分 子 量 : LPC-ACX-T (IM)-CN [ 性 状 ] 30mg: 蓝 绿 色 苹 果 形 双 面 凸 的 薄 膜 衣 片 剂, 一 侧 刻 有 ARCOXIA 30, 另 一 侧 刻 有 mg: 墨 绿 色 苹 果 形

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1 核 准 日 期 :2007 年 5 月 21 日 修 改 日 期 :2007 年 8 月 20 日 2008 年 6 月 6 日 2008 年 9 月 3 日 2009 年 5 月 26 日 2009 年 9 月 30 日 2010 年 4 月 8 日 2011 年 1 月 25 日 2011 年 11 月 5 日 2012 年 2 月 1 日 2012 年 3 月 21 日 2013 年 4 月 15 日 2013 年 8 月 1 日 2013 年 9 月 22 日 [ 药 品 名 称 ] 通 用 名 称 : 依 托 考 昔 片 商 品 名 称 : 安 康 信 (ARCOXIA ) 英 文 名 称 : Etoricoxib Tablets 汉 语 拼 音 : Yituokaoxi Pian 依 托 考 昔 片 说 明 书 请 仔 细 阅 读 说 明 书 并 在 医 师 指 导 下 使 用 LPC-ACX-T (IM)-CN [ 成 份 ] 主 要 成 份 为 依 托 考 昔, 化 学 名 称 :5 氯 6 甲 基 3 4 甲 磺 酰 基 ) 苯 基 2,3 联 吡 啶 化 学 结 构 式 : O O Cl S CH 3 N N CH 3 分 子 式 : C 18 H 15 ClN 2 O 2 S 1

2 分 子 量 : LPC-ACX-T (IM)-CN [ 性 状 ] 30mg: 蓝 绿 色 苹 果 形 双 面 凸 的 薄 膜 衣 片 剂, 一 侧 刻 有 ARCOXIA 30, 另 一 侧 刻 有 mg: 墨 绿 色 苹 果 形 双 面 凸 的 薄 膜 衣 片 剂, 一 侧 刻 有 ARCOXIA 60, 另 一 侧 刻 有 mg: 白 色 苹 果 形 双 面 凸 的 薄 膜 衣 片 剂, 一 侧 刻 有 ARCOXIA 90, 另 一 侧 刻 有 mg: 浅 绿 色 苹 果 形 双 面 凸 的 薄 膜 衣 片 剂, 一 侧 刻 有 ARCOXIA 120, 另 一 侧 刻 有 204 [ 适 应 症 ] 本 品 适 用 于 - 治 疗 骨 关 节 炎 急 性 期 和 慢 性 期 的 症 状 和 体 征 - 治 疗 急 性 痛 风 性 关 节 炎 处 方 选 择 性 环 氧 化 酶 2 抑 制 剂 应 基 于 对 个 体 患 者 风 险 的 全 面 评 估 ( 参 见 [ 注 意 事 项 ]) [ 规 格 ] (1)30mg (2)60mg;(3)90mg; (4)120mg [ 用 法 用 量 ] 本 品 用 于 口 服, 可 与 食 物 同 服 或 单 独 服 用 关 节 炎 骨 关 节 炎 推 荐 剂 量 为 30mg 每 日 一 次 对 于 症 状 不 能 充 分 缓 解 的 病 人, 可 以 增 加 至 60mg 每 日 一 次 在 使 用 本 品 60mg 每 日 一 次,4 周 以 后 疗 效 仍 不 明 显 时, 其 他 治 疗 手 段 应 该 被 考 虑 急 性 痛 风 性 关 节 炎 推 荐 剂 量 为 120mg, 每 日 1 次 本 品 120mg 只 适 用 于 症 状 急 性 发 作 期, 最 长 使 用 8 天 2

3 使 用 剂 量 大 于 推 荐 剂 量 时, 尚 未 被 证 实 有 更 好 的 疗 效 或 目 前 尚 未 进 行 研 究 因 此, 治 疗 骨 关 节 炎 最 大 推 荐 剂 量 为 每 天 不 超 过 60mg 治 疗 急 性 痛 风 性 关 节 炎 最 大 推 荐 剂 量 为 每 天 不 超 过 120mg 因 为 选 择 性 环 氧 化 酶 -2 抑 制 剂 的 心 血 管 危 险 性 会 随 剂 量 升 高 和 用 药 时 间 延 长 而 增 加, 所 以 应 尽 可 能 缩 短 用 药 时 间 和 使 用 每 日 最 低 有 效 剂 量 应 定 期 评 估 患 者 症 状 的 缓 解 情 况 和 患 者 对 治 疗 的 反 应 ( 见 注 意 事 项 ) 老 年 人 性 别 种 族 老 年 人 不 同 性 别 和 种 族 的 人 群 均 不 需 调 整 剂 量 肝 功 能 不 全 轻 度 肝 功 能 不 全 患 者 (Child Pugh 评 分 5 6), 本 品 使 用 剂 量 不 应 超 过 60mg 每 日 1 次 中 度 肝 功 能 不 全 患 者 (Child Pugh 评 分 7 9), 应 当 减 量, 不 应 超 过 每 隔 一 日 60mg 的 剂 量, 且 可 以 考 虑 30mg 每 日 1 次 的 使 用 剂 量 对 重 度 肝 功 能 不 全 患 者 (Child Pugh 评 分 >9), 目 前 尚 无 临 床 或 药 代 动 力 学 资 料 ( 见 注 意 事 项 ) 肾 功 能 不 全 患 有 晚 期 肾 脏 疾 病 ( 肌 酐 清 除 率 30mL/min) 的 患 者 不 推 荐 使 用 本 品 对 于 轻 度 肾 功 能 不 全 ( 肌 酐 清 除 率 30mL/min) 患 者 不 需 要 调 整 剂 量 ( 见 注 意 事 项 ) [ 不 良 反 应 ] 骨 关 节 炎 在 10 项 至 少 为 期 6 周 的 Ⅱb/III 期 安 慰 剂 对 照 临 床 试 验 中,1572 例 骨 关 节 炎 患 者 接 受 依 托 考 昔 30 mg 或 60 mg 治 疗 ;563 例 患 者 接 受 依 托 考 昔 治 疗 达 1 年 在 10 项 在 骨 关 节 炎 患 者 中 进 行 的 为 期 6~12 周 安 慰 剂 对 照 试 验 中, 至 少 有 2% 的 接 受 依 托 考 昔 推 荐 剂 量 (30mg 和 60mg) 治 疗 的 患 者 所 发 生 的 不 良 事 件 列 于 下 表 列 表 时 不 考 虑 这 些 事 件 与 药 物 的 因 果 关 系 因 为 这 10 项 的 治 疗 周 期 并 不 相 同, 并 且 试 验 中 的 患 者 暴 露 于 药 物 的 时 间 也 不 相 同, 所 以 这 些 百 分 比 并 不 表 示 累 积 的 发 生 率 骨 关 节 炎 临 床 试 验 中 2.0% 的 接 受 依 托 考 昔 治 疗 患 者 所 发 生 的 临 床 不 良 事 件 安 慰 剂 组 (N= 1035) 依 托 考 昔 30 mg 组 (N=1014) 依 托 考 昔 60 mg 组 (N=558) 塞 来 考 昔 200 mg 组 (N=488) 布 洛 芬 2400 mg 组 (N=756) 萘 普 生 1000 mg 组 (N=494) 感 染 和 侵 染 鼻 咽 炎 上 呼 吸 道 感 染 尿 路 感 染 神 经 系 统 异 常 3

4 头 晕 头 痛 血 管 异 常 高 血 压 胃 肠 道 异 常 上 腹 痛 腹 泻 消 化 不 良 恶 心 一 般 反 应 和 给 药 部 位 异 常 外 周 水 肿 在 骨 关 节 炎 患 者 中 进 行 的 为 期 6~12 周 临 床 试 验 中, 依 托 考 昔 剂 量 大 于 60 mg/ 天 (90 mg 和 120 mg/ 天 ) 的 安 全 性 是 相 似 的 ; 但 是, 消 化 不 良 和 恶 心 的 发 生 率 较 高 下 面 列 出 的 是 在 骨 关 节 炎 患 者 中, 采 用 推 荐 剂 量 (30mg 和 60mg), 进 行 的 为 期 6~12 周 临 床 试 验 中 的 其 他 不 良 事 件 这 些 不 良 事 件 不 考 虑 与 药 物 的 因 果 关 系, 依 托 考 昔 组 的 发 生 率 介 于 0.1%~2.0% 之 间, 并 且 发 生 率 至 少 超 过 安 慰 剂 组 0.1% 感 染 和 侵 染 : 单 纯 疱 疹 感 染 咽 炎 鼻 窦 炎 葡 萄 球 菌 感 染 扁 桃 体 炎 免 疫 系 统 异 常 : 季 节 性 过 敏 代 谢 和 营 养 异 常 : 糖 尿 病 精 神 性 异 常 : 焦 虑 焦 虑 症 抑 郁 神 经 系 统 异 常 : 腕 管 综 合 征 感 觉 异 常 嗜 睡 血 管 迷 走 神 经 性 晕 厥 震 颤 眼 部 异 常 : 眼 睑 炎 结 膜 炎 眼 痛 视 力 模 糊 耳 部 和 迷 路 异 常 : 耳 鸣 心 脏 异 常 : 心 悸 血 管 异 常 : 舒 张 期 高 血 压 潮 红 潮 热 呼 吸 胸 廓 和 纵 隔 异 常 : 咳 嗽 呼 吸 困 难 罗 音 鼻 窦 充 血 喘 鸣 胃 肠 道 异 常 : 腹 胀 口 疮 性 口 炎 肠 鸣 音 异 常 排 便 习 惯 改 变 便 秘 口 干 排 便 频 繁 胃 炎 舌 炎 肠 激 惹 综 合 征 口 腔 溃 疡 口 腔 痛 干 呕 牙 痛 皮 肤 和 皮 下 组 织 异 常 : 水 疱 皮 下 囊 肿 皮 炎 湿 疹 多 汗 皮 疹 斑 丘 疹 酒 渣 鼻 皮 肤 溃 疡 骨 骼 肌 肉 和 结 缔 组 织 异 常 : 颈 部 疼 痛 骨 质 疏 松 关 节 周 围 炎 肩 袖 综 合 征 肌 腱 炎 足 趾 异 常 肾 脏 和 泌 尿 系 统 异 常 : 肾 结 石 夜 尿 症 多 尿 生 殖 系 统 和 乳 腺 异 常 : 勃 起 功 能 障 碍 阴 道 出 血 全 身 反 应 和 给 药 部 位 异 常 : 乏 力 面 部 水 肿 关 节 扭 伤 皮 肤 裂 伤 下 面 列 出 的 其 他 严 重 不 良 事 件 具 有 下 列 特 征 : 发 生 率 0.1%; 出 现 于 安 慰 剂 对 照 临 床 试 验 (6~12 周 ) 中 的 2 个 或 更 多 个 患 者 ; 或 出 现 于 活 性 药 物 对 照 试 4

