第十一章 组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药

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1 第十一章 组胺受体拮抗 剂及抗过敏药和抗溃疡药 istamine Receptor Antagonists and Related Antiallergic and Antiulcer Agents 1

2 过敏 (Allergy, Allergic Reaction) 2005 年世界变态反应组织 (WA) 公布了对 30 个国家进行的过敏性疾 病流行病学调查结果 : 在这些国家的 12 亿总人口中,22%(2 亿 5 千万 人 ) 患有 IgE 介导的过敏性疾病 美国过敏性疾病的发病率约为 20%~40%, 已成为美国第六大慢性 疾病 欧洲季节性过敏性鼻炎 ( 花粉症 ) 在欧洲的发病率约为 10%~20% 英国 1/3 的人在一生的某个时期会发生过敏反应,1/5 的人患有花粉 症 ;1/5 的学龄儿童受到哮喘的困扰 ;1/6 的儿童得过与过敏反应有关 的皮肤病, 特别是湿疹 在 15 年内, 全球患过敏疾病的人数将占人口的 1/2 世界卫生组织 (W) 把该类疾病列为 21 世纪重点研究和预防的 疾病 2

3 组胺 istamine 过敏性疾病和消化道溃疡与体内的活性物质组胺有很大关系 组胺由 L- 组胺酸 (istidine) 在 L- 组胺酸脱羧酶的催化下脱羧而成 C 2 C C L- 组胺酸脱羧酶 C 2 C L- 组胺酸组胺 ( 互变异构 ) 3

4 组胺受体分类 分布和生理作用 GPCR 受体分布生理效应 1 受体 2 受体 支气管和胃肠道平滑肌及其它广泛组织和器官 胃及十二指肠壁细胞膜 平滑肌收缩痉挛, 毛细管扩张, 出现红肿等 激活腺苷酸环化酶, 产生 camp 与 钙离子激活胃壁细胞的质子泵, 分泌胃酸和胃蛋白酶 3 受体中枢神经系统参与血压 心率和体温的控制 1 受体拮抗剂 抗过敏药 组胺 1 受体 平滑肌痉挛, 红肿等过敏反应 组胺 2 受体 分泌胃酸 胃蛋白酶 2 受体拮抗剂 抗溃疡药 4

5 1 受体拮抗剂和 2 受体拮抗剂 1 受体拮抗剂和 2 受体拮抗剂与组胺竞争组胺 受体, 具有抗组胺作用 1 受体拮抗剂 : 与组胺竞争组胺 1 受体, 并能 与 1 受体结合, 而不产生激活效应的物质 1 受体拮抗剂临床上用作抗过敏药 2 受体拮抗剂 : 与组胺竞争 2 受体, 具有抗组 胺作用的药物 2 受体拮抗剂用作抗溃疡药 5

6 本章内容 第一节抗过敏药一 组胺 1 受体拮抗剂二 其它过敏介质与抗过敏药第二节抗溃疡药一 组胺 2 受体拮抗剂二 质子泵抑制剂 6

7 第一节抗过敏药 肝素蛋白 组胺 组胺 肥粒大细细胞胞 抗原 IgE 1 受体磷脂酶 Ga 2+ 过敏反应 其它过敏介质 抗过敏药分类 : 1 组胺 1 受体拮抗剂 2 其它过敏介质释放抑制剂 3 皮质激素类药物 ( 本课程其它章节 ) 4 其它 7

8 一 组胺 1 受体拮抗剂 经典的 1 受体拮抗剂 ( 第一代 ) 非镇静作用的 1 受体拮抗剂 ( 第二代 ) 组胺 1 受体拮抗剂的构效关系 8

9 1. 经典的 1 受体拮抗剂 ( 第一代 ) Piperoxan 意外发现 1933 年, 发现对组胺诱导的支气管痉挛有缓解作用, 引起广泛兴趣 Ar' Ar R' R Ar Ar' Ar' Ar C Y X 乙二胺类氨烷基醚类丙胺类三环类 9

10 1.1 乙二胺类 3 C 第一个有临床应用价值的乙二胺类 S 改造后作用更强, 副作用较少 10

11 乙二胺结构可环化成哌嗪环, 抗组胺活性好, 作用时间较长 : 抗晕动作用 * 作用强而持久, 无镇静副作用, 第二代抗组胺药 11

12 1.2 氨烷基醚类 Ach? * 1 受体拮抗剂 : 过敏 ; 但中枢抑制显著 : 镇静 抗晕动 止吐 1 受体拮抗剂, 中枢抑制作用降低 优映体 : S(+). ER = 受体拮抗剂, 中枢抑制作用降低 优映体 : RR(+). ER RR/RS =

