中国循证医学杂志 009, 9(7): 796~801 性粒细胞脱颗粒引起组胺和其他炎性因子的释放 后, 才会出现荨麻疹的皮损, 后者会吸引 T 淋巴细 胞 单核细胞 中性粒细胞 嗜酸性粒细胞和嗜碱性 粒细胞聚集 [5] 瘙痒是荨麻疹的主要症状, 而组胺 被认为是瘙痒的主要原因 [6] 治疗荨麻疹的

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1 Review Articles Chin J Evid-based Med 009, 9(7): 地氯雷他定治疗慢性荨麻疹的系统评价 张小敏 1 郭敬宾 李强 张堂德 1,* 1. 南方医科大学珠江医院皮肤科 ( 广州 5108);. 南方医科大学珠江医院心内科 摘要目的系统评价地氯雷他定治疗慢性特发性荨麻疹的疗效和安全性 方法以地氯雷他定 ( 或地洛他定 ) 和慢性荨麻疹为检索词计算机检索从 000 年 1 月到 0008 年 4 月的 Cochrane 图书馆 PubMed BIOSIS Preview BlackWell VIP CNKI 等数据库, 收集国内外所有关于地氯雷他定治疗慢性荨麻疹的随机对照试验 (RCT), 并手工检索相关杂志 运用 Jadad 量表评价纳入研究的方法学质量, 采用 RevMan 5.0 软件进行 Meta 分析 结果共纳入 19 个 RCT, 包括 例慢性特发性荨麻疹患者, 其中有 6 个采用双盲评价疗效, 一个使用单盲评价疗效, 其余 1 个均未使用盲法 Meta 分析结果显示对慢性特发性荨麻疹患者, 地氯雷他定与氯雷他定 咪唑斯汀 盐酸西替利嗪及特非那定的疗效相当, 其 RR(95%CI) 分别为 1.04(0.99,1.09) 0.99(0.9,1.07) 1.05(0.97,1.13) 和 1.10(0.84,1.44); 与咪唑斯汀 盐酸西替利嗪及特非那定的安全性相当, 其 RR(95%CI) 分别为 0.84(0.45, 1.58) 0.67(0.39,1.15) 0.44(0.17,1.10) 地氯雷他定比氯雷他定安全性略优[RR= 0.74,95%CI(0.55,1.00)] 结论地氯雷他定是一种口服 有效 安全的新一代 H 1 受体拮抗剂, 治疗慢性特发性荨麻疹有显著疗效 关键词地氯雷他定 ; 抗组胺药 ; 慢性荨麻疹 ; 系统评价 Efficacy and Safety of Desloratadine in Chronic Urticaria: A Systematic Review ZHANG Xiao-min 1, GUO Jing-bin, LI Qiang, ZHANG Tang-de 1,* 1. Department of Dematovereology, Zhujiang Hospital of Southern Medical University, Guangzhou 5108,China. Department of Cardiology, Zhujiang Hospital of Southern Medical University, Guangzhou 5108,China Abstract Objectives To evaluate the efficacy and safety of desloratadine in the patients with chronic urticaria(cu). Methods We searched PubMed, Blackwell, BIOSIS Preview, The Cochrane Library, VIP and CNKI electronically from January 1, 000 to April, 008. Relevant journals and conference proceedings were also handsearched. Randomized controlled trials (RCTs) and quasi-rcts comparing desloratadine with other medicines in the patients with CIU were considered eligible. The quality of the included trials was assessed by the Jadad scale, and meta-analysis was conducted using RevMan 5.0 software. Results Nineteen trials involving 3,448 participants contributed to the metaanalysis. The