5 验 (190 周 ) 中 接 受 依 托 考 昔 治 疗 的 2 个 或 更 多 个 患 者 ; 对 于 这 些 事 件, 不 考 虑 与 试 验 药 物 的 因 果 关 系 列 表 中 包 括 了 以 骨 关 节 炎 和 非 骨 关 节 炎 为 适 应 症 的 临 床 试 验 中 所 报 告 的 事 件, 给 药 剂 量 范 围 为 30 mg~120 mg/ 每 天 MEDAL 项 目 的 数 据 单 独 进 行 阐 述 感 染 和 侵 染 : 脓 肿 蜂 窝 组 织 炎 肺 炎 术 后 伤 口 感 染 肾 盂 肾 炎 鼻 窦 炎 葡 萄 球 菌 感 染 良 性 肿 瘤 和 非 特 异 性 增 生 ( 包 括 囊 肿 和 息 肉 ): 膀 胱 恶 性 肿 瘤 乳 腺 恶 性 肿 瘤 恶 性 黑 素 瘤 非 何 杰 金 淋 巴 瘤 子 宫 肌 瘤 神 经 系 统 异 常 : 脑 血 管 意 外 癫 痫 大 发 作 颅 内 出 血 椎 管 狭 窄 蛛 网 膜 下 腔 出 血 晕 厥 一 过 性 缺 血 发 作 心 脏 异 常 : 心 绞 痛 心 律 失 常 心 房 颤 动 心 搏 停 止 冠 心 病 充 血 性 心 力 衰 竭 缺 血 性 心 脏 病 二 尖 瓣 回 流 不 稳 定 性 心 绞 痛 血 管 异 常 : 深 静 脉 栓 塞 高 血 压 危 象 低 血 容 量 性 休 克 腔 隙 性 梗 塞 呼 吸 胸 廓 和 纵 隔 异 常 : 呼 吸 困 难 肺 动 脉 栓 塞 呼 吸 功 能 不 全 胃 肠 道 异 常 : 胃 食 管 返 流 性 疾 病 胃 溃 疡 出 血 肠 憩 室 炎 胰 腺 炎 上 消 化 道 出 血 呕 吐 肝 胆 异 常 : 胆 囊 炎 胆 石 症 骨 骼 肌 肉 和 结 缔 组 织 异 常 : 关 节 痛 胸 痛 髋 关 节 炎 膝 关 节 炎 膝 关 节 痛 骨 关 节 炎 类 风 湿 性 关 节 炎 肩 部 回 旋 肌 群 损 伤 肾 脏 和 泌 尿 系 统 异 常 : 肾 绞 痛 尿 石 症 妊 娠 产 褥 期 和 围 产 期 病 情 : 妊 娠 一 般 反 应 和 给 药 部 位 异 常 : 胸 部 紧 缩 感 发 热 脱 垂 损 伤 中 毒 和 用 药 过 程 中 的 并 发 症 : 药 物 过 量 股 骨 骨 折 髋 部 骨 折 肱 骨 骨 折 车 祸 肌 腱 断 裂 腕 骨 骨 折 据 国 外 研 究 报 道 在 临 床 试 验 中, 对 7152 例 个 体 进 行 了 安 全 性 评 价, 包 括 4488 例 骨 关 节 炎 类 风 湿 性 关 节 炎 或 慢 性 腰 背 痛 的 患 者 ( 约 600 例 骨 关 节 炎 或 类 风 湿 性 关 节 炎 患 者 治 疗 达 1 年 或 更 长 时 间 ) 下 列 与 药 物 相 关 的 不 良 事 件 是 在 对 骨 关 节 炎 类 风 湿 性 关 节 炎 或 慢 性 腰 背 痛 患 者 中 进 行 的 长 达 12 周 的 数 项 临 床 研 究 中 报 告 的, 在 用 本 品 治 疗 的 患 者 中 发 生 率 >1%, 且 高 于 安 慰 剂 组 的 不 良 事 件 : 虚 弱 无 力 / 疲 乏 头 晕 下 肢 水 肿 高 血 压 消 化 不 良 胃 灼 热 恶 心 头 痛 谷 丙 转 氨 酶 (ALT) 增 高, 谷 草 转 氨 酶 (AST) 增 高 等 骨 关 节 炎 或 类 风 湿 性 关 节 炎 患 者 使 用 本 品 治 疗 1 年 或 更 长 时 间, 其 不 良 事 件 的 发 生 情 况 相 类 似 在 MEDAL 研 究 中, 心 血 管 的 终 点 结 果 试 验 入 选 了 23,504 位 患 者, 比 较 依 5

6 托 考 昔 每 日 60 或 90mg 和 双 氯 芬 酸 每 日 150mg 治 疗 骨 关 节 炎 或 类 风 湿 性 关 节 炎 患 者 的 安 全 性 ( 平 均 治 疗 期 为 20 个 月 ) 在 这 项 大 型 研 究 中, 只 有 严 重 不 良 事 件 和 因 任 何 不 良 事 件 而 中 止 试 验 的 事 件 被 记 录 依 托 考 昔 组 和 双 氯 芬 酸 组 中 确 诊 的 血 栓 性 心 血 管 严 重 不 良 事 件 的 发 生 率 类 似 每 个 治 疗 组 因 高 血 压 不 良 事 件 而 中 止 试 验 的 发 生 率 都 低 于 3%; 然 而, 依 托 考 昔 60 和 90mg 组 因 这 些 事 件 的 中 止 试 验 发 生 率 明 显 高 于 双 氯 芬 酸 组 充 血 性 心 力 衰 竭 不 良 事 件 发 生 率 ( 中 止 和 严 重 事 件 ) 和 水 肿 引 起 的 中 止 试 验 的 发 生 率 依 托 考 昔 60mg 组 和 双 氯 芬 酸 组 相 似, 但 是, 依 托 考 昔 90mg 组 高 于 双 氯 芬 酸 组 依 托 考 昔 组 因 房 颤 导 致 的 中 止 试 验 发 生 率 高 于 双 氯 芬 酸 组 分 别 入 选 7111 例 骨 关 节 炎 患 者 (EDGE 研 究 ; 平 均 治 疗 期 9 个 月 ) 和 4086 例 类 风 湿 性 关 节 炎 患 者 (EDGE Ⅱ 研 究 ; 平 均 治 疗 期 19 个 月 ) 的 EDGE 和 EDGE Ⅱ 研 究 比 较 了 依 托 考 昔 每 日 90mg( 相 当 于 治 疗 骨 关 节 炎 推 荐 剂 量 的 1.5 到 3 倍 ) 和 双 氯 芬 酸 钠 每 日 150mg 的 胃 肠 道 耐 受 性 在 每 个 研 究 中, 本 品 的 不 良 事 件 发 生 情 况 大 致 类 似 于 Ⅱb 或 Ⅲ 期 安 慰 剂 对 照 的 临 床 研 究 的 报 告 ; 然 而, 本 品 每 日 90mg 组 高 血 压 和 水 肿 不 良 事 件 发 生 率 高 于 双 氯 芬 酸 每 日 150mg 组 两 个 治 疗 组 确 诊 的 血 栓 性 心 血 管 严 重 不 良 事 件 的 发 生 率 相 似 在 所 有 为 期 4 周 或 更 长 时 间 ( 不 包 括 MEDAL 项 目 ) 的 IIb~V 期 临 床 试 验 的 综 合 分 析 中, 确 诊 的 血 栓 性 心 血 管 严 重 不 良 事 件 发 生 率 在 接 受 依 托 考 昔 30 mg 和 非 萘 普 生 类 的 非 甾 体 抗 炎 药 的 患 者 之 间 没 有 显 著 性 差 异 接 受 依 托 考 昔 治 疗 的 患 者 发 生 这 些 事 件 的 比 率 高 于 接 受 萘 普 生 500mg 每 日 2 次 的 患 者 在 一 项 有 关 强 直 性 脊 柱 炎 的 临 床 研 究 中, 患 者 接 受 本 品 90mg 每 日 1 次 治 疗 长 达 1 年 ( 入 选 患 者 数 为 126 名 ) 此 研 究 中 的 不 良 事 件 发 生 情 况 与 有 关 骨 关 节 炎 类 风 湿 性 关 节 炎, 慢 性 腰 背 痛 长 期 研 究 的 结 果 相 似 在 一 项 急 性 痛 风 性 关 节 炎 的 临 床 研 究 中, 患 者 接 受 本 品 120mg 每 日 1 次 治 疗 8 天, 该 研 究 不 良 事 件 发 生 情 况 与 有 关 骨 关 节 炎 类 风 湿 性 关 节 炎 和 慢 性 腰 背 痛 的 研 究 报 告 相 似 在 急 性 镇 痛 临 床 研 究 中, 患 者 接 受 本 品 120mg 每 日 1 次 治 疗 1 到 7 天, 这 些 研 究 中 的 不 良 事 件 发 生 情 况 大 致 类 似 于 骨 关 节 炎 类 风 湿 性 关 节 炎 和 慢 性 腰 背 痛 研 究 的 综 合 报 告 上 市 后 用 药 经 验 : 本 品 上 市 后 有 下 列 不 良 反 应 的 报 道 : 血 液 淋 巴 系 统 异 常 : 血 小 板 减 少 症 免 疫 系 统 异 常 : 过 敏 反 应, 包 括 过 敏 性 或 类 过 敏 反 应 包 括 休 克 代 谢 和 营 养 紊 乱 : 高 钾 血 症 精 神 异 常 : 失 眠, 意 识 错 乱, 幻 觉, 烦 乱 不 安 神 经 系 统 异 常 : 味 觉 障 碍 呼 吸 胸 部 和 纵 隔 异 常 : 支 气 管 痉 挛 6

