高血压和心衰治疗中 ARB 的差异
1 ARB 的药理学差异 2 ARB 降压疗效的差异 3 ARB 治疗慢性心衰的差异
ARB 化学结构的差异 EXP 3174 H 3 C C CI CO 2 H CH 3 OH H 苯并咪唑环 CO 2 H 羧基团 乙氧基团 OCH 2 CH 3 H O CO 2 H 缬沙坦 H 奥美沙坦 CO 2 H H 四氮联苯甲基 必洛斯 厄贝沙坦 O H
坎地沙坦 ( 必洛斯 ) 结构不同 疗效大获益 结构差异 AT1 受体结合力差异 临床获益差异 必洛斯 与 AT 1 受体具 必洛斯 超越 24 小时, OCH 2 CH 3 有 4 个结合位点 持久平稳控制血压 CO 2 H H 必洛斯 与 AT 1 受体与 必洛斯 降低血压波动 受体紧密结合 引起的晨峰风险 必洛斯 与 AT 1 受体亲 必洛斯 减少血压波动 和力高, 且解离缓慢 带来的靶器官损害
Bhuiyan et al. Life Sciences, 85 (2009) 136-140 必洛斯 与 AT 1 - 受体结合的位点数目最多 2 个位点 氯沙坦 3 个位点 缬沙坦 4 个位点 必洛斯
ARB 药代动力学比较 药物受体结合特征血浆半衰期每日推荐剂量谷 / 峰比值 坎地沙坦不可逆性阻断 1 9-12 h 8-32 mg ( 在中国治疗原发性高血压 4-12mg) 76-110% 2,3,4 氯沙坦 可逆性阻断或混合性阻断 2 (6-9*) h 50-100 mg 60-80% 5-7 厄贝沙坦 可逆性阻断或混合性阻断 11-15 h 75-300 mg 55-77% 8 缬沙坦混合性阻断 9 h 80-160 mg 66% 9 1. J Hypertens Suppl 2006; 24(1):S23-30 2. J Hum Hypertens 1997; 11 Suppl 2:S55-6 3. Blood Press 1998; 7(1):53-9 4. Clin Ther 1999; 21(3): 464-74 5. Hypertension 1995; 25(6): 1345-50 6. Blood Press 1997; 6(1):35-43 7. Losartan Summary of Product Characteristics (http://emc.medicines.org.uk) 8. Hypertension 1998; 31(6):131106 9. J Cardiovasc Pharmacol 1999;33 Suppl1:S29-32; discussion S41-3 6
各种 ARB 解离半衰期不同 100 非竞争性拮抗比例 % 80 60 40 20 替米沙坦 EXP 3174 缬沙坦厄贝沙坦 奥美沙坦 必洛斯 0 氯沙坦 0 20 40 60 80 100 120 解离 t 1/2 Van Liefde I, et al. Molecular and cellular endocrinology. 2009; 302(2):237-43 7
1 ARB 的药理学差异 2 ARB 降压疗效的差异 3 ARB 治疗慢性心衰的差异
血压目标 高血压患者的主要治疗目标是降压达标, 从而最大程度地降低心血管并发症发生与死亡的总体危险 2005 年指南 2010 年指南 一般高血压患者 <140/90 <140/90 在患者能耐受的情况下, 高血压伴慢性肾病 <130/80 <130/80 高血压伴糖尿病 <130/80 <130/80 高血压伴冠心病 - <130/80 高血压合并心力衰竭 - <130/80 高血压伴脑卒中 - <140/90 老年高血压 SBP<150 SBP<150 针对不同人群, 细化降压目标值 逐步降压达标 如能耐受, 以上全部患者的血压水平还可以进一步降低 ; 舒张压低于 60mmHg 的冠心病患者, 应在密切监测血压的情况下逐渐实现降压达标
SBP (mmhg) ACCORD study 140 Standard Intensive 130 Average : 133.5 Standard vs. 119.3 Intensive, Delta = 14.2 120 110 n = 4382 4050 2391 359 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Years post-randomization The ACCORD Study Group. Eng J Med 2010;362:1575 85
