第十九章 组胺与抗组胺药 基本知识模块 第一节 组胺及组胺受体激动药 一 组胺 (histamine) 组胺是最早发现的自体活性物质, 广泛存在于人体各组织, 以皮肤 支气管黏膜 肠黏膜中组胺浓度较高 通常以非活化状态储存在肥大细胞和嗜碱性粒细胞中, 理化因素及变态反应均能使组胺从结合部位释放出来, 与靶细胞上的组胺受体结合从而发挥生物效应, 参与变态反应和炎症等病理过程 组胺本身无治疗用途, 仅作为诊断用药和药理学研究的工具药 组胺受体有 H 1 H 2 H 3 亚型, 各亚型受体分布 效应见表 19-1 表 19-1 组胺受体分布及效应 受体类型分布组织效应 H 1 H 2 支气管 胃肠道小血管 皮肤血管毛细血管心房 心室房室结胃壁细胞血管心室窦房结 收缩扩张通透性增加收缩增强传导减慢分泌增加扩张收缩增加心率加快 H 3 中枢与外周神经末梢负反馈性调节 药理作用 1. 兴奋心肌组胺加强心肌收缩力, 加快心率, 但却减慢房室传导, 大剂量可诱发心律失常 2. 兴奋腺体组胺激动胃壁细胞膜上 H 2 受体, 使胃酸 胃蛋白酶分泌增加 ; 也能促进唾液腺 胰腺和支气管腺体的分泌, 但作用较弱 3. 收缩非血管平滑肌组胺激动支气管平滑肌细胞膜上 H 1 受体, 使支气管平滑肌收缩, 引起支气管痉挛, 哮喘患者尤为敏感 大剂量引起胃肠平滑肌收缩, 可致腹泻 4. 舒张血管平滑肌激动血管平滑肌 H 1 H 2 受体, 使小动脉 小静脉扩张, 降低外周阻力, 回心血量减少, 血压下降 大剂量组胺可引起血压持续下降, 甚至休克 激动血管平
滑肌 H 1 受体, 能扩张毛细血管, 使毛细血管的通透性增加, 导致局部水肿 皮内注射小剂量组胺, 可出现 三重反应 : 首先, 毛细血管扩张, 出现局限性红斑 ; 接着, 毛细血管通透性增强, 在红斑基础上形成水肿性丘疹 ; 最后, 通过轴索反射致小动脉扩张, 在丘疹周围形成风团 临床应用 1. 麻风病的辅助诊断麻风病患者因皮肤神经受损, 三重反应 常不完全 2. 胃液分泌机能检查晨起空腹皮下注射组胺 0.25-0.5mg, 无胃酸分泌, 则为真性胃酸缺乏症, 见于胃癌及恶性贫血 不良反应 较多, 常见头痛 颜面潮红 体位性低血压等, 支气管哮喘者禁用 二 组胺受体激动药倍他司汀 作用与用途 倍他司丁是 H 1 受体激动剂, 可扩张血管, 对内耳血管 椎底动脉和冠脉作用明显, 能增加心脑和耳蜗和前庭的血流量, 用于梅尼埃综合征 急性缺血性脑血管疾病, 以及多种原因引起的头痛 不良反应 较少, 偶有恶心 头晕 心悸 皮肤瘙痒 胃部不适等症状 消化性溃疡病患者慎用, 支气管哮喘患者禁用 第二节 组胺受体阻断药 组胺受体阻断药 (Antihistamines) 指能竞争性地阻断组胺受体, 阻止已释放的组胺与受体结合, 产生与组胺生理作用相反的药理作用, 也被称为抗组胺药, 分为 H 1 受体阻断药, H 2 受体阻断药和 H 3 受体阻断药 H 1 受体阻断药主要用于控制过敏症状, 如呼吸道过敏症状和皮肤过敏症状 ;H 2 受体阻断药则主要用于抑制胃液分泌过多 ;H 3 受体发现较晚, 其拮抗剂主要是抑制交感神经传导和抑制大脑血管的扩张, 其临床重要性正在研究中 一 H 1 受体阻滞药从第一个抗组胺药开发至今, 已有 50 余种 H 1 受体阻断剂供临床应用 本类药物的药理作用和临床应用基本相似, 根据应用的时间先后和有无中枢抑制 抗胆碱作用分为两代 20 世纪 80 年代以前的为第一代, 多数中枢抑制作用强, 且具有抗胆碱作用, 常用药物有苯海拉明 氯苯那敏 异丙嗪 美喹他嗪 曲吡那敏等 ;20 世纪 80 年代以后的为第二代, 因不易透过血脑屏障, 故无中枢抑制和抗胆碱作用或作用较弱, 代表药有特非那定 阿司咪唑 西替利嗪 氯雷他定 依巴斯汀 左卡巴斯汀等 体内过程 H 1 受体阻滞药口服易吸收,2~3h 血药浓度达高峰, 通常持续 4~6h, 某些药物作用时间更长 大部分药物经肝脏代谢为活性代谢产物, 因此作用时间持久, 经肾脏排泄, 多数以降解产物的形式从尿液排出 药理作用 1. 