗 失 败 之 后, 病 人 并 未 从 现 有 的 治 疗 方 案 中 获 益, 目 前 针 对 这 群 病 人 的 治 疗 尚 缺 乏 有 效 的 药 物 针 对 VEGF 的 单 克 隆 抗 体 贝 伐 单 抗 联 合 铂 类 化 疗 方 案 用 于 一 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 的 适 应 症 已 获 FDA 批 准, 联 合 使 用 后 能 明 显 延 长 患 者 总 生 存 期 [9] 抗 血 管 生 成 大 分 子 抗 体 (Ramucirumab) 及 小 分 子 抑 制 剂 (Nintedanib) 与 多 西 他 赛 联 用 在 晚 期 肺 癌 中 取 得 了 较 好 的 临 床 效 果, 显 著 延 长 了 肺 腺 癌 患 者 的 生 存 期 [10,11] 这 些 结 果 提 示 抗 肿 瘤 血 管 生 成 药 物 在 治 疗 晚 期 NSCLC 中 的 疗 效, 充 分 证 明 了 抗 肿 瘤 血 管 生 成 治 疗 NSCLC 的 重 要 性, 特 别 是 以 VEGFR-2 作 为 治 疗 靶 点 的 可 行 性 并 且 阿 帕 替 尼 在 临 床 前 研 究 也 显 示 与 L-OHP 5-Fu ADR 或 DCX 联 用, 药 效 都 明 显 增 强 药 效 模 型 剂 量 抑 瘤 率 阿 帕 替 尼 ig 75mg/kg 43.1% 人 结 肠 癌 HT-29 奥 沙 利 铂 iv 6 mg/kg 34.1% Apa ig 75mg/kg +L-OHP iv 6mg/kg 58.6% 阿 帕 替 尼 ig 75mg/kg 39.9% 人 结 肠 癌 5- 氟 尿 嘧 啶 ip 50mg/kg 37.5% Apa ig 75mg/kg + 5-Fu ip 50mg/kg 60.1% 人 NSCLC NCI-H460 人 NSCLC NCI-H460 阿 帕 替 尼 ig 75mg/kg 56.8% 阿 霉 素 iv 10 mg/kg 53.5% Apa ig 75mg/kg + ADR iv 10mg/kg 82.2% 阿 帕 替 尼 ig 75mg/kg 56.8% 多 西 他 赛 iv 12mg/kg 60% Apa ig 75mg/kg +DCX iv 12mg/kg 88.1% 因 此, 开 展 这 一 项 临 床 观 察 课 题 研 究, 旨 在 评 价 甲 磺 酸 阿 帕 替 尼 片 联 合 单 药 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 无 进 展 生 存 期, 收 集 其 有 效 性 数 据 将 反 映 甲 磺 酸 阿 帕 替 尼 片 联 合 单 药 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 疗 效 情 况 1.3 疾 病 人 群 一 线 化 疗 失 败 的 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 患 者, 且 一 线 化 疗 方 18 / 84

22 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 案 中 未 包 含 多 西 他 赛 本 号 :1.0 版 ; 2 研 究 目 的 和 终 点 2.1 研 究 目 的 观 察 和 评 价 甲 磺 酸 阿 帕 替 尼 片 联 合 单 药 多 西 他 赛 对 一 线 治 疗 失 败 的 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 无 进 展 生 存 期 (PFS) 2.2 主 要 研 究 终 点 无 进 展 生 存 期 (Progression Free Survival,PFS) 无 进 展 生 存 期 (PFS) 是 指 从 随 机 日 期 至 第 一 次 出 现 疾 病 进 展 或 任 何 原 因 导 致 死 亡 的 日 期, 以 先 出 现 的 为 准 如 果 受 试 者 在 试 验 期 间 未 出 现 疾 病 进 展, 则 PFS 定 义 为 至 受 试 者 最 后 一 次 证 实 无 进 展 生 存 的 最 后 日 期 由 于 疾 病 进 展 以 外 的 原 因 而 中 止 试 验 ( 无 后 续 影 像 检 查 ) 的 受 试 者 以 及 接 受 了 试 验 后 治 疗 的 受 试 者, 将 以 中 止 试 验 的 时 间 或 开 始 接 受 试 验 后 治 疗 的 时 间 作 为 数 据 删 失 当 受 试 者 不 是 以 中 止 试 验 的 时 间 或 开 始 接 受 试 验 后 治 疗 的 时 间 作 为 数 据 删 失 时, 预 先 计 划 的 灵 敏 度 统 计 学 分 析 将 仅 根 据 出 现 影 像 学 证 实 的 进 展 的 事 件 时 间 来 进 一 步 确 认 PFS 新 发 其 他 肿 瘤 不 视 为 疾 病 进 展 事 件, 并 且 也 不 作 为 数 据 删 失 如 果 影 像 学 检 查 和 评 价 显 示 疾 病 进 展, 则 疾 病 进 展 日 期 不 是 首 次 显 示 疾 病 进 展 的 影 像 学 检 查 时 间, 而 是 明 确 确 认 出 现 疾 病 进 展 的 影 像 学 检 查 时 间 如 果 疾 病 进 展 是 通 过 其 他 的 临 床 方 式 诊 断, 则 诊 断 日 期 将 作 为 疾 病 进 展 日 期 2.3 次 要 研 究 终 点 总 生 存 期 (OS) 总 生 存 期 (OS) 是 指 从 随 机 日 期 至 任 何 原 因 导 致 死 亡 的 日 期 末 次 随 访 时 仍 存 活 的 受 试 者, 其 OS 以 末 次 随 访 时 间 计 为 数 据 删 失 失 访 的 受 试 者, 其 OS 以 失 访 前 末 次 证 实 存 活 时 间 计 为 数 据 删 失 数 据 删 失 的 OS 定 义 为 从 随 机 分 组 到 删 失 的 时 间 缓 解 持 续 时 间 (Duration of response, DOR) 是 指 从 测 量 首 次 符 合 CR 或 PR( 无 论 哪 个 先 测 量 到 ) 标 准 的 时 间 到 首 次 真 实 记 录 疾 病 复 发 或 进 展 的 时 间 ( 把 试 验 中 记 录 的 最 小 测 量 值 作 为 疾 病 进 展 的 参 考 ) 客 观 缓 解 率 (Objective response rate,orr) 19 / 84

23 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 指 肿 瘤 缩 小 达 到 一 定 并 且 保 持 一 定 时 间 的 病 人 的 比 例, 包 含 了 CR 和 PR 的 病 例 采 用 实 体 瘤 缓 解 评 估 标 准 (RECIST 1.1 标 准 ) 来 评 定 肿 瘤 客 观 缓 解 受 试 者 在 基 线 时 必 须 伴 有 可 测 量 的 肿 瘤 病 灶, 疗 效 评 定 标 准 根 据 RECIST 1.1 标 准 分 为 完 全 缓 解 (CR) 部 分 缓 解 (PR) 稳 定 (SD) 进 展 (PD) 疾 病 控 制 率 (Disease Control Rate,DCR) 指 经 确 认 的 完 全 缓 解 部 分 缓 解 和 疾 病 稳 定 ( 8 周 ) 病 例 数 在 可 评 价 疗 效 患 者 中 的 百 分 比 生 活 质 量 评 分 参 考 EORTC QLQ-C30( 版 本 3, 中 文 版 ) 评 价 方 法 : 观 察 治 疗 前 后 肿 瘤 患 者 相 关 临 床 症 状 及 客 观 检 查 结 果 的 变 化 进 行 计 分, 按 生 活 质 量 量 表 的 要 求 将 量 表 各 领 域 的 打 分 结 果 记 录 在 ecrf 表 中 药 物 安 全 性 观 察 所 有 受 试 者 在 临 床 研 究 期 间 发 生 的 任 何 不 良 事 件, 包 括 临 床 症 状 及 生 命 体 征 异 常 实 验 室 检 查 中 出 现 的 异 常, 记 录 其 临 床 表 现 特 征 严 重 程 度 发 生 时 间 持 续 时 间 处 理 方 法 及 预 后, 并 判 定 其 与 试 验 药 物 之 间 的 相 关 性 以 NCI-CTC AE 4.0 版 标 准 评 价 药 物 的 安 全 性 3 研 究 设 计 3.1 研 究 设 计 的 说 明 这 是 一 项 前 瞻 性 探 索 性 单 臂 临 床 研 究, 旨 在 观 察 和 评 价 甲 磺 酸 阿 帕 替 尼 片 联 合 单 药 多 西 他 赛 对 一 线 治 疗 失 败 的 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 治 疗 疗 效 3.2 总 体 设 计 给 药 方 案 联 合 给 药 方 案 : 甲 磺 酸 阿 帕 替 尼 片,500 mg, 每 天 一 次 (qd), 餐 后 半 小 时 服 用 ( 每 日 服 药 的 时 间 应 尽 可 能 相 同 ), 以 温 开 水 送 服 连 用 28 天 作 为 1 个 疗 程 多 西 他 赛 75mg/(m2.d) IV gtt 1h d1 q3w 20 / 84

24 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 给 药 周 期 连 用 28 天 为 一 个 给 药 和 观 察 周 期, 对 于 疾 病 控 制 有 效 的 患 者 ( 包 括 CR PR 和 SD) 继 续 给 药 直 至 PD 或 者 死 亡 ; 而 发 生 不 可 耐 受 的 毒 性 或 患 者 要 求 停 药 或 PD 的 患 者 则 终 止 给 药 备 注 : 对 于 医 学 影 像 学 检 查 发 生 PD 的 病 例, 该 家 中 心 的 主 要 研 究 者 (PI) 应 该 及 时 阅 片 和 了 解 情 况, 如 果 安 全 性 较 好, 患 者 的 症 状 或 者 生 活 质 量 改 善, 本 人 知 情 自 愿, 而 经 治 医 师 ( 研 究 者 ) 认 为 继 续 服 药 可 能 具 有 生 存 获 益, 经 PI 同 意, 可 以 继 续 服 药, 严 密 观 察 和 随 访 剂 量 调 整 及 停 止 给 药 参 考 CFDA 批 准 的 甲 磺 酸 阿 帕 替 尼 片 说 明 书 ( 见 附 件 ) 3.3 药 品 的 发 放 保 存 与 管 理 药 物 的 发 放 应 严 格 管 理, 参 研 中 心 要 有 专 人 负 责 保 管 并 填 写 领 取 和 使 用 记 录, 试 验 中 需 及 时 收 回 剩 余 药 品 和 包 装, 试 验 结 束 后 一 并 交 给 申 办 者 如 果 受 试 者 停 药, 参 研 中 心 在 每 个 周 期 末 应 回 收 该 周 期 的 剩 余 用 药, 然 后 发 放 下 一 周 期 的 试 验 用 药 监 查 员 要 定 期 检 查 药 品 的 使 用 和 记 录 情 况, 并 对 回 收 情 况 随 时 监 查 及 处 理 根 据 GCP 的 要 求, 研 究 用 药 由 参 研 中 心 统 一 保 存 发 放 和 回 收 试 验 药 品 应 密 封 避 光 室 温 保 存 不 允 许 将 阿 帕 替 尼 用 于 非 本 研 究 的 治 疗 4 受 试 者 的 选 择 和 退 出 4.1 入 组 标 准 1. 年 龄 : 18 岁 ; 2. 经 病 理 学 确 诊 的 的 晚 期 (ⅢB, Ⅳ 期 ) 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌, 具 有 可 测 量 病 灶 ( 肿 瘤 病 灶 CT 扫 描 长 径 10 mm, 淋 巴 结 病 灶 CT 扫 描 短 径 15 mm, 扫 描 层 厚 不 大 于 5 mm, 可 测 量 病 灶 未 接 受 过 放 疗 冷 冻 等 局 部 治 疗 ); 3. 经 过 EGFR 突 变 检 测 证 实 为 EGFR 突 变 阴 性 (EGFR 野 生 型 ); 4. 已 完 成 2 周 期 以 上 一 线 联 合 化 疗 ( 包 含 一 种 以 铂 类 为 基 础 的 化 疗 方 案, 为 2 周 方 案 21 / 84

25 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 或 3 周 方 案 ), 疗 效 评 价 为 PD, 距 末 次 化 疗 周 期 时 间 不 超 过 28 天 ; 既 往 接 受 过 EGFR-TKI 治 疗 患 者 可 以 入 组 ; 注 : 新 辅 助 治 疗 阶 段 采 用 的 治 疗 不 计 入 治 疗 方 案 ; 辅 助 治 疗 6 个 月 内 复 发, 辅 助 治 疗 方 案 计 为 一 种 治 疗 方 案, 超 过 6 个 月 复 发 辅 助, 治 疗 方 案 不 计 入 治 疗 方 案 治 疗 失 败 的 定 义 :(1) 治 疗 过 程 中 或 末 次 治 疗 后 疾 病 进 展, 须 有 明 确 影 像 学 或 临 床 进 展 证 据 ;(2) 因 无 法 耐 受 不 良 事 件 而 退 出 标 准 治 疗 的 患 者, 按 CTCAE 4.0 标 准, 其 不 耐 受 的 不 良 事 件 指 Ⅳ 级 的 血 液 学 毒 性 或 Ⅲ 级 的 非 血 液 学 毒 性 或 Ⅱ 级 的 心 肝 肾 等 主 要 脏 器 的 损 害 5. ECOG 评 分 :0-1 分 ; 6. 预 计 生 存 期 3 月 ; 7. 受 试 者 接 受 其 它 治 疗 造 成 的 损 害 已 恢 复 (NCI-CTCAE 4.0 版 分 级 1 级 ), 其 中 接 受 亚 硝 基 脲 或 丝 裂 霉 素 的 间 隔 6 周 ; 接 受 其 它 细 胞 毒 性 药 物 贝 伐 单 抗 (Avastin) 放 疗 或 手 术 4 周 ;EGFR TKI 类 分 子 靶 向 药 物 2 周 ; 8. 主 要 器 官 功 能 正 常, 即 符 合 下 列 标 准 : (1) 血 常 规 检 查 标 准 需 符 合 (14 天 内 未 输 血 及 血 制 品, 未 使 用 G-CSF 及 其 他 造 血 刺 激 因 子 纠 正 ): a. HB 90 g/l; b. ANC /L; c. PLT /L; (2) 生 化 检 查 需 符 合 以 下 标 准 : a. TBIL<1.5 ULN; b. ALT 和 AST<2.5 ULN, 而 对 于 肝 转 移 患 者 则 < 5 ULN; c. 血 清 Cr 1.25 ULN 或 内 生 肌 酐 清 除 率 > 45 ml/min(cockcroft-gault 公 式 ); 9. 育 龄 妇 女 必 须 已 经 采 取 可 靠 的 避 孕 措 施 或 在 入 组 前 7 天 内 进 行 妊 娠 试 验 ( 血 清 或 尿 液 ), 且 结 果 为 阴 性, 并 且 愿 意 在 试 验 期 间 和 末 次 给 予 试 验 药 物 后 8 周 采 用 适 当 的 方 法 避 孕 对 于 男 性, 须 同 意 在 试 验 期 间 和 末 次 给 予 试 验 药 物 后 8 周 采 用 适 当 的 方 法 避 孕 或 已 手 术 绝 育 ; 10. 受 试 者 自 愿 加 入 本 研 究, 并 签 署 知 情 同 意 书, 依 从 性 好, 配 合 随 访 22 / 84

26 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 4.2 排 除 标 准 1. 鳞 癌 ( 包 括 腺 鳞 癌 ); 小 细 胞 肺 癌 ( 包 括 小 细 胞 癌 和 非 小 细 胞 混 合 的 肺 癌 ); 2. 活 动 性 的 脑 转 移 癌 性 脑 膜 炎 脊 髓 压 迫 患 者, 或 筛 选 时 影 像 学 CT 或 MRI 检 查 发 现 脑 或 软 脑 膜 的 疾 病 ( 筛 选 前 21 天 已 完 成 治 疗 且 症 状 稳 定 的 脑 转 移 患 者 可 以 入 组, 但 需 经 颅 脑 MRI CT 或 静 脉 造 影 评 价 确 认 为 无 脑 出 血 症 状 ); 3. 影 像 学 (CT 或 MRI) 显 示 肿 瘤 病 灶 距 大 血 管 5 mm 或 存 在 侵 入 局 部 大 血 管 的 中 心 型 肿 瘤 ; 4. 影 像 学 (CT 或 MRI) 显 示 存 在 明 显 肺 部 空 洞 性 或 坏 死 性 肿 瘤 ; 5. 无 法 控 制 的 高 血 压 ( 收 缩 压 140 mmhg 或 者 舒 张 压 90 mmhg, 尽 管 进 行 了 最 佳 药 物 治 疗 ); 6. 患 有 Ⅱ 级 以 上 心 肌 缺 血 或 心 肌 梗 塞 控 制 不 良 的 心 律 失 常 ( 包 括 QTc 间 期 男 性 450 ms 女 性 470 ms); 7. 按 NYHA 标 准,Ⅲ~Ⅳ 级 心 功 能 不 全, 或 心 脏 彩 超 检 查 提 示 左 室 射 血 分 数 (LVEF) <50% 者 ; 8. 凝 血 功 能 异 常 (INR>1.5 或 凝 血 酶 原 时 间 (PT)>ULN+4 秒 或 APTT >1.5 ULN), 具 有 出 血 倾 向 或 正 在 接 受 溶 栓 或 抗 凝 治 疗 ; 9. 应 用 抗 凝 剂 或 维 生 素 K 拮 抗 剂 如 华 法 林 肝 素 或 其 类 似 药 物 治 疗 的 患 者 ; 注 : 在 凝 血 酶 原 时 间 国 际 标 准 化 比 值 (INR) 1.5 的 前 提 下, 允 许 以 预 防 目 的 使 用 小 剂 量 肝 素 ( 成 人 每 日 用 量 为 0.6 万 ~1.2 万 U) 或 小 剂 量 阿 司 匹 林 ( 每 日 用 量 100 mg); 10. 筛 选 前 2 个 月 内 存 在 明 显 的 咳 鲜 血 或 每 日 咯 血 量 达 半 茶 勺 (2.5ml) 或 以 上 ; 11. 筛 选 前 3 个 月 内 出 现 过 显 著 临 床 意 义 的 出 血 症 状 或 具 有 明 确 的 出 血 倾 向, 如 消 化 道 出 血 出 血 性 胃 溃 疡 基 线 期 大 便 潜 血 ++ 及 以 上, 或 患 有 脉 管 炎 等 ; 12. 筛 选 前 12 个 月 内 发 生 的 动 / 静 脉 血 栓 事 件, 如 脑 血 管 意 外 ( 包 括 暂 时 性 缺 血 性 发 作 脑 出 血 脑 梗 塞 ) 深 静 脉 血 栓 及 肺 栓 塞 等 ; 13. 已 知 存 在 的 遗 传 性 或 获 得 性 出 血 及 血 栓 倾 向 ( 如 血 友 病 人, 凝 血 机 能 障 碍, 血 小 板 减 少, 脾 功 能 亢 进 等 ); 14. 长 期 未 治 愈 的 伤 口 或 骨 折 ; 15. 筛 选 前 4 周 内 接 受 过 重 大 外 科 手 术 或 出 现 重 度 创 伤 性 损 伤 骨 折 或 溃 疡 ; 23 / 84

27 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 16. 具 有 明 显 影 响 口 服 药 物 吸 收 的 因 素, 如 无 法 吞 咽 慢 性 腹 泻 和 肠 梗 阻 等 ; 17. 筛 选 前 的 6 个 月 内 出 现 过 腹 部 瘘 管 胃 肠 道 穿 孔 或 腹 腔 脓 肿 ; 18. 尿 常 规 提 示 尿 蛋 白 ++, 或 证 实 24 小 时 尿 蛋 白 量 1.0 g; 19. 有 临 床 症 状 需 要 外 科 处 理 的 浆 膜 腔 积 液 ( 包 括 胸 水 腹 水 心 包 积 液 ); 20. 具 有 精 神 类 药 物 滥 用 史 且 无 法 戒 除 者 或 有 精 神 障 碍 的 ; 21. 筛 选 前 4 周 内 参 加 过 其 他 抗 肿 瘤 药 物 临 床 试 验 的 ; 22. 已 经 证 实 的 ALK 基 因 异 常 ( 发 生 基 因 融 合 或 突 变 ); 23. 既 往 或 同 时 患 有 其 它 未 治 愈 的 恶 性 肿 瘤, 已 治 愈 的 皮 肤 基 底 细 胞 癌 宫 颈 原 位 癌 和 浅 表 性 膀 胱 癌 除 外 ; 24. 筛 选 前 7 天 内 接 受 过 强 效 CYP3A4 抑 制 剂 治 疗, 或 参 加 研 究 前 12 天 内 接 受 过 强 效 CYP3A4 诱 导 剂 治 疗 者 ; 25. 怀 孕 或 哺 乳 期 妇 女 ; 有 生 育 能 力 的 患 者 不 愿 或 无 法 采 取 有 效 的 避 孕 措 施 者 ; 26. 研 究 者 判 断 其 他 可 能 影 响 临 床 研 究 进 行 及 研 究 结 果 判 定 的 情 况 4.3 终 止 标 准 1. 受 试 者 撤 回 知 情 同 意, 要 求 退 出 ; 2. 医 学 影 像 学 检 查 显 示 病 情 进 展 ; 3. 经 剂 量 调 整, 受 试 者 仍 然 无 法 耐 受 毒 性 者 ; 4. 研 究 者 认 为 其 它 有 必 要 退 出 研 究 的 情 况 ; 5. 申 办 方 出 于 安 全 性 的 考 虑 而 终 止 研 究 4.4 退 出 研 究 标 准 患 者 不 需 要 给 出 理 由, 可 以 随 时 退 出 研 究 若 发 生 下 列 任 何 一 种 事 件, 患 者 必 须 退 出 研 究 : 1. 患 者 自 愿 退 出, 2. 失 访, 3. 怀 孕 ; 24 / 84