results of the meta-analysis indicated that desloratadine showed similar effect on the improvement of signs and symptoms compared with loratadine RR 1.04 and 95%CI 0.99 to 1.09, mizolastine in RR 0.99 and 95%CI 0.9 to 1.07, cetirizine RR 1.05 and 95%CI 0.97 to 1.13 and terfenadine RR 1.10 and 95%CI 0.84 to And desloratadine had similar safety to mizolastine RR 0.84 and 95%CI 0.45 to 1.58, ceririzine RR 0.67 and 95%CI 0.67 and 0.39 to 1.15 and terfenadine RR 0.44 and 95%CI 0.17 to Desloratadine was safer than loratadine RR 0.74 and 95%CI 0.55 to Conclusions Desloratadine, the active metabolite of loratadine, is an oral, once-daily, non-sedating antihistamine that is effective in the treatment of CIU. Desloratadine provides rapid and sustained relief of CIU symptoms. Key words Desloratadine; Antihistamine medicine; Chronic urticaria; Systematic review 796 慢性荨麻疹是最令病人和医生感觉沮丧的疾 病之一 估计有 15% ~ 0% 的人有患荨麻疹的经 历 [1] 荨麻疹是一种血管反应, 以出现白色或红色 易消失的风团为特征, 且伴有严重的瘙痒或刺痛感 慢性荨麻疹的定义是 6 周的时间里每天或几乎每 天都出现痒的皮肤风团, 而单个风团的持续时间不 作者简介 : 张小敏, 女 (1981 年 ~), 在读硕士研究生, 以皮肤肿瘤为主要研究方向 sopherezhang@163.com * 通讯作者, tdgz@medmail.com.cn 超过 4 h; 当无致病因素时即被定义为特异性慢性 荨麻疹 (CIU) [,3] 超过 75% 的慢性荨麻疹是 CIU CIU 由于持续的临床症状 不可预知的病程, 可以导致失眠 疲劳 与社会隔绝 能量损耗和情绪 上 / 性欲上的障碍, 从而严重影响病人的生活质量 O Donnell 等 [4] 发现 CIU 病人所描述的能力丧失堪 比缺血性心脏病病人 目前,CIU 病因学还不完全 清楚, 但约半数 CIU 病人有功能性自身抗体, 后者 直接抗 IgE 的高亲和力受体或者抗 IgE 本身, 然后 导致肥大细胞脱颗粒 众所周知, 肥大细胞或嗜碱 009 Editorial Board of Chin J Evid-based Med

2 中国循证医学杂志 009, 9(7): 796~801 性粒细胞脱颗粒引起组胺和其他炎性因子的释放 后, 才会出现荨麻疹的皮损, 后者会吸引 T 淋巴细 胞 单核细胞 中性粒细胞 嗜酸性粒细胞和嗜碱性 粒细胞聚集 [5] 瘙痒是荨麻疹的主要症状, 而组胺 被认为是瘙痒的主要原因 [6] 治疗荨麻疹的目的是保证能快速 长久的症状 控制和使病人尽快恢复正常的社会活动 由于组胺 是 CIU 的皮损和瘙痒的主要原因, 所以 H 1 受体拮 抗剂 ( 抗组胺剂 ) 一直以来都是治疗 CIU 的主要支 柱 第二代非镇静类 H 1 受体拮抗剂已取代第一代 药成为主要治疗用药 [7], 因为它们与第一代药相比, 对 H 1 受体更具选择性, 且通常不会引起明显的认 知或抗胆碱能副作用 地氯雷他定是氯雷他定的代谢产物, 对末梢 H 1 受体有亲和力和选择性, 是治疗季节性过敏性鼻炎 和慢性荨麻疹的一种新药 在人类 H 1 受体表达的 体外模型实验证实, 它的拮抗活性是氯雷他定 非 索非那定或西替利嗪的 50 ~ 00 倍, 且安全有效, 病人耐受性好 [5], 半衰期为 1 ~ 4 h, 所以每天只 需服用一次 在临床研究中, 未发现地氯雷他定对 ECG 的相关影响 [8] 相对于特非那定和阿斯咪唑 ( 两 者都在 1999 年被禁止商品化 ) 来说, 地氯雷他定没 有产生任何与 QT 间期和心室率有关的效应 [9] 目 前尚无将地氯雷他定用于孕妇和哺乳期妇女的研 究 因为地氯雷他定在孕妇的用药中被列为 C 类, 所以只有在被认为是必需时才会建议使用 由于地 氯雷他定会随乳汁分泌, 所以建议哺乳期妇女停止 哺乳或停止用药 [10] 1 资料与方法 1.1 纳入与排除标准 研究设计随机或半随机对照试验, 无论是 否使用盲法或分配隐藏和发表状态 1.1. 