7 胃 肠 道 异 常 : 腹 痛, 口 腔 溃 疡, 消 化 道 溃 疡 包 括 穿 孔 和 出 血 ( 主 要 发 生 在 老 年 患 者 ) 肝 胆 异 常 : 肝 炎, 黄 疸, 肝 衰 竭 皮 肤 和 皮 下 组 织 异 常 : 血 管 性 水 肿, 瘙 痒, 红 斑, Stevens-Johnson 综 合 症, 中 毒 性 表 皮 坏 死 溶 解 症, 风 疹, 固 定 性 药 疹 肾 脏 和 泌 尿 系 统 异 常 : 肾 功 能 不 全, 包 括 肾 功 能 衰 竭 ( 见 注 意 事 项 ) [ 禁 忌 ] 以 下 患 者 禁 用 本 品 : 患 者 对 其 任 何 一 种 成 份 过 敏 有 活 动 性 消 化 道 溃 疡 / 出 血, 或 者 既 往 曾 复 发 溃 疡 / 出 血 的 患 者 服 用 阿 司 匹 林 或 其 他 非 甾 体 类 抗 炎 药 后 诱 发 哮 喘 荨 麻 疹 或 过 敏 反 应 的 充 血 性 心 衰 ( 纽 约 心 脏 病 学 会 [NYHA] 心 功 能 分 级 II-IV) 确 诊 的 缺 血 性 心 脏 病, 外 周 动 脉 疾 病 和 / 或 脑 血 管 病 ( 包 括 近 期 进 行 过 冠 状 动 脉 旁 路 移 植 术 或 血 管 成 形 术 的 患 者 ) [ 注 意 事 项 ] 临 床 试 验 提 示 相 比 于 安 慰 剂 和 一 些 非 甾 体 抗 炎 药 ( 萘 普 生 ), 选 择 性 环 氧 化 酶 -2 抑 制 剂 发 生 血 栓 事 件 ( 尤 其 是 心 肌 梗 塞 和 中 风 ) 的 危 险 性 增 加 因 为 选 择 性 环 氧 化 酶 -2 抑 制 剂 的 心 血 管 危 险 性 可 能 会 随 剂 量 升 高 和 用 药 时 间 延 长 而 增 加, 所 以 应 尽 可 能 缩 短 用 药 时 间 和 使 用 每 日 最 低 有 效 剂 量 应 定 期 评 估 患 者 症 状 的 缓 解 情 况 和 患 者 对 治 疗 的 反 应 对 于 有 明 显 的 心 血 管 事 件 危 险 因 素 ( 如 高 血 压 高 血 脂 糖 尿 病 吸 烟 ) 或 末 梢 动 脉 病 的 患 者, 在 接 受 本 品 治 疗 前 应 经 过 谨 慎 评 估 即 使 既 往 没 有 心 血 管 症 状, 医 生 和 患 者 也 应 对 此 类 事 件 的 发 生 保 持 警 惕 应 告 知 患 者 严 重 心 血 管 安 全 性 的 症 状 和 / 或 体 征 以 及 如 果 发 生 应 采 取 的 步 骤 患 者 应 该 警 惕 诸 如 胸 痛 气 短 无 力 言 语 含 糊 等 症 状 和 体 征, 而 且 当 有 任 何 上 述 症 状 或 体 征 发 生 后 应 该 马 上 寻 求 医 生 帮 助 因 为 选 择 性 环 氧 化 酶 -2 抑 制 剂 对 血 小 板 不 具 有 作 用, 因 此 不 可 以 此 类 药 物 替 代 阿 司 匹 林 用 于 预 防 心 血 管 疾 病 本 品 是 此 类 药 物 中 的 一 种, 并 不 能 抑 制 血 小 板 凝 集, 所 以 不 能 停 止 抗 血 小 板 治 疗 避 免 与 其 它 任 何 非 甾 体 抗 炎 药 或 者 阿 司 匹 林 合 并 用 药 当 依 托 考 昔 其 他 选 择 性 环 氧 化 酶 -2 抑 制 剂 和 非 甾 体 抗 炎 药 与 阿 司 匹 林 ( 即 使 是 低 剂 量 ) 合 用 时, 发 生 胃 肠 道 不 良 事 件 ( 胃 肠 道 溃 疡 或 其 他 胃 肠 道 并 发 症 ) 7

8 的 危 险 性 增 高 目 前 尚 未 有 长 期 临 床 试 验 充 分 评 估 比 较 选 择 性 环 氧 化 酶 -2 抑 制 剂 与 阿 司 匹 林 合 用 和 非 甾 体 抗 炎 药 与 阿 司 匹 林 合 用 对 胃 肠 道 安 全 性 差 异 对 晚 期 肾 脏 疾 病 患 者, 不 推 荐 用 本 品 治 疗 肌 酐 清 除 率 <30ml/min 的 患 者 应 用 本 品 的 临 床 经 验 非 常 有 限 如 必 须 用 本 品 开 始 治 疗 这 些 患 者, 建 议 密 切 监 测 患 者 的 肾 功 能 非 甾 体 抗 炎 药 的 长 期 使 用 可 导 致 肾 乳 头 坏 死 和 其 它 肾 脏 损 伤 肾 脏 分 泌 的 前 列 腺 素 可 能 对 维 持 肾 灌 注 起 到 代 偿 作 用 因 此, 在 肾 脏 灌 注 受 损 时, 使 用 本 品 可 导 致 前 列 腺 素 生 成 减 少, 继 而 使 肾 血 流 量 减 少, 从 而 损 害 了 肾 功 能 最 有 可 能 发 生 这 种 反 应 的 病 患 包 括 已 患 有 明 显 肾 功 能 不 全 失 代 偿 性 心 功 能 衰 竭 或 肝 硬 化 的 患 者 对 这 些 患 者 应 考 虑 监 测 肾 功 能 对 明 显 脱 水 征 象 的 患 者, 应 当 谨 慎 使 用 本 品 建 议 在 开 始 用 本 品 治 疗 前 补 充 水 分 与 其 他 已 知 能 抑 制 前 列 腺 素 合 成 的 药 物 一 样, 一 些 患 者 服 用 本 品 后 出 现 体 液 潴 留 水 肿 和 高 血 压 对 原 有 水 肿 高 血 压 或 心 衰 的 患 者 使 用 本 品 时 应 考 虑 到 体 液 潴 留 水 肿 或 高 血 压 的 可 能 性 所 有 非 甾 体 抗 炎 药 (NSAIDs), 包 括 依 托 考 昔 与 新 发 和 复 发 性 的 充 血 性 心 力 衰 竭 的 有 关 ( 见 不 良 反 应 ) 尤 其 在 高 剂 量 时, 服 用 本 品 可 能 比 其 他 非 甾 体 抗 炎 药 和 选 择 性 环 氧 化 酶 -2 抑 制 剂 使 用 者, 较 常 发 生 高 血 压 也 较 严 重, 因 此 使 用 本 品 治 疗 期 间, 要 特 别 注 意 血 压 监 测 如 果 血 压 明 显 升 高, 须 考 虑 其 他 治 疗 在 使 用 所 有 非 甾 体 抗 炎 药 治 疗 过 程 中 的 任 何 时 候, 都 可 能 出 现 胃 肠 道 出 血 溃 疡 和 穿 孔 的 不 良 反 应, 其 风 险 可 能 是 致 命 的 这 些 不 良 反 应 可 能 伴 有 或 不 伴 有 警 示 症 状, 也 无 论 患 者 是 否 有 胃 肠 道 不 良 反 应 史 或 严 重 的 胃 肠 事 件 病 史 医 生 应 当 注 意 到 某 些 患 者 可 能 会 发 生 与 治 疗 无 关 的 上 消 化 道 (GI) 溃 疡 / 溃 疡 并 发 症 虽 然 不 排 除 依 托 考 昔 胃 肠 毒 性 的 危 险 性, 但 是 MEDAL 项 目 的 结 果 显 示, 患 者 服 用 依 托 考 昔 60mg 或 90mg 每 日 1 次 的 胃 肠 毒 性 危 险 性 明 显 低 于 双 氯 芬 酸 钠 每 日 150mg 在 对 比 布 洛 芬 和 萘 普 生 的 临 床 研 究 中, 服 用 本 品 120mg 每 日 1 次 的 患 者 发 生 内 窥 镜 所 能 检 测 到 的 上 消 化 道 溃 疡 的 危 险 性 要 比 应 用 非 选 择 性 非 甾 体 抗 炎 药 的 患 者 低, 但 比 安 慰 剂 组 高 用 本 品 治 疗 的 患 者 中 有 上 消 化 道 溃 疡 / 溃 疡 并 发 症 发 生 这 些 事 件 可 以 发 生 在 使 用 的 任 何 时 间 而 没 有 任 何 预 先 征 兆 除 了 治 疗 因 素, 既 往 有 胃 肠 道 穿 孔 溃 疡 和 出 血 (PUB) 史 的 患 者, 包 括 有 溃 疡 性 大 肠 炎, 克 隆 氏 病 的 病 史 患 者 以 及 年 龄 大 于 65 岁 的 患 者 发 生 PUB 的 危 险 性 较 高, 应 慎 用, 以 免 病 情 恶 化 临 床 试 验 显 示, 在 服 用 本 品 每 日 60mg 和 90mg 治 疗 1 年 的 患 者 中, 约 有 1% 曾 出 现 谷 丙 转 氨 酶 和 / 或 谷 草 转 氨 酶 升 高 ( 约 为 正 常 值 上 限 的 3 倍 或 以 上 ) 在 与 活 性 药 物 进 行 比 较 的 临 床 试 验 中, 用 本 品 每 日 60 和 90mg 治 疗 的 患 者 中 谷 草 转 氨 酶 和 / 或 谷 丙 转 氨 酶 升 高 的 发 生 率 与 用 萘 普 生 每 日 1000mg 治 疗 组 相 似, 但 要 明 显 低 于 双 氯 芬 酸 150mg 组 的 发 生 率 在 用 本 品 治 疗 的 患 者 中, 谷 草 转 氨 酶 和 / 或 谷 丙 转 氨 酶 升 高 都 能 恢 复, 而 且 在 患 者 持 续 接 受 治 疗 的 情 况 下, 约 半 数 患 者 谷 草 转 氨 酶 和 / 或 谷 丙 转 氨 酶 恢 复 正 常 8