28 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 5 研 究 程 序 和 数 据 收 集 5.1 筛 选 除 非 特 别 指 出, 以 下 筛 选 步 骤 必 须 在 开 始 研 究 药 物 治 疗 前 的 3 周 内 完 成 : 签 署 知 情 同 意 书 采 集 人 口 统 计 学 资 料 : 性 别 出 生 年 月 民 族 身 高 体 重 等 吸 烟 史 : 吸 烟 的 时 间 吸 烟 量 ( 轻 度 : 15 支 / 天 ; 中 度 :>15 支,<25 支 / 天 ; 重 度 : 25 支 / 天 ) 肿 瘤 诊 断 : 确 诊 日 期 组 织 学 分 型 ( 大 细 胞 腺 癌 ) 病 变 部 分 ( 原 发 灶 或 转 移 灶 ) 病 理 分 期 TNM 临 床 分 期 基 因 突 变 情 况 ( 如 果 患 者 已 进 行 基 因 突 变 情 况 检 查, 则 必 须 提 供 检 测 结 果 ) EGFR 突 变 情 况 ALK 融 合 基 因 情 况 其 他 基 因 突 变 情 况 ( 如 有 ) 鼓 励 患 者 尽 可 能 提 供 肿 瘤 样 本 ( 蜡 块 切 片 或 活 检 ) 以 备 后 续 检 测 肿 瘤 治 疗 史 : 肿 瘤 手 术 : 手 术 日 期 手 术 名 称 ; 化 疗 史 ( 包 括 新 辅 助 治 疗 和 辅 助 治 疗 ) 靶 向 治 疗 史 : 所 用 药 物 名 称 剂 量 用 药 周 期 起 止 时 间 换 药 原 因 ( 若 因 疾 病 进 展 而 换 药, 需 记 录 影 像 学 依 据 ; 若 因 不 能 耐 受 而 改 变 治 疗 方 案, 需 记 录 不 良 反 应 和 严 重 程 度 ) 疗 效 结 果 ; 放 疗 史 : 放 疗 时 间 接 受 放 疗 量 最 后 一 次 治 疗 后 出 现 疾 病 进 展 或 复 发 的 日 期 合 并 疾 病 治 疗 史 : 比 如 糖 尿 病 高 血 压 或 者 慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病 治 疗 史 血 压 监 测 : 筛 选 期 由 研 究 者 对 受 试 者 进 行 血 压 测 定 ; 每 次 血 压 测 量 时, 测 量 前 30 分 钟 内 禁 止 吸 烟 和 饮 咖 啡, 至 少 安 静 休 息 10 分 钟, 测 量 时 取 坐 位, 肘 部 置 于 与 心 脏 同 一 水 平, 每 次 血 压 测 量 均 取 同 侧 测 量 影 像 学 检 查 : 胸 部 腹 部 和 盆 腔 的 CT 或 MRI 临 床 怀 疑 有 中 枢 神 经 系 统 转 移 时 需 进 行 脑 CT/MRI 临 床 怀 疑 有 骨 转 移 时 需 进 行 骨 扫 描 ; 稳 定 期 脑 转 移 患 者 筛 选 前 21 天 内, 需 完 成 颅 脑 MRI 或 静 脉 造 影 CT, 确 认 无 脑 出 血 症 状 ( 在 进 行 任 何 25 / 84

29 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 试 验 指 定 的 医 学 操 作 前, 必 须 获 得 书 面 知 情 同 意 书, 但 是 在 签 署 知 情 同 意 参 加 本 试 验 前 获 得 CT/MRI 扫 描 结 果 只 要 符 合 要 求 可 以 用 于 筛 选 期 肿 瘤 评 估, 检 查 时 间 必 须 在 随 机 日 期 的 前 21 天 内 ) 乙 肝 丙 肝 检 查 : 乙 肝 两 对 半 检 测, 若 检 查 结 果 异 常, 应 进 行 病 毒 复 制 (HBV DNA) 检 测 ; 丙 肝 病 毒 抗 体 ( 抗 HCV) 合 并 用 药 : 需 记 录 随 机 分 组 前 30 天 内 合 并 用 药 以 下 筛 选 步 骤 必 须 在 开 始 研 究 药 物 治 疗 前 的 7 天 内 完 成 : ECOG 评 分 生 命 体 征 : 心 率 呼 吸 频 率 体 温 血 压 体 格 检 查 : 头 面 部 皮 肤 系 统 淋 巴 结 眼 部 耳 鼻 喉 部 口 腔 呼 吸 系 统 心 血 管 系 统 腹 部 生 殖 泌 尿 系 统 肌 肉 骨 骼 神 经 系 统 和 精 神 状 态 血 常 规 : 血 红 蛋 白 红 细 胞 白 细 胞 中 性 粒 细 胞 计 数 淋 巴 细 胞 计 数 和 血 小 板 计 数 尿 常 规 : 尿 蛋 白 尿 糖 尿 潜 血 ( 尿 红 细 胞 白 细 胞 ) 尿 酸 碱 度 以 及 尿 酮 体 ; 如 果 半 定 量 方 法 显 示 蛋 白 2+( 如, 尿 试 纸 ), 则 进 行 24 小 时 尿 蛋 白 定 量 检 查, 入 组 病 人 24 小 时 尿 蛋 白 定 量 须 <1g 便 常 规 : 隐 血, 如 复 查 大 便 +, 要 求 进 行 胃 镜 检 查 血 生 化 : 总 胆 红 素 结 合 胆 红 素 ALT AST AKP r-gt 总 蛋 白 白 蛋 白 尿 素 氮 肌 酐 尿 酸 血 糖 甘 油 三 酯 胆 固 醇 血 脂 肪 酶 血 淀 粉 酶 钾 钠 氯 钙 磷 凝 血 功 能 检 查 :PT APTT TT Fbg 生 物 标 志 物 血 样 采 集 :EDTA 采 血 管, 采 集 血 样 5ml, 并 于 低 温 离 心 机 (4 C), 2000rpm 离 心 10 分 钟, 吸 取 上 清, 完 整 记 录 于 -40 C 低 温 冰 箱 保 存 心 电 图 :12 导 联 心 电 图 检 查 心 肌 酶 谱 检 查 : 只 在 入 组 前 7 天 内 做 一 次 检 查, 以 后 不 需 要 做 检 查, 只 有 当 心 电 图 异 常 时 补 充 此 项 检 查 超 声 心 动 图 检 查 妊 娠 检 查 ( 育 龄 期 妇 女 ) 生 活 质 量 评 分 : 问 卷 应 由 受 试 者 自 己 完 成 但 是, 如 果 受 试 者 自 己 无 法 阅 读 或 写 字, 可 由 授 权 的 工 作 人 员 或 监 护 人 实 施 26 / 84

30 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 以 下 研 究 步 骤 必 须 在 经 过 筛 选, 符 合 入 选 标 准, 不 符 合 排 除 标 准 的 患 者 中 进 行 : 随 机 化 : 完 成 规 定 的 全 部 检 查 确 定 受 试 者 合 格 后, 通 过 网 络 随 机 系 统 成 功 随 机 的 受 试 者 将 获 得 受 试 者 编 号 治 疗 组 和 计 划 的 研 究 给 药 剂 量 试 验 药 物 发 放 / 给 药 5.2 治 疗 期 第 一 周 期 中, 在 第 天 进 行 随 访, 第 1 周 期 之 后, 每 周 期 末 随 访 一 次 生 命 体 征 : 心 率 呼 吸 频 率 体 温 血 压 第 一 周 期 的 第 天, 以 后 每 周 期 期 末 一 次 体 格 检 查 : 头 面 部 皮 肤 系 统 淋 巴 结 眼 部 耳 鼻 喉 部 口 腔 呼 吸 系 统 心 血 管 系 统 腹 部 生 殖 泌 尿 系 统 肌 肉 骨 骼 神 经 系 统 和 精 神 状 态 第 一 周 期 的 第 天, 以 后 每 周 期 期 末 一 次 血 压 监 测 : 血 压 在 前 2 个 周 期 的 每 周 至 少 检 测 血 压 3 次, 若 血 压 异 常, 则 每 天 跟 踪 检 测 ; 若 血 压 正 常 则 2 周 期 后 每 周 检 测 血 压 2 次 血 压 监 测 由 患 者 自 己 完 成, 并 且 记 录 在 患 者 日 记 卡 中 每 次 随 访 时, 由 研 究 者 再 对 血 压 测 量 一 次 每 次 血 压 测 量 时, 测 量 前 30 分 钟 内 禁 止 吸 烟 和 饮 咖 啡, 至 少 安 静 休 息 10 分 钟, 测 量 时 取 坐 位, 肘 部 置 于 与 心 脏 同 一 水 平, 每 次 血 压 测 量 均 取 同 侧 测 量 第 一 周 期 的 第 天, 以 后 每 周 期 期 末 一 次 血 常 规 : 血 红 蛋 白 红 细 胞 白 细 胞 中 性 粒 细 胞 计 数 淋 巴 细 胞 计 数 和 血 小 板 计 数 第 一 周 期 的 第 天, 以 后 每 周 期 期 末 一 次 尿 常 规 : 尿 蛋 白 尿 糖 尿 潜 血 ( 尿 红 细 胞 白 细 胞 ) 尿 酸 碱 度 以 及 尿 酮 体 ; 如 果 半 定 量 方 法 显 示 蛋 白 2+( 如, 尿 试 纸 ), 则 进 行 24 小 时 尿 蛋 白 定 量 检 查 第 一 周 期 的 第 天, 以 后 每 周 期 期 末 一 次 血 生 化 : 总 胆 红 素 结 合 胆 红 素 ALT AST AKP r-gt 总 蛋 白 白 蛋 白 尿 素 氮 肌 酐 尿 酸 血 糖 甘 油 三 酯 胆 固 醇 血 脂 肪 酶 血 淀 粉 酶 钾 钠 氯 钙 磷 第 一 周 期 的 第 天, 以 后 每 周 期 期 末 一 次 大 便 常 规 : 隐 血 每 周 期 末 一 次 如 有 异 常, 随 时 就 医 凝 血 功 能 :PT APTT TT Fbg 每 周 期 末 一 次 心 电 图 :12 导 联 心 电 图 检 查 每 周 期 末 一 次 如 出 现 心 前 区 疼 痛 心 悸 等 症 状, 应 立 即 检 查 心 电 图, 同 27 / 84

31 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 时 加 做 心 肌 酶 谱 ; 对 有 显 著 临 床 意 义 的 心 电 图 异 常 需 补 充 检 查 心 脏 彩 超 (LVEF) 影 像 学 检 查 : 应 该 使 用 与 基 线 同 样 的 评 估 方 法 和 技 术 ( 扫 描 的 层 厚 造 影 剂 的 使 用 等 ) 来 描 述 和 评 估 病 灶 特 征 每 两 周 期 末 进 行 一 次 CT 或 MRI 检 查, 进 行 肿 瘤 评 价, 影 像 学 检 查 时 间 表 允 许 的 窗 口 期 为 ±7 天 ; 每 2 周 期 对 骨 病 灶 ( 如 基 线 期 存 在 ) 检 查 一 次 ; 基 线 期 发 现 的 除 上 述 情 况 外 的 其 他 病 灶 或 后 期 怀 疑 新 发 病 灶 也 应 适 时 检 查 在 怀 疑 疾 病 进 展 ( 如 症 状 恶 化 ) 可 进 行 计 划 外 的 影 像 学 检 查 若 疗 效 达 CR PR, 受 试 者 须 在 首 次 评 价 后 4 周 进 行 复 查 确 认 生 活 质 量 评 分 : 应 由 研 究 者 提 问, 受 试 者 以 回 答 形 式 完 成, 每 周 期 末 一 次 ECOG 评 分 : 每 周 期 末 一 次 不 良 事 件 : 从 首 次 服 用 研 究 药 物 开 始 记 录 不 良 事 件, 直 至 末 次 用 药 后 至 少 30 天, 并 且 随 访 直 至 不 良 事 件 缓 解 或 稳 定 合 并 用 药 : 研 究 期 间 的 伴 随 用 药 和 伴 随 治 疗 情 况 一 旦 受 试 者 中 断 试 验 治 疗, 仅 应 记 录 试 验 治 疗 相 关 的 新 发 或 未 解 决 的 不 良 事 件 所 用 的 伴 随 用 药 和 伴 随 治 疗 研 究 药 物 : 发 放 / 回 收 试 验 药 物 第 一 周 期 第 14 天 及 每 周 期 末 一 次 研 究 药 物 依 从 性 : 在 每 个 治 疗 周 期 开 始 第 一 天 时, 计 算 前 一 周 期 的 药 物 剂 量 计 数 和 依 从 性, 并 在 ecrf 中 记 录 5.3 研 究 治 疗 结 束 / 退 出 研 究 研 究 治 疗 结 束 或 退 出 研 究 时, 如 果 患 者 在 研 究 结 束 前 14 天 内 未 进 行 检 查, 应 进 行 以 下 检 查 : ECOG 评 分 生 命 体 征 : 心 率 呼 吸 频 率 体 温 血 压 体 格 检 查 : 头 面 部 皮 肤 系 统 淋 巴 结 眼 部 耳 鼻 喉 部 口 腔 呼 吸 系 统 心 血 管 系 统 腹 部 生 殖 泌 尿 系 统 肌 肉 骨 骼 神 经 系 统 和 精 神 状 态 血 压 检 查 : 本 次 血 压 检 查 由 研 究 者 对 血 压 进 行 测 量 每 次 血 压 测 量 时, 测 量 前 30 分 钟 内 禁 止 吸 烟 和 饮 咖 啡, 至 少 安 静 休 息 10 分 钟, 测 量 时 取 坐 位, 肘 部 置 于 与 心 脏 同 一 水 平, 每 次 血 压 测 量 均 取 同 侧 测 量 28 / 84

32 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 血 常 规 : 血 红 蛋 白 红 细 胞 白 细 胞 中 性 粒 细 胞 计 数 淋 巴 细 胞 计 数 和 血 小 板 计 数 尿 常 规 : 尿 蛋 白 尿 糖 和 尿 潜 血 ; 如 果 半 定 量 方 法 显 示 蛋 白 2+( 如, 尿 试 纸 ), 则 进 行 24 小 时 尿 蛋 白 定 量 检 查 血 生 化 : 总 胆 红 素 结 合 胆 红 素 ALT AST AKP γ-gt 总 蛋 白 白 蛋 白 尿 素 氮 肌 酐 尿 酸 血 糖 甘 油 三 酯 胆 固 醇 血 脂 肪 酶 血 淀 粉 酶 钾 钠 氯 钙 磷 便 常 规 : 隐 血 凝 血 功 能 检 查 :PT APTT TT Fbg 心 电 图 :12 导 联 心 电 图 检 查 超 声 心 动 图 检 查 育 龄 妇 女 妊 娠 检 查 生 活 质 量 评 分 不 良 事 件 评 估 回 收 试 验 药 物 评 估 患 者 依 从 性 影 像 学 检 查 : 若 治 疗 结 束 前 4 周 内 未 进 行 影 像 学, 需 要 在 研 究 治 疗 结 束 或 退 出 研 究 时, 做 一 次 影 像 学 检 查 对 于 非 影 像 学 证 据 进 展 患 者 ( 不 可 耐 受 其 他 情 况 ), 每 2 个 月 进 行 一 次 肿 瘤 评 估 直 到 疾 病 进 展 死 亡 或 开 始 其 他 肿 瘤 治 疗 5.4 随 访 的 规 定 受 试 者 退 出 后 30 天 访 视 所 有 受 试 者 在 最 后 一 次 给 药 结 束 的 30 天, 应 继 续 进 行 安 全 性 评 估 以 及 不 良 事 件 随 访, 同 时 记 录 患 者 伴 随 治 疗 情 况 在 治 疗 结 束 后 第 30 天 的 随 访 应 行 进 行 如 下 项 目 检 查 ECOG 评 分 血 常 规 : 血 红 蛋 白 红 细 胞 白 细 胞 中 性 粒 细 胞 计 数 淋 巴 细 胞 计 数 和 血 小 板 计 数 尿 常 规 : 尿 蛋 白 尿 糖 和 尿 潜 血 ; 如 果 半 定 量 方 法 显 示 蛋 白 2+( 如, 尿 试 纸 ), 则 进 行 24 小 时 尿 蛋 白 定 量 检 查 血 生 化 : 总 胆 红 素 结 合 胆 红 素 ALT AST AKP r-gt 总 蛋 白 白 蛋 白 29 / 84

33 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 尿 素 氮 肌 酐 尿 酸 血 糖 甘 油 三 酯 胆 固 醇 血 脂 肪 酶 血 淀 粉 酶 钾 钠 氯 钙 磷 不 良 事 件 评 估 伴 随 用 药 情 况 和 治 疗 生 存 随 访 受 试 者 完 成 停 止 给 药 后 30 天 访 视, 即 进 入 生 存 随 访 期, 至 少 每 1 个 月 一 次 通 过 电 话 询 问 受 试 者 本 人 其 家 属 或 当 地 医 师, 收 集 存 活 ( 死 亡 日 期 和 死 亡 原 因 ) 和 研 究 治 疗 结 束 后 的 信 息 ( 包 括 接 受 的 治 疗 ), 直 至 死 亡 终 点 或 受 试 者 失 访 或 申 办 方 终 止 研 究 每 次 生 存 随 访 的 情 况 需 详 细 记 录 于 随 访 表 中 计 划 外 访 视 受 试 者 在 试 验 过 程 中 可 能 发 生 AE 需 要 计 划 外 随 访, 包 括 记 录 以 下 项 目 : 记 录 伴 随 用 药 / 治 疗 随 访 不 良 事 件 记 录 所 进 行 的 相 关 检 查 ( 包 括 影 像 学 检 查, 如 有 ) 6. 有 效 性 评 价 6.1 主 要 指 标 及 观 察 方 法 无 进 展 生 存 期 (PFS) 无 进 展 生 存 期 (PFS) 是 指 从 随 机 日 期 至 第 一 次 出 现 疾 病 进 展 或 任 何 原 因 导 致 死 亡 的 日 期, 以 先 出 现 的 为 准 如 果 受 试 者 在 试 验 期 间 未 出 现 疾 病 进 展, 则 PFS 定 义 为 至 受 试 者 最 后 一 次 证 实 无 进 展 生 存 的 最 后 日 期 由 于 疾 病 进 展 以 外 的 原 因 而 中 止 试 验 ( 无 后 续 影 像 检 查 ) 的 受 试 者 以 及 接 受 了 试 验 后 治 疗 的 受 试 者, 将 以 中 止 试 验 的 时 间 或 开 始 接 受 试 验 后 治 疗 的 时 间 作 为 数 据 删 失 当 受 试 者 不 是 以 中 止 试 验 的 时 间 或 开 始 接 受 试 验 后 治 疗 的 时 间 作 为 数 据 删 失 时, 预 先 计 划 的 灵 敏 度 统 计 学 分 析 将 仅 根 据 出 现 影 像 学 证 实 的 进 展 的 事 件 时 间 来 进 一 步 确 认 PFS 新 发 其 他 肿 瘤 不 视 为 疾 病 进 展 事 件, 并 且 也 不 作 为 数 据 删 失 如 果 影 像 学 检 查 和 评 价 显 示 疾 病 进 展, 则 疾 病 进 展 日 期 不 是 首 次 显 示 疾 病 进 展 的 30 / 84