研究对象 CIU 患者确诊年龄 >8 岁, 性别 种族不限 诊断标准为荨麻疹症状和体征持续 6 周 或以上 [1] 干预措施地氯雷他定与其他抗组胺药物 比较 结局指标主要结局指标为有效率和不良 反应发生率 地氯雷他定治疗 CIU 的临床疗效标 准参照 1998 年卫生部 药品临床试验管理规范 ( 试 行 ) 有效性和安全性评价标准 按 4 级评分法来 观察患者瘙痒程度 风团数目与大小以及改善时间, 这些症状的评分总和即症状总积分 (TSS), 然后通 过疗效指数 (SSRI) 来定义痊愈 显效 有效 好转和 009 中国循证医学杂志编辑部 论著 二次研究 无效 SSRI=( 治疗前 TSS 治疗后 TSS)/ 治疗前 TSS 100%, 痊愈率加显效率为有效率 1. 检索策略 由两名评价员独立用计算机检索 000 年 1 月到 008 年 4 月 PubMed BIOSIS Preview BlackWell Cochrane 图书馆 中国期刊全文数据库 (CNKI) 和维普 (VIP) 数据库 以荨麻疹 慢性荨 麻疹 地氯雷他定为主题词 并手工检索 000 年 1 月到 008 年 4 月 中国皮肤性病学杂志 皮肤病 与性病 临床皮肤科杂志 岭南皮肤性病科杂 志 中华皮肤科杂志 1.3 纳入文献的方法学质量评价 由两名评价员独立进行文献筛选 质量评价和 资料提取, 并交叉核对, 如遇分歧, 通过讨论或请教 专家解决 纳入研究的方法学质量采用 Jadad 量 表 [11] 来评价 ( 见表 1) 1.4 统计分析 项目 采用 Cochrane 协作网提供的 RevMan 5.0 软件 表 1 Jadad 量表及分配隐藏 选择性偏倚的防止 : 随机是否完全, 分配隐藏是否完全 A. 描述了随机的方法, 并且使用的随机方法恰当 ( 例如用随机表或者由电脑自动生成随机数字 ) B. 只是提及使用了随机的方法, 但是没有说明如何实施随机 C. 半随机或者没有随机 0 实施偏倚的防止 : 患者和研究者是否采用盲法 A. 描述了实施双盲的方法, 并且使用方法正确 ( 如使用阳性或阴性安慰剂 ) B. 只是提及使用了盲法 1 C. 盲法使用不恰当或者没有实施盲法 0 损耗偏倚的防止 : 退出和失访是否完全描述 A. 对于每个失访对象的退出都阐述了理由 1 通过互联网搜索 电子数据库和手工检索共检索到相关文献 (n= 97) 阅读文题和摘要后排除文献 (n= 53) 基于题目和 / 或摘要 (n= 113) 重复 (n= 60) 不符合纳入标准 (n= 80) 初筛纳入文献 (n= 44) 进一步阅读全文排除文献 (n= 5) 数据不全 (n= 10) 非临床研究 (n= 3) 没有对照组或缺乏 Meta 分析所需数据 (n=1) 最终纳入文献 (n= 19) 图 1 文献检索筛选流程 评分 1 797

3 Review Articles Chin J Evid-based Med 009, 9(7): 表 纳入研究的一般特征及方法学质量评价 研究例数 (T/C) 性别 ( 男 / 女 ) 年龄 ( 岁 ) 病程 ( 周 ) 干预措施 T C SSRI% 随机方法分配隐藏盲法退出 / 失访 Jadad 评分 周汛 [1] 50(5/5) 不清楚 18~65 不清楚地氯雷他定氯雷他定 70 不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚 [13] 顾军 158(79/79) T:38/41 C:34/45 [14] 兰长贵 197(99/98) T:48/51 C:37/61 T:38.6±1.6 C:39.1±1.6 T:35.