9 对 症 状 和 / 或 体 征 提 示 肝 功 能 异 常, 或 经 化 验 证 实 肝 功 能 异 常 的 患 者, 应 评 估 有 无 肝 功 能 持 续 异 常 如 果 肝 功 能 持 续 异 常 ( 正 常 值 上 限 的 3 倍 ), 应 当 停 用 本 品 治 疗 对 正 在 服 用 依 托 考 昔 的 老 年 人 和 肾 脏 肝 脏 或 心 脏 功 能 障 碍 的 患 者, 应 当 维 持 适 当 监 测 如 果 治 疗 过 程 中 出 现 恶 化, 应 采 取 适 当 的 措 施, 包 括 终 止 治 疗 据 上 市 后 监 测 过 程 的 报 道, 与 使 用 非 甾 体 抗 炎 药 和 某 些 选 择 性 环 氧 化 酶 -2 抑 制 剂 有 关 的 严 重 皮 肤 反 应, 包 括 剥 脱 性 皮 炎 Stevens-Johnson 综 合 症 和 中 毒 性 表 皮 坏 死 松 解 症 型 风 疹 在 内 的 部 分 致 命 性 反 应 ( 参 见 [ 不 良 反 应 ]) 极 为 罕 见 这 些 严 重 事 件 可 以 发 生 在 没 有 任 何 预 兆 的 情 况 下 患 者 在 治 疗 期 早 期 出 现 以 下 反 应 时 具 有 最 高 的 危 险 性 : 大 多 数 病 例 在 治 疗 开 始 的 最 初 一 个 月 发 生 已 经 报 道 接 受 依 托 考 昔 的 患 者 出 现 严 重 的 超 敏 反 应 ( 例 如 过 敏 反 应 和 血 管 性 水 肿 )( 参 见 [ 不 良 反 应 ]) 某 些 选 择 性 环 氧 化 酶 -2 抑 制 剂 可 以 增 加 有 药 物 过 敏 史 的 患 者 诱 发 皮 肤 反 应 的 危 险 性 依 托 考 昔 应 该 在 首 次 出 现 皮 疹 粘 膜 损 伤 或 任 何 其 它 过 敏 症 候 时 停 止 使 用 此 外, 本 品 可 掩 盖 感 染 的 体 征 - 发 热 尤 其 给 正 在 进 行 抗 感 染 治 疗 的 患 者 应 用 本 品 时 应 注 意 [ 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 ] 孕 妇 本 品 与 其 它 已 知 可 抑 制 前 列 腺 素 合 成 的 药 物 一 样, 可 引 起 动 脉 导 管 提 前 闭 合, 应 避 免 在 妊 娠 晚 期 应 用 本 品 大 鼠 的 生 殖 研 究 表 明, 用 本 品 剂 量 高 达 15 mg/kg/ 天 [ 相 当 于 人 体 剂 量 (90mg) 的 1.5 倍 ] 时, 未 发 现 发 育 异 常 在 用 依 托 考 昔 治 疗 兔 的 实 验 研 究 中, 应 用 剂 量 约 相 当 于 人 体 剂 量 (90mg) 的 2 倍 时, 观 察 到 的 心 血 管 畸 形 和 着 床 后 流 产 发 生 率 的 增 加, 但 发 生 率 低 而 在 剂 量 约 相 当 于 或 低 于 每 日 人 体 剂 量 (90mg) 时 未 发 现 发 育 异 常 但 是 动 物 生 殖 研 究 并 不 总 能 预 见 人 类 的 反 应 目 前 尚 未 对 妊 娠 妇 女 进 行 适 当 的 严 格 对 照 的 研 究 因 此 在 妊 娠 的 前 6 个 月, 只 有 当 可 能 获 得 的 益 处 大 于 对 胎 儿 的 潜 在 危 险 时, 才 能 应 用 本 品 哺 乳 期 妇 女 本 品 可 随 哺 乳 期 大 鼠 乳 汁 分 泌 尚 不 清 楚 本 品 是 否 经 人 类 乳 汁 分 泌 由 于 很 多 药 物 可 经 人 类 乳 汁 分 泌, 而 且 抑 制 前 列 素 合 成 的 药 物 对 哺 乳 期 的 婴 儿 可 能 有 不 良 影 响, 应 当 谨 慎 考 虑 药 物 对 母 亲 的 重 要 性, 以 决 定 是 终 止 哺 乳 还 是 停 用 本 品 [ 儿 童 用 药 ] 本 品 尚 未 确 立 在 儿 童 患 者 中 的 安 全 性 和 疗 效 9

10 [ 老 年 用 药 ] 老 年 人 (65 岁 及 以 上 ) 的 药 代 动 力 学 特 性 与 年 轻 人 类 似 临 床 研 究 显 示, 老 年 患 者 比 年 轻 患 者 有 更 高 的 不 良 事 件 发 生 率 ; 依 托 考 昔 组 和 对 照 组 之 间 的 差 异 对 于 老 年 患 者 和 年 轻 患 者 而 言 是 相 似 的 不 能 排 除 某 些 老 年 患 者 有 更 高 的 敏 感 性 [ 药 物 相 互 作 用 ] 华 法 林 - 长 期 使 用 华 法 林 治 疗 稳 定 的 患 者, 应 用 本 品 每 日 120mg 凝 血 酶 原 时 间 国 际 标 准 化 比 率 (INR) 约 增 高 13% 对 接 受 华 法 林 或 类 似 药 物 治 疗 的 患 者, 开 始 用 本 品 治 疗 或 改 变 治 疗 方 案 时, 应 当 监 测 INR 值, 尤 其 是 在 初 始 的 几 天 利 福 平 - 利 福 平 是 肝 代 谢 的 强 诱 导 剂, 本 品 与 之 合 用 可 使 本 品 血 浆 曲 线 下 面 积 (AUC) 降 低 65% 当 本 品 与 利 福 平 合 用 时 应 考 虑 到 其 相 互 作 用 氨 甲 蝶 呤 - 有 两 项 研 究 观 察 了 使 用 氨 甲 蝶 呤 7.5mg 至 20mg 每 周 1 次 的 类 风 湿 关 节 炎 患 者 连 续 7 天 接 受 本 品 或 120mg 每 日 1 次 治 疗 的 情 况 本 品 在 60 和 90mg 水 平 对 氨 甲 蝶 呤 血 浆 浓 度 ( 测 定 AUC) 及 肾 脏 清 除 率 没 有 影 响 其 中 一 项 研 究 中, 本 品 120mg 对 氨 甲 蝶 呤 血 浆 浓 度 ( 测 定 AUC) 或 肾 脏 清 除 率 没 有 影 响 另 一 项 研 究 中, 本 品 120mg 使 氨 甲 蝶 呤 血 浆 浓 度 增 加 了 28%( 测 定 AUC), 并 使 氨 甲 蝶 呤 肾 脏 清 除 率 降 低 了 13% 当 本 品 使 用 剂 量 大 于 90mg/ 日 并 与 氨 甲 蝶 呤 合 用 时, 应 考 虑 监 测 氨 甲 蝶 呤 相 关 的 毒 性 反 应 利 尿 剂 血 管 紧 张 素 转 换 酶 (ACE) 抑 制 剂 和 血 管 紧 张 素 II 拮 抗 剂 (AIIAs)- 有 报 告 表 明, 非 甾 体 抗 炎 药 包 括 环 氧 化 酶 -2 选 择 性 抑 制 剂 可 以 降 低 利 尿 剂 血 管 紧 张 素 转 换 酶 抑 制 剂 和 血 管 紧 张 素 II 拮 抗 剂 的 降 压 效 应 当 本 品 与 这 些 产 品 同 时 应 用 时, 应 考 虑 其 相 互 作 用 正 在 使 用 非 甾 体 抗 炎 药 包 括 选 择 性 环 氧 化 酶 -2 抑 制 剂 治 疗 的 一 些 肾 功 能 不 全 的 患 者 ( 例 如, 老 年 患 者 或 低 容 血 症 患 者, 包 括 那 些 正 在 接 受 利 尿 剂 治 疗 的 患 者 ), 合 用 血 管 紧 张 素 转 换 酶 抑 制 剂 或 血 管 紧 张 素 II 拮 抗 剂 可 能 会 导 致 肾 功 能 的 进 一 步 受 损, 包 括 可 能 出 现 的 急 性 肾 功 能 衰 竭 但 这 些 影 响 通 常 是 可 逆 的 因 此, 合 并 用 药 应 该 谨 慎, 尤 其 是 老 年 患 者 锂 盐 - 有 报 告 表 明, 非 选 择 性 非 甾 体 抗 炎 药 和 环 氧 化 酶 -2 选 择 性 抑 制 剂 可 升 高 锂 盐 的 血 浆 水 平 对 同 时 服 用 本 品 和 锂 盐 的 患 者, 应 考 虑 到 这 种 相 互 作 用 阿 司 匹 林 - 本 品 可 以 与 预 防 心 血 管 事 件 的 小 剂 量 阿 司 匹 林 同 时 应 用 然 而 与 小 剂 量 阿 司 匹 林 合 用 时, 胃 肠 道 溃 疡 或 其 它 并 发 症 发 生 率 比 单 独 使 用 本 品 增 加 在 稳 定 状 态 下, 本 品 120mg 每 日 1 次 对 小 剂 量 的 阿 司 匹 林 (81mg 每 日 1 次 ) 的 抗 血 小 板 活 性 没 有 影 响 ( 注 意 事 项 ) 口 服 避 孕 药 - 连 续 21 天 同 时 应 用 本 品 60mg 及 含 有 35 微 克 的 乙 炔 雌 二 醇 (EE) 10