Patients with Events (%) ACCORD 研究主要终点 onfatal MI, onfatal Stroke or CVD Death 20 15 10 5 HR = 0.88 95% CI (0.73-1.06) 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Years Post-Randomization
ACCORD 研究不良反应发生率 Intensive Standard (%) (%) P Serious AE 77 (3.3) 30 (1.3) <0.0001 Hypotension 17 (0.7) 1 (0.04) <0.0001 Syncope 12 (0.5) 5 (0.2) 0.10 Bradycardia or Arrhythmia 12 (0.5) 3 (0.1) 0.02 Hyperkalemia 9 (0.4) 1 (0.04) 0.01 Renal Failure 5 (0.2) 1 (0.04) 0.12 egfr ever <30 ml/min/1.73m 2 99 (4.2) 52 (2.2) <0.001 Any Dialysis or ESRD 59 (1.2) 58 (1.2) 0.91 Dizziness on Standing 217 (44) 188 (41) 0.39 The ACCORD Study Group. Eng J Med 2010;362:1575 85
既往大型临床研究中冠心病患者中存在 J 曲线现象 Messerli FH, et al. Ann Intern Med 2006;144:884 93 Bangalore S, et al. EHJ. 2010;31:2897 2908
各国指南推荐 : 降压治疗应持久平稳 2012 年 ESH 指南 2010 中国高血压防治指南 2007ACC/AHA 高血压合并冠心病治疗建议 2009 年日本指南 血压需长期平稳控制 降压可降低心血管事件风险 理想的药物应保证 1 天 1 次 24 小时有效, 且在 24 小时末时, 至少还有 50% 的峰值效果 JC-VI 高血压治疗指南 Arch Intern Med 1997;157:2413-46
0-2 -4-6 -8-10 -12-14 -16-18 SBP 变化 mm Hg CHAMP 研究 : 必洛斯 较氯沙坦显著降压且平稳降压超越 24 小时 从基础血压至第 4 周, 服药 0 36 小时后动态血压舒张压的平均变化情况 第 4 周给药后时间 (h) 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 必洛斯 氯沙坦 0-2 -4-6 -8-10 -12 DBP 变化 mm Hg 第 4 周给药后时间 (h) 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 Lacourciere et al. Am J Hypertens 1999; 12: 1181 1187
必洛斯 降压幅度优于其他 ARB 且量效关系更明显 根据美国 FDA 新药评审报告荟萃分析显示 : 不同的 ARB 降压疗效的差异 应用美国 FDA 新药评审资料提供的研究数据分析, 评估四种使用最广泛的 ARB 剂量与降压疗效的关系 2002 年 FDA 新药评审资料, 奥美沙坦给药 12 周后, 舒张压经安慰剂校正后的降低幅度 1. Elmfeldt D, et al. Blood Press 2002;11:293-301 2. David HG. Smith, et al. Am J Cardiovasc Drugs 2007;7(5):347-356