抗组胺 H 1 受体效应组胺 H 1 受体阻断药可以抑制组胺诱导的支气管 胃肠道和子宫平滑肌的收缩, 对组胺引起的局部毛细血管通透性增加和水肿的形成也有很强的抑制作用 部分拮抗组胺引起的血管扩张和血压下降 完全对抗组胺的作用需同时给予 H 1 和 H 2 受体阻断药 2. 抑制中枢此类药多数可通过血脑屏障, 可以不同程度的抑制中枢神经系统, 产生镇静催眠作用, 尤以第一代药物苯海拉明和异丙嗪作用最强 产生中枢抑制作用的原因, 可能与中枢 H1 受体被阻断, 拮抗了脑内源性组胺介导的觉醒反应 第二代 H 1 受体阻断药,H 1
受体选择性高, 且不易透过血脑屏障, 故无明显的中枢抑制作用 ( 无镇静 嗜睡的不良反应 ), 代表药物有氯雷他定 阿司咪唑 特非那定 西替利嗪等 3. 防晕止吐苯海拉明 异丙嗪等具有止吐和防晕作用, 可能与其中枢抗胆碱作用有关 第二代 H 1 受体阻断药无抗胆碱作用 临床应用 1. 皮肤黏膜变态反应性疾病 H 1 受体阻断药对过敏性鼻炎 急性荨麻疹等疗效较好, 常选用无镇静作用的第二代 H 1 受体阻滞药 对昆虫咬伤所致的皮肤瘙痒和水肿有良效 对血清病 药疹和接触性皮炎也有一定疗效 对支气管哮喘疗效差 对过敏性休克无效 2. 晕动病和呕吐用于晕动病 妊娠呕吐及恶性肿瘤化疗或放疗后继发的恶心和呕吐, 常用药物为苯海拉明 异丙嗪 茶苯海明等 3. 失眠第一代的抗组胺药异丙嗪和苯海拉明有中枢抑制作用, 可短期用于失眠症 不良反应 第一代药物镇静 嗜睡 乏力等中枢抑制现象, 以苯海拉明和异丙嗪最为显著, 驾驶员或高空作业者工作期间不宜使用 此外尚有消化道反应及头痛和口干 厌食 便秘或腹泻等不良反应 第二代药物无中枢抑制作用, 但临床发现特非那定等药物有心脏毒性, 在应用第二代药物时, 应注意观察心脏的毒副作用 ( 基氯苯那敏 ) ( 扑尔敏 ) 氯苯那敏 (Chlorphenamine), 又名扑尔敏, 为第一代抗组胺药物, 能竞争性阻断 H1 受体, 抗组织胺作用强, 阻止过敏反应, 易透过血脑屏障, 可抑制中枢神经系统产生镇静催眠作用和抗胆碱作用 也有平喘和镇咳作用 口服后 15 ~60 分钟起效 3 ~6 小时达峰浓度, 主要经肝脏代谢 中间代谢产物无药理活性, 经尿液 粪便及汗液排泄 临床用于治疗各种过敏性疾病, 与解热镇痛药合用治疗感冒时伴有的喷嚏 流鼻涕 流眼泪等过敏症状, 近年临床研究证明扑尔敏对某些哮喘患者有满意疗效 常见不良反应有头痛 口干 瞌睡 乏力等, 肝脏损害较为罕见 白天工作, 尤其是驾驶 操作精密仪器或高空作业的人, 不可服用该药 氯雷他定 ( 基 ) ( 开瑞坦, 克敏能 ) 氯雷他定 (Loratadine), 又名开瑞坦, 是一种强力的新三环长效型抗组胺药 具有具有选择性地拮抗外周组胺 H 1 受体的作用, 而对中枢神经系统的 H 1 受体亲和力弱, 对乙酰胆碱受体或肾上腺素受体无作用, 抗组胺活性长达 18-24h, 口服吸收迅速, 在体内广泛分布和代谢, 其主要代谢产物有抗组胺活性, 多日给药无蓄积 可用于过敏性鼻炎, 急 慢性荨麻疹及其他过敏性皮肤病的治疗 不良反应偶见头痛, 疲乏 口干和皮疹, 严重者可引起过敏性休克 肝损害和心脏毒性等 二 H 2 受体阻滞药 H 2 受体阻滞药是一类能选择性阻断 H2 受体, 抑制胃酸分泌, 主要用于消化性溃疡的药物, 如西咪替丁 雷尼替丁 法莫替丁等 H2 受体阻断药详见第二十七章 总结记忆模块 1. 知识要点 (1) 组胺为广泛存在于人体组织的自身活性物质, 通过作用于靶细胞膜上的特异受体产生生物效应, 组胺受体有 H 1 H 2 和 H 3 三种亚型 组胺在临床上主要作为诊断用药 (2) 临床使用的抗组胺药分为 H 1 受体阻断药和 H 2 受体阻断药,H 1 受体阻断药主要用于变态反应性疾病, 按有无中枢抑制作用又分为第一代和第二代