±1.3 C:34.3±11.9 T:9.6±5.8 C:6.1±7.3 T:81.94±5.3 C:49.8±154.1 地氯雷他定氯雷他定 60 不清楚不清楚双盲未提及 3 地氯雷他定氯雷他定 50 不清楚不清楚双盲各 例 3 王克玉 [15] 111(57/54) 不清楚 不清楚地氯雷他定氯雷他定 60 不清楚不清楚双盲未提及 3 钟华 [16] 43(/1) 不清楚不清楚不清楚地氯雷他定氯雷他定 60 不清楚未实施未实施未提及 3 [17] 邹耘 41(1/0) T:1/9 C:9/11 [18] 曾跃斌 78(39/39) T:5/14 C:8/11 3.7/31.8 T:6~31.9 C:6~338.9 T:16~67(35) C:18~60(33) T:8~144(0) C:8~160(4) 地氯雷他定氯雷他定 60 不清楚未实施双盲未提及 3 咪唑斯汀缓释片地氯雷他定 30 不清楚未实施单盲未提及 3 陈冰 [19] 94(49/45) 不清楚不清楚不清楚地氯雷他定咪唑斯汀 50 不清楚未实施未实施未提及 [0] 郭义龙 156(81/75) T:39/44 C:37/39 不清楚不清楚地氯雷他定咪唑斯汀 60 不清楚未实施未实施未提及 郝飞 [1] 11(105/106) 91/10 不清楚 8~31(97.6±84.8) 地氯雷他定氯雷他定 60 不清楚未实施未实施各 3 例 刘恩让 [] 87(44/43) 35/ ~48 地氯雷他定盐酸西替利嗪 50 不清楚未实施未实施未提及 1 [3] 李芃 110(57/53) T:9/8 C:8/5 [4] 李占国 78(45/33) T:6/19 C:17/16 T:1~66 C:17~66 [5] 梁敏奇 17(65/6) 76/51 T:1~66 C:17~66 T:16~70(41.9±6.9) C:1~68(3.5±7.8) ND 地氯雷他定特非那定 60 不清楚未实施未实施未提及 T:85.44±146.8 C:101.±49.44 地氯雷他定西替利嗪 60 不清楚未实施未实施未提及 1~09 地氯雷他定西替利嗪 60 不清楚未实施未实施未提及 邵明贤 [6] 68(37/31) 4/6 16~ 地氯雷他定氯雷他定 70 不清楚未实施未实施未提及 1 王刚 [7] 95(47/48) 35/60 8~65 16 地氯雷他定氯雷他定 30 不清楚未实施未实施未提及 1 [8] 杨立英 78(39/39) T:8/11 C:5/14 [9] 张剑聪 90(46/44) T:/4 C:0/4 T:18~60(33) C:16~67(35) T:3.6 C:34.3 T:8~160(4) C:8~144(0) T:8.6 C:30.1 地氯雷他定咪唑斯汀 30 不清楚未实施双盲未提及 地氯雷他定盐酸西替利嗪 60 不清楚未实施未实施未提及 1 钟山 [30] 85(43/4) 不清楚 1 6 地氯雷他定西替利嗪 60 不清楚未实施未实施未提及 1 T: 试验组 ;C: 对照组 Editorial Board of Chin J Evid-based Med

4 中国循证医学杂志 009, 9(7): 796~801 进行分析 根据可能导致异质性的因素如干预对象不同进行亚组分析, 如亚组内各研究具有临床同质性, 但存在统计学异质性, 用随机效应模型合并分析 ; 如亚组内各研究之间有足够的相似性 (P>0.1 和 I 50%), 则用固定效应模型进行合并分析 采用 RR 及其 95%CI 为疗效和安全性分析统计量 结果.1 纳入研究的一般特征与方法学质量共检索到 97 篇相关文献, 最后纳入 19 篇文 论著 二次研究献 ( 图 1) 所有纳入试验都是在中国进行, 且均提及随机, 但均未说明序列如何产生, 是否隐藏分配方案, 因此均存在选择性偏倚的可能性 有 1 篇文献 [1] [13-17] 报告了保证双盲的步骤,5 篇只提及双盲, 1 篇 [18] 提及单盲, 其他试验均是非安慰剂对照或未实施盲法来评价结果, 因此存在测量偏倚的可能性 纳入研究的一般特征和方法学质量见表. Meta 分析结果..1 地氯雷他定与其他抗组胺药比较共有 19 个研究评价地氯雷他定与其他抗组胺药物相比较治 图 地氯雷他定与其他抗组胺药疗效比较的 Meta 分析 009 中国循证医学杂志编辑部 799

5 Review Articles Chin J Evid-based Med 009, 9(7): 图 3 地氯雷他定与其他抗组胺药物的安全性比较 疗 CIU 的疗效 Meta 分析结果显示, 地氯雷他定与氯雷他定 西替利嗪 特非那定及咪唑斯汀的疗效差异均无统计学意义 ( 见图 ).. 不良反应纳入的 19 个研究均报告了不良反应事件, 无致命性或严重不良反应发生 最常见的不良反应是头痛 恶心和口干 安全性比较分析显示, 地氯雷他定与咪唑斯汀 盐酸西替利嗪 特非那定安全性相当, 其 RR(95%CI) 分别为 0.84(0.45, 1.58) 0.67(0.39,1.15) 和 0.44(0.17,1.10); 比 氯雷他定的安全性更优 [RR= 0.74,95%CI(0.55, 1.00)]( 见图 3) 3 讨论地氯雷他定与西替利嗪 咪唑斯汀和特非那定相比, 疗效与安全相当 当地氯雷他定与其他治疗联合时疗效更好, 但不良反应也可能会增加 此外, [31] Grob 等的一个多中心随机双盲安慰剂对照研究结果显示, 患者每天一次 5 mg 的地氯雷他定, 早在 Editorial Board of Chin J Evid-based Med