34 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 影 像 学 检 查 时 间, 而 是 明 确 确 认 出 现 疾 病 进 展 的 影 像 学 检 查 时 间 如 果 疾 病 进 展 是 通 过 其 他 的 临 床 方 式 诊 断, 则 诊 断 日 期 将 作 为 疾 病 进 展 日 期 6.2 次 要 指 标 及 观 察 方 法 总 生 存 期 (OS) 总 生 存 期 (OS) 是 指 从 随 机 日 期 至 任 何 原 因 导 致 死 亡 的 日 期 末 次 随 访 时 仍 存 活 的 受 试 者, 其 OS 以 末 次 随 访 时 间 计 为 数 据 删 失 失 访 的 受 试 者, 其 OS 以 失 访 前 末 次 证 实 存 活 时 间 计 为 数 据 删 失 数 据 删 失 的 OS 定 义 为 从 随 机 分 组 到 删 失 的 时 间 缓 解 持 续 时 间 (Duration of response, DOR) 是 指 从 测 量 首 次 符 合 CR 或 PR( 无 论 哪 个 先 测 量 到 ) 标 准 的 时 间 到 首 次 真 实 记 录 疾 病 复 发 或 进 展 的 时 间 ( 把 试 验 中 记 录 的 最 小 测 量 值 作 为 疾 病 进 展 的 参 考 ) 客 观 缓 解 率 (Objective response rate,orr) 指 肿 瘤 缩 小 达 到 一 定 并 且 保 持 一 定 时 间 的 病 人 的 比 例, 包 含 了 CR 和 PR 的 病 例 采 用 实 体 瘤 缓 解 评 估 标 准 (RECIST 1.1 标 准, 见 附 件 5) 来 评 定 肿 瘤 客 观 缓 解 受 试 者 在 基 线 时 必 须 伴 有 可 测 量 的 肿 瘤 病 灶, 疗 效 评 定 标 准 根 据 RECIST 1.1 标 准 分 为 完 全 缓 解 (CR) 部 分 缓 解 (PR) 稳 定 (SD) 进 展 (PD) 疾 病 控 制 率 (Disease Control Rate,DCR) 指 经 确 认 的 完 全 缓 解 部 分 缓 解 和 疾 病 稳 定 ( 8 周 ) 病 例 数 在 可 评 价 疗 效 患 者 中 的 百 分 比 生 活 质 量 评 分 参 考 EORTC QLQ-C30( 版 本 3, 中 文 版 ) 评 价 方 法 : 观 察 治 疗 前 后 肿 瘤 患 者 相 关 临 床 症 状 及 客 观 检 查 结 果 的 变 化 进 行 计 分, 按 生 活 质 量 量 表 的 要 求 将 量 表 各 领 域 的 打 分 结 果 记 录 在 ecrf 表 中 药 物 安 全 性 观 察 所 有 受 试 者 在 临 床 研 究 期 间 发 生 的 任 何 不 良 事 件, 包 括 临 床 症 状 及 生 命 体 征 异 常 实 验 室 检 查 中 出 现 的 异 常, 记 录 其 临 床 表 现 特 征 严 重 程 度 发 生 时 间 持 续 时 间 处 理 方 法 及 预 后, 并 判 定 其 与 试 验 药 物 之 间 的 相 关 性 以 NCI-CTC AE 4.0 版 标 准 评 价 药 物 的 安 全 性 31 / 84

35 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 7 安 全 性 评 价 7.1 不 良 事 件 观 察 不 良 事 件 (AE) 定 义 AE 指 受 试 者 或 者 临 床 试 验 对 象 在 接 受 一 种 药 物 或 治 疗 方 案 后 出 现 的 任 何 不 利 的 医 学 事 件, 但 不 一 定 与 治 疗 有 因 果 关 系 AE 可 以 是 和 使 用 医 学 产 品 有 时 间 上 的 联 系 的 任 何 不 愉 快 的 或 者 和 使 用 产 品 目 的 无 关 的 体 征 ( 包 括 异 常 的 实 验 室 检 查 结 果 ) 症 状 或 疾 病, 不 论 是 否 认 为 与 医 学 产 品 有 关 根 据 法 规 规 定, 在 治 疗 前 后 阶 段 发 生 的 事 件 也 被 认 为 是 AE 因 此, 安 全 性 监 测 AE 或 SAE 的 报 告 应 该 从 受 试 者 进 入 试 验 ( 签 署 知 情 同 意 书 ) 开 始, 至 试 验 结 束 访 视 为 止 7.2 AE 分 级 AE 按 NCI 常 见 急 性 及 亚 急 性 毒 性 分 级 标 准 ( 见 附 件 6) 分 为 0-5 级 ( NCI-CTCAE 4.0) 如 NCI 毒 性 分 级 标 准 未 列 出 的 AE, 可 根 据 以 下 标 准 判 断 : Ⅰ 度 ( 轻 微 ): 有 不 舒 服 的 感 觉, 但 不 影 响 正 常 的 日 常 活 动 ; Ⅱ 度 ( 中 度 ): 不 舒 服 的 程 度 达 到 足 以 减 少 或 影 响 正 常 的 日 常 活 动 ; Ⅲ 度 ( 严 重 ): 不 能 工 作 或 正 常 的 日 常 活 动 ; Ⅳ 度 ( 致 命 ): 致 残 或 致 死 7.3 AE 记 录 详 细 记 录 试 验 期 间 出 现 的 各 种 AE 名 称 严 重 程 度 出 现 时 间 持 续 时 间 处 理 措 施 以 及 转 归 等, 并 如 实 填 写 在 病 例 报 告 表 中 (CRF) 中 异 常 的 实 验 室 检 查 数 据 记 录 在 CRF 表 上, 并 重 复 该 项 检 查 每 周 至 少 一 次, 随 访 至 恢 复 正 常 或 研 究 结 束 自 最 后 一 次 给 药 结 束 后 30 天 内 出 现 的 不 良 事 件 都 要 予 以 报 告 和 记 录 7.4 AE 与 试 验 药 物 关 系 的 判 断 按 肯 定 有 关 很 可 能 有 关 可 能 有 关 可 能 无 关 无 关 五 级 分 类 法 对 AE 和 试 验 用 药 之 间 可 能 存 在 的 关 联 作 出 评 估 ( 见 表 1) 前 三 级 判 断 为 与 试 验 药 物 相 关, 不 良 反 应 发 生 率 计 算 时 将 三 者 合 计 作 为 分 子, 用 于 评 价 安 全 性 的 全 部 受 试 者 例 数 作 为 分 母 32 / 84

36 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 表 1 AE 与 药 物 关 系 判 定 标 准 : 标 准 肯 定 有 关 很 可 能 有 关 可 能 有 关 可 能 无 关 无 关 合 理 的 时 间 顺 序 是 是 是 是 否 已 知 药 物 的 反 应 类 型 是 是 是 否 否 去 除 原 因 可 以 改 善 是 是 是 或 否 是 或 否 否 再 次 给 药 可 重 复 出 现 是??? 否 反 应 可 能 有 另 外 解 释 否 否 否 是 是 7.5 SAE (1) 严 重 不 良 事 件 的 定 义 严 重 不 良 事 件 (Serious adverse event,sae) 是 指 临 床 试 验 过 程 中 发 生 需 要 住 院 治 疗 或 延 长 住 院 时 间 伤 残 影 响 工 作 能 力 危 及 生 命 或 死 亡 导 致 先 天 畸 形 等 医 学 事 件 包 括 以 下 非 预 期 医 学 事 件 : 导 致 死 亡 的 事 件 ; 危 及 生 命 的 事 件 ( 定 义 为 受 试 者 在 事 件 发 生 时 有 死 亡 危 险 ); 需 要 住 院 治 疗 或 延 长 住 院 时 间 的 事 件 ; 可 导 致 永 久 性 或 严 重 残 疾 / 功 能 不 全 的 事 件 ; 先 天 异 常 或 出 生 缺 陷 药 物 过 量 (2) 妊 娠 临 床 试 验 期 间 发 生 妊 娠 应 按 照 严 重 不 良 事 件 报 告 (3) 疾 病 进 展 疾 病 进 展 ( 包 括 进 展 的 症 状 和 体 征 ) 不 应 作 为 严 重 不 良 事 件 报 告, 但 如 果 在 试 验 或 安 全 报 告 期 限 内 因 疾 病 进 展 死 亡 应 报 告 为 严 重 不 良 事 件 因 疾 病 进 展 的 症 状 和 体 征 而 住 院 不 应 作 为 严 重 不 良 事 件 报 告 在 试 验 或 安 全 报 告 期 限 内, 如 果 癌 症 的 最 终 结 果 为 死 亡, 那 么 导 致 死 亡 的 事 件 必 须 作 为 严 重 不 良 事 件 报 告 (4) 进 行 其 他 抗 肿 瘤 治 疗 若 受 试 者 开 始 进 行 其 他 抗 肿 瘤 治 疗, 对 于 非 死 亡 的 不 良 事 件, 其 报 告 期 限 截 至 到 开 始 新 的 抗 肿 瘤 治 疗 若 死 亡 发 生 在 研 究 治 疗 结 束 后 的 严 重 不 良 事 件 报 告 期 限 内, 无 33 / 84

37 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 论 患 者 是 否 接 受 其 他 治 疗, 均 必 须 报 告 (5) 住 院 治 疗 临 床 研 究 中 导 致 住 院 治 疗 或 住 院 时 间 延 长 的 不 良 事 件 应 视 为 严 重 不 良 事 件 任 何 初 次 被 医 疗 机 构 收 住 院 ( 即 使 短 于 24 小 时 ) 的 情 况 均 符 合 此 标 准 住 院 不 包 括 以 下 情 况 : 康 复 机 构 疗 养 院 常 规 急 诊 室 收 治 当 日 手 术 ( 如 门 诊 / 当 日 / 非 卧 床 的 手 术 ) 与 不 良 事 件 恶 化 无 关 的 住 院 治 疗 或 住 院 时 间 延 长 本 身 不 是 严 重 不 良 事 件, 例 如 : 因 原 有 疾 病 入 院, 并 没 有 新 的 不 良 事 件 的 发 生, 也 没 有 原 有 疾 病 的 加 重 ( 如 : 为 了 检 查 试 验 前 至 今 持 续 存 在 的 实 验 室 检 查 异 常 ); 管 理 原 因 的 住 院 ( 如 : 每 年 例 行 的 体 检 ); 临 床 试 验 期 间 试 验 方 案 规 定 的 住 院 ( 如 : 按 试 验 方 案 的 要 求 进 行 操 作 ); 与 不 良 事 件 恶 化 无 关 的 择 期 住 院 ( 如 : 择 期 整 容 手 术 ); 已 预 定 的 治 疗 或 外 科 手 术 应 在 整 个 试 验 方 案 和 / 或 受 试 者 个 人 的 基 线 资 料 中 予 以 记 录 ; 仅 因 为 血 液 品 使 用 而 入 院 诊 断 性 或 治 疗 性 的 侵 入 性 ( 如 手 术 ) 非 侵 入 性 操 作 不 应 作 为 不 良 事 件 报 告 但 导 致 此 项 操 作 的 疾 病 状 况 符 合 不 良 事 件 的 定 义 时, 应 予 以 报 告, 如 不 良 事 件 报 告 期 间 发 病 的 急 性 阑 尾 炎 应 报 告 为 不 良 事 件, 而 因 此 进 行 的 阑 尾 切 除 术 应 记 录 为 该 不 良 事 件 的 治 疗 方 法 (6) 药 物 过 量 药 物 过 量 指 受 试 者 在 24 小 时 内 ( 具 体 时 间 根 据 具 体 方 案 调 整 ) 加 服 试 验 用 药, 该 剂 量 高 于 研 究 者 医 嘱 规 定 的 剂 量 对 于 所 有 试 验 药 物 过 量 情 况, 不 管 是 否 与 不 良 事 件 / 严 重 不 良 事 件 相 关, 都 应 按 严 重 不 良 事 件 报 告 (7) SAE 的 报 告 程 序 严 重 不 良 事 件 的 报 告 应 自 受 试 者 签 署 知 情 同 意 书 始, 直 至 最 后 一 次 使 用 研 究 药 物 后 的 30 个 公 历 日 ( 含 第 30 天 ) 试 验 期 间, 若 发 生 严 重 不 良 事 件 必 须 在 24 小 时 内 报 34 / 84

38 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 告 给 临 床 监 查 员 和 主 要 研 究 者, 同 时 填 写 新 药 临 床 研 究 严 重 不 良 事 件 (SAE) 报 告 表, 签 名 及 注 明 日 期, 并 以 传 真 的 形 式 立 即 上 报 申 办 单 位 组 长 单 位 研 究 单 位 伦 理 委 员 会 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 总 局 (CFDA) 及 研 究 者 所 在 地 区 的 ( 省 或 市 ) 的 食 品 药 品 监 督 管 理 局 研 究 结 束 后 的 继 续 供 药 期 间, 若 发 生 严 重 不 良 事 件 必 须 在 24 小 时 内 报 告 给 申 办 单 位 所 有 严 重 不 良 事 件 的 信 息 需 记 录 在 严 重 不 良 事 件 表 中 继 续 供 药 期 间 至 末 次 给 药 后 30 天 内 发 生 的 严 重 不 良 事 件 都 必 须 报 告 末 次 给 药 30 天 后 发 生 的 严 重 不 良 事 件, 除 非 怀 疑 与 研 究 药 品 有 关, 一 般 不 予 报 告 严 重 不 良 事 件 应 详 细 记 录 症 状 严 重 程 度 发 生 时 间 处 理 时 间 采 取 措 施 随 访 时 间 和 方 式 以 及 转 归 情 况 如 果 研 究 者 认 为 某 严 重 不 良 事 件 与 试 验 药 物 无 关, 而 与 研 究 条 件 ( 例 如 终 止 原 治 疗, 或 试 验 过 程 中 的 合 并 症 ) 潜 在 相 关, 则 这 种 关 系 应 在 病 历 报 告 表 的 严 重 不 良 事 件 页 的 叙 述 部 分 详 细 说 明 如 果 某 种 正 在 发 生 的 严 重 不 良 事 件 的 强 度 或 其 与 受 试 药 物 的 关 系 发 生 改 变, 应 立 即 将 严 重 不 良 事 件 随 访 报 告 送 交 申 办 者 所 有 的 严 重 不 良 事 件 均 应 随 访 至 恢 复 或 稳 定 注 :SAE 联 系 人 单 位 联 系 人 电 话 传 真 国 家 药 品 监 督 管 理 局 安 监 司 东 莞 市 人 民 医 院 贾 筠 江 苏 恒 瑞 医 药 股 份 有 限 公 司 医 学 事 务 部 /71* 统 计 学 方 法 8.1 统 计 分 析 数 据 集 全 分 析 集 (Full Analysis Set): 按 照 意 向 性 分 析 (ITT) 原 则, 对 所 有 经 随 机 化 分 组, 并 至 少 使 用 一 次 药 物 的 全 部 病 例 进 行 疗 效 分 析 对 于 未 能 观 察 到 全 部 治 疗 过 程 的 病 例 资 料, 用 最 后 一 次 观 察 数 据 结 转 到 试 验 最 终 结 果 (LOCF) 符 合 方 案 集 (Per-protocol Set): 所 有 符 合 试 验 方 案 依 从 性 好 试 验 期 间 未 服 禁 止 用 药 完 成 病 例 报 告 表 规 定 填 写 内 容 的 病 例 对 缺 失 数 据 不 进 行 任 何 填 补 (imputation) 对 药 物 的 疗 效 同 时 对 FAS 和 PPS 进 行 统 计 分 析 35 / 84

39 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 安 全 性 分 析 集 (Safety Analysis Set): 所 有 入 组 病 例, 至 少 使 用 过 一 次 试 验 用 药, 并 有 用 药 后 安 全 性 记 录 的 全 部 患 者, 均 属 于 安 全 性 分 析 集 该 数 据 集 用 于 安 全 性 分 析 8.2 统 计 分 析 计 划 本 试 验 结 果 主 要 采 用 统 计 描 述 方 法 计 量 资 料 列 出 均 数 标 准 差 中 位 数 最 大 值 最 小 值, 计 数 资 料 和 等 级 资 料 列 出 频 数 ( 构 成 比 ) 率 可 信 区 间 所 有 统 计 分 析 将 采 用 SAS 9.2 统 计 分 析 软 件 编 程 计 算 所 有 的 统 计 学 检 验 均 采 用 双 侧 检 验,P 值 小 于 或 等 于 0.05 将 被 认 为 所 检 验 的 差 别 有 统 计 意 义, 可 信 区 间 采 用 95% 的 可 信 度 患 者 基 本 特 征 计 算 年 龄 身 高 体 重 等 定 量 资 料 的 均 数 标 准 差 中 位 数 最 大 值 最 小 值, 性 别 ECOG 评 分 等 定 性 资 料 列 出 频 数 及 百 分 比 有 效 性 分 析 无 进 展 生 存 期 (PFS) 为 主 要 疗 效 指 标 采 用 kaplan-meier 法 估 计 中 位 PFS 及 其 95%CI, 并 绘 制 生 存 曲 线 图 对 于 次 要 疗 效 指 标, 采 用 kaplan-meier 法 估 计 中 位 OS 及 其 95%CI, 并 绘 制 生 存 曲 线 图 计 算 疾 病 控 制 率 (DCR=CR+PR+SD) 和 客 观 缓 解 率 (ORR=CR+PR) 及 其 95%CI 生 活 质 量 评 分 与 基 线 检 查 值 进 行 的 比 较, 采 用 配 对 t 检 验 或 符 号 秩 和 检 验 比 较 组 内 前 后 差 异 安 全 性 评 价 以 描 述 性 统 计 分 析 为 主, 列 表 描 述 本 次 试 验 所 发 生 的 不 良 事 件 及 不 良 反 应 ( 其 中 不 良 反 应 定 义 为 与 研 究 药 物 关 系 为 肯 定 有 关 / 很 可 能 有 关 / 可 能 有 关 的 不 良 事 件 ) 实 验 室 检 验 结 果 描 述 试 验 前 正 常 但 治 疗 后 异 常 的 情 况 以 及 发 生 异 常 改 变 时 与 试 验 药 物 的 关 系 计 算 用 药 前 后 生 命 体 征 及 实 验 室 指 标 的 均 数 标 准 差 中 位 数 最 小 值 最 大 值, 采 用 配 对 t 检 验 前 后 比 较 9 质 量 控 制 和 质 量 保 证 研 究 人 员 必 须 是 经 过 临 床 试 验 培 训 的 医 师, 并 在 高 级 专 业 人 员 的 指 导 下 进 行 工 作 试 验 前 检 查 临 床 病 房 必 须 符 合 规 范 化 要 求, 保 证 抢 救 设 备 齐 全 建 议 由 专 业 的 护 理 人 员 给 受 试 者 用 药, 详 细 了 解 药 物 的 服 用 情 况, 保 证 受 试 者 的 依 36 / 84

40 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 从 性 研 究 中 心 必 须 严 格 按 研 究 方 案 进 行, 并 如 实 录 入 病 例 报 告 表 监 查 员 应 遵 循 标 准 操 作 规 程, 监 督 临 床 试 验 的 进 行, 确 认 所 有 数 据 的 记 录 与 报 告 正 确 完 整, 所 有 病 例 报 告 表 录 入 正 确, 并 与 原 始 资 料 一 致, 保 证 试 验 按 照 临 床 研 究 方 案 执 行 一 旦 发 生 SAE, 须 及 时 通 报 各 研 究 单 位, 必 要 时 需 暂 时 停 止 该 研 究 的 进 行 参 与 试 验 的 各 研 究 单 位 应 接 受 申 办 单 位 及 药 品 监 督 管 理 部 门 的 稽 查, 尤 为 重 要 的 是 研 究 者 及 其 相 关 人 员 应 为 监 查 和 稽 查 提 供 方 便 和 时 间 10 伦 理 法 规 和 行 政 原 则 10.1 伦 理 原 则 这 项 研 究 将 按 照 第 18 届 世 界 医 学 协 会 联 合 大 会 ( 赫 尔 辛 基,1964) 建 立 的 原 则 和 所 有 后 续 的 修 订 案 进 行 10.2 法 律 和 法 规 本 研 究 将 按 照 所 有 的 法 律 和 法 规 进 行 10.3 数 据 保 护 江 苏 恒 瑞 医 药 股 份 有 限 公 司 数 据 库 中 可 能 包 括 的 患 者 个 人 资 料 和 研 究 者 个 人 资 料, 应 按 照 所 有 当 地 适 用 的 法 律 和 法 规 处 理 当 存 档 或 处 理 与 研 究 者 和 / 或 患 者 有 关 的 个 人 资 料 时, 江 苏 恒 瑞 医 药 股 份 有 限 公 司 应 采 取 一 切 适 当 的 措 施, 以 保 护 并 预 防 任 何 未 授 权 的 第 三 方 获 取 这 些 资 料 10.4 保 密 协 议 提 供 给 研 究 者 ( 或 由 申 办 方 代 表 研 究 者 进 行 的 任 何 行 动 ) 的 所 有 材 料 资 料 ( 口 头 或 书 面 ) 和 未 公 布 的 文 件, 包 括 这 项 方 案 和 CRF, 均 为 江 苏 恒 瑞 医 药 股 份 有 限 公 司 的 独 有 财 产 未 经 江 苏 恒 瑞 医 药 股 份 有 限 公 司 事 先 正 式 书 面 同 意, 研 究 者 或 他 / 她 的 小 组 任 何 人 员 不 得 向 未 授 权 人 员 披 露 这 些 材 料 或 资 料 除 法 规 允 许 披 露 的 信 息 外, 研 究 者 应 对 在 这 项 研 究 过 程 中 接 收 的 获 得 的 或 推 导 的 所 有 信 息 进 行 保 密, 应 采 取 所 有 必 要 的 步 骤, 以 确 保 不 会 泄 密 37 / 84