13 * 盐酸苯海拉明 性质 : 1. 溶液呈弱酸性 2. 苯海拉明纯品对光稳定 3. 在碱性溶液中稳定, 酸性条件下易被水解, 生成二苯甲醇 ( 不溶于水 ) 和 β- 二甲氨基乙醇, 水溶液混浊 用途 : 苯海拉明为氨基醚类 1 受体拮抗剂 用作抗过敏药 也 用于晕动病的治疗 13

14 1.3 丙胺类 α/β? 电子等排 Cl 1949, 对 1 作用弱, 但毒性低 : 治疗指数高 * 优映体 S(+) 14

15 * 马来酸氯苯那敏 (Chlorophenamine Maleate) 化学名 (±)-3-( 对氯苯基 )-,- 二甲基 -3-(2- 吡啶基 ) 丙胺马来酸盐, 又名扑尔敏 (±)-γ-4-chlorophenyl-,-dimethyl-γ-2-pyridinepropylamine meleate 本品为 1 受体拮抗剂, 常用的抗过敏药 副作用有嗜睡 口渴 多尿 15

16 氯苯拉敏的理化性质 结构中存在于一个手性碳原子, 其右旋体 (S) 的活性大于左旋体 (R) 本品有升华现象, 升华物有特殊晶形可作鉴定 与枸缘酸 - 醋酐试液在水浴上加热, 产生红色 ( 叔胺 ) 与苦味酸生成黄色沉淀 ( 叔胺 ) 在 p3~4 的缓冲液中与溴化氰试剂反应, 立即与苯胺生成橙黄色缩合物 ( 吡啶环 ) 16

17 马来酸氯苯拉敏的合成路线 Cl 2,CCl 4 a 2 C 3 C 2 Cl Cl C 2 2 (1)a 2,Cl (2)CuCl 2, Cl C 2 Cl BrC 2 C(Et) 2 C( ) 2 a 2,C 6 5 Cl CC 2 C(Et) 2 C Cl C Cl C. CC CC 17

18 对丙胺类化合物结构改造时发现 : 可引入双键,E 型活性一般高于 Z 型 Ar Ar Ar' Ar' R R' R Triprolidine E/Z = 1000 C Acrivastine Lg P = 0.33, 难透过 BBB, 中枢作用小 第二代 18

19 1.4 三环类 Ar Ar' R R' (1) 芳环部分邻位相连 Ar Ar' (2) 生物电子等排 Y X R' R Ar Ar' C 19

20 抗组胺作用长而持久 ; 镇静 安定副作用 抗组胺作用较强 ;Z 式为抗精神病药物 2 * 比较 抗 1; 抗 5-T; 抗胆碱 ; 抑制醛固酮和肾上腺皮质激素 20

21 经典的 1 受体拮抗剂结构类型 Piperoxan Ar' Ar R' R Ar Ar' Ar' Ar C Y X 乙二胺类氨烷基醚类丙胺类三环类 曲吡拉敏苯海拉明氯苯那敏赛庚啶西替利嗪 ( 二代 ) 21

22 2 非镇静 1 受体拮抗剂 经典的 1 受体拮抗剂易透过 BBB, 产生中枢抑制和镇静作用 ; 在结构上与局麻药 安定药 肾上腺素药等相近, 故 1 受体的专一性不强等 特非那定类 研究中枢抑制药时发现不易进入大脑 99.5% 无心脏毒性 对 1 选择性高, 作用强, 无镇静副作用 ; 心脏毒性, 撤市 无活性 22

23 更有效, 作用持续时间更长 23

24 阿斯咪唑类 研究安定药时发现不易进入大脑, 且结构与已知 1 拮抗剂类似 * 难通过 BBB 对 1 选择性高, 作用强, 无镇静副作用 ; 心脏毒性, 过敏性休克, 撤市 作用强 作用时间长, 40 X. 无抗胆碱和无局麻副作用 24

25 西替利嗪 * 非镇静乙二胺类 经典乙二胺类 25

26 氯雷他定类 Cl 经典三环类 经典三环类 非镇静三环类 第二代抗组胺药在药效学和药动学均有极大的优点, 但仍有一定程度的嗜睡, 并有明显的心脏毒性 第三代 : 对 1 选择性更高 ; 无镇静作用 ; 同时具有抗其它过敏介质作用 ; 无肝脏首过效应, 更安全 第三代抗组胺药 26