6 中国循证医学杂志 009, 9(7): 796~801 服药后第一天就明显提高了睡眠和日常活动质量, 并且在第 7 14 和 8 天都得到了维持 我们尽了最大努力通过电子邮件联系作者以最 小化缺失和不完整的数据, 遗憾的是未收到任何一 位作者的回复 有 6 个研究方法学质量较高, 但其 中 4 个 [7,3-34] 评价症状改善的指标为连续性变量, 只提供了均数而未给出标准差 ; 另 个 [5,31] 用了不 同的评价方法, 分别是瘙痒症状评分和皮肤病生活 质量指数 地氯雷他定可以改善慢性荨麻疹的症状和体 征, 且安全 但遗憾的是大多数纳入文献均未完整 报告随机步骤和随访结果, 尤其是缺乏长期随访 因此难以保证这些消失的症状和体征是否是真正的 干预结果, 因为也可能是疾病自然发展或是联合干 预所起的作用 期待将来有更严谨的随机 双盲 安慰剂对照试 验来验证地氯雷他定治疗慢性荨麻疹的有效性 * * * * 感谢广州珠江医院皮肤科邓俐医生对该文所提供的宝 贵意见 参考文献 1 Richard B, William D James, Harry L. ArnoldAndrew's Diseases of the Skin: Clinical Dermatology. 8rd edition. W.B. Saunders Company, Greaves MW. Chronic urticaria. N Engl J Med, 1995, 33(6): Sabroe RA, Greaves MW. The pathogenesis of chronic idiopathic urticaria. Arch Dermatol, 1997, 133(8): O'Donnell BF, Lawlor F, Simpson J, et al. The impact of chronic urticaria on the quality of life. Br J Dermatol, 1997, 136(): Ortonne JP, Grob JJ, Auquier P, et al. Efficacy and safety of desloratadine in adults with chronic idiopathic urticaria: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Am J Clin Dermatol, 007, 8(1): DuBuske L. Desloratadine for chronic idiopathic urticaria: a review of clinical efficacy. Am J Clin Dermatol, 007, 8(5): Nettis E, Colanardi MC, Paradiso MT, et al. Desloratadine in combination with montelukast in the treatment of chronic urticaria: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Clin Exp Allergy, 004, 34(9): Geha RS, Meltzer EO. Desloratadine: A new, nonsedating, oral antihistamine. J Allergy Clin Immunol, 001, 107(4): Bousquet J, Bindslev-Jensen C, Canonica GW, et al. The ARIA/EAACI criteria for antihistamines: an assessment of the efficacy, safety and pharmacology of desloratadine. Allergy, 004, 59 Suppl 77: Bonini S. Desloratadine: a new approach in the treatment of allergy as a systematic disease--pharmacology and clinical overview. Introduction. Allergy, 001, 56 Suppl 65: Jadad AR, Moore RA, Carroll D, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control 009 中国循证医学杂志编辑部 Clin Trials, 1996, 17(1): 1-1. 