41 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 10.5 记 录 保 管 研 究 者 应 安 排 研 究 文 件 的 保 管, 直 至 研 究 结 束 此 外, 关 于 患 者 记 录 保 管, 研 究 者 应 遵 守 特 定 的 当 地 法 规 / 指 导 原 则 除 非 研 究 者 协 议 另 有 其 他 说 明, 否 则 根 据 其 它 标 准 和 / 或 当 地 法 律, 建 议 研 究 者 将 研 究 文 件 至 少 保 存 至 研 究 完 成 或 中 断 后 五 年 10.6 研 究 提 前 中 断 江 苏 恒 瑞 医 药 股 份 有 限 公 司 可 以 在 任 何 时 间 以 任 何 原 因 决 定 中 断 这 项 研 究 ; 中 断 研 究 的 决 定 将 以 书 面 方 式 传 达 给 参 加 研 究 者 同 样, 假 如 研 究 者 决 定 退 出 研 究, 他 / 她 必 须 书 面 方 式 通 知 公 司 如 适 用, 根 据 当 地 法 规, 应 通 知 伦 理 委 员 会 (IRB) 和 卫 生 监 管 当 局 10.7 申 办 方 稽 查 和 监 管 机 构 的 视 察 研 究 者 同 意 让 申 办 方 稽 查 员 / 监 管 机 构 的 视 察 人 员 直 接 查 阅 受 试 者 的 研 究 记 录 以 便 进 行 审 查, 并 理 解 这 些 人 员 受 职 业 保 密 原 则 的 约 束, 故 此 应 不 会 披 露 患 者 的 任 何 个 人 身 份 或 个 人 医 疗 信 息 研 究 者 将 尽 一 切 努 力 协 助 稽 查 和 视 察 的 进 行, 使 稽 查 员 / 视 察 员 可 接 触 到 所 有 必 要 的 设 备 数 据 和 文 件 在 这 些 视 察 过 程 中, 应 尊 重 验 证 数 据 的 保 密 性 和 对 患 者 的 保 护 研 究 者 应 当 将 监 管 机 构 视 察 后 给 出 的 结 果 和 信 息 立 即 与 申 办 者 进 行 沟 通 研 究 者 应 按 申 办 者 的 要 求 采 取 适 当 的 措 施, 对 在 稽 查 或 视 察 过 程 中 发 现 的 所 有 问 题 采 取 纠 正 措 施 11 方 案 修 订 版 任 何 针 对 方 案 的 修 订 将 记 录 在 书 面 的 修 订 版 中, 由 研 究 者 和 申 办 方 签 字 签 字 的 修 订 版 将 附 在 这 项 方 案 后 对 这 项 方 案 的 修 订 版 可 能 需 要 按 照 当 地 法 规 进 行 提 交 38 / 84

42 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 12 文 件 和 研 究 结 果 的 使 用 12.1 所 有 权 和 研 究 数 据 与 研 究 结 果 的 使 用 未 经 江 苏 恒 瑞 医 药 股 份 有 限 公 司 许 可, 不 得 使 用 所 述 数 据 科 学 委 员 会 对 最 终 数 据 具 有 全 部 访 问 权 限, 以 便 可 以 对 研 究 结 果 进 行 适 当 的 学 术 分 析 和 报 告 12.2 发 表 所 有 参 与 研 究 的 研 究 者 和 委 员 会 成 员 充 分 授 权 科 学 委 员 会 对 研 究 结 果 进 行 首 次 公 布 / 或 首 次 发 表 在 首 次 发 表 前 不 允 许 任 何 其 它 发 表 研 究 参 加 人 员 ( 包 括 子 研 究 ) 任 何 后 续 公 布 或 发 表, 必 须 经 科 学 委 员 会 批 准 并 引 用 这 项 研 究 和 首 次 的 发 表 在 事 先 通 知 公 司 ( 以 便 进 行 内 部 审 查 和 提 出 意 见 ) 后, 由 科 学 委 员 会 作 出 任 何 手 稿 / 摘 要 / 简 报 的 最 终 决 定 所 有 手 稿 / 摘 要 / 简 报 必 须 在 提 交 之 前 的 至 少 ( 四 十 五 )45 个 日 历 日 送 交 申 办 方 进 行 内 部 审 查 申 办 方 可 以 要 求 申 办 方 名 称 和 / 或 申 办 方 一 个 或 几 个 员 工 的 姓 名 列 在 或 不 列 出 在 此 出 版 物 上 申 办 方 可 以 使 发 表 或 传 达 延 迟 有 限 的 时 间, 目 的 是 保 护 其 中 所 含 任 何 信 息 的 机 密 性 或 所 有 权 39 / 84

43 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 13 参 考 文 献 1. World Cancer Report 2014.WHO 年 中 国 肿 瘤 登 记 年 报. 3. 原 发 性 肺 癌 诊 疗 规 范 (2011 年 版 ) NCCN 非 小 细 胞 肺 癌 指 南. 5. M.D. Tony S. Mok, Yi-Long Wu, Sumitra Thongprasert, Chih-Hsin Yang,M.D., Gefitinib or Carboplatin Paclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma, The New Engla nd journal of medicine, 361;10 (2009). 6. C. Zhou, Y.-L. Wu, G. Chen, J. Feng, Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung c ancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 s tudy, The lancet oncology, 12 (2011) L.V. Sequist, J.C. Yang, N. Yamamoto, K. O'Byrne, Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with E GFR mutations, Journal of clinical oncology : official journal of the American Soc iety of Clinical Oncology, 31 (2013) D.A. Cross, S.E. Ashton, S. Ghiorghiu, C. Eberlein, C.A. Nebhan, AZD9291, an i rreversible EGFR TKI, overcomes T790M-mediated resistance to EGFR inhibitors i n lung cancer, Cancer discovery, (2014). 9. Alan Sandler, Robert Gray, Michael C.Perry, et al. Paclitaxel Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2006,355(24): M. Reck, R. Kaiser, A. Mellemgaard, J.-Y. Douillard, S. Orlov, M. Krzakowski, J. von Pawel, M. Gottfried, I. Bondarenko, M. Liao, Docetaxel plus nintedanib vers us docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small-cell lung ca ncer (LUME-Lung 1): a phase 3, double-blind, randomised controlled trial, The la ncet oncology, 15 (2014) E.B. Garon, T.-E. Ciuleanu, O. Arrieta, K. Prabhash, K.N. Syrigos, T. Goksel, K. Park, V. Gorbunova, R.D. Kowalyszyn, J. Pikiel, Ramucirumab plus docetaxel vers us placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung 40 / 84

44 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a multicenter, double-blind, randomised phase 3 trial, The Lancet, (2014). 附 件 1 肺 癌 TNM 分 期 ( 摘 自 中 国 原 发 性 肺 癌 诊 疗 规 范 2011 年 版 ) 非 小 细 胞 肺 癌 : 目 前 非 小 细 胞 肺 癌 的 TNM 分 期 采 用 国 际 肺 癌 研 究 协 会 (IASLC)2009 年 第 七 版 分 期 标 准 (IASLC 2009) 1. 肺 癌 TNM 分 期 中 T N M 的 定 义 (1) 原 发 肿 瘤 (T) TX : 原 发 肿 瘤 不 能 评 估, 或 痰 支 气 管 冲 洗 液 找 到 癌 细 胞 但 影 像 学 或 支 气 管 镜 没 有 可 见 的 肿 瘤 T0 : 没 有 原 发 肿 瘤 的 证 据 Tis: 原 位 癌 T1: 肿 瘤 最 大 径 3cm, 周 围 被 肺 或 脏 层 胸 膜 所 包 绕, 支 气 管 镜 下 肿 瘤 侵 犯 没 有 超 出 叶 支 气 管 ( 即 没 有 累 及 主 支 气 管 ) T1a: 肿 瘤 最 大 径 2cm T1b: 肿 瘤 最 大 径 >2cm 且 3cm T2: 肿 瘤 大 小 或 范 围 符 合 以 下 任 何 一 项 : 肿 瘤 最 大 径 >3cm; 但 不 超 过 7cm; 累 及 主 支 气 管, 但 距 隆 突 2cm; 累 及 脏 层 胸 膜 ; 扩 展 到 肺 门 的 肺 不 张 或 阻 塞 性 肺 炎, 但 不 累 及 全 肺 T2a: 肿 瘤 最 大 径 5cm, 且 符 合 以 下 任 何 一 点 : 肿 瘤 最 大 径 >3cm; 累 及 主 支 气 管, 但 距 隆 突 2cm; 累 及 脏 层 胸 膜 ; 扩 展 到 肺 门 的 肺 不 张 或 阻 塞 性 肺 炎, 但 不 累 及 全 肺 T2b: 肿 瘤 最 大 径 >5cm 且 7cm T3: 任 何 大 小 的 肿 瘤 已 直 接 侵 犯 了 下 述 结 构 之 一 者 : 胸 壁 ( 包 括 肺 上 沟 瘤 ) 膈 肌 纵 隔 胸 膜 心 包 ; 或 肿 瘤 位 于 距 隆 突 2cm 以 内 的 主 支 气 管, 但 尚 未 累 及 隆 突 ; 或 全 肺 的 肺 不 张 或 阻 塞 性 肺 炎 肿 瘤 最 大 径 >7cm; 与 原 发 灶 同 叶 的 单 个 或 多 个 的 卫 星 灶 T4: 任 何 大 小 的 肿 瘤 已 直 接 侵 犯 了 下 述 结 构 之 一 者 : 纵 隔 心 脏 大 血 管 气 管 食 管 喉 返 神 经 椎 体 隆 突 ; 或 与 原 发 灶 不 同 叶 的 单 发 或 多 发 病 灶 (2) 区 域 淋 巴 结 (N) NX: 区 域 淋 巴 结 不 能 评 估 41 / 84

45 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; N0: 无 区 域 淋 巴 结 转 移 N1: 转 移 至 同 侧 支 气 管 旁 淋 巴 结 和 ( 或 ) 同 侧 肺 门 淋 巴 结, 和 肺 内 淋 巴 结, 包 括 原 发 肿 瘤 直 接 侵 犯 N2: 转 移 至 同 侧 纵 隔 和 ( 或 ) 隆 突 下 淋 巴 结 N3: 转 移 至 对 侧 纵 隔 对 侧 肺 门 淋 巴 结 同 侧 或 对 侧 斜 角 肌 或 锁 骨 上 淋 巴 结 (3) 远 处 转 移 (M) MX: 远 处 转 移 不 能 评 估 M0: 无 远 处 转 移 M1: 有 远 处 转 移 M1a: 胸 膜 播 散 ( 包 括 恶 性 胸 膜 积 液 恶 性 心 包 积 液 胸 膜 转 移 结 节 ); 对 侧 肺 叶 的 转 移 性 结 节 M1b: 胸 腔 外 远 处 转 移 大 部 分 肺 癌 患 者 的 胸 腔 积 液 ( 或 心 包 积 液 ) 是 由 肿 瘤 所 引 起 的 但 如 果 胸 腔 积 液 ( 或 心 包 积 液 ) 的 多 次 细 胞 学 检 查 未 能 找 到 癌 细 胞, 胸 腔 积 液 ( 或 心 包 积 液 ) 又 是 非 血 性 或 非 渗 出 性 的, 临 床 判 断 该 胸 腔 积 液 ( 或 心 包 积 液 ) 与 肿 瘤 无 关, 这 种 类 型 的 胸 腔 积 液 ( 或 心 包 积 液 ) 不 影 响 分 期 2. 肺 癌 TNM 分 期 (IASLC 2009) 肺 癌 TNM 分 期 (IASLC 2009) 分 期 TNM 隐 形 肺 癌 T x,n 0,M 0 0 Tis,N 0,M 0 IA T 1a,b,N 0,M 0 IB T 2a,N 0,M 0 IIA T 1a,b,N 1,M 0 T 2a,N 1,M 0 T 2b,N 0,M 0 IIB T 2,N 1,M 0 T 3,N 0,M 0 42 / 84

46 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; IIIA T 1,N 2,M 0 T 2,N 2,M 0 T 3,N 1,M 0 T 3,N 2,M 0 T 4,N 0,M 0 T 4,N 1,M 0 IIIB T 4,N 2,M 0 任 何 T,N 3,M 0 IV 任 何 T, 任 何 N,M 1a,b 43 / 84

47 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 附 件 2 身 体 状 况 评 分 标 准 (ECOG) ( 东 部 肿 瘤 协 作 组 ) 活 动 评 分 描 述 0 无 症 状, 完 全 主 动 活 动, 及 能 够 进 行 无 限 制 的 活 动 1 有 症 状, 完 全 能 行 走, 但 重 体 力 活 动 受 限, 能 从 事 轻 的 或 以 坐 为 主 的 工 作, 如 轻 微 家 务 办 公 室 工 作 2 有 症 状, 能 行 走, 生 活 可 自 理, 但 不 能 进 行 任 何 的 体 力 活 动, 约 有 50% 以 上 的 时 间 清 醒 ( 白 天 卧 床 时 间 <50%) 3 有 症 状, 有 限 的 生 活 自 理 能 力, 清 醒 时 间 卧 床 或 坐 椅 >50%, 但 尚 未 卧 床 不 起 4 完 全 失 去 功 能, 生 活 完 全 不 能 自 理, 卧 床 不 起 5 死 亡 44 / 84

48 阿 帕 替 尼 片 三 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 开 放 单 臂 探 索 性 临 床 研 究 版 本 号 :1.0 版 ; 附 件 3 肌 酐 清 除 率 计 算 Cockcroft-Gault 公 式 计 算 肌 酐 清 除 率 血 清 肌 酐 浓 度 (mg/dl): 男 性 肌 酐 清 除 率 (ml/min)= (140- 年 龄 ) ( 体 重 )a 72 血 清 肌 酐 女 性 肌 酐 清 除 率 (ml/min)= 0.85 (140- 年 龄 ) ( 体 重 )a 72 血 清 肌 酐 血 清 肌 酐 浓 度 ( mol/l): 男 性 肌 酐 清 除 率 (ml/min)= (140- 年 龄 ) ( 体 重 )a 0.81 血 清 肌 酐 女 性 肌 酐 清 除 率 (ml/min)= 0.85 (140- 年 龄 ) ( 体 重 )a 0.81 血 清 肌 酐 a 年 龄 单 位 为 岁, 体 重 单 位 为 KG 第 45 页 共 85 页

49 阿 帕 替 尼 片 三 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 开 放 单 臂 探 索 性 临 床 研 究 版 本 号 :1.0 版 ; 附 件 4 生 活 质 量 评 分 EORTC QLQ-C30 (V3.0 中 文 版 ) 我 们 很 想 了 解 关 于 您 和 您 的 身 体 状 况 的 一 些 事 情, 请 您 亲 自 回 答 以 下 所 有 问 题, 并 圈 出 适 合 您 的 最 佳 答 案 这 些 答 案 并 无 对 与 错, 圈 出 适 合 您 自 己 即 可 您 提 供 的 资 料 将 绝 对 保 密 病 人 签 名 : 出 生 日 期 : 年 月 日 今 天 日 期 : 年 月 日 1. 您 做 一 些 费 力 的 活 动 有 困 难 么, 比 如 提 重 的 购 物 袋 或 手 提 完 全 不 有 一 点 很 多 非 常 箱? 2. 走 远 路 有 困 难 吗? 在 屋 外 短 途 行 走 有 困 难 吗? 日 间 您 需 要 躺 在 床 上 或 呆 在 轮 椅 里 吗? 您 吃 饭 穿 衣 洗 漱 或 上 厕 所 时 需 要 帮 助 吗? 在 过 去 的 一 周 完 全 不 有 一 点 很 多 非 常 6. 您 仅 限 于 做 您 的 工 作 或 其 它 日 常 活 动 吗? 您 仅 限 于 从 事 您 的 爱 好 或 其 它 业 余 活 动 吗? 您 气 短 吗? 您 曾 经 有 过 疼 痛 吗? 您 需 要 休 息 吗? 您 睡 眠 有 障 碍 吗? 您 感 觉 虚 弱 吗? 您 缺 少 食 欲 吗? 您 感 觉 恶 心 吗? 您 呕 吐 过 吗? 您 有 过 便 秘 吗? 第 46 页 共 85 页

50 阿 帕 替 尼 片 三 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 开 放 单 臂 探 索 性 临 床 研 究 版 本 号 :1.0 版 ; 17. 您 有 过 腹 泻 吗? 您 疲 劳 吗? 疼 痛 干 扰 您 的 日 常 活 动 吗? 您 专 注 的 做 事 情 有 困 难 吗, 如 看 报 纸 或 看 电 视? 您 紧 张 吗? 您 焦 虑 吗? 您 易 怒 吗? 您 沮 丧 吗? 您 感 觉 记 忆 有 困 难 过 吗? 您 的 身 体 情 况 或 医 学 治 疗 干 扰 了 您 的 家 庭 生 活 吗? 您 的 身 体 情 况 或 医 学 治 疗 干 扰 了 您 的 社 会 生 活 吗? 您 的 身 体 情 况 或 医 学 治 疗 导 致 了 您 经 济 困 难 吗? 下 列 问 题 中, 从 1~7 中 圈 出 最 符 合 您 答 案 的 数 字 29. 您 如 何 评 价 您 上 周 的 总 体 健 康 状 况? 非 常 差 非 常 好 30. 您 如 何 评 价 您 上 周 的 总 体 生 活 质 量? 非 常 差 非 常 好 1. 生 活 质 量 评 分 说 明 : EORTC 的 QLQ-C30(V3.0) 是 面 向 所 有 癌 症 患 者 的 核 心 量 表, 共 30 个 条 目 其 中 条 目 分 为 七 个 等 级, 根 据 其 回 答 选 项, 计 为 1 分 到 7 分 ; 其 它 条 目 分 为 4 个 等 级 : 完 全 不 有 一 点 很 多 和 非 常, 评 分 时 直 接 评 1 到 4 分 2. EOETC QLQ-C30 领 域 ( 维 度 ) 得 分 ( 粗 分 ) 的 计 算 : 为 了 统 计 分 析 和 应 用 的 方 便, 量 表 常 分 为 一 定 的 领 域 (domain) 领 域 是 生 命 质 量 构 成 部 分 中 的 一 个 方 面, 也 称 为 维 度 (dimension), 分 析 时 作 为 一 个 独 立 变 量 EOETC QLQ-C30(V3.0) 的 30 个 条 目, 可 分 为 15 个 领 域, 计 有 5 个 功 能 领 域 ( 躯 体 角 色 认 知 情 绪 和 社 会 功 能 )3 个 症 状 领 域 ( 疲 劳 疼 痛 恶 心 呕 吐 ),1 个 总 体 健 康 状 况 / 生 命 质 量 领 域 和 6 个 单 一 条 目 ( 每 个 作 为 一 个 领 域 ) 分 类 情 况 见 下 表 第 47 页 共 85 页

51 阿 帕 替 尼 片 三 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 开 放 单 臂 探 索 性 临 床 研 究 版 本 号 :1.0 版 ; 将 各 个 领 域 所 包 括 的 条 目 得 分 相 加 并 除 以 所 包 括 的 条 目 数 即 可 得 到 该 领 域 的 得 分 ( 粗 分 RS,Raw Score), 即 RS=(Q1+Q2+ +Qn)/n EORTC 的 QLQ-C30 各 领 域 分 类 情 况 条 目 条 目 编 号 躯 体 功 能 5 1~5 角 色 功 能 2 6~7 情 绪 功 能 4 21~24 认 知 功 能 2 20~25 社 会 功 能 2 26~27 总 健 康 状 况 2 29~30 疲 倦 恶 心 与 呕 吐 2 14~15 疼 痛 气 促 1 8 失 眠 1 11 食 欲 丧 失 1 13 便 秘 1 16 腹 泻 1 17 经 济 困 难 EOETC QLQ-C30 标 化 分 的 计 算 为 了 使 得 各 领 域 得 分 能 相 互 比 较, 还 进 一 步 采 用 极 差 化 方 法 进 行 线 性 变 换, 将 粗 分 转 化 为 在 0~100 内 取 值 的 标 准 化 得 分 (standard score,ss) 此 外, 变 换 还 有 一 个 目 的, 即 改 变 得 分 的 方 向 因 为 QLQ-C30 量 表, 除 条 目 外 均 为 逆 向 条 目 ( 取 值 越 大, 生 命 质 量 越 差 ), 而 在 计 分 规 则 中 明 确 规 定 : 对 于 功 能 领 域 和 总 体 健 康 状 况 领 域 得 分 越 高 说 明 功 能 状 况 和 生 命 质 量 越 好, 对 于 症 状 领 域 得 分 越 高 表 明 症 状 或 问 题 越 多 ( 生 命 质 量 越 差 ) 因 此, 计 算 功 能 领 域 的 标 化 分 时 还 要 改 变 方 向 具 体 说 来, 分 别 按 下 式 计 算 ( 式 中 R 为 各 领 域 或 条 目 的 得 分 全 距 ) 功 能 领 域 :SS=[1-(RS-1)/R] 100 第 48 页 共 85 页

52 阿 帕 替 尼 片 三 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 开 放 单 臂 探 索 性 临 床 研 究 版 本 号 :1.0 版 ; 症 状 领 域 和 总 体 健 康 状 况 领 域 :SS=[(RS-1)/R] 100 第 49 页 共 85 页

