确定解热镇痛抗炎药

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1 解热镇痛抗炎药 antipyretic-analgesic analgesic and anti-inflammatory inflammatory drugs 林蓉 科教楼 11 层 西安交通大学医学院药理系 1

2 解热镇痛抗炎药 一 概念 二 药物的分类 按化学结构的不同, 可将 NSAIDs 分为四类 : 解热镇痛抗炎药是一类具有解热 镇痛 较强抗炎和抗风湿作用的药物 此类药物也称为非甾体抗炎药 (NSAIDs ) 由于阿司匹林是本类药物的典型代表药, 故也成为 阿司匹林类药物 水杨酸类苯胺类吲哚衍生物其它酸类 2

3 NSAIDs 发展简史 1860 年用化学方法合成了水杨酸 (salicylic acid) 1899 年 Bayer 药厂合成 aspirin, 开创了 NSAIDs 发展的先河 20 世纪 50 年代合成了吡唑酮类 20 世纪 60 年代合成了吲哚乙酸类 20 世纪 70 年代后又相继合成了丙酸类 苯乙酸类等 3

4 NSAIDs 作用机制 - 抑制前列腺素的生物合成 体温调节中枢 前列腺素 PG 中性粒细胞或其它细胞 发热 热镇痛消炎药可以抑制中枢神经系统内 PG 中枢神经系统 产生和释放 进入 合成酶, 减少 PG 合成, 而发挥解热镇痛消炎 的作用 内热原 病原体 毒素及其它 ( 可能是 白介素 1) 4

5 前列腺素 (prostaglandin, PG) 前列腺素是一族含有一个五碳和两条侧连的二十碳不饱和脂肪酸, 广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中 参与多种体内功能的调节 1. 合成和释放的增多, 导致体温调定点的提高, 体温升高 2.PG 具有一定的致痛作用, 同时还具有显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性 3.PG 参与炎症反应, 使血管扩张, 通透性增加, 引起局部充血 水肿和疼痛 HO O HO O OH PGE 2 OH PGF 2a COOH COOH 5

6 花生四烯酸 膜磷脂 前列腺素的代谢 磷脂酶 A2 甾体激素类药物 PAF 拮抗剂血小板活化因子 PAF 脂氧酶 12HETE 12 羟二十碳四烯酸 15 脂氧酶 LIPOXIN 脂氧素 环氧合酶 cox 非甾体类抗炎药 环内过氧化物 5 脂氧酶 5 脂氧酶抑制剂 5HPETE LTA4( 白三烯 ) 前列腺素合成酶 LTB 4 LTL 4 LT 抑制剂 TXA 2 合成酶 PGI 2 PGF 2a PGD 2 PGE 2 TXA 2 合成酶抑制剂 PG 拮抗剂 TXA 2 ( 血栓素 ) 6

7 非甾体类抗炎药的共同作用 : 1. 解热作用 : 降低发热病人的体温, 但对正常人的体温无影响 2. 镇痛作用 : 特点 :1 中等程度镇痛 2 镇痛不产生欣快感, 无成瘾性 3 镇痛作用的部位在外周 3. 抗炎作用 : 抑制炎症介质 PG 的合成, 缓解症状, 减轻炎症时的红肿热痛 7

8 致热原与发热 感染原和细菌内毒素等外源性致热源 机体 内热原 ( 细胞因子如 :IL-1 IL-6 TNF 等 ) 中枢 PG 的合成增加 ( ) 解热镇痛药 体温调节中枢 体温升高 ( 发热 ) 8

9 体温的调节 温度感受器 ( 体表, 内脏, 中枢 ) 冷热刺激 下丘脑前部视前区温度敏感神经元 信号传入 影响体温调节中枢 冷刺激 产热 Ø 散热 Œ 热刺激 产热 Œ 散热 Ø 保持体温恒定 9

10 非甾体类抗炎药的共同作用 : 1. 解热作用 : 降低发热病人的体温, 但对正常人的体温无影响 2. 镇痛作用 : 特点 :1 中等程度镇痛 2 镇痛不产生欣快感, 无成瘾性 3 镇痛作用的部位在外周 3. 抗炎作用 : 抑制炎症介质 PG 的合成, 缓解症状, 减轻炎症时的红肿热痛 10

11 解热镇痛药 非特异性致炎物质和抗原 ( ) PG 合成增加 协同作用 组织胺 缓激肽 5-HT 等释放 扩张血管 毛细血管通透性增加痛觉增敏 扩张血管 毛细血管通透性增加 致痛 炎症 ( 红斑 水肿 疼痛 ) 11