11 和 0.5 至 1mg 的 炔 诺 酮 口 服 避 孕 药, 可 使 EE 稳 定 状 态 下 的 AUC 0 24hr 增 加 37 %; 本 品 120mg 及 同 样 的 口 服 避 孕 药 同 时 或 间 隔 12 小 时 服 用, 可 使 EE 稳 定 状 态 下 的 AUC 0 24hr 增 加 50 60%; 在 选 择 合 适 的 口 服 避 孕 药 与 本 品 同 时 服 用 时, 需 考 虑 到 EE 浓 度 的 升 高 EE 浓 度 的 升 高 会 增 加 口 服 避 孕 药 相 关 不 良 事 件 ( 如 女 性 发 生 静 脉 血 栓 性 栓 塞 的 危 险 ) 的 发 生 率 激 素 替 代 治 疗 : 连 续 28 天 同 时 使 用 本 品 120mg 和 含 有 结 合 型 雌 激 素 (0.625mg 倍 美 力 ) 的 激 素 替 代 治 疗, 可 使 非 结 合 的 雌 酮 马 烯 雌 酮 和 雌 二 醇 的 平 均 稳 态 AUC 0 24hr 分 别 增 加 41% 76% 和 22% 对 本 品 长 期 用 药 推 荐 剂 量 (60mg 和 90mg) 与 之 合 并 用 药 还 未 进 行 研 究 本 品 120mg 对 这 些 雌 激 素 AUC 0 24hr 的 影 响 与 倍 美 力 单 独 用 药 且 剂 量 从 升 至 1.25mg 相 比, 少 于 后 者 的 一 半 这 些 指 标 升 高 的 临 床 意 义 尚 不 清 楚, 而 且 尚 未 研 究 过 较 高 剂 量 的 倍 美 力 与 本 品 合 用 的 情 况 在 选 择 绝 经 后 激 素 替 代 治 疗 与 本 品 同 时 服 用 时, 需 考 虑 到 雌 激 素 浓 度 的 升 高 其 它 - 在 药 物 相 互 作 用 的 研 究 中, 本 品 对 强 的 松 / 强 的 松 龙 或 地 高 辛 的 药 代 动 力 学 不 产 生 具 有 临 床 意 义 的 影 响 抗 酸 剂 和 酮 康 唑 (CYP3A4 强 抑 制 剂 ) 对 本 品 的 药 代 动 力 学 不 产 生 具 有 临 床 意 义 的 影 响 [ 药 物 过 量 ] 在 临 床 试 验 中, 使 用 单 剂 量 本 品 高 达 500mg 和 连 续 21 天 给 予 本 品 高 达 150mg/ 日 的 多 剂 量, 未 发 生 明 显 的 毒 性 作 用 虽 然 大 多 数 案 例 中 没 有 报 道 有 不 良 事 件 的 发 生, 但 已 有 本 品 急 性 过 量 的 报 道 最 常 观 察 到 的 不 良 事 件 是 有 关 本 品 安 全 性 方 面 ( 例 如, 胃 肠 道 事 件, 肾 脏 血 管 事 件 ) 如 发 生 过 量, 可 采 取 常 规 的 支 持 措 施, 如 从 胃 肠 道 中 清 除 未 被 吸 收 的 药 物, 给 予 临 床 监 测, 必 要 时 使 用 支 持 治 疗 本 品 不 能 被 血 液 透 析 清 除, 目 前 尚 不 清 楚 是 否 可 被 腹 膜 透 析 清 除 [ 临 床 试 验 ] 关 节 炎 骨 关 节 炎 骨 关 节 炎 患 者 接 受 依 托 考 昔 治 疗 时, 在 疼 痛 炎 症 和 活 动 性 的 评 估 方 面 有 明 显 改 善 在 大 约 1000 名 膝 部 或 髋 部 骨 关 节 炎 患 者 中 进 行 的 两 项 为 期 52 周, 双 盲 11

12 随 机 的 临 床 试 验, 并 且 在 21% 患 者 中 评 价 了 手 部 骨 关 节 炎 在 这 两 项 试 验 中, 经 过 12 周 的 治 疗, 依 托 考 昔 (60 mg, 每 日 一 次 ) 组 的 疗 效 优 于 安 慰 剂 组, 在 整 个 52 周 治 疗 期 中 的 疗 效 与 萘 普 生 (naproxen,500 mg 每 日 二 次 ) 组 相 似 患 者 的 疼 痛 关 节 僵 硬 关 节 触 痛 程 度 明 显 降 低, 活 动 性 明 显 改 善 在 试 验 开 始 2 天 内 即 表 现 出 临 床 疗 效 并 在 整 个 试 验 过 程 中 持 续 存 在 在 手 部 骨 关 节 炎 患 者 中, 疼 痛 和 僵 硬 程 度 的 降 低 以 及 身 体 功 能 的 改 善 优 于 安 慰 剂 组, 与 萘 普 生 组 疗 效 相 似 在 约 600 名 患 者 中 进 行 的 第 三 项 试 验 中, 在 为 期 6 周 治 疗 期 中, 依 托 考 昔 (60 mg, 每 日 一 次 ) 组 的 疗 效 优 于 安 慰 剂 组 ( 采 用 的 评 估 方 法 与 前 两 项 试 验 中 的 方 法 相 似 ), 在 长 达 92 周 的 治 疗 期 中, 依 托 考 昔 组 在 患 者 自 我 评 估 结 果 和 研 究 者 评 估 结 果 方 面 与 双 氯 芬 酸 (50 mg, 每 日 三 次 ) 组 相 似 在 另 外 四 项 试 验 中 入 选 了 913 名 病 人, 在 12 周 的 治 疗 期 内 ( 与 上 述 试 验 采 用 相 同 的 评 估 方 法 ), 本 品 30mg 每 天 一 次 组 优 于 安 慰 剂 组 其 中 两 项 试 验 显 示 在 12 周 的 治 疗 期 内, 本 品 30mg 每 天 一 次 组 与 布 洛 芬 2400mg(800mg 每 日 三 次 ) 组 疗 效 相 似 另 外 两 项 试 验 显 示 在 12 周 和 26 周 的 治 疗 期 内, 本 品 30mg 每 天 一 次 组 与 塞 来 考 昔 200mg 每 天 一 次 组 疗 效 相 似 急 性 痛 风 性 关 节 炎 在 治 疗 中 重 度 疼 痛 发 作 的 患 者 ( 大 约 150 名 急 性 痛 风 性 关 节 炎 患 者 ) 时, 依 托 考 昔 (120 mg, 每 日 一 次 ) 治 疗 8 天 后, 减 轻 关 节 疼 痛 和 炎 症 ( 触 痛 肿 胀 和 红 斑 ) 的 程 度 与 吲 哚 美 辛 (50 mg, 每 日 三 次 ) 相 似 在 治 疗 后 4 小 时 ( 首 次 测 定 ) 即 观 察 到 疼 痛 减 轻 特 殊 研 究 依 托 考 昔 和 双 氯 芬 酸 治 疗 关 节 炎 的 国 际 性 长 期 (MEDAL) 研 究 项 目 MEDAL 是 一 项 前 瞻 性 的 研 究 项 目, 对 三 项 独 立, 随 机 双 盲 活 性 药 物 ( 双 氯 芬 酸 ) 对 照 试 验 (MEDAL 试 验 EDGE II 和 EDGE) 的 综 合 数 据 来 评 价 心 血 管 的 安 全 性 结 果 MEDAL 项 目 也 评 价 了 上 下 消 化 道 的 安 全 性 该 项 目 入 选 名 骨 关 节 炎 (OA) 和 类 风 湿 性 关 节 炎 (RA) 患 者, 依 托 考 昔 60 mg 每 日 一 次 ( 骨 关 节 炎 ) 或 者 依 托 考 昔 90 mg 每 日 一 次 ( 骨 关 节 炎 和 类 风 湿 性 关 节 炎, 剂 量 为 推 荐 用 于 骨 关 节 炎 剂 量 的 1.5~3 倍 ) 治 疗 对 比 双 氯 芬 酸 (150 mg, 每 日 一 次 ), 平 均 疗 12