27 非镇静 1 受体拮抗剂结构类型 Cl F Cl Cl Astemizole 27

28 3. 组胺 1 受体拮抗剂的构效关系 3.1 Ar1 和 Ar2 为苯环或芳杂环, 芳杂环上可以有甲基或卤原子取代. 两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后, 成为三环类抗过敏药物. X=( 乙二胺类 ) ( 氨基醚类 ) 或 C( 丙胺类 ) n 通常为 2, 芳环与叔氮原子距离为 0.5~0.6 nm 3.2 两个芳杂环不共平面时才具有较大活性 3.3 大多数 1 受体拮抗剂具有旋光和几何异构体 不同异构体之间的活性和毒副作用都有差异 : 手性中心近芳环端 : 右旋体活性高 手性中心近氨基端 : 差别不大 几何异构体 : 反式 (E) 活性比顺式 (Z) 大 28

29 3. 组胺 1 受体拮抗剂的构效关系 3.1 组胺 1 受体拮抗剂的结构通式 Y X Ar1 和 Ar2 为苯环或芳杂环, 芳杂环上可以有甲基或卤原子取代. 两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后, 成为三环类抗过敏药物. X=( 乙二胺类 ) ( 氨基醚类 ) 或 C( 丙胺类 ) n 通常为 2, 芳环与叔氮原子距离为 0.5~0.6 nm 29

30 3.2 不共平面要求 只有当 1 受体拮抗剂的两个芳杂环 Ar1 和 Ar2 不共平面 时, 药物才有较大的抗组胺活性, 否则活性很低 30

31 3.3 手性 许多 1 受体拮抗剂结构中都存在手性碳原子, 手性中心位于邻近芳环部位, 在氨基醚类 丙胺类药物中较多见, 这些药物的光学异构体之间抗组胺活性有很大的差别 Cl C C 2 C 2 ( ) 2 C C 2 C 2 ( ) 2 右旋体 右旋体 31

32 几何异构体 曲普利啶 (Triprolidine) E 反式异构体的活性和作用时间都比顺式异构体更为优越 32

33 抗组胺药临床应用 o 以 80 年代为界限 : o 第一代嗜睡 : 氯苯那敏 赛庚啶 苯海拉明 异丙嗪 o 第二代长效 非镇静 : 阿斯咪唑 氯雷他定 西替利嗪 o 第三代 : 地氯雷他定等, 具有抗组胺和其他炎症介质的双重作用 o 抗组胺药副作用 o 心脏毒性 ( 二代, 如阿斯咪唑 ) 体重增加 转氨酶升高 嗜睡 ( 一代 ) 癫痫皮疹过敏性休克发音不清 o 与某些抗生素 ( 如红霉素 罗红霉素 ) 咪唑类 ( 酮康唑 ) 抗真菌药合用时更易发生不良反应 33

34 临床常用抗组胺药 1. 开瑞坦片 ( 氯雷他定, 先灵葆雅 ) 息斯敏片 ( 西安扬森, 阿司咪唑 ) 仙特明片 ( 比利时联合化工集团, 二盐酸西替利嗪片 ) 皿治林缓释片 ( 西安杨森咪唑斯汀 ) 欣民立胶囊 ( 葛兰素史克阿伐斯汀 ) 西可韦片 ( 苏州东瑞制药有限公司, 盐酸西替利嗪 ) 敏迪片 ( 江苏联环药业股份有限公司 ( 扬州制药厂 ) 特非那定 ) 富马酸酮替酚片 扑尔敏片 喜舒敏片 ( 北京紫竹药业氯苯那敏 )

35 二 其它过敏介质与抗过敏药 白三烯 缓激肽 血小板活化因子等 色甘酸钠 ( 咽泰 ) (Cromolyn Sodium) 为预防性抗过敏药, 用于预防过敏性支气管哮喘的发作 酮替芬 (Ketotifen) 也是 1 受体拮抗剂 多用于哮喘的预防和治疗不良发应 : 主要有嗜睡倦怠, 胃肠道反应等, 长期服用可增强食欲, 进而体重增加 不良反应有 : 可出现咽部和支气管刺激症状 咳嗽及恶心, 甚至诱发哮喘发作 注意事项 : 本品起效后可减少给药次数, 如需停药, 需逐渐减量, 绝对不能突然停药 35