12 非甾体类抗炎药的共同作用 : 1. 解热作用 : 降低发热病人的体温, 但对正常人的体温无影响 2. 镇痛作用 : 特点 :1 中等程度镇痛 2 镇痛不产生欣快感, 无成瘾性 3 镇痛作用的部位在外周 3. 抗炎作用 : 抑制炎症介质 PG 的合成, 缓解症状, 减轻炎症时的红肿热痛 12

13 解热镇痛抗炎药药理学特点 u 起效快 ; 缓解疼痛 ; 减轻炎症和肿胀 ; 改善功能等 u 不能根治原发病 ; 不能防止疾病发展 ; 停药后可能迅速出现 反跳 甚至症状再现等 u 不是病因性治疗药 u NSAIDs 引发的药物不良反应占所有药物不良反应的 1/3 13

14 解热镇痛药分类及代表性药物 水杨酸类 苯胺类 吲哚衍生物 其它酸类 药物 : 乙酰水杨酸药物 : 对乙酰氨基酚, 非那西丁药物 : 吲哚美辛药物 : 布洛芬 14

15 乙酰水杨酸及水杨酸钠 1875 年发现水杨酸钠具有解热镇痛和抗风湿作用而应用于临床 水杨酸钠对胃肠道的刺激性大 1898 年合成乙酰水杨酸, 其解热镇痛作用比水杨酸钠强, 且副作用较低 此类药物包括乙酰水杨酸及水杨酸钠, 乙酰水杨酸是最常用的药物 乙酰水杨酸又称阿司匹林 (aspirin) 15

16 水杨酸类 乙酰水杨酸 ( 阿司匹林 ) 体内过程 药理作用及应用 不良反应和注意事项 COOH O O C CH 3 胃肠道反应凝血障碍水杨酸反应过敏反应瑞氏综合症 吸收 (ph 值 ) 代谢 ( 肝脏代谢水杨酸的能力有限 ) 解热镇痛抗炎抗风湿作用预防心肌梗塞和脑血栓的形成 ( 抑制血小板聚集 ) 16

17 水杨酸类 乙酰水杨酸 ( 阿司匹林 ) 体内过程 : 吸收 : 口服吸收迅速, 乙酰水杨酸与血浆蛋白结合率低, 水杨酸血浆蛋白结合率为 80-90%, 可透过胎盘 代谢 : 肝药酶代谢, 与甘氨酸结合 排泄 主要以代谢产物的形式排出体外小剂量时 : 水解生成水杨酸, 一级动力学较大剂量时 : 按零级动力学 大剂量长期用药时 : 代谢产物排出的百分率下降, 水杨酸的百分率上升 碱化尿液可以促进水杨酸的排出 17

18 药理作用和应用 1. 解热镇痛 : 2. 抗炎, 抗风湿 3. 影响血栓血栓形成 高浓度 用小剂量 作用较强, 对正常体温无影响可使急性风湿热病人 h 内退热, 减轻关节红, 肿症状 控制风湿热症状迅速而有效但不能根治不能根治 抗风湿需用大剂量, TXA2 具有促进血小板聚集和血栓形成作用 阿斯匹林使 PG 合成酶活性中心的丝氨酸乙酰化而失活, 血小板中 TXA2 生成减少而抗血小板聚集, 抗血栓形成 阿斯匹林抑制血管壁 PG 合成酶, 减少前列环素 (PGI2) 生成 PGI2 是 TXA2 生理对抗剂, PGI2 生成减少可能促进血栓形成 4. 其它 : 抑制老年痴呆发生 ( 每天口服 75 mg) 可以防止血栓形成 治疗缺血性心脏病, 心绞痛, 心肌梗塞, 降低病死率和再梗塞率 防止脑血栓形成 18

19 血管破损 血管内皮下组织表面 (+) (+) 磷脂酶 A 2 细胞膜磷脂分离出花生四烯酸 环氧合酶 (-) 阿司匹林 ( 血管内皮中 ) PGI 2 合成酶 PGG 2 PGH 2 血栓素合成酶 ( 血小板中 ) PGI 2 PGE 2 PGF 2 TXA 2 抑制血小板聚集 抑制血管收缩 聚集血小板 收缩血管 19