13 程 约 18 个 月 ; 大 约 名 患 者 的 药 物 暴 露 时 间 超 过 了 24 个 月, 其 中 一 些 患 者 接 受 了 42 个 月 以 上 的 治 疗 入 选 该 项 目 的 患 者 具 有 广 泛 的 心 血 管 和 消 化 道 基 线 风 险 因 素 大 约 47% 的 患 者 具 有 高 血 压 病 史, 约 12% 的 患 者 具 有 症 状 性 动 脉 粥 样 硬 化 冠 心 病 (ASCVD) 史, 约 38% 的 患 者 在 基 线 时 的 心 血 管 风 险 因 素 增 加 [ 定 义 为 既 往 有 症 状 性 ASCVD 病 史 或 者 在 以 下 5 项 ( 高 血 压 病 史 糖 尿 病 病 史 血 脂 异 常 症 病 史 心 血 管 疾 病 家 族 史 吸 烟 ) 中 具 有 2 项 的 心 血 管 风 险 因 素 ] 在 筛 选 前 的 6 个 月 内 发 生 过 心 肌 梗 塞 冠 状 动 脉 旁 路 移 植 术 或 者 经 皮 冠 状 动 脉 介 入 术 的 患 者 被 排 除 在 外 在 试 验 中 允 许 服 用 胃 粘 膜 保 护 剂 和 小 剂 量 阿 司 匹 林, 大 约 50% 患 者 使 用 了 胃 粘 膜 保 护 剂, 大 约 35% 患 者 使 用 了 小 剂 量 阿 司 匹 林 在 试 验 中, 依 托 考 昔 60 mg 和 90 mg 显 示 与 双 氯 芬 酸 相 近 的 疗 效 下 文 总 结 了 心 血 管 和 消 化 道 安 全 性 数 据 其 他 重 要 的 安 全 性 数 据 ( 包 括 肾 血 管 数 据 ) 见 副 作 用 心 血 管 数 据 :MEDAL 项 目 显 示, 血 栓 性 心 血 管 严 重 不 良 事 件 ( 包 括 心 脏 脑 血 管 和 外 周 血 管 事 件 ) 在 依 托 考 昔 组 与 双 氯 芬 酸 组 的 发 生 率 相 近 ( 见 表 1) 对 于 主 要 研 究 终 点 ( 确 诊 的 血 栓 性 心 血 管 事 件 ), 在 预 设 的 主 要 分 析 中, 依 托 考 昔 与 双 氯 芬 酸 组 之 间 的 相 对 危 险 度 为 0.95(95% 可 信 区 间 :0.81,0.11) 在 依 托 考 昔 与 双 氯 芬 酸 之 间, 不 同 类 型 栓 塞 性 事 件 ( 例 如 心 肌 梗 塞 和 中 风 ) 的 发 生 率 也 相 似 在 整 个 试 验 期 间, 包 括 治 疗 超 过 24 个 月 的 部 分 患 者, 依 托 考 昔 组 与 双 氯 芬 酸 组 之 间 血 栓 性 心 血 管 事 件 的 发 生 率 相 似 在 所 有 亚 组 分 析 中, 包 括 所 有 基 线 心 血 管 危 险 性 的 患 者, 栓 塞 性 事 件 比 率 在 依 托 考 昔 组 与 双 氯 芬 酸 组 之 间 没 有 明 显 差 异 依 托 考 昔 组 与 双 氯 芬 酸 组 之 间 的 心 血 管 死 亡 率 以 及 总 死 亡 率 相 似 表 1: 确 诊 的 栓 塞 性 心 血 管 事 件 总 体 比 率 (MEDAL 项 目 数 据 合 并 ) 依 托 考 昔 (N=16819) 病 人 - 年 比 率 (95% CI) 发 生 终 点 事 件 的 1.24 患 者 总 数 (1.11, 1.38) 心 脏 事 件 0.71 (0.61, 0.82) 双 氯 芬 酸 (N=16483) 病 人 - 年 比 率 (95% CI) 1.30 (1.17, 1.45) 0.78 (0.68, 0.90) 治 疗 组 之 间 的 比 较 相 对 危 险 度 (95% CI) 0.95 (0.81, 1.11) 0.90 (0.74, 1.10) 13

14 脑 血 管 事 件 0.34 (0.28, 0.42) 外 周 血 管 事 件 0.20 (0.15, 0.27) 每 100 病 人 - 年 发 生 的 事 件 数 N= 患 者 总 数 ;CI= 可 信 区 间 LPC-ACX-T (IM)-CN 0.32 (0.25, 0.40) 0.22 (0.17, 0.29) 1.08 (0.80, 1.46) 0.92 (0.63, 1.35) 消 化 道 数 据 : 对 于 确 诊 的 上 消 化 道 临 床 事 件 ( 穿 孔 溃 疡 和 出 血 ;PUB), 依 托 考 昔 组 的 每 100 病 人 - 年 的 发 生 率 为 0.67 (95% 可 信 区 间 :0.57,0.77), 双 氯 芬 酸 组 为 0.97 (95% 可 信 区 间 :0.85,1.10), 相 对 危 险 度 为 0.69 (95% 可 信 区 间 : 0.57,0.83) 依 托 考 昔 与 双 氯 芬 酸 组 之 间 复 杂 性 上 消 化 道 临 床 事 件 的 每 100 病 人 - 年 的 发 生 率 相 似 (0.30 与 0.32) 由 于 上 消 化 道 事 件 的 风 险 随 年 龄 增 加 而 增 加, 因 此 在 老 年 患 者 中 评 价 了 这 些 事 件 的 比 率 在 75 岁 患 者 中 观 察 到 了 最 高 程 度 的 风 险 降 低 ; 对 于 已 证 实 上 消 化 道 临 床 事 件 的 每 100 病 人 - 年 发 生 率, 依 托 考 昔 低 于 双 氯 芬 酸 (1.35[95% 可 信 区 间 0.94,1.87] 与 2.78[95% 可 信 区 间 2.14,3.56]) 还 在 同 时 服 用 小 剂 量 阿 司 匹 林 和 / 或 胃 粘 膜 保 护 剂 的 患 者 中 评 价 了 已 证 实 上 消 化 道 事 件 的 比 率, 结 果 见 表 2 在 依 托 考 昔 组 与 双 氯 芬 酸 之 间, 每 100 病 人 - 年 中 发 生 的 已 证 实 下 消 化 道 临 床 事 件 比 率 为 0.32[95% 可 信 区 间 0.25,0.39] 与 0.38 [5% 可 信 区 间 0.31,0.46], 相 对 危 险 度 为 0.84 (95% 可 信 区 间 :0.63,1.13) 总 体 比 率 表 2: 确 诊 的 上 消 化 道 事 件 ( 数 据 合 并 的 MEDAL 项 目 ) [ 相 对 危 险 度 0.69 (0.57,0.83)] 同 时 使 用 小 剂 量 阿 司 匹 林 依 托 考 昔 双 氯 芬 酸 比 率 (95% CI) 比 率 (95% CI) 0.67 (0.57, 0.77) 0.97 (0.85, 1.10) 否 0.38 (0.29, 0.48) 0.73 (0.60, 0.87) 是 1.14 (0.94, 1.37) 1.37 (1.15, 1.63) 同 时 使 用 胃 粘 膜 保 护 剂 否 0.63 (0.49, 0.79) 0.83 (0.67, 1.02) 是 0.70 (0.57, 0.84) 1.07 (0.91, 1.25) 比 率 = 每 100 病 人 - 年 发 生 的 事 件 = (n/pyr)x 100. CI= 可 信 区 间. 服 用 胃 粘 膜 保 护 剂 的 大 约 96% 患 者 使 用 了 质 子 泵 抑 制 剂 和 米 索 前 列 醇 消 化 道 耐 受 性 定 义 为 患 者 因 任 何 临 床 ( 例 如 消 化 不 良 腹 部 疼 痛 溃 疡 ) 或 实 14

15 消 化 道 不 良 事 件 导 致 的 中 止 试 验 ( 事 件 /100 名 病 人 / 年 ) Discontinuations Due to GI Adverse Experiences (events/100 patient years) LPC-ACX-T (IM)-CN 验 室 检 查 ( 例 如 ALT AST 升 高 ) 消 化 道 相 关 不 良 事 件 ( 包 括 肝 脏 事 件 ) 而 中 止 试 验 在 MEDAL 项 目 中 的 每 个 试 验 也 评 价 了 消 化 道 耐 受 性 EDGE 和 EDGE II 试 验 将 消 化 道 耐 受 性 作 为 主 要 研 究 终 点 进 行 评 价 这 两 项 试 验 在 骨 关 节 炎 (EDGE) 和 类 风 湿 性 关 节 炎 (EDGE II) 患 者 中 对 依 托 考 昔 (90 mg, 每 日 一 次 ) 与 双 氯 芬 酸 (150 mg, 每 日 一 次 ) 进 行 了 比 较 MEDAL 试 验 的 次 要 研 究 目 的 是 为 了 比 较 依 托 考 昔 60 mg( 骨 关 节 炎 ) 或 者 90 mg( 骨 关 节 炎 和 类 风 湿 性 关 节 炎 ) 与 双 氯 芬 酸 (150 mg, 每 日 一 次 ) 之 间 的 消 化 道 耐 受 性 差 异 在 所 有 三 项 试 验 中, 与 双 氯 芬 酸 相 比, 依 托 考 昔 表 现 出 更 好 的 消 化 道 耐 受 性 (p<0.001; 见 表 1) 在 临 床 和 实 验 室 的 复 合 终 点 方 面, 依 托 考 昔 均 具 有 更 好 的 消 化 道 耐 受 性 图 1: 消 化 道 耐 受 性 : mg OA 90 mg OA 90 mg RA 90 mg RA 90 mg OA MEDAL Study EDGE II EDGE Etoricoxib 依 托 考 昔 Diclofenac 双 氯 芬 酸 150mg mg 在 MEDAL 项 目 的 每 个 试 验 中, 也 评 价 了 肝 脏 相 关 不 良 事 件 导 致 中 止 试 验 的 情 况 在 这 所 有 三 项 试 验 中, 对 于 骨 关 节 炎 和 类 风 湿 性 关 节 炎 患 者, 依 托 考 昔 60 和 90 mg 治 疗 组 中 止 试 验 的 发 生 率 明 显 低 于 双 氯 芬 酸 150 mg 治 疗 组 其 他 的 血 栓 性 心 血 管 安 全 性 数 据 在 所 有 为 期 4 周 或 更 长 时 间 ( 不 包 括 MEDAL 项 目 ) 的 IIb~V 期 临 床 试 验 的 综 合 分 析 中, 确 诊 的 血 栓 性 心 血 管 严 重 不 良 事 件 发 生 率 在 接 受 下 列 治 疗 的 患 者 之 间 15