DOHSAM 研究 2013 年刊于 Blood Pressure DOHSAM 研究 : 晨峰血压和高心率患者应用必洛斯和氨氯地平的疗效比较及缬沙坦 氯沙坦 替米沙坦和奥美沙坦转为必洛斯治疗的疗效比较 Comparative effect of candesartan and amlodipine, and effect of switching from valsartan, losartan, telmisartan and olmesartan to candesartan, on early morning hypertension and heart rate SHIYA MIATOGUCHI 1, TAKUMA AOYAMA 1, AOKI KAWAI 2,MITSUORI IWASA 2, MASAYUKI ODA 2, KEIJI KIDA 2, SYOJIRO KOJIMA 2,AOMI GOTO 2, MASAHIRO GOTO 2, FUSAYOSHI SUGISHITA 2,KUIYUKI TAKAI 2, RYUHEI TAAKA 2, KEIJI HIEI 2, TARO MIAGAWA 2, ORITAKA YAMAMOTO 2, IKUO WATAABE 2, TAKAO YASUE 2 &HIROSHI KOBAYASHI 2 1 Department of Cardiology, Gifu University Graduate School of Medicine, Yanagido 1-1, Gifu 5011194,Japan, and 2 DHOSAM study group Minatoguchi S.et al. Blood Pressure, 2013; Early Online: 1 9
研究设计 前瞻性 随机 非盲研究 入选标准 : 晨峰血压患者 家测清晨 BP 135/85 mmhg 降压药物评估 排除标准 : 有必洛斯过敏史的患者 怀孕和即将怀孕者 已经接受最大剂量必洛斯和氨氯地平治疗的患者 接受除氨氯地平之外的 CCB 治疗患者 有房颤病史的患者 方案 1 方案 2 必洛斯 4 mg/d (n=36) 氨氯地平 2.5mg/d (n=22) 除必洛斯之外的 ARB 类药物治疗 (n=50) 疗效比较 改为必洛斯治疗 治疗前 治疗 3 6 9 12 个月时 监测指标 : 家测 BP 一天两次 : 起床服药前 1h 内 睡前 Minatoguchi S.et al. Blood Pressure, 2013; Early Online: 1 9
早晨收缩压 早晨舒张压 必洛斯 和氨氯地平治疗后清晨收缩压和舒张压均显著降低 必洛斯和氨氯地平治疗 3 6 9 12 月后清晨收缩压显著降低 必洛斯和氨氯地平治疗 3 6 9 12 月后清晨舒张压显著降低 基线 3 个月 6 个月 9 个月 12 个月基线 3 个月 6 个月 9 个月 12 个月 必洛斯氨氯地平 *P<0.01(vs. 基线 ) Minatoguchi S.et al. Blood Pressure, 2013; Early Online: 1 9
从其他 ARBs 转为必洛斯 治疗, 清晨与诊室高血压均显著降低 从其他 ARBs 改为必洛斯治疗 3 6 9 12 个月后清晨血压均显著降低 清晨血压 从其他 ARBs 改为必洛斯治疗 3 6 9 12 个月后诊室血压均显著降低 诊室血压 基线 3 个月 6 个月 9 个月 12 个月基线 3 个月 6 个月 9 个月 12 个月 收缩压舒张压 *P<0.01(vs. 基线 ) Minatoguchi S.et al. Blood Pressure, 2013; Early Online: 1 9
清晨血压 诊室血压 从缬沙坦改为必洛斯 治疗后, 清晨与诊室血压均显著降低 缬沙坦 (n=24) 改为必洛斯治疗 3 6 9 12 个月后清晨血压显著降低 缬沙坦 (n=24) 改为必洛斯治疗 3 6 9 12 个月后诊室血压显著降低 基线 3 个月 6 个月 9 个月 12 个月 基线 3 个月 6 个月 9 个月 12 个月 收缩压舒张压 *P<0.01(vs. 基线 ) ** P<0.05(vs. 基线 ) Minatoguchi S.et al. Blood Pressure, 2013; Early Online: 1 9
清晨血压 诊室血压 从氯沙坦改为必洛斯 治疗后, 清晨血压显著降低 氯沙坦 (n=7) 改为必洛斯治疗 3 6 9 12 个月后清晨血压显著降低 氯沙坦 (n=7) 改为必洛斯治疗后降低诊室血压疗效相似 基线 3 个月 6 个月 9 个月 12 个月 收缩压舒张压 基线 3 个月 6 个月 9 个月 12 个月 *P<0.01(vs. 基线 ) ** P<0.05(vs. 基线 ) Minatoguchi S.et al. Blood Pressure, 2013; Early Online: 1 9