20 不良反应 adverse effects 环加氧酶内源性 PG 保护胃粘膜 ; 因为阿斯匹林抑制环加氧酶, 胃粘膜保护功能下降, 引起胃出血 1. 胃肠道反应刺激胃粘膜所致 血浓过高刺激 CTZ, 引起恶心, 呕吐 大剂量引起胃溃疡和胃出血 2. 过敏反应如皮疹, 过敏性休克 ; 有出现哮喘者, 称为阿斯匹林哮喘 原因是阿斯匹林抑制 PG 合成, 而由花生四烯酸生成的白三烯等增加, 白三烯引起支气管收缩, 诱发哮喘 3. 凝血障碍常用剂量阿斯匹林可抗血小板聚集, 延长出血时 大剂量可以抑制凝血酶元形成, 病人有出血倾向 4. 水杨酸反应 头痛, 眩晕, 恶心, 呕吐, 耳鸣, 视, 听力降低. 这是水杨酸中毒的表现. 严重时酸碱平衡失调, 精神错乱 碱化尿液, 加快水杨酸排出 5. 瑞氏综合征 严重肝功不全合并脑病

21 水杨酸类 乙酰水杨酸 ( 阿司匹林 ) o 体内过程 o 药理作用及应用 o 不良反应和注意事项 COOH O O C CH 3 胃肠道反应凝血障碍水杨酸反应过敏反应瑞氏综合症 吸收 (ph 值 ) 代谢 ( 肝脏代谢水杨酸的能力有限 ) 解热镇痛抗炎抗风湿作用预防心肌梗塞和脑血栓的形成 ( 抑制血小板聚集 ) 21

22 苯胺类 非那西丁和对乙酰氨基苯酚 体内过程 药理作用及应用 不良反应和注意事项 NHCOCH 3 NHCOCH 3 OC 2 H 5 OH 口服易吸收, 主要在肝脏代谢 非那西丁在肝内去乙基, 产生对乙酰氨基酚 ; 或去乙酰基, 生成对氨基苯乙醚, 该物质可进一步转化为羟基化的毒性代谢产物, 引起高铁血红蛋白血症和溶血性贫血 非那西丁乙酰氨基苯酚 ( 扑热息痛 ) 22

23 体内过程 : 非那西丁 70-80% 在肝脏去乙基转变为醋氨酚 20-30% 在肝脏去乙酰基转变为对氨基苯乙醚 Œ 羟基化毒性代谢产物, 引起高铁血红蛋白血症溶血性贫血 23

24 苯胺类 非那西丁和对乙酰氨基苯酚 o 体内过程 o 药理作用及应用 主要是作为解热镇痛药, 用于感冒发热 神经痛, 肌肉痛 o 不良反应和注意事项 具有缓慢持久缓慢持久的解热镇痛作用, 抗炎作用弱 过敏反应 : 如皮疹, 对乙酰氨基酚急性中毒致肝坏死 非那西丁过量产生高铁血红蛋白血症. 24

25 吲哚衍生物 吲哚美辛 ( 消炎痛 ) 口服吸收快而完全 ; 血浆蛋白结合率 90%; 经肝脏代谢 ; 代谢物由尿 胆汁和粪便排除 最强的一类 PG 合成酶抑制剂, 具有显著的抗炎抗风湿和解热镇痛作用 体内过程 药理作用及应用 不良反应和注意事项 不良反应 35%-50% 胃肠道反应中枢神经系统反应抑制造血系统过敏反应 MeO N C O O CH 2 COH CH 3 Cl 25

26 其它酸类 布洛芬 (ibuprofen) 体内过程 药理作用及应用 不良反应和注意事项 1. 吸收快而完全 ; 2. 少受食物和药物的影响 1 抗炎 抗风湿作用强, 解热镇痛作用弱 2. 长期使用其耐受性优于吲哚美辛和阿斯匹林 HO CH 3 (CH 2 ) 3 C N N C C O 1 胃肠道反低于吲哚美辛和阿斯匹林 26

27 解热镇痛药分类及代表性药物 水杨酸类 苯胺类 吲哚衍生物 其它酸类 药物 : 乙酰水杨酸药物 : 对乙酰氨基酚, 非那西丁药物 : 吲哚美辛药物 : 布洛芬 27

28 复习题 1. 简述解热镇痛抗炎药的共同作用有哪些? 它们的机制各是什么? 2. 试述阿司匹林对血栓的影响及其作用机制 3. 简述阿司匹林的药理作用及不良反应有哪些? 28

29 谢谢!

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