16 没 有 显 著 差 异 : 依 托 考 昔 30 mg (n=2147 例 患 者, 平 均 暴 露 周 期 大 约 为 309 天 ) 非 萘 普 生 类 的 非 甾 体 抗 炎 药 ( 布 洛 芬 2400 mg/ 天 或 双 氯 芬 酸 150 mg/ 天, n=1470 例 患 者, 平 均 暴 露 周 期 大 约 为 161 天 ) 与 接 受 萘 普 生 500 mg 每 天 两 次 (n= 1497 例 患 者, 平 均 暴 露 周 期 大 约 为 421 天 ) 的 患 者 相 比, 接 受 依 托 考 昔 (n=1960 例 患 者, 平 均 暴 露 周 期 大 约 为 462 天 ) 治 疗 的 患 者 中, 这 些 事 件 的 发 生 率 较 高 某 些 选 择 性 环 氧 化 酶 1 抑 制 剂 和 选 择 性 环 氧 化 酶 2 抑 制 剂 之 间 的 抗 血 小 板 活 性 的 差 异, 对 于 具 有 血 栓 性 风 险 的 患 者 来 说, 可 能 具 有 临 床 意 义 选 择 性 环 氧 化 酶 2 抑 制 剂 可 减 少 系 统 性 ( 可 能 为 内 皮 性 ) 前 列 环 素 的 生 成, 同 时 并 不 影 响 血 小 板 血 栓 素 心 血 管 事 件 综 合 分 析 在 最 初 的 临 床 发 展 研 究 中, 约 3100 位 患 者 每 日 接 受 本 品 60mg 治 疗 12 周 或 更 长 时 间, 给 予 依 托 考 昔 60mg 或 非 萘 普 生 的 非 甾 体 抗 炎 药 的 患 者 之 间 血 栓 性 心 血 管 严 重 不 良 事 件 的 发 生 率 没 有 可 辨 性 差 异 患 者 给 予 依 托 考 昔 发 生 这 些 事 件 的 比 率 高 于 给 予 萘 普 生 500mg 每 日 2 次 对 于 具 有 发 生 血 栓 栓 塞 事 件 危 险 因 素 的 患 者 来 说, 一 些 抑 制 COX-1 的 NSAID 和 选 择 性 COX-2 抑 制 剂 在 这 些 患 者 之 间 的 抗 血 小 板 活 性 差 异 可 能 具 有 临 床 意 义 选 择 性 COX-2 抑 制 剂 减 少 了 全 身 ( 可 能 为 内 皮 ) 环 前 列 腺 素 的 形 成, 但 不 影 响 血 小 板 血 栓 素 其 他 消 化 道 安 全 性 数 据 开 展 以 下 特 殊 研 究 以 评 价 COX-2 抑 制 剂 依 托 考 昔 的 消 化 道 毒 性 是 否 低 于 非 选 择 性 NSAID 在 类 风 湿 性 关 节 炎 或 骨 关 节 炎 患 者 中 进 行 上 消 化 道 内 窥 镜 检 查 在 二 项 为 期 12 周 的 双 盲 内 窥 镜 检 查 研 究 中, 依 托 考 昔 (120mg, 每 日 一 次 ) 治 疗 患 者 的 胃 与 十 二 指 肠 溃 疡 累 积 发 生 率 低 于 用 非 选 择 性 NSAID( 萘 普 生 500mg, 每 日 二 次 或 者 布 洛 芬 800mg, 每 日 三 次 ) 治 疗 患 者 的 发 生 率 在 研 究 1 中,700 名 骨 关 节 炎 或 者 类 风 湿 性 关 节 炎 患 者 接 受 了 治 疗, 研 究 2 中 有 655 名 骨 关 节 炎 患 者 接 受 了 治 疗 与 安 慰 剂 相 比, 接 受 依 托 考 昔 治 疗 的 患 者 具 有 更 高 的 消 化 道 溃 疡 累 积 发 生 率 ( 试 验 的 结 果 见 图 2) 16

17 累 积 发 病 率 (%) Cumulative Incidence Rate (%) LPC-ACX-T (IM)-CN 图 2 为 期 12 周 的 二 项 内 窥 镜 检 查 研 究 中, 胃 与 十 二 指 肠 溃 疡 3 mm* 的 生 命 表 累 积 发 生 率 ( 意 向 性 治 疗 ) 研 究 1 研 究 Study 1 Study 2 (N = 700) (N=655) ** Placebo Naproxen 1000 mg ARCOXIA 120 mg Ibuprofen 2400 mg 安 慰 剂 萘 普 生 1000 mg 依 托 考 昔 120mg 布 洛 芬 2400 mg * 与 终 点 为 胃 与 十 二 指 肠 溃 疡 5 mm 的 分 析 结 果 一 致 ** p<0.001 相 对 于 萘 普 生 500 mg, 每 日 二 次 p=0.007 相 对 于 布 洛 芬 800 mg, 每 日 三 次 二 项 内 窥 镜 检 查 研 究 包 括 以 下 具 有 较 高 消 化 道 溃 疡 风 险 的 患 者 : 活 性 幽 门 螺 杆 菌 感 染 患 者 ; 基 线 有 胃 十 二 指 肠 糜 烂 ; 既 往 有 穿 孔 溃 疡 或 出 血 (PUB) 病 史 ; 和 / 或 伴 随 使 用 皮 质 类 固 醇 400 名 (28%) 患 者 的 年 龄 大 于 等 于 65 岁 在 这 些 风 险 较 高 的 亚 组 中, 依 托 考 昔 的 消 化 道 安 全 性 仍 然 优 于 萘 普 生 或 布 洛 芬 17

18 胃 肠 道 安 全 性 汇 总 分 析 包 括 4 周 或 更 长 时 间 的 所 有 IIb 至 V 期 临 床 研 究 ( 除 了 MEDAL 项 目 试 验 ) 的 汇 总 分 析 中, 比 较 了 非 选 择 性 NSAID( 萘 普 生 1000 mg/ 天, 双 氯 芬 酸 150 mg/ 天 和 布 洛 芬 2400 mg/ 天 ; 总 数 = 2967 名 患 者, 平 均 治 疗 时 间 大 约 为 182 天 ) 与 依 托 考 昔 多 剂 量 给 药 ( 剂 量 范 围 为 30 mg/ 天 ~120 mg/ 天,N = 4107 名 患 者, 平 均 治 疗 时 间 大 约 为 220 天 ) 之 间 的 PUB 事 件 ( 胃 与 十 二 指 肠 穿 孔 症 状 性 消 化 道 溃 疡 或 上 消 化 道 出 血 ) 发 生 率 在 治 疗 第 一 年 期 间, 依 托 考 昔 治 疗 组 中 确 诊 的 PUB 事 件 发 生 率 大 约 为 非 选 择 性 NSAID 治 疗 组 中 的 一 半 ( 对 于 依 托 考 昔, 每 100 病 人 - 年 发 生 1.13 次 事 件, 对 于 NSAID, 每 100 病 人 - 年 发 生 2.64 次 事 件 ; 相 对 危 险 度 为 0.47[95% 可 信 区 间 :0.28,0.76]) 在 整 个 随 访 期 间, 结 果 相 一 致 消 化 道 临 床 耐 受 性 汇 总 分 析 在 大 约 4000 名 骨 关 节 炎 类 风 湿 性 关 节 炎 或 慢 性 腰 背 部 疼 痛 患 者 中 进 行 了 8 项 临 床 试 验, 针 对 这 8 项 试 验 的 预 定 汇 总 分 析 中 评 价 了 以 下 终 点 的 发 生 率 :1) 因 上 消 化 道 症 状 中 止 试 验 ;2) 因 任 何 消 化 道 不 良 事 件 而 中 止 试 验 ;3) 使 用 了 新 的 胃 粘 膜 保 护 剂 ( 包 括 H2 受 体 拮 抗 剂 米 索 前 列 醇 和 质 子 泵 抑 制 剂 );4) 使 用 了 任 何 新 的 消 化 道 药 物 与 用 非 选 择 性 NSAID ( 萘 普 生 500 mg, 每 日 二 次 或 双 氯 芬 酸 50mg, 每 日 三 次 ) 治 疗 的 患 者 相 比, 依 托 考 昔 (60 90 或 120 mg/d) 治 疗 的 患 者 中 出 现 这 些 终 点 的 风 险 大 约 降 低 50% 依 托 考 昔 与 安 慰 剂 之 间 在 统 计 学 上 没 有 显 著 差 异 在 健 康 受 试 者 中 评 价 便 潜 血 性 失 血 一 项 在 62 名 健 康 男 性 中 进 行 的 研 究 中, 对 于 接 受 依 托 考 昔 120mg, 每 日 一 次, 布 洛 芬 2400mg, 每 日 一 次, 以 及 安 慰 剂 的 受 试 者, 通 过 利 用 51 Cr- 标 记 的 红 细 胞 来 评 价 整 个 胃 肠 道 的 粘 膜 完 整 性 和 便 潜 血 性 失 血 与 安 慰 剂 治 疗 的 受 试 者 相 比, 受 试 者 接 受 依 托 考 昔 120mg 治 疗 4 周 后, 便 潜 血 性 失 血 量 没 有 明 显 增 加 相 反, 相 对 于 接 受 安 慰 剂 和 依 托 考 昔 的 受 试 者, 布 洛 芬 (2400mg, 每 日 一 次 ) 产 生 明 显 的 便 潜 血 性 失 血 量 增 加 老 年 受 试 者 中 的 肾 功 能 研 究 一 项 随 机 双 盲 安 慰 剂 对 照 平 行 研 究 中 评 价 了 60~85 岁 受 试 者 接 受 依 托 考 昔 (90 mg) 塞 来 考 昔 (200 mg, 每 日 二 次 ) 萘 普 生 (500 mg, 每 日 二 次 ) 和 安 18