清晨血压 诊室血压 从替米沙坦改为必洛斯 治疗后, 清晨与诊室血压均显著降低 替米沙坦 (n=12) 改为必洛斯治疗 3 6 9 12 个月后清晨血压显著降低 替米沙坦 (n=12) 改为必洛斯治疗 12 个月后诊室血压显著降低 基线 3 个月 6 个月 9 个月 12 个月 基线 3 个月 6 个月 9 个月 12 个月 收缩压舒张压 *P<0.01(vs. 基线 ) ** P<0.05(vs. 基线 ) Minatoguchi S.et al. Blood Pressure, 2013; Early Online: 1 9
清晨血压 诊室血压 从奥美沙坦改为必洛斯 治疗后, 诊室血压显著降低 奥美沙坦 (n=7) 改为必洛斯治疗后降低清晨血压疗效相似 奥美沙坦 (n=7) 改为必洛斯治疗 6 9 12 个月后诊室血压显著降低 基线 3 个月 6 个月 9 个月 12 个月 基线 3 个月 6 个月 9 个月 12 个月 收缩压舒张压 *P<0.01(vs. 基线 ) ** P<0.05(vs. 基线 ) Minatoguchi S.et al. Blood Pressure, 2013; Early Online: 1 9
从其他 ARB 改为必洛斯 治疗后, 清晨与诊室心率均有不同程度的降低 从其他 ARBs 改为必洛斯治疗 6 个月后清晨心率显著降低 清晨心率 从其他 ARBs 改为必洛斯治疗 6 9 12 个月后诊室心率显著降低 诊室心率 基线 3 个月 6 个月 9 个月 12 个月基线 3 个月 6 个月 9 个月 12 个月 *P<0.01(vs. 基线 ) ** P<0.05(vs. 基线 ) Minatoguchi S.et al. Blood Pressure, 2013; Early Online: 1 9
1 ARB 的药理学差异 2 ARB 降压疗效的差异 3 ARB 治疗慢性心衰的差异
收缩性心力衰竭 (YHA II-IV 级 ) 药物应用证据 心衰药物应用的剂量推荐 Eur Heart J (2012),doi: 0.1093/eurheartj/ehs104 27
存活概率 存活概率 存活概率 ELITE II 研究 : 氯沙坦在降低总死亡率或心源性猝死方面的疗效并不优于卡托普利 研究纳入来自 45 个国家 288 个研究中心的 3152 例 (>60 岁 ) 心衰患者, 试验是证明氯沙坦优于卡托普利的优效设计. 氯沙坦 卡托普利 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 P=0.16 全因死亡率 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 P=0.08 P=0.18 猝死或心跳骤停复苏 全因死亡或住院治疗 0 100 200 300 400 500 600 700 随访 ( 天 ) Pitt B, et al. Lancet. 2000;355:1582-1587. 28
生存率 (%) 1.0 Val-HeFT 研究 : 常规心衰治疗基础上加用缬沙坦治疗 缬沙坦 安慰剂 p = 0.80 0.9 0.8 主要终点 : 全因死亡率 0.7 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 随机后时间 ( 月 ) Cohn et al. ew Engl J Med. 2001; 345: 1667
VAL-HeFT: 发病率和死亡率终点的相对风险 (RR) 和 95%CI 有利于缬沙坦 有利于安慰剂 发病率 ACEI+ BB 3,034 ACEI+ BB+ 1,610 ACEI BB 226 ACEI BB+ 140 死亡率 ACEI+ BB 3,034 ACEI+ BB+ 1,610 ACEI BB 226 ACEI BB+ 140 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 Cox 回归模型 Cohn et al. ew Engl J Med. 2001; 345: 1667