36 第二节抗溃疡药 消化性溃疡疾病是人类的一种常见多发病, 直接表现出的症状是胃液分泌过多, 含有胃蛋白酶 胃酸的胃液使胃壁消溶损伤而引起溃疡 2 受体拮抗剂的使用减少胃酸和胃蛋白酶的分泌, 缓解或在一定程度 治愈消化道溃疡 36

37 抗溃疡药抑制胃酸分泌的三个方面 : 一 2 受体拮抗剂 乙酰胆碱受体拮抗剂和胃泌素受体拮抗剂与相应受体分别竞争性结合而拮抗其生理作用, 导致胃酸分泌减少 二 质子泵抑制剂直接抑制质子泵 + /K + -ATP 酶的作用 三 前列腺素具有抑制组胺 胃泌素和食物引起的胃酸分泌和保护胃黏膜的作用 37

38 一 2 受体拮抗剂 1. 2 受体拮抗剂的发展 ; 2. 2 受体拮抗剂的结构类型 ; 3. 2 受体拮抗剂的构效关系 38

39 1. 2 受体拮抗剂的发展 合理药物设计 Rational drug design 2 istamine 生理 p7.4 3 提示 : 寻找拮抗剂, 应该降低侧链氮原子的电子密度 碱性较大 脒基 - 脒基组胺 2 胍基 激动 / 拮抗 39

40 1 2 2 激动作用 SKF91486 激动 / 拮抗作用 2 1 S 布立马胺 (burimamide) 高选择性, 2 受体拮抗剂不可口服 提示 : 寻找拮抗剂, 应该适当延长中间碳链的长度 S SKF9181 侧链无碱性, 无激动弱拮抗 3 1. 侧链 3 位氨基与受体的激动剂键 合部位结合 2. 末端氨基与受体的拮抗部键合 部位结合 3. 咪唑键合部位 4. 降低碱性可以提高拮抗活性 40

41 拮抗键合部位 咪唑键合部位 组胺 2 C 3 C 2 2 C 3 激动键合部位 2 拮抗键合部位 - 咪基组胺 咪唑键合部位 2 C C 2 2 C C 2 C 2 激动键合部位 2 41

42 咪唑键合部位 布立马安 S 2 C 拮抗键合部位 2 C C 2 C 22 2 C 2 C C 2 激动键合部位 S 42

43 链长! 43

44 2 受体选择性 2 高选择性 2 激动剂 S S 甲硫米特 metiamide 活性 10 倍 降低咪唑环碱性 肾脏损伤和粒细胞缺乏症 2 毒性根源 C 2 咪唑类 : 第一个 西咪替丁 (cimetidine) 44

45 2. 2 受体拮抗剂的结构类型 2.1 咪唑类 2.2 呋喃类 2.3 噻唑类 2.4 ( 哌啶 ) 甲苯醚类 45

46 2.1 咪唑类 * 西咪替丁 (Cimetidine) 奥美替丁 (xmetidine) 碱性基团 中性 西米替丁为第一代 2 受体拮抗剂 ; 对 2 受体作用强于甲硫米特 ; 对 1 和 M 受体几乎没有作用 中断用药后复发率高 有抑制雄激素作用 亲水性, 难穿膜 脂溶性提高,P = 50 x; 抑制胃酸分泌 15 x; 维持时间更长 但有 1 拮抗作用 46

47 西咪替丁的性质 其饱和水溶液的 p 为 9.0 本品化学稳定性良好 在酸性介质中氰基水解 3 C C 2 C S C 2 C 2 p C C 2 2 C S C 2 C 2 p 1 3 C 2 C 100 S C 2 C 2 47

48 西米替丁的合成路线 SC 2 C 2 2 C 2 C C 2 SC 2 C 2 2 C C(S ) 2 a C 2 SC 2 C 2 CS C 2 C 2 SC 2 C 2 C-- C 48

49 2.2 呋喃类 3 C S C C3 3 C S 2 C3 * 抑制胃酸分泌 4-10 x; 无西米替丁抗雄性激素作用 ; 高度选择性的 2 受体拮抗剂 ; 停药复发率低于西咪替丁 ; 第二代, 呋喃类代表药 S 3 C 抑制胃酸分泌 > 雷尼替丁 ; 生物利用率较低 49