53 阿 帕 替 尼 片 三 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 开 放 单 臂 探 索 性 临 床 研 究 版 本 号 :1.0 版 ; 附 件 5 实 体 肿 瘤 的 疗 效 评 价 标 准 实 体 肿 瘤 的 疗 效 评 价 标 准 1.1 版 ( 节 选 ) ( New Response Evaluation Criteria in Solid Tumors:Revised RECIST Version 1.1) 说 明 : 本 附 件 为 内 部 翻 译 资 料, 仅 供 参 考, 实 际 操 作 中 请 以 英 文 版 为 准 1 背 景 略 2 目 的 略 3 肿 瘤 在 基 线 水 平 的 可 测 量 性 3.1 定 义 在 基 线 水 平 上, 肿 瘤 病 灶 / 淋 巴 结 将 按 以 下 定 义 分 为 可 测 量 和 不 可 测 量 两 种 : 可 测 量 病 灶 肿 瘤 病 灶 : 至 少 有 一 条 可 以 精 确 测 量 的 径 线 ( 记 录 为 最 大 径 ), 其 最 小 长 度 如 下 : CT 扫 描 10 mm(ct 扫 描 层 厚 不 大 于 5mm) 临 床 常 规 检 查 仪 器 10 mm( 肿 瘤 病 灶 不 能 用 测 径 仪 器 准 确 测 量 的 应 记 录 为 不 可 测 量 ) 胸 部 X- 射 线 20 mm 恶 性 淋 巴 结 : 病 理 学 增 大 且 可 测 量, 单 个 淋 巴 结 CT 扫 描 短 径 须 15 mm(ct 扫 描 层 厚 推 荐 不 超 过 5 mm) 基 线 和 随 访 中, 仅 测 量 和 随 访 短 径 不 可 测 量 病 灶 所 有 其 他 病 灶, 包 括 小 病 灶 ( 最 长 径 <10 mm 或 者 病 理 淋 巴 结 短 径 10 mm 至 <15 mm) 和 无 法 测 量 的 病 灶 无 法 测 量 的 病 灶 包 括 : 脑 膜 疾 病 腹 水 胸 膜 或 者 心 包 积 液 炎 性 乳 腺 癌 皮 肤 / 肺 的 癌 性 淋 巴 管 炎 影 像 学 不 能 确 诊 和 随 诊 的 腹 部 包 块, 以 及 囊 性 病 变 关 于 病 灶 测 量 的 特 殊 考 虑 骨 病 灶 囊 性 病 灶 和 先 前 接 受 过 局 部 治 疗 的 病 灶 需 要 特 别 注 明 : 50 / 85

54 阿 帕 替 尼 片 三 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 开 放 单 臂 探 索 性 临 床 研 究 版 本 号 :1.0 版 ; 骨 病 灶 : 骨 扫 描,PET 扫 描 或 者 平 片 不 适 合 于 测 量 骨 病 灶, 但 是 可 用 于 确 认 骨 病 灶 的 存 在 或 者 消 失 ; 溶 骨 性 病 灶 或 者 混 合 性 溶 骨 / 成 骨 病 灶 有 确 定 的 软 组 织 成 分, 且 软 组 织 成 分 符 合 上 述 可 测 量 性 定 义 时, 如 果 这 些 病 灶 可 用 断 层 影 像 技 术 如 CT 或 者 MRI 进 行 评 价, 那 么 这 些 病 灶 可 以 作 为 可 测 量 病 灶 ; 成 骨 病 灶 属 不 可 测 量 病 灶 囊 性 病 灶 : 符 合 放 射 影 像 学 单 纯 囊 肿 定 义 标 准 的 病 灶, 不 应 因 其 为 定 义 上 的 单 纯 性 囊 肿, 而 认 为 是 恶 性 病 灶, 既 不 属 于 可 测 量 病 灶, 也 不 属 于 不 可 测 量 病 灶 ; 若 为 囊 性 转 移 病 灶, 且 符 合 上 述 可 测 量 性 定 义 的, 可 以 作 为 是 可 测 量 病 灶 但 如 果 在 同 一 病 人 中 存 在 非 囊 性 病 灶, 应 优 先 选 择 非 囊 性 病 灶 作 为 靶 病 灶 局 部 治 疗 过 的 病 灶 : 位 于 曾 放 疗 过 或 经 其 他 局 部 区 域 性 治 疗 的 部 位 的 病 灶, 一 般 作 为 不 可 测 量 病 灶, 除 非 该 病 灶 出 现 明 确 进 展 研 究 方 案 应 详 细 描 述 这 些 病 灶 属 于 可 测 量 病 灶 的 条 件 3.2 测 量 方 法 说 明 病 灶 测 量 临 床 评 价 时, 所 有 肿 瘤 测 量 都 要 以 公 制 米 制 记 录 所 有 关 于 肿 瘤 病 灶 大 小 的 基 线 评 定 都 应 尽 量 在 接 近 治 疗 开 始 前 完 成, 且 必 须 在 治 疗 开 始 前 的 28 天 内 (4 周 ) 完 成 评 价 方 法 对 病 灶 基 线 评 估 和 后 续 测 量 应 采 用 同 样 的 技 术 和 方 法 除 了 不 能 用 影 像 学 检 查, 而 仅 能 用 临 床 检 查 来 评 价 的 病 灶 之 外, 所 有 病 灶 必 须 使 用 影 像 学 检 查 进 行 评 价 临 床 病 灶 : 临 床 病 灶 只 有 位 于 浅 表 且 测 量 时 直 径 10 mm 时 才 能 认 为 是 可 测 量 病 灶 ( 如 皮 肤 结 节 等 ) 对 于 有 皮 肤 病 灶 的 患 者, 建 议 用 含 有 标 尺 测 量 病 灶 大 小 的 彩 色 照 片 作 为 存 档 当 病 灶 同 时 使 用 影 像 学 和 临 床 检 查 评 价 时, 由 于 影 像 学 更 客 观 且 研 究 结 束 时 可 重 复 审 阅, 应 尽 可 能 选 用 影 像 学 评 价 51 / 85

55 阿 帕 替 尼 片 三 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 开 放 单 臂 探 索 性 临 床 研 究 版 本 号 :1.0 版 ; 胸 部 X 片 : 当 肿 瘤 进 展 作 为 重 要 研 究 终 点 时, 应 优 先 使 用 胸 部 CT, 因 为 CT 比 X 线 更 敏 感, 尤 其 对 于 新 发 病 灶 胸 部 X 片 检 测 仅 当 被 测 量 病 灶 边 界 清 晰 且 肺 部 通 气 良 好 时 适 用 CT MRI:CT 是 目 前 用 于 疗 效 评 价 最 好 的 可 用 可 重 复 的 方 法 本 指 导 原 则 对 可 测 量 性 的 定 义 建 立 在 CT 扫 描 层 厚 5 mm 的 基 础 上 如 果 CT 层 厚 大 于 5 mm, 可 测 量 病 灶 最 小 应 为 层 厚 的 2 倍 MRI 在 部 分 情 况 下 也 可 接 受 ( 如 全 身 扫 描 ) 超 声 : 超 声 不 应 作 为 一 种 测 量 方 法 用 于 测 量 病 灶 大 小 超 声 检 查 因 其 操 作 依 赖 性, 在 测 量 结 束 后 不 具 备 可 重 复 性, 不 能 保 证 不 同 测 量 间 技 术 和 测 量 的 同 一 性 如 果 在 试 验 期 间 使 用 超 声 发 现 新 病 灶, 应 使 用 CT 或 者 MRI 进 行 确 认 如 果 考 虑 到 CT 的 放 射 线 暴 露, 可 以 使 用 MRI 代 替 内 窥 镜, 腹 腔 镜 检 查 : 不 建 议 使 用 这 些 技 术 用 于 肿 瘤 客 观 评 价, 但 这 种 方 法 在 取 得 的 活 检 标 本 时 可 以 用 于 确 认 CR, 也 可 在 研 究 终 点 为 CR 后 复 发 或 手 术 切 除 的 试 验 中, 用 于 确 认 复 发 肿 瘤 标 志 物 : 肿 瘤 标 志 物 不 能 单 独 用 来 评 价 肿 瘤 客 观 缓 解 但 如 果 标 志 物 水 平 在 基 线 时 超 过 正 常 值 上 限, 用 于 评 价 完 全 缓 解 时 必 须 回 到 正 常 水 平 因 为 肿 瘤 标 志 物 因 病 而 异, 在 将 测 量 标 准 写 入 方 案 中 时 需 考 虑 到 这 个 因 素 有 关 CA-125 缓 解 ( 复 发 性 卵 巢 癌 ) 及 PSA( 复 发 性 前 列 腺 癌 ) 缓 解 的 特 定 标 准 已 经 发 表 且 国 际 妇 科 癌 症 组 织 已 制 定 了 CA-125 进 展 标 准, 即 将 被 加 入 到 卵 巢 癌 一 线 治 疗 方 案 的 肿 瘤 客 观 评 价 标 准 中 细 胞 学 / 组 织 学 技 术 : 在 方 案 规 定 的 特 定 情 况 下, 这 些 技 术 可 用 于 鉴 定 PR 和 CR( 如 生 殖 细 胞 肿 瘤 的 病 灶 中 常 存 在 残 留 的 良 性 肿 瘤 组 织 ) 当 渗 出 可 能 是 某 种 疗 法 潜 在 的 副 反 应 ( 如 使 用 紫 杉 烷 化 合 物 或 血 管 生 成 抑 制 剂 的 治 疗 ), 且 可 测 量 肿 瘤 符 合 缓 解 或 疾 病 稳 定 标 准 时, 在 治 疗 过 程 中 肿 瘤 相 关 的 渗 出 出 现 或 加 重, 可 通 过 细 胞 学 技 术 来 确 诊, 以 区 分 缓 解 ( 或 疾 病 稳 定 ) 和 疾 病 进 展 4 肿 瘤 缓 解 评 估 4.1 全 部 肿 瘤 和 可 测 量 病 灶 的 评 估 为 评 价 客 观 缓 解 或 未 来 可 能 的 进 展, 有 必 要 对 所 有 肿 瘤 病 灶 肿 瘤 的 总 负 荷 进 行 基 线 评 估, 为 后 面 的 测 量 结 果 作 参 照 在 以 客 观 缓 解 作 为 主 要 治 疗 终 点 的 临 床 方 案 中, 只 有 在 基 线 时 具 有 可 测 量 病 灶 的 患 者 才 能 入 选 可 测 量 病 灶 定 义 为 存 在 52 / 85

56 阿 帕 替 尼 片 三 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 开 放 单 臂 探 索 性 临 床 研 究 版 本 号 :1.0 版 ; 至 少 一 处 可 测 量 的 病 灶 而 对 于 那 些 以 疾 病 进 展 ( 疾 病 进 展 时 间 或 固 定 日 期 进 展 程 度 ) 为 主 要 治 疗 终 点 的 试 验, 方 案 入 选 标 准 中 必 须 明 确 是 仅 限 于 有 可 测 量 病 灶 的 患 者, 还 是 没 有 可 测 量 病 灶 也 可 以 入 选 4.2 靶 病 灶 和 非 靶 病 灶 的 基 线 记 录 基 线 评 估 时 有 超 过 一 个 以 上 可 测 量 病 灶 时, 应 记 录 并 测 量 所 有 病 灶, 总 数 不 超 过 5 个 ( 每 个 器 官 不 超 过 2 个 ), 作 为 靶 病 灶 代 表 所 有 累 及 器 官 ( 也 就 是 说 只 有 一 个 或 两 个 累 计 器 官 的 患 者 最 多 选 择 两 个 或 四 个 靶 病 灶 作 为 基 线 测 量 病 灶 ) 靶 病 灶 必 须 基 于 尺 寸 进 行 选 择 ( 最 长 直 径 ), 能 代 表 所 有 累 及 器 官, 且 测 量 必 须 具 有 良 好 的 重 复 性 有 时 候 当 最 大 的 病 灶 不 能 重 复 测 量 时 可 重 新 选 择 一 个 可 重 复 测 量 的 最 大 病 灶 淋 巴 结 因 其 为 正 常 组 织 且 即 使 没 有 肿 瘤 转 移 仍 可 为 影 像 察 觉 而 需 要 特 别 关 注 定 义 为 可 测 量 结 节 甚 至 是 靶 病 灶 的 病 理 性 淋 巴 结 必 须 符 合 以 下 标 准 :CT 测 量 短 直 径 15 mm 基 线 只 需 要 检 测 短 直 径 放 射 学 家 通 常 借 助 结 节 的 短 直 径 来 判 断 该 结 节 是 否 已 有 肿 瘤 转 移 结 节 尺 寸 一 般 用 影 像 检 测 的 两 维 数 据 来 表 示 (CT 用 轴 平 面,MRI 则 从 轴 面 矢 状 面 或 冠 状 面 中 选 择 一 个 平 面 ) 取 最 小 值 即 为 短 直 径 例 如, 一 个 20 mm 30 mm 的 腹 部 结 节 短 直 径 为 20 mm, 可 视 为 恶 性 的 可 测 量 的 结 节 在 这 个 例 子 中,20 mm 即 是 结 节 的 测 量 值 直 径 10 mm 但 <15 mm 的 结 节 不 应 该 视 为 靶 病 灶 而 <10 mm 的 结 节 则 不 属 于 病 理 结 节 范 畴, 不 必 予 以 记 录 和 进 一 步 观 察 所 有 靶 病 灶 的 直 径 经 过 计 算 所 求 之 和 ( 包 括 非 结 节 病 灶 的 最 长 直 径 和 结 节 病 灶 的 短 直 径 ) 将 作 为 基 线 直 径 总 和 上 报 如 含 有 淋 巴 结 直 径, 如 上 面 提 到 的, 只 将 短 直 径 计 算 在 内 基 线 直 径 总 和 将 作 为 疾 病 基 线 水 平 的 参 考 数 值 其 余 所 有 的 病 灶 包 括 病 理 淋 巴 结 可 视 为 非 靶 病 灶, 无 需 进 行 测 量, 但 应 在 基 线 评 估 时 进 行 记 录 如 记 录 为 存 在, 缺 失 或 极 少 数 情 况 下 明 确 进 展 广 泛 存 在 的 靶 病 灶 可 与 靶 器 官 记 录 在 一 起 ( 如 大 量 扩 增 骨 盆 淋 巴 结 或 大 规 模 肝 转 移 ) 4.3 缓 解 标 准 靶 病 灶 评 估 53 / 85

57 阿 帕 替 尼 片 三 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 开 放 单 臂 探 索 性 临 床 研 究 版 本 号 :1.0 版 ; 完 全 缓 解 (CR): 所 有 靶 病 灶 消 失, 全 部 病 理 淋 巴 结 ( 包 括 靶 结 节 和 非 靶 结 节 ) 短 直 径 必 须 减 少 至 <10 mm 部 分 缓 解 (PR): 靶 病 灶 直 径 之 和 比 基 线 水 平 减 少 至 少 30% 疾 病 进 展 (PD): 以 整 个 实 验 研 究 过 程 中 所 有 测 量 的 靶 病 灶 直 径 之 和 的 最 小 值 为 参 照, 直 径 和 相 对 增 加 至 少 20%( 如 果 基 线 测 量 值 最 小 就 以 基 线 值 为 参 照 ); 除 此 之 外, 必 须 满 足 直 径 和 的 绝 对 值 增 加 至 少 5 mm( 出 现 一 个 或 多 个 新 病 灶 也 视 为 疾 病 进 展 ) 疾 病 稳 定 (SD): 靶 病 灶 减 小 的 程 度 没 达 到 PR, 增 加 的 程 度 也 没 达 到 PD 水 平, 介 于 两 者 之 间, 研 究 时 可 以 直 径 之 和 的 最 小 值 作 为 参 考 靶 病 灶 评 估 的 注 意 事 项 淋 巴 结 : 即 使 鉴 定 为 靶 病 灶 的 淋 巴 结 减 小 至 10 mm 以 内, 每 次 测 量 时 仍 需 记 录 与 基 线 对 应 的 实 际 短 直 径 的 值 ( 与 基 线 测 量 时 的 解 剖 平 面 一 致 ) 这 意 味 着 如 果 淋 巴 结 属 于 靶 病 灶, 即 使 达 到 完 全 缓 解 的 标 准, 也 不 能 说 病 灶 已 全 部 消 失, 因 为 正 常 淋 巴 结 的 短 直 径 就 定 义 为 <10 mm 在 CRF 表 或 其 他 的 记 录 方 式 中 需 在 特 定 位 置 专 门 记 录 靶 淋 巴 节 病 灶 : 对 于 CR, 所 有 淋 巴 节 短 直 径 必 须 <10 mm; 对 于 PR SD 和 PD, 靶 淋 巴 节 短 直 径 实 际 测 量 值 将 被 包 含 在 靶 病 灶 直 径 的 和 之 中 小 到 无 法 测 量 的 靶 病 灶 : 临 床 研 究 中, 基 线 记 录 过 的 所 有 病 灶 ( 结 节 或 非 结 节 ) 在 后 面 的 评 估 中 都 应 再 次 记 录 实 际 测 量 值, 即 使 病 灶 非 常 小 ( 如 2 mm) 但 有 时 候 可 能 太 小 导 致 CT 扫 描 出 的 图 像 十 分 模 糊, 放 射 科 医 生 也 很 难 定 义 出 确 切 的 数 值, 就 可 能 报 告 为 太 小 而 测 量 不 到 出 现 这 种 情 况 时, 在 CRF 表 上 记 录 上 一 个 数 值 是 十 分 重 要 的 如 果 放 射 科 医 生 认 为 病 灶 可 能 消 失 了, 那 也 应 该 记 录 为 0 mm 如 果 病 灶 确 实 存 在 但 比 较 模 糊, 无 法 给 出 精 确 的 测 量 值 时, 可 默 认 为 5 mm ( 注 : 淋 巴 结 出 现 这 种 情 况 的 可 能 性 不 大, 因 其 正 常 情 况 下 一 般 都 具 有 可 测 量 的 尺 寸, 或 者 像 在 腹 膜 后 腔 中 一 样 常 常 为 脂 肪 组 织 所 包 绕 ; 但 是 如 果 也 出 现 这 种 无 法 给 出 测 量 值 的 情 况, 也 默 认 为 5 mm) 5 mm 的 默 认 值 源 于 CT 扫 描 的 切 割 厚 度 ( 这 个 值 不 因 CT 不 同 的 切 割 厚 度 值 而 改 变 ) 由 于 同 一 测 量 值 重 复 出 现 的 几 率 不 大, 提 供 这 个 默 认 值 将 降 低 错 误 评 估 的 风 险 但 需 要 重 申 的 是, 如 果 放 射 医 生 能 给 出 病 灶 大 小 的 确 切 数 值, 即 使 病 灶 直 径 小 于 5 mm, 也 必 须 记 录 54 / 85

58 阿 帕 替 尼 片 三 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 开 放 单 臂 探 索 性 临 床 研 究 版 本 号 :1.0 版 ; 实 际 值 分 离 或 结 合 的 病 灶 : 当 非 结 节 性 病 灶 分 裂 成 碎 片 状 时, 将 各 分 离 部 分 的 最 长 径 加 起 来 计 算 病 灶 的 直 径 之 和 同 样, 对 于 结 合 型 病 灶, 通 过 各 结 合 部 分 间 的 平 面 可 将 其 区 分 开 来, 然 后 计 算 各 自 的 最 大 直 径 但 如 果 结 合 得 密 不 可 分, 最 长 径 应 取 融 合 病 灶 整 体 的 最 长 径 非 靶 病 灶 的 评 估 这 部 分 对 非 靶 病 灶 肿 瘤 的 缓 解 标 准 进 行 了 定 义 虽 然 一 些 非 靶 病 灶 实 际 可 测 量, 但 无 需 测 量, 只 需 在 方 案 规 定 的 时 间 点 进 行 定 性 评 估 即 可 完 全 缓 解 (CR): 所 有 非 靶 病 灶 消 失, 且 肿 瘤 标 记 物 恢 复 至 正 常 水 平 所 有 淋 巴 结 为 非 病 理 尺 寸 ( 短 径 <10 mm) 非 完 全 缓 解 / 非 疾 病 进 展 : 存 在 一 个 或 多 个 非 靶 病 灶 和 / 或 持 续 存 在 肿 瘤 标 记 物 水 平 超 出 正 常 水 平 疾 病 进 展 : 已 存 在 的 非 靶 病 灶 出 现 明 确 进 展 注 : 出 现 一 个 或 多 个 新 病 灶 也 被 视 为 疾 病 进 展 关 于 的 非 靶 病 灶 进 展 评 估 的 特 别 注 意 事 项 关 于 非 靶 病 灶 进 展 的 定 义 补 充 解 释 如 下 : 当 患 者 存 在 可 测 量 非 靶 病 灶 时, 即 使 靶 病 灶 评 估 为 稳 定 或 部 分 缓 解, 要 在 非 靶 病 灶 的 基 础 上 作 出 明 确 进 展 的 定 义, 必 须 满 足 非 靶 病 灶 整 体 的 恶 化 程 度 已 达 到 必 须 终 止 治 疗 的 程 度 而 一 个 或 多 个 非 靶 病 灶 尺 寸 的 一 般 性 增 大 往 往 不 足 以 达 到 进 展 标 准, 因 此, 在 靶 病 灶 为 稳 定 或 部 分 缓 解 时, 仅 依 靠 非 靶 病 灶 的 改 变 就 能 定 义 整 体 肿 瘤 进 展 的 情 况 几 乎 是 十 分 稀 少 的 当 患 者 的 非 靶 病 灶 均 不 可 测 量 时 : 在 一 些 Ⅲ 期 试 验 中, 当 入 选 标 准 中 没 有 规 定 必 须 存 在 可 测 量 病 灶 时, 就 会 出 现 这 种 情 况 整 体 评 估 还 是 参 照 上 文 标 准, 但 因 为 这 种 情 况 下 没 有 病 灶 的 可 测 量 数 据 非 靶 病 灶 的 恶 化 不 容 易 评 估 ( 根 据 定 义 : 必 须 所 有 非 靶 病 灶 都 确 实 无 法 测 量 ), 因 此 当 非 靶 病 灶 改 变 导 致 整 体 疾 病 负 荷 增 加 的 程 度 相 当 于 靶 病 灶 出 现 疾 病 进 展 时, 依 据 非 靶 病 灶 作 出 明 确 进 展 的 定 义, 需 要 建 立 一 种 有 效 的 检 测 方 法 来 进 行 评 估 如 描 述 为 肿 瘤 负 荷 增 加 相 当 于 体 积 额 外 增 加 73%( 相 当 于 可 测 量 病 灶 直 径 增 加 20%) 又 比 如 腹 膜 渗 出 从 微 量 到 大 量 ; 淋 巴 管 病 变 从 局 部 到 广 泛 播 散 ; 或 在 方 案 中 描 述 为 足 够 至 改 变 治 疗 方 55 / 85