心衰发生率 (%) TRASCED 研究 : 替米沙坦在降低心衰风险方面并不优于安慰剂 随机 双盲 安慰剂对照 平行研究,5926 例不能耐受 ACEI 的高危心血管病患者, 经 1 周安慰剂和 2 周替米沙坦单盲导入期后, 随机接受替米沙坦 80mg/d (n=2954) 或安慰剂 (n=2972) 治疗, 平均随访 56 个月后, 替米沙坦组患者平均血压较安慰剂组显著低 4.0/2.2mmHg 7% 6.5% 6.6% P=S 来自 TRASCED 研究的述评, 发表于柳叶刀杂志 0 TRASCED 研究者 : 对高危高血压患者, 替米沙坦组不能减少心衰住院是 替米沙坦令人困惑的 安慰剂 该结果可能也反映了 ARB 类别之间的异质性 ( 不同 )! (n=2954) (n=2972) TRASCED Investigators. Lancet. 2008 Aug 29. 31
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CHARM: 分组与一级终点 CHARM Overall program CHARM 替代组 n=2028 LVEF 40% 不能耐受 ACEI CHARM 合用组 n=2548 LVEF 40% ACEI 治疗 CHARM 维持组 n=3025 LVEF >40% ACEI 治疗 / 未治疗 亚组研究的主要指标 :CV 死亡率或因 CHF 的住院率 总体研究的主要指标 : 总死亡率 Granger CB et al. Lancet. 2003;362:772-6. 33
Pfeffer, M. A. et al. Lancet 2003, 362: 759-66 死亡比例 ( % ) 有风险的例数 35 % 30 25 20 15 10 5 0 HR 0.70 P<0.001 CHARM- 总体研究 : 首要终点 HR 0.82 P<0.001 安慰剂 必洛斯 10% p=0.032 0 1 2 3 3.5 ( 年 ) 必洛斯 3803 3563 3271 2215 761 安慰剂 3796 3464 3170 2157 743 945 (24.9%) 886 (23.3%) 34
心血管死亡或心衰住院的比例 有危险的例数 (%) 50 % 40 30 20 10 0 1 year HR 0.64 P<0.0001 CHARM- 替代组 : 首要终点 安慰剂 坎地沙坦 HR 0.77 (95% CI 0.67-0.89), p=0.0004 Adjusted HR 0.70, p<0.0001 406 (40%) 334 (33%) 0 1 2 3 3.5 年 坎地沙坦 1013 929 831 434 122 安慰剂 1015 887 798 427 126 Granger CB et al. Lancet. 2003;362:772-6. 35
CHARM- 保持组 : 首要终点 有危险的例数 心血管死亡或心衰住院的比例 (%) % 30 25 20 15 10 5 0 1 年 HR 0.86 n.s. 安慰剂 坎地沙坦 366 (24.3%) 333 (22.0%) 风险比值 0.89 (95% CI 0.77-1.03), p=0.118 调整后风险比值 0.86, p=0.051 0 1 2 3 3.5 years 坎地沙坦 1514 1458 1377 833 182 安慰剂 1509 1441 1359 824 195 Yusuf S et al. Lancet. 2003;362:777-81. 36
CHARM - 合用组 : 首要终点 心血管死亡或心衰住院的比例 (%) 有危险的例数 50 40 30 20 10 0 % 1 年 HR 0.76 P<0.001 安慰剂 必洛斯 538 (42.3%) 483 (37.9%) 风险比值 0.85 (95% CI 0.75-0.96), p=0.011 校正风险比值 0.85, p=0.010 0 1 2 3 3.5 年 必洛斯 1276 1176 1063 948 457 安慰剂 1272 1136 1013 906 422 McMurray, J. J. V. et al. Lancet 2003, 362: 767-71 37
CHARM 研究的意义 坎地沙坦 ( 必洛斯 ) 是唯一被证实能够降低心衰 患者全因死亡率的 ARB 必洛斯 是唯一被证实和 ACEI β 受体阻滞剂联 合治疗, 显著降低心衰患者心血管死亡 心衰住院 和全因死亡风险的 ARB Pfeffer et al. Lancet 2003; 362: 759 766 38
比较 3 种 ARB 治疗 HF 的适应症 ( 英国 ) 39