2. 药物比较 两代 H 1 受体阻断药比较 第一代 第二代 代表药物 苯海拉明, 异丙嗪, 氯苯那敏 曲吡那敏 阿司咪唑 氯雷他定 特非那定 西替利嗪 非索非那定 地氯雷他定 去甲阿司咪唑 左西替利嗪 特点 受体选择性差 ; 中枢活性强 有抗胆碱作用 H 1 受体选择性高 ; 无明显中枢抑制作用, 镇静作用弱 无抗胆碱作用 无中枢镇静作用 不良反应 镇静 嗜睡 乏力 头痛 口干等 诱发心脏毒性 无心脏毒性 3. 复习记忆复习指南首先了解组胺受体的分类及生物效应, 再按受体 - 效应的思路分析 H1 受体阻断药和的作用和临床应用 结合上表, 比较两代 H1 受体阻断药的特点, 就易掌握本章药物 助记方法 歌诀法 H 1 受体阻断药扑尔敏, 赛庚啶, 苯海拉明异丙嗪, 防晕止吐抗过敏, 拮抗组胺与胆碱 息斯敏, 开瑞坦, 二代药物不嗜睡 拓展提高模块 1. 研究史话组胺的研究简史组胺被确认为细胞间信息传递物质已经有一个多世纪了 1910 年, 英国著名的药理学家 Henry Dale 率先对组胺进行了研究, 他和 Barger 确认了组胺在麦角 (ergot) 提取物中的存在, 随后他证实了组胺是体内活性物质之一并阐述了组胺的作用 1927 年,Feldberg 发现在过敏反应中组胺可以从肺组织中释放, 诱导支气管明显收缩 1929 年,Popielski 观察到了组胺的另一个作用 : 促进胃酸分泌 在这些实验, 组胺都储存在组织的肥大细胞中, 虽然也曾怀疑组胺的储存可能不只局限于肥大细胞, 然而直到上世纪八十年代, 对于非肥大细胞源性组胺的储存和功能几乎一无所知 在中枢神经系统, 对于组胺的研究要远远落后于对其它胺类物质的研究 1943 年 Kwiatkowski 等发现组胺在灰质中的含量要比白质中高,1959 年,White 首次发现了组胺可在脑内合成 到 1970 年, 随着对组胺和组氨酸脱羧酶放免检测技术的发展, 脑内组胺的研究又重新被重视 利用这种灵敏的检测技术研究发现, 在中枢神经系统, 组胺很可能是一种神经递质 1974 年,Garbarg 等通过损毁实验首次证明了在哺乳类动物中枢神经系统有组胺能神经元的存在 利用生物化学和电生理检测技术证实了在脑内有三种组胺受体的存在, 最近利用原位组织化学杂交等技术在大鼠和人的中枢又检测到了组胺 H4 受体 cdna 阳性信号的表达, 中枢组胺能神经元的功能逐渐被发现 2. 知识拓展组胺是一种新发现的交感神经递质
近年国内外学者在豚鼠心脏交感神经末梢突触前膜均发现有组胺 H3 受体的存在, 激动该受体后可抑制心脏交感神经末梢释放去甲肾上腺素 最近研究表明 : 组胺 H3 受体激动后可抑制腺苷酸环化酶的活性, 减少 camp 的生成, 降低 PKA 的活性, 通过抑制 Ca(2+) 通道减少 Ca~(2+) 内流, 从而负反馈调控去甲肾上腺素 (NE) 的释放 这种调控作用在控制因交感神经功能亢进 NE 释放增加所致的心律失常和心功能异常具有保护作用 3. 问题与思考为何 H 1 受体阻断药对支气管哮喘无效? 过敏性支气管哮喘, 不仅仅是组胺引起, 其他自身性物质也能引起, 并且 H 1 受体阻断药作用缓慢, 因此, 对支气管哮喘严重发作和严重的血管神经性水肿引起的喉头水肿应首选生理性拮抗剂肾上腺素 异丙肾上腺素和氨茶碱等 ( 雷娜淤泽溥 )