59 阿 帕 替 尼 片 三 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 开 放 单 臂 探 索 性 临 床 研 究 版 本 号 :1.0 版 ; 法 例 子 包 括 胸 膜 渗 出 液 从 痕 量 到 大 量, 淋 巴 受 累 从 原 发 部 位 向 远 处 扩 散, 或 者 在 方 案 中 可 能 被 描 述 为 有 必 要 进 行 治 疗 方 面 的 改 变 如 果 发 现 有 明 确 的 进 展, 该 患 者 应 该 在 那 个 时 点 总 体 上 视 为 疾 病 进 展 最 好 具 有 客 观 标 准 可 适 用 于 不 可 测 量 的 病 灶 的 评 估, 注 意, 增 加 的 标 准 必 须 是 可 靠 的 新 病 灶 新 的 恶 性 病 灶 的 出 现 预 示 着 疾 病 的 进 展 ; 因 此 针 对 新 病 变 的 一 些 评 价 是 非 常 重 要 的 目 前 没 有 针 对 影 像 学 检 测 病 灶 的 具 体 标 准, 然 而 一 种 新 的 病 灶 的 发 现 应 该 是 明 确 的 比 如 说, 进 展 不 能 归 因 于 影 像 学 技 术 的 不 同, 成 像 形 态 的 改 变, 或 者 肿 瘤 以 外 的 其 它 病 变 ( 如 : 一 些 所 谓 新 的 骨 病 灶 仅 仅 是 原 病 灶 的 治 愈, 或 原 病 灶 的 复 发 ) 当 病 人 的 基 线 病 灶 出 现 部 分 或 完 全 反 应 时, 这 一 点 非 常 重 要 的, 例 如 : 一 例 肝 脏 病 灶 的 坏 死 可 能 在 CT 报 告 上 定 为 新 的 囊 性 病 变, 而 其 实 不 是 在 随 访 中 已 检 测 到 的 而 在 基 线 检 查 中 未 发 现 的 病 灶 将 视 为 新 的 病 灶, 并 提 示 疾 病 进 展 例 如 一 个 在 基 线 检 查 中 发 现 有 内 脏 病 灶 的 患 者, 当 他 做 CT 或 MRI 的 头 颅 检 查 时 发 现 有 转 移 灶, 该 患 者 的 颅 内 转 移 病 灶 将 被 视 为 疾 病 进 展 的 依 据, 即 使 他 在 基 线 检 查 时 并 未 做 头 颅 检 查 如 果 一 个 新 的 病 灶 是 不 明 确 的, 比 如 因 其 形 态 小 所 致, 则 需 要 进 一 步 的 治 疗 和 随 访 评 价 以 确 认 其 是 否 是 一 个 新 的 病 灶 如 果 重 复 的 检 查 证 实 其 是 一 个 新 的 病 灶, 那 么 疾 病 进 展 的 时 间 应 从 其 最 初 的 发 现 的 时 间 算 起 病 灶 进 行 FDG-PET 评 估 一 般 需 要 额 外 的 检 测 进 行 补 充 确 认,FDG-PET 检 查 和 补 充 CT 检 查 结 果 相 结 合 评 价 进 展 情 况 是 合 理 的 ( 尤 其 是 新 的 可 疑 疾 病 ) 新 的 病 灶 可 通 过 FDG-PET 检 查 予 明 确 的, 依 据 以 下 程 序 执 行 : 基 线 FDG-PET 检 查 结 果 是 阴 性 的, 接 下 来 随 访 的 FDG-PET 检 查 是 阳 性 的, 表 明 疾 病 的 进 展 没 有 进 行 基 线 的 FDG-PET 检 查, 后 续 的 FDG-PET 检 查 结 果 是 阳 性 的 : 如 果 随 访 的 FDG-PET 阳 性 检 查 结 果 发 现 的 新 的 病 变 灶 与 经 CT 检 查 结 果 相 符, 证 明 是 疾 病 进 展 如 果 随 访 的 FDG-PET 的 阳 性 检 查 结 果 发 现 的 新 的 病 变 灶 未 能 得 到 CT 检 查 结 果 的 确 认, 需 再 行 CT 检 查 予 以 确 认 ( 如 果 得 到 确 认, 疾 病 进 展 时 间 从 前 期 FDG-PET 检 查 发 现 异 常 算 起 ) 56 / 85

60 阿 帕 替 尼 片 三 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 开 放 单 臂 探 索 性 临 床 研 究 版 本 号 :1.0 版 ; 如 果 随 访 的 FDG-PET 的 阳 性 检 查 结 果 与 经 CT 检 查 已 存 在 的 病 灶 相 符, 而 该 病 灶 在 影 像 学 检 测 上 无 进 展, 则 疾 病 无 进 展 4.4 最 佳 整 体 疗 效 评 价 最 佳 整 体 疗 效 评 价 是 从 试 验 开 始 至 试 验 结 束 的 最 佳 疗 效 记 录, 同 时 要 把 任 何 必 要 条 件 考 虑 在 内 以 便 确 认 有 时 疗 效 反 应 出 现 在 治 疗 结 束 后, 因 此 方 案 应 该 明 确 治 疗 结 束 后 的 疗 效 评 价 是 否 考 虑 在 最 佳 整 体 疗 效 评 价 之 内 方 案 必 须 明 确 任 何 进 展 前 新 的 治 疗 如 何 影 响 最 佳 疗 效 反 应 患 者 的 最 佳 疗 效 反 应 主 要 依 赖 目 标 病 灶 和 非 目 标 病 灶 的 结 果 以 及 新 病 灶 的 表 现 情 况 此 外, 还 依 赖 于 试 验 性 质 方 案 要 求 及 结 果 衡 量 标 准 具 体 来 说, 在 非 随 机 试 验 中, 疗 效 反 应 情 况 是 首 要 目 标,PR 或 CR 的 疗 效 确 认 是 必 须 的, 以 确 认 哪 个 是 最 佳 整 体 疗 效 反 应 时 间 点 反 应 假 设 在 每 个 方 案 的 具 体 时 间 点 上 都 会 有 疗 效 反 应 发 生 表 1 将 提 供 一 个 基 线 水 平 上 疾 病 可 测 量 的 患 者 人 群 其 在 每 个 时 间 点 上 的 总 体 疗 效 反 应 的 总 结 表 1 时 间 点 反 应 : 有 靶 病 灶 的 受 试 者 ( 包 括 或 者 不 包 括 非 靶 病 灶 ) 目 标 病 灶 非 目 标 病 灶 新 病 灶 总 缓 解 CR CR 非 CR CR 非 CR/ 非 PD 非 PR CR 不 能 评 估 非 PR PR 非 进 展 或 者 不 能 完 全 非 PR 评 估 SD 非 进 展 或 者 不 能 完 全 非 SD 评 估 不 能 完 全 评 估 非 进 展 非 NE PD 任 何 情 况 是 或 否 PD 任 何 情 况 PD 是 或 否 PD 任 何 情 况 任 何 情 况 是 PD CR= 完 全 缓 解,PR= 部 分 缓 解,SD= 疾 病 稳 定,PD= 疾 病 进 展,NE= 不 能 评 估 如 果 患 者 无 可 测 量 病 灶 ( 无 目 标 病 灶 ), 评 估 可 参 见 表 2 表 2 时 间 点 反 应 - 仅 有 非 目 标 病 灶 的 受 试 者 非 目 标 病 灶 新 病 灶 总 缓 解 CR 非 CR 非 CR 或 者 非 PD 非 非 CR 或 非 PD a 不 能 完 全 评 估 非 不 能 评 估 不 能 明 确 的 PD 是 或 否 PD 57 / 85

61 阿 帕 替 尼 片 三 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 开 放 单 臂 探 索 性 临 床 研 究 版 本 号 :1.0 版 ; 任 何 情 况 是 PD a: 对 于 非 目 标 病 灶, 非 CR/ 非 PD 是 指 优 于 SD 的 疗 效 由 于 SD 越 来 越 多 作 为 评 价 疗 效 的 终 点 指 标, 因 而 制 定 非 CR/ 非 PD 的 疗 效, 以 针 对 未 规 定 无 病 灶 可 测 量 的 情 况 评 估 缺 失 和 不 可 评 价 说 明 如 果 在 某 个 特 定 时 间 点 上 无 法 进 行 病 灶 成 像 或 测 量, 则 该 患 者 在 该 时 间 点 上 无 法 评 价 如 果 在 一 个 评 价 中 只 能 对 部 分 病 灶 进 行 评 价, 通 常 这 种 情 况 视 为 在 那 个 时 间 点 无 法 评 价, 除 非 有 证 据 证 实 缺 失 的 病 灶 不 会 影 响 指 定 时 间 点 的 疗 效 反 应 评 价 这 种 情 况 很 可 能 发 生 在 疾 病 进 展 的 情 况 例 如 : 一 个 患 者 在 基 线 水 平 有 3 个 总 和 为 50 mm 的 病 灶, 但 是 随 后 只 有 2 个 病 灶 可 评 价, 总 和 为 80 mm, 该 患 者 将 被 评 价 为 疾 病 进 展, 不 管 缺 失 的 病 灶 影 响 有 多 大 最 佳 总 缓 解 : 全 部 时 间 点 一 旦 患 者 的 所 有 资 料 都 具 备, 其 最 佳 总 缓 解 可 以 确 定 当 研 究 不 需 要 对 完 全 或 部 分 疗 效 反 应 进 行 确 认 时 最 佳 总 缓 解 的 评 估 : 试 验 中 最 佳 疗 效 反 应 是 所 有 时 间 点 上 的 最 佳 反 应 ( 例 如 : 一 个 患 者 在 第 一 周 期 疗 效 评 价 为 SD, 第 二 周 期 评 价 为 PR, 最 后 一 周 期 评 价 为 PD, 但 其 最 佳 总 缓 解 评 价 为 PR 当 最 佳 总 缓 解 评 价 为 SD 时, 其 必 须 满 足 方 案 所 规 定 的 从 基 线 水 平 算 起 的 最 短 时 间 如 果 没 有 达 到 最 短 时 间 的 标 准, 即 使 最 佳 总 缓 解 评 价 为 SD 也 是 不 认 可 的, 该 患 者 的 最 佳 总 缓 解 将 视 随 后 的 评 价 而 定 例 如 : 一 个 患 者 第 一 周 期 评 价 为 SD, 第 二 周 期 为 PD, 但 其 未 达 到 SD 的 最 短 时 间 要 求, 其 最 佳 总 缓 解 评 价 为 PD 同 样 的 患 者 在 第 一 周 期 评 价 为 SD 后 失 访 将 被 视 为 不 可 评 价 当 研 究 需 要 对 完 全 或 部 分 疗 效 反 应 进 行 确 认 时 最 佳 总 缓 解 的 评 估 : 只 有 当 每 一 个 受 试 者 符 合 试 验 规 定 的 部 分 或 者 完 全 缓 解 标 准 而 且 在 方 案 中 特 别 提 及 的 在 随 后 的 时 间 点 ( 一 般 是 四 周 后 ) 再 次 做 疗 效 确 认 后 才 能 宣 称 是 完 全 或 者 部 分 缓 解 在 这 种 情 况 下, 最 佳 总 缓 解 见 表 3 的 说 明 表 3 CR 和 PR 疗 效 需 要 确 认 的 最 佳 总 缓 解 首 个 时 间 点 总 缓 解 随 后 时 间 点 总 缓 解 最 佳 总 缓 解 CR CR CR CR PR SD,PD 或 PR a CR SD 如 果 SD 持 续 足 够 时 间 则 为 SD, 否 则 应 为 PD CR PD 如 果 SD 持 续 足 够 时 间 则 为 SD, 否 则 应 为 PD CR NE 如 果 SD 持 续 足 够 时 间 则 为 SD, 否 则 应 为 NE PR CR PR 58 / 85

62 阿 帕 替 尼 片 三 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 开 放 单 臂 探 索 性 临 床 研 究 版 本 号 :1.0 版 ; PR PR PR PR SD SD PR PD 如 果 SD 持 续 足 够 时 间 则 为 SD, 否 则 应 为 PD PR NE 如 果 SD 持 续 足 够 时 间 则 为 SD, 否 则 应 为 NE NE NE NE CR= 完 全 缓 解,PR= 部 分 缓 解,SD= 疾 病 稳 定,PD= 疾 病 进 展,NE= 不 能 评 估 a: 如 果 在 第 一 个 时 间 点 CR 真 正 出 现, 在 随 后 的 时 间 点 出 现 的 任 何 疾 病, 那 么 即 便 相 对 于 基 线 该 受 试 者 疗 效 达 到 PR 标 准, 其 疗 效 评 价 在 之 后 的 时 间 点 仍 然 为 PD( 因 为 在 CR 之 后 疾 病 将 再 次 出 现 ) 最 佳 缓 解 取 决 于 是 否 在 最 短 的 治 疗 间 隔 内 出 现 SD 然 而 有 时 第 一 次 评 价 为 CR, 但 随 后 的 时 间 点 扫 描 提 示 小 病 灶 似 乎 依 然 出 现, 因 而 实 际 上 受 试 者 疗 效 在 第 一 个 时 间 点 应 该 是 PR 而 不 是 CR 在 这 种 情 况 下, 首 次 CR 判 断 应 该 被 修 改 为 PR, 同 时 最 好 的 反 应 是 PR 疗 效 评 估 的 特 别 提 示 当 结 节 性 病 灶 被 包 括 在 总 的 靶 病 灶 评 估 中, 同 时 该 结 节 大 小 缩 小 到 正 常 大 小 时 (<10 mm), 它 们 依 然 会 有 一 个 病 灶 大 小 扫 描 报 告 为 了 避 免 过 高 评 估 基 于 结 节 大 小 增 加 所 反 映 的 情 况, 即 便 是 结 节 正 常, 测 量 结 果 也 将 被 记 录 正 如 前 面 已 经 提 及 的, 这 就 意 味 着 疗 效 为 完 全 缓 解 的 受 试 者,CRF 表 上 也 不 会 记 录 为 0 若 试 验 过 程 中 需 要 进 行 疗 效 确 认, 重 复 的 不 可 测 量 时 间 点 将 使 最 佳 疗 效 评 估 变 得 复 杂 试 验 的 分 析 计 划 必 须 说 明, 在 确 定 疗 效 时, 这 些 缺 失 的 数 据 / 评 估 可 以 被 解 释 清 楚 比 如, 在 大 部 分 试 验 中, 可 以 将 某 受 试 者 PR-NE-PR 的 反 应 作 为 得 到 了 疗 效 确 认 当 受 试 者 出 现 健 康 情 况 整 体 恶 化 要 求 停 止 给 药 治 疗, 但 是 没 有 客 观 证 据 证 明 时, 应 该 被 报 道 为 症 状 性 进 展 即 便 在 治 疗 终 止 后 也 应 该 尽 量 去 评 估 客 观 进 展 的 情 况 症 状 性 恶 化 不 是 客 观 反 应 的 评 估 描 述 : 它 是 停 止 治 疗 的 原 因 那 样 的 受 试 者 的 客 观 反 应 情 况 将 通 过 表 1 到 3 所 示 的 目 标 和 非 目 标 病 灶 情 况 进 行 评 估 定 义 为 早 期 进 展, 早 期 死 亡 和 不 可 评 估 的 情 况 是 研 究 特 例, 且 应 该 在 每 个 方 案 中 进 行 明 确 的 描 述 ( 取 决 于 治 疗 间 期 和 治 疗 周 期 ) 在 一 些 情 况 下, 从 正 常 组 织 中 辨 别 局 部 病 灶 比 较 困 难 当 完 全 缓 解 的 的 评 估 基 于 这 样 的 定 义 时, 推 荐 在 进 行 局 部 病 灶 完 全 缓 解 的 疗 效 评 估 前 进 行 活 检 当 一 些 受 试 者 局 部 病 灶 影 像 学 检 测 结 果 异 常 被 认 为 是 代 表 了 病 灶 纤 维 化 或 者 疤 痕 形 成 时,FDG-PET 被 当 作 与 活 检 相 似 的 评 估 标 准, 用 来 对 完 全 缓 解 进 行 疗 效 确 认 在 此 种 情 况 下, 应 该 在 方 案 中 对 FDG-PET 的 应 用 进 行 前 瞻 性 描 述, 同 时 以 针 对 此 情 况 专 科 医 学 文 献 的 报 告 作 为 支 持 但 是 必 须 意 识 到 的 是 由 于 FDG-PET 和 活 59 / 85

63 阿 帕 替 尼 片 三 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 开 放 单 臂 探 索 性 临 床 研 究 版 本 号 :1.0 版 ; 检 本 身 的 限 制 性 ( 包 括 二 者 的 分 辨 率 和 敏 感 性 高 低 ), 将 会 导 致 完 全 缓 解 评 估 时 的 假 阳 性 结 果 对 于 不 明 确 的 进 展 发 现 ( 如 非 常 小 的 不 确 定 的 新 病 灶 ; 原 有 病 灶 的 囊 性 变 或 坏 死 病 变 ) 治 疗 可 以 持 续 到 下 一 次 评 估 如 果 在 下 一 次 评 估 中, 证 实 了 疾 病 进 展, 进 展 日 期 应 该 是 先 前 出 现 疑 似 进 展 的 日 期 4.5 肿 瘤 重 新 评 价 的 频 率 治 疗 期 间 肿 瘤 重 新 评 价 的 频 率 决 定 于 治 疗 方 案, 并 应 与 治 疗 的 类 型 和 日 程 安 排 相 符 但 是 在 治 疗 的 受 益 效 果 不 清 楚 的 Ⅱ 期 试 验 中, 每 6~8 周 ( 时 间 设 计 在 一 个 周 期 的 结 束 点 ) 进 行 随 访 是 合 理 的, 在 特 殊 方 案 或 情 况 下 可 调 整 时 间 间 隔 长 度 方 案 应 该 具 体 指 明 哪 些 组 织 部 位 需 要 进 行 基 线 水 平 的 评 估 ( 通 常 是 那 些 最 可 能 与 所 研 究 肿 瘤 类 型 的 转 移 病 变 密 切 相 关 的 组 织 部 位 ) 和 评 价 重 复 的 频 率 正 常 情 况 下, 靶 病 灶 和 非 靶 病 灶 在 每 次 评 估 时 都 应 进 行 评 价, 在 一 些 可 选 择 的 情 形 下, 某 些 非 目 标 病 灶 评 价 频 率 可 以 小 一 些, 例 如, 目 标 疾 病 的 疗 效 评 价 确 认 为 CR 或 怀 疑 有 骨 性 病 变 进 展 时 才 需 重 复 骨 扫 描 治 疗 结 束 后, 重 新 评 价 肿 瘤 取 决 于 是 否 把 缓 解 率 或 者 是 到 出 现 某 一 事 件 ( 进 展 / 死 亡 ) 的 时 间 作 为 临 床 试 验 终 点 如 为 出 现 某 一 事 件 时 间 ( 如 :TTP/DFS 1 /PFS) 则 需 要 进 行 方 案 中 规 定 的 常 规 重 复 评 价 特 别 是 在 随 机 比 较 试 验 中, 预 定 的 评 价 应 该 列 在 时 间 表 内 ( 如 : 治 疗 中 的 6~8 周, 或 治 疗 后 的 3~4 个 月 ), 不 应 受 到 其 他 因 素 的 影 响, 如 治 疗 延 迟 给 药 间 隔 和 任 何 其 他 在 疾 病 评 价 时 间 选 择 上 可 能 导 致 治 疗 臂 不 均 衡 的 事 件 等 4.6 疗 效 评 估 / 缓 解 期 的 确 认 确 认 对 于 以 疗 效 为 主 要 研 究 终 点 的 非 随 机 临 床 研 究, 必 须 对 PR 和 CR 的 疗 效 进 行 确 认, 以 保 证 疗 效 不 是 评 价 失 误 的 结 果 这 也 允 许 在 有 历 史 数 据 的 情 况 下, 对 结 果 进 行 合 理 的 解 释, 但 这 些 试 验 的 历 史 数 据 中 的 疗 效 也 应 进 行 过 确 认 但 在 所 有 其 他 情 况 下, 如 随 机 试 验 (Ⅱ 或 Ⅲ 期 ) 或 者 以 疾 病 稳 定 或 者 疾 病 进 展 为 主 要 研 究 终 点 的 研 究 中, 不 再 需 要 疗 效 确 认, 因 为 这 对 于 试 验 结 果 的 解 释 没 有 价 值 然 而 取 消 疗 效 确 认 的 要 求, 就 会 使 防 止 偏 移 作 用 的 中 心 审 查 显 得 更 加 重 要, 特 别 是 1 Disease free survival 无 疾 病 生 存 期 60 / 85