19 慰 剂 治 疗 15 天 时 对 尿 钠 排 泄 血 压 和 其 他 肾 功 能 参 数 的 影 响, 受 试 者 每 日 服 用 200-mEq 的 钠 在 2 周 治 疗 期 中, 依 托 考 昔 塞 来 考 昔 和 萘 普 生 对 尿 钠 排 泄 的 影 响 相 似 相 对 于 安 慰 剂, 所 有 活 性 对 照 药 物 可 使 收 缩 压 升 高 ; 但 依 托 考 昔 与 塞 来 考 昔 和 萘 普 生 比 较, 第 14 天 的 血 压 升 高 结 果 ( 收 缩 压 相 对 于 基 线 水 平 的 平 均 改 变 : 依 托 考 昔 7.7 mmhg 塞 来 考 昔 2.4 mmhg 萘 普 生 3.6 mmhg) 具 有 统 计 学 意 义 [ 药 理 毒 理 ] 药 理 作 用 依 托 考 昔 是 一 种 非 甾 体 抗 炎 药, 在 动 物 模 型 中 它 具 有 抗 炎 镇 痛 和 解 热 作 用 在 临 床 剂 量 范 围 之 内 或 更 高 剂 量 下, 本 品 是 具 有 口 服 活 性 的 选 择 性 环 氧 化 酶 2 抑 制 剂 目 前 已 确 认 了 环 氧 化 酶 的 两 种 亚 型 : 环 氧 化 酶 1(COX-1) 和 环 氧 化 酶 2(COX-2) COX-1 参 与 前 列 腺 素 介 导 的 正 常 生 理 功 能, 如 胃 粘 膜 细 胞 保 护 和 血 小 板 凝 集 等 非 选 择 性 非 甾 体 抗 炎 药 抑 制 了 COX-1 的 产 生, 因 此 可 引 起 胃 粘 膜 损 伤 和 血 小 板 聚 集 作 用 减 弱 COX-2 主 要 参 与 前 列 腺 素 的 产 生, 而 前 列 腺 素 可 引 起 疼 痛 炎 症 和 发 热 等 依 托 考 昔 是 选 择 性 的 环 氧 化 酶 -2 的 抑 制 剂, 可 减 轻 这 些 症 状 和 体 征, 降 低 胃 肠 道 副 作 用 且 不 影 响 血 小 板 的 功 能 根 据 临 床 药 理 研 究, 在 本 品 每 日 150mg 剂 量 之 内, 对 COX-2 的 抑 制 作 用 呈 现 剂 量 依 赖 性, 但 对 COX-1 无 抑 制 作 用 临 床 试 验 中 受 试 者 分 别 接 受 本 品 每 日 120mg( 每 日 一 次 ) 萘 普 生 500mg( 每 日 2 次 ) 或 安 慰 剂, 检 测 胃 粘 膜 活 检 标 本 中 前 列 腺 素 合 成 水 平 同 安 慰 剂 相 比, 本 品 并 未 抑 制 胃 粘 膜 的 前 列 腺 素 合 成, 而 萘 普 生 抑 制 了 胃 粘 膜 的 前 列 腺 素 合 成 约 80% 这 些 研 究 进 一 步 支 持 本 品 是 COX-2 的 选 择 性 抑 制 剂 血 小 板 功 能 在 多 剂 量 研 究 中, 受 试 者 每 日 服 用 本 品 150mg( 共 9 天 ), 与 安 慰 剂 相 比, 出 血 时 间 没 有 受 到 影 响 单 剂 量 服 药 250mg 或 500mg 对 出 血 时 间 也 没 有 影 响 体 内 研 究 显 示, 在 150mg 剂 量 下, 血 药 浓 度 达 到 稳 态 时, 体 外 花 生 四 烯 酸 或 胶 原 介 导 的 血 小 板 聚 集 均 未 受 到 抑 制 这 些 结 果 与 本 品 的 COX-2 选 择 性 一 致 毒 理 研 究 遗 传 毒 性 : 依 托 考 昔 无 遗 传 毒 性 和 致 突 变 作 用 依 托 考 昔 可 随 哺 乳 期 大 鼠 的 乳 汁 分 泌 ( 见 [ 孕 妇 和 哺 乳 期 妇 女 用 药 ]) 生 殖 毒 性 : 大 鼠 研 究 表 明, 给 药 量 达 15mg/kg/ 天 ( 暴 露 量 约 为 人 体 服 药 90mg 时 暴 露 量 的 1.5 倍 ) 时 未 发 现 发 育 异 常 在 家 兔 试 验 中, 当 药 物 暴 露 量 约 为 人 体 19

20 服 药 90mg 时 暴 露 量 的 2 倍 时, 发 现 了 低 发 生 率 的 心 血 管 畸 形 和 着 床 后 流 产 增 加 在 药 物 暴 露 量 相 当 于 或 低 于 人 体 服 药 90mg 时 的 暴 露 量 时, 未 发 现 发 育 异 常 致 癌 性 : 小 鼠 试 验 未 发 现 依 托 考 昔 具 有 致 癌 作 用 大 鼠 连 续 给 药 约 2 年, 每 日 药 物 暴 露 量 为 人 临 床 剂 量 (90mg) 的 6 倍 以 上, 可 发 生 肝 细 胞 腺 瘤 和 甲 状 腺 滤 泡 细 胞 腺 瘤 [ 药 代 动 力 学 ] 据 国 外 研 究 报 道, 吸 收 依 托 考 昔 口 服 吸 收 良 好 平 均 口 服 生 物 利 用 度 接 近 100%, 在 成 人 空 腹 口 服 120mg 每 日 1 次 直 至 达 到 稳 态 时, 在 给 药 约 1 小 时 (T max ) 后 出 现 血 浆 峰 值 浓 度 ( 几 何 平 均 数 C max =3.6mcg/ml) 几 何 平 均 数 AUC 0 24hr 为 37.8mcg.hr/ml 本 品 的 药 代 动 力 学 在 临 床 剂 量 范 围 呈 线 性 如 果 每 日 服 用 依 托 考 昔 120mg, 正 常 进 餐 对 其 吸 收 程 度 及 吸 收 速 率 无 明 显 影 响 在 临 床 试 验 中, 服 用 依 托 考 昔 时 可 不 考 虑 进 餐 情 况 在 12 名 健 康 受 试 者 中, 无 论 单 独 给 药 或 与 氢 氧 化 镁 / 铝 抗 酸 剂 合 用 或 与 碳 酸 钙 抗 酸 剂 ( 具 有 约 50mEq 的 酸 中 和 能 力 ) 合 用, 依 托 考 昔 的 药 代 动 力 学 相 似 (AUC 相 当,C max 约 在 20% 以 内 ) 分 布 依 托 考 昔 在 mcg/ml 的 浓 度 范 围 内,92% 与 人 类 血 浆 蛋 白 结 合 在 人 体, 稳 态 时 的 分 布 容 积 (V dss ) 约 为 120 升 代 谢 依 托 考 昔 可 通 过 大 鼠 和 兔 的 胎 盘, 以 及 大 鼠 的 血 脑 屏 障 本 品 代 谢 完 全, 尿 中 原 形 药 物 的 含 量 不 足 1% 主 要 代 谢 途 径 是 由 细 胞 色 素 P450(CYP) 酶 催 化, 形 成 6 羟 甲 基 衍 生 物 在 人 体 中 已 发 现 5 种 代 谢 产 物 其 主 要 代 谢 产 物 为 6 羧 酸 衍 生 物, 由 6 羟 甲 基 衍 生 物 进 一 步 氧 化 形 成 这 些 主 要 代 谢 产 物 或 检 测 不 出 活 性, 或 仅 有 环 氧 化 酶 -2 抑 制 剂 的 微 弱 活 性 这 些 代 谢 产 物 均 不 抑 制 环 氧 化 酶 -1 清 除 在 健 康 个 体 中, 静 脉 给 予 单 剂 量 25mg 放 射 标 记 的 依 托 考 昔,70% 的 放 射 活 性 可 在 尿 中 检 出,20% 的 放 射 活 性 在 粪 便 中 可 检 出, 多 数 以 代 谢 产 物 的 形 式 存 在, 只 有 不 足 2% 药 物 以 原 形 排 出 体 外 20

21 依 托 考 昔 的 清 除 几 乎 都 是 先 经 过 代 谢 再 由 肾 脏 排 泄 给 予 依 托 考 昔 120mg 每 日 1 次,7 天 内 可 达 稳 态 浓 度 蓄 积 比 约 为 2, 相 应 的 蓄 积 半 衰 期 约 为 22 小 时 血 浆 清 除 率 约 为 50ml/min [ 贮 藏 ] 30 (86 o F) 以 下 贮 存 原 包 装 保 存 [ 包 装 ] 铝 塑 板 包 装,5 片 / 盒 [ 有 效 期 ] 36 个 月 [ 执 行 标 准 ] 30mg, 60mg, 90mg & 120mg: JX [ 批 准 文 号 ] 进 口 药 品 注 册 证 号 30mg: H mg : H mg : H mg : H [ 生 产 企 业 ] 公 司 名 称 : Merck Sharp & Dohme Australia Pty Ltd 地 址 :54 68 Ferndell Street, South Granville NSW 2142, Australia 生 产 厂 名 称 :Frosst Iberica SA 地 址 :Via Complutense Alcala De Henares Madrid, Spain 包 装 厂 名 称 : Merck Sharp & Dohme Australia Pty Ltd 地 址 :54 68 Ferndell Street, South Granville NSW 2142, Australia 21

22 国 内 联 系 方 式 : 电 话 : 传 真 :