50 雷尼替丁体内代谢 - 氧化 ( 主要 ) 3 C 3 C S 2 - 氧化 3 C 3 C S 2 - 脱甲基 3 C S 2 50

51 雷尼替丁的合成路线 3 C 3 C C 2 SC 2 C 2 2 Cl S 3 C 3 C C 2 SC 2 C 2 2 C C 2 3 C 3 C S 2 51

52 2.3 ( 胍基 ) 噻唑类 高选择性的 2 受体拮抗剂 ; 抑制胃酸分泌 10 x; 壁细胞萎缩 致癌 * 抑制胃酸分泌 50 x, 时间 1.5 x; 无西米替丁的抗雄性激素作用 ; 高度选择性的 2 受体拮抗剂 ; 作用最强 选择性最高, 首选 抑制胃酸分泌 4-10 x; 上皮细胞增生, 保护胃粘膜 ; 抗幽门螺旋杆菌 ; 新一代 2 受体拮抗剂 52

53 2.4 ( 哌啶 ) 甲苯醚类 3 C S 2 C3 强效长效类 3 C 2 抑制胃酸分泌 8 x, 时间 24 h; * 强效, 生物利用度高 ; 该类的代表药 作用快, 用量少 ; 不良反应少, 复发率低 53

54 代表药物3. 2 受体拮抗剂的构效关系 碱性芳杂环 易曲绕的链 或芳环系统 平面极性的 基团 3 C S C C3 S C3 3 C 2 S S S

55 2 受体拮抗剂的构效关系 1. 碱性基团取代的呋喃环 噻唑环置换咪唑环, 得到优良的 2 受体拮抗剂 咪唑环上的甲基取代都会增强活性 呋喃环取代基和侧链位置以 2,5 位取代最佳 噻唑环的甲基取代导致活性下降 2. 位于桥链的另一端应是平面极性的基团 通常具有胍或脒基样的 1,3- 脒系统结构 3. 这两个组成部分是通过一条曲挠旋转的柔性链联接起来 链的长度为 4 个原子 55

56 二 质子泵抑制剂 质子泵即 +/K+-ATP 酶, 仅分布在胃壁细胞, 具有排出氢离子, 重吸收钾离子的作用 质子泵抑制剂 : 直接作用于分泌胃酸的最后通道的 + /K + -ATP 酶, 从而减少胃酸分泌 S , 抗病毒, 抑制胃酸分泌 R 1 S R 2 R 3 硫酰胺可产生肝脏毒性, 改为咪唑 S 仍可抑制胃酸分泌 R 1 =R 2 =R 3 = 抗胃酸分泌作用很强, 但阻断甲状腺对碘的摄取 R 1 =R 3 = ;R 2 =C 副作用消除 ; 发现了质子泵抑制剂, 开辟了新领域 56

57 奥美拉唑 苯并咪唑 亚磺酰基 吡啶环 1. 水 (-); 2. 具有弱碱性和弱酸性 ; 3. S 具有手性, 药用 (+); 4. 在水溶液中不稳定, 在强酸性水溶液中快速分解 ; 5. 副作用小, 耐受性好 ; 6. 可抑制幽门螺杆菌. 57

58 前药 : 在体内胃壁细胞内在氢离子的影响下, 重排形成活性形式 3 C S C 3 3 C C 3 Smiles 重排 S S 3 C S 肝 [] + /K + -ATP Smiles 重排 3 C S 谷胱甘肽 3 C SS,K-ATP 酶 前药循环, 奥美拉唑循环 58

59 TE ED 59

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中国循证医学杂志 009, 9(7): 796~801 性粒细胞脱颗粒引起组胺和其他炎性因子的释放 后, 才会出现荨麻疹的皮损, 后者会吸引 T 淋巴细 胞 单核细胞 中性粒细胞 嗜酸性粒细胞和嗜碱性 粒细胞聚集 [5] 瘙痒是荨麻疹的主要症状, 而组胺 被认为是瘙痒的主要原因 [6] 治疗荨麻疹的 Review Articles Chin J Evid-based Med 009, 9(7): 796-801 地氯雷他定治疗慢性荨麻疹的系统评价 张小敏 1 郭敬宾 李强 张堂德 1,* 1. 南方医科大学珠江医院皮肤科 ( 广州 5108);. 南方医科大学珠江医院心内科 摘要目的系统评价地氯雷他定治疗慢性特发性荨麻疹的疗效和安全性 方法以地氯雷他定 ( 或地洛他定 ) 和慢性荨麻疹为检索词计算机检索从

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