64 阿 帕 替 尼 片 三 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 开 放 单 臂 探 索 性 临 床 研 究 版 本 号 :1.0 版 ; 在 非 盲 态 实 验 研 究 中 SD 的 情 况 下, 在 试 验 开 始 后 的 最 短 时 间 间 隔 内 ( 一 般 不 少 于 6~8 周 ), 至 少 有 一 次 测 量 符 合 方 案 中 规 定 的 SD 标 准 总 缓 解 期 总 缓 解 期 是 从 测 量 首 次 符 合 CR 或 PR( 无 论 哪 个 先 测 量 到 ) 标 准 的 时 间 到 首 次 真 实 记 录 疾 病 复 发 或 进 展 的 时 间 ( 把 试 验 中 记 录 的 最 小 测 量 值 作 为 疾 病 进 展 的 参 考 ) 总 完 全 缓 解 时 间 是 从 测 量 首 次 符 合 CR 标 准 的 时 间 到 首 次 真 实 记 录 疾 病 复 发 或 进 展 的 时 间 疾 病 稳 定 期 是 从 治 疗 开 始 到 疾 病 进 展 的 时 间 ( 在 随 机 化 试 验 中, 从 随 机 分 组 的 时 间 开 始 ), 以 试 验 中 最 小 的 总 和 作 为 参 考 ( 如 果 基 线 总 和 最 小, 则 作 为 PD 计 算 的 参 考 ) 疾 病 稳 定 期 的 临 床 相 关 性 因 不 同 研 究 和 不 同 疾 病 而 不 同 如 果 在 某 一 特 定 的 试 验 中, 以 维 持 最 短 时 间 稳 定 期 的 病 人 比 例 作 为 研 究 终 点, 方 案 应 特 别 说 明 SD 定 义 中 两 个 测 量 间 的 最 短 时 间 间 隔 注 意 : 缓 解 期 稳 定 期 以 及 PFS 受 基 线 评 价 后 随 访 频 率 的 影 响 定 义 标 准 随 访 频 率 不 属 于 本 指 导 原 则 范 围 随 访 频 率 应 考 虑 许 多 因 素, 如 疾 病 类 型 和 分 期 治 疗 周 期 及 标 准 规 范 等 但 若 需 进 行 试 验 间 的 比 较, 应 考 虑 这 些 测 量 终 点 准 确 度 的 限 制 4.7 PFS/TTP Ⅱ 期 临 床 试 验 本 指 导 原 则 主 要 关 注 Ⅱ 期 临 床 试 验 中 客 观 缓 解 作 为 研 究 终 点 的 应 用 在 某 些 情 况 下, 缓 解 率 可 能 不 是 评 价 新 药 / 新 方 案 潜 在 抗 癌 活 性 的 最 优 选 择 在 这 些 情 况 下, 分 界 时 间 点 上 的 PFS/PPF 可 认 为 是 提 供 新 药 生 物 活 性 的 原 始 信 号 的 合 适 替 代 指 标 但 是 很 明 显, 在 一 个 非 对 照 试 验 中, 这 些 评 价 会 受 到 质 疑, 因 为 貌 似 有 价 值 的 观 察 可 能 与 病 人 的 筛 选 等 生 物 学 因 素 有 关, 而 非 药 物 干 预 的 作 用 因 此, 以 这 些 作 为 研 究 终 点 的 Ⅱ 期 临 床 试 验 最 好 设 计 随 机 对 照 但 某 些 肿 瘤 的 临 床 表 现 始 终 如 一 ( 通 常 一 直 状 况 差 ), 非 随 机 试 验 也 是 合 理 的 但 是 在 这 些 情 况 下, 因 缺 少 阳 性 对 照, 评 估 预 期 PFS 或 PPF 2 时, 需 小 心 记 录 疗 效 证 据 61 / 85

65 阿 帕 替 尼 片 三 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 开 放 单 臂 探 索 性 临 床 研 究 版 本 号 :1.0 版 ; 附 件 6 CTC-AE_4.0( 中 文 版 部 分 内 容 ) 血 液 和 淋 巴 系 统 疾 病 Grade ( 分 级 ) 不 良 事 件 贫 血 血 红 蛋 白 < 正 常 值 下 限 g/dl; < 正 常 值 下 限 mmol/l; < 正 常 值 下 限 g/l 血 红 蛋 白 < g/dl; < mmol/l; <100-80g/L 血 红 蛋 白 <8.0 g/dl ; <4.9 mmol/l; <80 g/l; 需 要 输 血 治 疗 危 及 生 命 ; 需 要 紧 急 治 疗 死 亡 定 义 : 100 ml 血 液 中 的 血 红 蛋 白 总 量 降 低 为 特 征 的 疾 病, 贫 血 的 体 征 和 症 状 包 括 : 皮 肤 和 粘 膜 苍 白, 短 促 呼 吸, 心 悸, 柔 和 的 收 缩 期 杂 音, 倦 怠 和 易 疲 劳 骨 髓 细 胞 过 少 轻 微 细 胞 过 少 或 减 少 25% ( 按 不 同 的 年 龄 组 ) 中 度 细 胞 过 少, 或 者 减 少 量 介 于 正 常 值 的 25%~50% 之 间 重 度 细 胞 过 少, 或 者 减 少 量 大 于 正 常 值 的 50%, 而 不 大 于 正 常 值 的 75% 再 生 障 碍 持 续 2 周 以 上 死 亡 定 义 : 骨 髓 造 血 功 能 降 低 为 特 征 的 疾 病 发 热 性 中 型 粒 细 胞 减 少 - - 绝 对 中 性 粒 细 胞 数 <1000/mm 3 伴 随 体 温 >38.3 (101 F) 或 者 温 度 持 续 >=38 (100.4 F) 超 过 1 小 时 危 及 生 命 ; 需 要 紧 急 治 疗 死 亡 定 义 : 中 性 粒 细 胞 绝 对 数 值 不 足 1000/mm3, 伴 随 体 温 >38.3 (101 F) 或 者 温 度 持 续 >=38 (100.4 F) 超 过 1 小 时 62 / 84

66 阿 帕 替 尼 片 三 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 开 放 单 臂 探 索 性 临 床 研 究 版 本 号 :1.0 版 ; 血 液 和 淋 巴 系 统 疾 病 Grade ( 分 级 ) 不 良 事 件 溶 血 仅 有 实 验 室 检 查 异 常 ( 如 溶 血 的 证 据 和 血 红 蛋 白 降 需 要 输 血 和 ( 或 ) 药 物 治 危 及 生 命 ; 需 要 紧 急 治 疗 死 亡 直 接 抗 球 蛋 白 试 验 ;DAT; 低 2g 疗 ( 如 类 固 醇 激 素 ) Coombs'; 裂 红 细 胞 ; 结 合 珠 蛋 白 降 低 ) 定 义 : 实 验 检 查 显 示 大 量 红 细 胞 膜 破 裂 导 致 的 疾 患 白 细 胞 增 多 - - >100,000/mm 3 白 细 胞 积 滞 ; 需 要 紧 急 治 死 亡 疗 定 义 : 实 验 检 查 结 果 显 示 全 血 中 白 细 胞 数 量 增 多 63 / 84

67 阿 帕 替 尼 片 三 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 开 放 单 臂 探 索 性 临 床 研 究 版 本 号 :1.0 版 ; 胃 肠 道 疾 病 Grade ( 分 级 ) 不 良 事 件 腹 胀 无 症 状 ; 仅 临 床 诊 断 发 有 症 状 ; 影 响 工 具 性 日 极 度 不 适 ; 影 像 个 人 日 - - 现 ; 无 需 治 疗 常 生 活 活 动 常 生 活 活 动 定 义 : 腹 部 膨 隆 胀 大 腹 痛 轻 度 疼 痛 中 度 疼 痛 ; 影 响 工 具 性 日 常 生 活 活 动 重 度 疼 痛 ; 影 像 个 人 日 常 生 活 活 动 - - 定 义 : 感 觉 腹 部 出 现 显 著 不 适 感 腹 水 无 症 状 ; 仅 临 床 检 查 或 有 症 状 ; 需 要 内 科 治 疗 严 重 症 状 ; 需 要 侵 入 性 危 及 生 命 ; 需 要 紧 急 手 死 亡 诊 断 所 见 ; 无 需 治 疗 治 疗 术 治 疗 定 义 : 腹 腔 中 出 现 浆 液 或 血 液 的 聚 集 64 / 84

68 阿 帕 替 尼 片 三 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 开 放 单 臂 探 索 性 临 床 研 究 版 本 号 :1.0 版 ; 胃 肠 道 疾 病 Grade ( 分 级 ) 不 良 事 件 便 秘 偶 然 或 间 断 性 出 现 ; 偶 然 持 续 使 用 缓 泻 剂 或 灌 肠 ; 需 手 工 疏 通 的 顽 固 性 便 秘 ; 危 及 生 命 ; 需 要 紧 急 死 亡 使 用 粪 便 软 化 剂, 缓 泻 剂, 影 响 工 具 性 日 常 生 活 活 影 响 个 人 日 常 生 活 活 动 治 疗 饮 食 习 惯 调 整 或 灌 肠 动 定 义 : 出 现 不 规 则 的 和 次 数 较 少 的 排 便, 或 难 于 排 便 腹 泻 与 基 线 相 比, 大 便 次 数 增 与 基 线 相 比, 大 便 次 数 与 基 线 相 比, 大 便 次 数 增 加 危 及 生 命 ; 需 要 紧 急 死 亡 加 每 天 <4 次 ; 造 瘘 口 排 出 增 加 每 天 4~6 次 ; 静 脉 补 每 天 7 次 ; 大 便 失 禁 ; 需 要 治 疗 物 轻 度 增 加 液 <24 小 时, 造 瘘 口 排 出 院 治 疗 ; 造 瘘 口 排 出 物 重 度 物 中 度 增 加 增 加 ; 影 响 个 人 日 常 生 活 活 动 定 义 : 频 繁 的 水 样 的 排 便 消 化 不 良 轻 微 ; 无 需 治 疗 中 度 ; 需 要 药 物 治 疗 严 重 ; 需 要 手 术 治 疗 - - 定 义 : 消 化 不 良 引 起 胃 部 不 适 ( 通 常 胃 部 疼 痛 感 ), 症 状 包 括 : 灼 烧 感 胃 气 胀 烧 心 恶 心 和 呕 吐 65 / 84

69 阿 帕 替 尼 片 三 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 开 放 单 臂 探 索 性 临 床 研 究 版 本 号 :1.0 版 ; 胃 肠 道 疾 病 Grade ( 分 级 ) 不 良 事 件 大 便 失 禁 偶 然 需 要 使 用 垫 子 每 日 需 要 使 用 垫 子 严 重 ; 需 要 择 期 手 术 治 - - 疗 定 义 : 不 能 控 制 粪 便 从 直 肠 排 出 为 特 征 的 疾 患 肠 胃 胀 气 轻 微 ; 无 需 治 疗 中 等 症 状 ; 持 续 性 ; 心 理 后 遗 症 定 义 : 消 化 道 中 存 在 过 多 气 体 聚 集 的 状 态 胃 出 血 轻 症 ; 无 需 治 疗 中 度 ; 需 要 内 科 治 疗 或 需 要 输 血, 放 射 学, 内 窥 危 及 生 命 ; 需 要 紧 急 治 疗 死 亡 轻 微 止 血 治 疗 镜 或 择 期 手 术 治 疗 定 义 : 胃 壁 出 现 出 血 为 特 征 的 疾 患 胃 穿 孔 - 有 症 状 ; 需 要 内 科 治 疗 严 重 ; 择 期 手 术 治 疗 危 及 生 命 ; 需 要 紧 急 手 术 死 亡 治 疗 定 义 : 胃 管 壁 破 裂 为 特 征 的 疾 患 66 / 84

70 阿 帕 替 尼 片 三 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 开 放 单 臂 探 索 性 临 床 研 究 版 本 号 :1.0 版 ; 胃 肠 道 疾 病 Grade ( 分 级 ) 不 良 事 件 下 消 化 道 出 血 轻 度 ; 无 需 治 疗 中 度 ; 药 物 治 疗 或 者 较 小 需 要 输 血, 放 射 学, 内 窥 危 及 生 命 ; 需 要 紧 急 死 亡 的 止 血 治 疗 镜, 或 择 期 手 术 治 疗 治 疗 定 义 : 下 消 化 道 ( 小 肠, 大 肠 和 肛 门 ) 出 现 出 血 为 特 征 的 疾 患 口 腔 粘 膜 炎 无 症 状 或 轻 症 ; 无 需 治 疗 中 度 疼 痛 ; 不 影 响 经 口 进 重 度 疼 痛 ; 影 响 经 口 进 食 危 及 生 命 ; 需 要 紧 急 死 亡 食 ; 需 要 调 整 饮 食 治 疗 定 义 : 口 腔 粘 膜 出 现 炎 症 恶 心 食 欲 降 低, 不 伴 进 食 习 惯 经 口 摄 食 减 少 不 伴 明 显 的 经 口 摄 入 能 量 和 水 分 不 - - 改 变 体 重 下 降, 脱 水 或 营 养 不 足 ; 需 要 鼻 饲, 全 肠 外 营 良 养 或 者 住 院 定 义 : 以 反 胃 和 / 或 急 需 呕 吐 为 特 征 的 状 态 67 / 84

71 阿 帕 替 尼 片 三 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 开 放 单 臂 探 索 性 临 床 研 究 版 本 号 :1.0 版 ; 胃 肠 道 疾 病 Grade ( 分 级 ) 不 良 事 件 胃 梗 阻 无 症 状 ; 仅 临 床 检 查 和 诊 有 症 状 ; 胃 肠 功 能 改 变 ; 需 要 住 院 治 疗 ; 择 期 手 术 危 及 生 命 ; 需 要 紧 急 死 亡 断 发 现 ; 无 需 治 疗 影 响 日 常 生 活 工 具 性 活 动 治 疗 ; 影 响 个 人 日 常 生 活 手 术 治 疗 定 义 : 胃 内 容 物 正 常 流 向 受 阻 的 疾 患 胃 痛 轻 度 疼 痛 中 度 疼 痛 ; 影 响 工 具 性 日 常 生 活 活 动 活 动 ; 致 残 重 度 疼 痛 ; 影 响 个 人 日 常 生 活 活 动 - - 定 义 : 发 生 在 胃 部 的 显 著 不 适 感 上 消 化 道 出 血 轻 度 ; 无 需 治 疗 中 度 ; 需 要 药 物 治 疗 或 者 需 要 输 血, 放 射 学, 内 窥 危 及 生 命 ; 需 要 紧 急 治 疗 死 亡 很 小 的 止 血 处 理 镜 或 择 期 手 术 治 疗 定 义 : 上 消 化 道 ( 口 腔, 咽, 食 管 和 胃 ) 出 现 出 血 为 特 征 的 疾 患 呕 吐 24 小 时 内 1-2 发 作 ( 间 隔 5 24 小 时 内 3-5 发 作 ( 间 隔 5 24 小 时 内 发 作 >=6 次 ( 间 危 及 生 命 ; 需 要 紧 急 治 疗 死 亡 分 钟 ) 分 钟 ) 隔 5 分 钟 ) 定 义 : 胃 内 容 物 经 口 吐 出 的 一 种 反 射 动 作 68 / 84

72 阿 帕 替 尼 片 三 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 开 放 单 臂 探 索 性 临 床 研 究 版 本 号 :1.0 版 ; 一 般 病 情 和 用 药 部 位 的 表 现 Grade ( 分 级 ) 不 良 事 件 疲 劳 疲 劳, 休 息 后 缓 解 疲 劳, 休 息 后 不 能 缓 解 ; 影 响 日 常 生 活 工 具 性 活 动 疲 劳, 休 息 后 不 能 缓 解 ; 影 响 个 人 日 常 生 活 活 动 - - 定 义 : 全 身 处 于 无 力 状 态, 不 易 鼓 起 精 神 完 成 日 常 工 作 发 热 ( > ( >40.0 (>104.0 F) >40.0 (>104.0 F) 超 死 亡 F) F) <=24 hrs 过 24 hrs 定 义 : 机 体 温 度 高 于 正 常 值 上 限 流 行 性 感 冒 样 症 状 轻 微 流 感 样 症 状 中 度 症 状 ; 影 响 工 具 性 日 常 生 活 活 动 严 重 症 状 ; 影 响 个 人 日 常 生 活 活 动 - - 定 义 : 出 现 一 系 列 类 似 流 感 患 者 的 临 床 症 状 的 疾 患 症 状 包 括 : 发 热, 寒 战, 全 身 酸 酸 痛, 全 身 乏 力, 食 欲 缺 乏 和 口 腔 干 燥 69 / 84

73 阿 帕 替 尼 片 三 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 开 放 单 臂 探 索 性 临 床 研 究 版 本 号 :1.0 版 ; 一 般 病 情 和 用 药 部 位 的 表 现 Grade ( 分 级 ) 不 良 事 件 局 限 性 水 肿 局 限 性 于 特 定 区 域, 不 会 中 等 的 局 限 性 水 肿, 需 要 重 度 局 限 性 水 肿, 需 要 治 - - 致 残 或 功 能 损 伤 治 疗 ; 影 响 工 具 性 日 常 生 疗 ; 影 响 个 人 日 常 生 活 活 活 活 动 动 定 义 : 特 定 的 解 剖 区 域 出 现 过 多 的 液 体 聚 集, 引 起 肿 胀 全 身 乏 力 不 舒 适 感 或 健 康 状 况 不 佳 不 舒 适 感 或 健 康 状 况 不 佳 ; 影 响 工 具 性 日 常 生 活 活 动 定 义 : 全 身 不 舒 适 感, 身 体 不 佳 的 状 态 感 染 和 传 染 性 疾 病 70 / 84

74 阿 帕 替 尼 片 三 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 开 放 单 臂 探 索 性 临 床 研 究 版 本 号 :1.0 版 ; Grade ( 分 级 ) 不 良 事 件 上 呼 吸 道 感 染 - 中 度 ; 需 要 口 服 药 物 疗 ( 抗 需 要 静 脉 给 予 抗 菌 剂, 抗 危 及 生 命 ; 需 要 紧 急 治 疗 死 亡 生 素, 抗 真 菌 或 抗 病 毒 治 真 菌 或 抗 病 毒 药 物 治 疗 ; 疗 ) 需 要 放 射 学, 内 窥 镜 或 手 术 治 疗 定 义 : 上 呼 吸 道 ( 鼻 旁 窦, 咽 或 气 管 ) 出 现 感 染 尿 道 感 染 - 局 限 的 ; 局 部 治 疗 ( 例 如 : 需 要 静 脉 给 予 抗 菌 剂, 抗 危 及 生 命 ; 需 要 紧 急 治 疗 死 亡 局 部 抗 生 素, 抗 真 菌 或 抗 真 菌 或 抗 病 毒 药 物 治 疗 ; 病 毒 治 疗 ) 需 要 放 射 学, 内 窥 镜 或 手 术 治 疗 定 义 : 发 生 于 尿 道 的 感 染 性 疾 患 尿 路 感 染 - 局 限 的 ; 局 部 治 疗 ( 例 如 : 需 要 静 脉 给 予 抗 菌 剂, 抗 危 及 生 命 ; 需 要 紧 急 治 疗 死 亡 局 部 抗 生 素, 抗 真 菌 或 抗 真 菌 或 抗 病 毒 药 物 治 疗 ; 病 毒 治 疗 ) 需 要 放 射 学, 或 手 术 治 疗 定 义 : 尿 路 的 感 染, 通 常 发 生 在 膀 胱 和 尿 道 71 / 84

75 阿 帕 替 尼 片 三 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 开 放 单 臂 探 索 性 临 床 研 究 版 本 号 :1.0 版 ; 医 学 检 查 Grade ( 分 级 ) 不 良 事 件 活 化 部 分 凝 血 活 酶 时 间 延 长 > 正 常 值 上 限 倍 正 常 值 > 倍 正 常 值 上 限 >2.5 x 正 常 值 上 限 ; 出 血 - - 上 限 定 义 : 实 验 室 检 查 显 示, 与 对 照 组 相 比, 部 分 促 凝 血 酶 原 时 间 显 著 延 长, 是 凝 血 性 疾 病 的 一 个 指 标, 部 分 凝 血 时 间 酶 原 时 间 延 长 可 以 发 生 在 多 种 疾 病, 为 原 发 性 疾 病 和 药 物 治 疗 所 致 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 增 高 > 正 常 值 上 限 倍 正 常 值 > 倍 正 常 值 上 限 > 倍 正 常 值 上 限 >20.0 倍 正 常 值 上 限 - 上 限 定 义 : 实 验 室 检 查 显 示, 血 液 样 本 中 丙 氨 酸 转 移 酶 (ALT 或 SGPT) 水 平 增 高 碱 性 磷 酸 酶 增 高 > 正 常 值 上 限 倍 正 常 值 > 倍 正 常 值 上 限 > 倍 正 常 值 上 限 >20.0 倍 正 常 值 上 限 - 上 限 定 义 : 实 验 室 检 查 显 示, 血 液 样 本 中 碱 性 磷 酸 酶 水 平 增 高 天 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶 增 高 > 正 常 值 上 限 倍 正 常 值 > 倍 正 常 值 上 限 > 倍 正 常 值 上 限 >20.0 倍 正 常 值 上 限 - 上 限 定 义 : 实 验 室 检 查 显 示, 血 液 样 本 中 天 冬 氨 酸 转 移 酶 (AST 或 SGOT) 水 平 增 高 血 胆 红 素 增 高 > 正 常 值 上 限 倍 正 常 值 上 限 > 倍 正 常 值 上 限 > 倍 正 常 值 上 限 >10.0 倍 正 常 值 上 限 - 定 义 : 实 验 室 检 查 显 示, 血 液 样 本 中 胆 红 素 水 平 异 常 升 高 以 及 出 现 与 过 多 胆 红 素 相 关 的 黄 疸 72 / 84

76 阿 帕 替 尼 片 三 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 开 放 单 臂 探 索 性 临 床 研 究 版 本 号 :1.0 版 ; 医 学 检 查 Grade ( 分 级 ) 不 良 事 件 心 电 图 QT 间 期 延 长 QTc ms QTc ms 至 少 在 两 个 ECGs 上 出 现 QTc >= 501 ms QTc >= 501 或 者 从 基 线 改 变 >60 ms 和 尖 端 扭 转 型 室 性 心 动 过 速 或 重 度 心 律 失 常 体 征 / 症 状 - 定 义 :QT 间 期 异 常 延 长 的 心 律 失 常 纤 维 蛋 白 原 降 低 < 倍 正 常 值 下 限 < 倍 正 常 值 下 限 < 倍 正 常 值 下 限 <0.25 倍 正 常 值 下 限 或 从 - 或 从 基 线 降 低 <25% 或 从 基 线 起 降 低 25% 或 从 基 线 起 降 低 50 -<75% 基 线 起 降 低 75%, 或 绝 对 -<50% 值 <50 mg/dl 定 义 : 实 验 室 检 查 显 示, 血 液 样 本 中 纤 维 蛋 白 原 水 平 降 低 γ 谷 氨 酰 胺 转 移 酶 增 高 > 正 常 值 上 限 倍 正 > 倍 正 常 值 上 限 > 倍 正 常 值 上 >20.0 倍 正 常 值 上 限 - 常 值 上 限 限 定 义 : 实 验 室 检 查 显 示, 血 液 样 本 中 γ 谷 氨 酰 胺 转 移 酶 (GGT) 水 平 增 高, 超 过 正 常 水 平 GGT 催 化 γ 谷 氨 酸 多 肽 的 γ 氨 基 转 移 到 另 一 个 多 肽 氨 基 酸 或 水 73 / 84

77 阿 帕 替 尼 片 三 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 开 放 单 臂 探 索 性 临 床 研 究 版 本 号 :1.0 版 ; 医 学 检 查 Grade ( 分 级 ) 不 良 事 件 血 红 蛋 白 增 高 >0-2 gm/dl 正 常 值 上 限 >2-4 gm/dl 正 常 值 上 限 或 正 >4 gm/dl 正 常 值 上 限 或 正 - - 或 者 高 于 基 线 ( 如 果 基 线 常 值 上 限 或 者 高 于 基 线 ( 如 常 值 上 限 或 者 高 于 基 线 ( 如 高 于 正 常 值 上 限 ) 果 基 线 高 于 正 常 值 上 限 ) 果 基 线 高 于 正 常 值 上 限 ) 定 义 : 实 验 室 检 测 显 示, 生 物 样 本 中 血 红 蛋 白 水 平 升 高 INR 增 高 >1-1.5 倍 正 常 值 上 > 倍 正 常 值 上 >2.5 倍 正 常 值 上 限 ; > 限 ; >1-1.5 倍 基 线 水 平 限 ; > 倍 基 线 水 倍 基 线 水 平 ( 抗 凝 时 ) ( 抗 凝 时 ) 平 ( 抗 凝 时 ) 定 义 : 实 验 室 检 查 结 果 显 示, 患 者 凝 血 酶 原 时 间 与 对 照 样 本 的 比 值 升 高 淋 巴 细 胞 计 数 增 高 - >4000/mm3-20,000/mm3 >20,000/mm3 - - 定 义 : 血 液 体 液 和 骨 髓 中 淋 巴 细 胞 计 数 升 高 医 学 检 查 74 / 84

78 阿 帕 替 尼 片 三 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 开 放 单 臂 探 索 性 临 床 研 究 版 本 号 :1.0 版 ; Grade ( 分 级 ) 不 良 事 件 中 性 粒 细 胞 计 数 降 低 < 正 常 值 下 限 /mm3; < 正 常 值 下 限 - 1.5x 10e9 /L < /mm3;< x 10e9 /L < /mm3; < x10e9 /L <500/mm3; <0.5 x 10e9 /L - 定 义 : 临 床 检 查 显 示, 血 液 中 中 性 粒 细 胞 数 量 降 低 血 小 板 计 数 降 低 < 正 常 值 下 限 - 5,000/mm3; < 正 常 值 下 限 x 10e9 /L <75,000-50,000/mm3 ; < x 10e9 /L <50,000-25,000/mm3 ; < x 10e9 /L <25,000/mm3 ; <25.0 x 10e9/L - 定 义 : 临 床 检 测 显 示, 血 液 中 血 小 板 计 数 降 低 尿 量 减 少 - - 少 尿 症 (8 小 时 尿 量 <80 ml) 定 义 : 与 以 往 相 比, 排 尿 量 减 少 无 尿 (24 小 时 内 尿 量 <240 ml) - 体 重 降 低 参 照 基 线, 体 重 减 轻 5-<10% 参 照 基 线, 体 重 减 轻 10 - <20%, 需 要 给 予 营 养 支 持 参 照 基 线, 体 重 减 轻 >=20%; 需 要 鼻 饲 或 全 肠 外 营 养 - - 白 细 胞 数 降 低 < 正 常 值 下 限 /mm3; < 正 常 值 下 限 x 10e9 /L < /mm3; < x 10e9 /L < /mm3; < x 10e9 /L <1000/mm3; <1.0 x 10e9 /L - 定 义 : 实 验 室 检 查 显 示, 血 液 样 本 中 白 细 胞 数 辆 降 低 新 陈 代 谢 与 营 养 不 良 75 / 84

79 阿 帕 替 尼 片 三 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 开 放 单 臂 探 索 性 临 床 研 究 版 本 号 :1.0 版 ; Grade ( 分 级 ) 不 良 事 件 葡 糖 耐 受 不 良 无 症 状 ; 仅 临 床 检 查 或 诊 有 症 状 ; 需 要 饮 食 调 整 或 严 重 ; 给 予 胰 岛 素 治 疗 危 及 生 命 ; 需 要 紧 急 治 疗 死 亡 断 所 见 ; 无 需 治 疗 口 服 药 物 治 疗 定 义 : 机 体 不 能 完 全 代 谢 葡 萄 糖 为 特 点 的 疾 患 高 钙 血 症 校 正 血 清 钙 浓 度 > 正 常 值 上 限 mg/dl; > 正 常 值 校 正 血 清 钙 浓 度 > 校 正 血 清 钙 浓 度 > mg/dl;> mg/dl;> mmol/l; 校 正 血 清 钙 浓 度 >13.5 mg/dl;>3.4 mmol/l; 死 亡 上 限 - mmol/l; 钙 离 子 浓 度 >1.5 钙 离 子 浓 度 > 钙 离 子 浓 度 >1.8 mmol/l; 危 2.9 mmol/l; 离 子 钙 浓 度 > 正 mmol/l; 有 症 状 mmol/l; 需 要 住 院 治 疗 及 生 命 常 值 上 限 mmol/l 定 义 : 定 义 : 实 验 室 检 查 显 示, 血 液 中 钙 ( 白 蛋 白 校 正 ) 的 浓 度 高 于 正 常 值 新 陈 代 谢 与 营 养 不 良 Grade ( 分 级 ) 76 / 84

80 阿 帕 替 尼 片 三 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 开 放 单 臂 探 索 性 临 床 研 究 版 本 号 :1.0 版 ; 不 良 事 件 高 钙 血 症 校 正 血 清 钙 浓 度 > 正 常 值 上 限 mg/dl; > 正 常 值 上 限 mmol/l; 离 子 钙 浓 度 > 正 常 值 上 限 mmol/l 校 正 血 清 钙 浓 度 > mg/dl;> mmol/l; 钙 离 子 浓 度 > mmol/l; 有 症 状 校 正 血 清 钙 浓 度 > mg/dl ; > mmol/l; 钙 离 子 浓 度 > mmol/l; 需 要 住 院 治 疗 校 正 血 清 钙 浓 度 >13.5 mg/dl;>3.4 mmol/l; 钙 离 子 浓 度 >1.8 mmol/l; 危 及 生 命 死 亡 定 义 : 定 义 : 实 验 室 检 查 显 示, 血 液 中 钙 ( 白 蛋 白 校 正 ) 的 浓 度 高 于 正 常 值 高 血 糖 症 禁 食 2 葡 萄 糖 浓 度 > 正 常 值 上 限 -160 mg/dl; 禁 食 葡 萄 糖 浓 度 > 正 常 值 上 限 mmol/l 禁 食 2 葡 萄 糖 浓 度 > mg/dl; 禁 食 2 葡 萄 糖 浓 度 > mmol/l > mg/dl;> mmol/l; 需 要 住 院 治 疗 >500 mg/dl ; >27.8 mmol/l; 危 及 生 命 死 亡 定 义 : 实 验 室 检 查 显 示, 血 糖 浓 度 高 于 正 常 值, 通 常 为 糖 尿 病 或 葡 萄 糖 耐 受 不 良 的 指 标 高 钾 血 症 > 正 常 值 上 限 mmol/l > mmol/l > mmol/l; 需 要 住 院 治 疗 >7.0 mmol/l; 危 及 生 命 死 亡 定 义 : 实 验 室 检 查 显 示, 血 液 中 镁 离 子 的 浓 度 高 于 正 常 值 ; 升 高 于 肾 脏 衰 竭 或 有 时 利 尿 剂 使 用 有 关 高 镁 血 症 > 正 常 值 上 限 mg/dl; > 正 常 值 上 限 mmol/l - > mg/dl; > mmol/l >8.0 mg/dl ; >3.30 mmol/l; 危 及 生 命 死 亡 定 义 : 实 验 室 检 查 显 示, 血 液 中 镁 的 浓 度 高 于 正 常 值 新 陈 代 谢 与 营 养 不 良 77 / 84

81 阿 帕 替 尼 片 三 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 开 放 单 臂 探 索 性 临 床 研 究 版 本 号 :1.0 版 ; Grade ( 分 级 ) 不 良 事 件 高 钠 血 症 > 正 常 值 上 限 mmol/l > mmol/l > mmol/l; 需 要 住 院 治 疗 >160 mmol/l; 危 及 生 命 死 亡 定 义 : 实 验 室 检 查 显 示, 血 液 中 钠 浓 度 高 于 正 常 值 低 白 蛋 白 血 症 < 正 常 值 下 限 - 3 g/dl; < 正 <3-2 g/dl; <30-20 g/l <2 g/dl; <20 g/l 危 及 生 命 ; 需 要 治 疗 死 亡 常 值 下 限 - 30 g/l 定 义 : 实 验 室 检 查 显 示, 血 中 白 蛋 白 浓 度 低 于 正 常 值 校 正 血 清 钙 浓 度 < 正 常 值 下 校 正 血 清 钙 浓 度 < 低 钙 血 症 限 mg/dl;< 正 常 值 下 mg/dl; < 校 正 血 清 钙 浓 度 < 校 正 血 清 钙 浓 度 <6.0 mg/dl; 死 亡 mg/dl;< mmol/l; <1.5 mmol/l ; 钙 离 子 浓 度 限 mmol/l; 钙 离 子 浓 度 <1.0 钙 离 子 浓 度 < <0.8 mmol/l; 危 及 生 命 mmol/l; 钙 离 子 浓 度 < 正 常 值 mmol/l; 有 症 状 mmol/l; 需 要 住 院 治 疗 下 限 mmol/l 定 义 : 实 验 室 检 查 显 示, 血 液 中 钙 ( 白 蛋 白 校 正 ) 的 浓 度 低 于 正 常 值 新 陈 代 谢 与 营 养 不 良 Grade ( 分 级 ) 78 / 84

82 阿 帕 替 尼 片 三 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 开 放 单 臂 探 索 性 临 床 研 究 版 本 号 :1.0 版 ; 不 良 事 件 低 糖 血 症 < 正 常 值 下 限 - 55 mg/dl; <55-40 mg/dl; <3.0 - <40-30 mg/dl; <2.2 - <30 mg/dl; <1.7 mmol/l; 死 亡 < 正 常 值 下 限 mmol/l 1.7 mmol/l 危 及 生 命 ; 癫 痫 发 作 定 义 : 实 验 室 检 查 显 示, 血 液 mmol/l 中 葡 萄 糖 浓 度 低 于 正 常 值 低 钾 血 症 < 正 常 值 下 限 < 正 常 值 下 限 < mmol/l; 需 要 住 <2.5 mmol/l; 危 及 生 命 死 亡 mmol/l mmol/l; 院 治 疗 定 义 : 实 验 室 检 查 显 示, 血 液 中 钾 浓 度 低 于 正 常 值 有 症 状 ; 需 要 治 疗 低 镁 血 症 < 正 常 值 下 限 mg/dl; < 正 常 值 下 限 定 义 : 实 验 室 检 查 显 示, 血 液 中 镁 浓 度 低 于 正 常 值 mmol/l 低 钠 血 症 < 正 常 值 下 限 定 义 : 实 验 室 检 查 显 示, 血 液 mmol/l 中 钠 浓 度 低 于 正 常 值 < mg/dl; <0.5 - < mg/dl; <0.4 - <0.7 mg/dl ; <0.3 死 亡 0.4 mmol/l 0.3 mmol/l mmol/l; 危 及 生 命 - < mmol/l <120 mmol/l; 危 及 生 命 死 亡 低 磷 血 症 < 正 常 值 下 限 mg/dl; < mg/dl; <0.8 - < mg/dl; <0.6 - <1.0 mg/dl ; <0.3 死 亡 < 正 常 值 下 限 mmol/l mmol/l; 危 及 生 命 mmol/l mmol/l 定 义 : 实 验 室 检 查 显 示, 血 液 中 磷 酸 盐 的 浓 度 低 于 正 常 浓 度 值 肾 脏 和 泌 尿 系 统 疾 病 79 / 84

83 阿 帕 替 尼 片 三 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 开 放 单 臂 探 索 性 临 床 研 究 版 本 号 :1.0 版 ; Grade ( 分 级 ) 不 良 事 件 血 尿 无 症 状, 仅 临 床 观 察 或 诊 轻 微 症 状, 需 要 导 尿 管 或 大 量 血 尿, 需 要 输 血, 静 危 及 生 命 ; 需 要 紧 急 放 射 死 亡 断 所 见, 不 需 要 治 疗 膀 胱 清 洗 ; 影 响 工 具 性 日 脉 给 药 或 住 院 治 疗 ; 需 要 学 或 手 术 治 疗 常 生 活 活 动 择 期 内 窥 镜, 放 疗 或 手 术 治 疗 ; 影 响 个 人 日 常 生 活 活 动 定 义 : 实 验 室 检 查 发 现 尿 液 中 有 血 液 血 色 蛋 白 尿 无 症 状, 仅 临 床 检 查 或 诊 断 所 见 ; 不 需 要 治 疗 定 义 : 实 验 室 检 查 发 现 尿 液 中 有 血 红 蛋 白 蛋 白 尿 蛋 白 尿 1+,24 小 时 尿 蛋 白 成 人 : 蛋 白 尿 2+,24 小 时 成 人 :24 小 时 尿 蛋 白 大 于 - - 小 于 1.0g 尿 蛋 白 g, 儿 童 : 尿 等 于 3.5g, 儿 童 : 尿 蛋 白 液 中 ( 蛋 白 质 / 肌 酐 ) 比 值 质 / 肌 酐 比 值 大 于 定 义 : 实 验 室 发 现 尿 液 中 发 现 过 多 的 蛋 白 质, 主 要 是 白 蛋 白, 也 有 球 蛋 白 肾 脏 和 泌 尿 系 统 疾 病 80 / 84

84 阿 帕 替 尼 片 三 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 开 放 单 臂 探 索 性 临 床 研 究 版 本 号 :1.0 版 ; Grade ( 分 级 ) 不 良 事 件 尿 频 出 现 影 响 工 具 性 日 常 生 活 活 动 ; 需 要 药 物 治 疗 定 义 : 短 的 时 间 间 隔 内 排 尿 尿 失 禁 偶 尔 ( 比 如 : 伴 随 咳 嗽, 自 发 的 ; 需 要 衬 垫 ; 影 响 需 要 干 预 ( 夹 子, 胶 原 蛋 - - 打 喷 嚏 等 ), 不 需 要 衬 垫 工 具 性 日 常 生 活 活 动 白 注 射 ); 需 要 手 术 治 疗 ; 影 响 个 人 日 常 生 活 活 动 定 义 : 尿 液 从 膀 胱 排 出 不 受 自 主 意 识 控 制 尿 储 留 可 以 小 便 ; 不 需 要 导 尿 管 ; 需 导 尿 管 ; 需 要 药 物 需 要 择 期 手 术 或 放 射 学 治 危 及 生 命 ; 器 官 衰 竭 ; 需 死 亡 尿 液 有 残 留 疗 ; 患 侧 肾 功 能 或 肾 实 质 要 紧 急 手 术 治 疗 出 现 器 质 性 障 碍 定 义 : 由 于 不 能 排 尿, 引 起 膀 胱 内 尿 液 积 累 过 多 皮 肤 和 皮 下 组 织 疾 病 Grade ( 分 级 ) 81 / 84

85 阿 帕 替 尼 片 三 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 开 放 单 臂 探 索 性 临 床 研 究 版 本 号 :1.0 版 ; 不 良 事 件 脱 发 头 发 丢 失 少 于 50%, 远 看 头 发 丢 失 大 于 50%, 症 状 没 有 区 别, 但 近 看 能 看 出 明 显, 需 要 假 发 或 假 发 块, 需 要 改 变 发 型 来 掩 饰 头 发 心 理 有 影 响 丢 失, 但 不 需 要 假 发 或 假 发 块 来 掩 饰 定 义 : 在 一 定 年 龄 的 个 人, 机 体 特 定 部 位 毛 发 密 度 较 正 常 状 态 出 现 降 低 皮 肤 干 燥 覆 盖 小 于 10%, 但 是 没 红 覆 盖 10-30%, 伴 有 红 疹 和 覆 盖 超 过 30%, 伴 有 瘙 痒 ; - - 疹 和 瘙 痒 瘙 痒 ; 影 响 工 具 性 日 常 生 影 响 个 人 日 常 生 活 活 动 定 义 : 皮 肤 变 薄, 反 应 迟 钝, 但 是 毛 孔 正 常, 皮 下 组 织 变 薄 活 活 动 手 足 症 候 综 合 征 无 痛 性 轻 微 皮 肤 改 变 或 皮 痛 性 皮 肤 改 变 ( 如 剥 落, 重 度 皮 肤 改 变 ( 剥 落, 水 - - 肤 炎 ( 如 红 斑, 水 肿, 角 水 泡, 出 血, 肿 胀, 角 化 泡, 出 血, 水 肿, 角 化 过 化 过 度 ) 过 度 ); 影 响 工 具 性 日 常 生 度 ), 伴 疼 痛 ; 影 响 个 人 日 活 活 动 常 生 活 活 动 定 义 : 手 掌 和 脚 底 出 现 变 红, 明 显 不 舒 服, 肿 胀, 麻 刺 感 血 管 病 Grade ( 分 级 ) 82 / 84

86 阿 帕 替 尼 片 三 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 开 放 单 臂 探 索 性 临 床 研 究 版 本 号 :1.0 版 ; 不 良 事 件 高 血 压 高 血 压 前 期 ( 收 缩 压 在 第 一 阶 段 高 血 压 ( 收 缩 压 第 二 阶 段 高 血 压 ( 收 缩 压 危 及 生 命 ( 如 恶 性 高 血 压, 死 亡 mmHg, 舒 张 压 在 mmHg, 舒 张 压 大 于 等 于 160mmHg, 舒 张 一 过 性 或 持 久 性 神 经 损 80-89mmHg) 90-99mmHg); 需 要 医 学 干 压 大 于 等 于 100mmHg); 伤, 高 血 压 危 象 ); 需 要 紧 预 ; 反 复 或 持 久 的 ( 大 于 需 要 医 学 干 预 ; 需 要 多 种 急 治 疗 等 于 24 小 时 ), 有 症 状 的 收 缩 压 增 加 大 于 20mmHg 或 既 往 正 常 范 围 增 加 大 于 药 物 治 疗 ; 小 儿 科 : 同 成 人 小 儿 科 : 同 成 人 140/90mmHg; 需 要 单 药 治 疗 小 儿 科 : 反 复 或 持 久 ( 大 于 等 于 24 小 时 ) 血 压 高 于 正 常 上 限 ; 需 要 单 药 治 疗 定 义 : 病 理 性 的 血 液 升 高, 反 复 测 量 血 压, 超 过 140/90mmHg 低 血 压 无 症 状 ; 不 需 要 干 预 非 急 迫 的 医 学 干 预 医 学 干 预 或 需 要 住 院 治 疗 危 及 生 命, 需 要 紧 急 治 疗 死 亡 定 义 : 在 特 定 环 境 下, 血 压 低 于 正 常 下 限 83 / 84