论著 二次研究 1 周汛, 李惠, 王娟. 地洛他定与氯雷他定治疗荨麻疹临床对比观 察. 重庆医科大学学报, 003, 8(1): 顾军, 温海, 等. 地洛他宁治疗慢性特发性荨麻疹的疗效及安全性 研究. 中国皮肤性病学杂志, 00, 16(4): 兰长贵. 地洛他定治疗荨麻疹的临床疗效和安全性. 中国新药杂 志, 00, (08): 王克玉, 李春阳, 杨森, 等. 地洛他定治疗慢性特发性荨麻疹多中心 双盲对照临床试验. 山东大学学报 : 医学版, 005, 43(9): 钟华, 郝飞, 等. 地洛地定与氯雷他定治疗慢性特发性荨麻疹临床 观察比较. 重庆医学, 00, 31(11): 邹耘, 陈兴平. 地洛他定治疗慢性特发性荨麻疹的临床研究. 华中 医学杂志, 003, 7(): 曾跃斌, 胡丽娜, 王恂, 等. 咪唑斯汀与地氯雷他定治疗慢性荨麻 疹的随机单盲对照临床研究. 岭南皮肤性病科杂志. 006, 13(): 陈冰, 张华丽, 谢倩, 等. 地氯雷他定与咪唑斯汀治疗慢性荨麻疹 的疗效和安全性比较. 岭南皮肤性病科杂志, 004, 11(3): 郭义龙, 许敏鸿. 地氯雷他定治疗慢性荨麻疹疗效观察. 岭南皮肤 性病科杂志, 004, 11(): 郝飞, 彭振辉, 陈兴平, 等. 地洛他定和氯雷他定治疗慢性特发性 荨麻疹多中心双盲对照临床试验. 中国皮肤性病学杂志, 003, 17(4): 刘恩让, 张书岭, 刘妹丽. 地氯雷他定和盐酸西替利嗪治疗慢性荨 麻疹临床对比观察. 实用诊断与治疗杂志, 006, 0(4): 李芃, 姚鹏, 柯冰. 口服地氯雷他定治疗慢性荨麻疹疗效观察. 中 华临床新医学, 005, 5(): 李占国, 陈燕辉, 田春. 地氯雷他定治疗慢性荨麻疹临床研究. 皮 肤病与性病, 006, 8(1): 梁敏奇. 地氯雷他定治疗慢性荨麻疹 65 例. 皮肤病与性病, 006, 8(4): 邵明贤, 丁文玲. 地氯雷他定片治疗慢性荨麻疹疗效观察. 社区医 学杂志, 004, (): 王刚, 李志武, 古新扬. 地氯雷他定治疗荨麻疹的疗效观察. 岭南 皮肤性病科杂志, 003, 10(3): 杨立英, 杨益峰. 咪唑斯汀与地洛他啶治疗慢性荨麻疹的成本 - 效 果分析. 中国基层医药, 007, 14(4): 张剑聪, 罗中权, 谭飞莉. 地氯雷他定与盐酸西替利嗪治疗慢性荨 麻疹的成本 - 效果分析. 中国麻风皮肤病杂志, 007, 3(6): 钟山, 陈永锋. 地氯雷他定治疗慢性荨麻疹疗效观察. 岭南皮肤性 病科杂志, 003, 10(3): Grob JJ, Auquier P, Dreyfus I, et al. Quality of life in adults with chronic idiopathic urticaria receiving desloratadine: a randomized, double-blind, multicentre, placebo-controlled study. J Eur Acad Dermatol Venereol, 008, (1): Di Lorenzo G, Pacor ML, Mansueto P, et al. Randomized placebocontrolled trial comparing desloratadine and montelukast in monotherapy and desloratadine plus montelukast in combined therapy for chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol, 004, 114(3): Monroe E, Finn A, Patel P, et al. Efficacy and safety of desloratadine 5 mg once daily in the treatment of chronic idiopathic urticaria: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J Am Acad Dermatol, 003, 48(4): Ring J, Hein R, Gauger A, et al. Once-daily desloratadine improves the signs and symptoms of chronic idiopathic urticaria: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Int J Dermatol, 001, 40(1): 收稿日期 : 修回日期 : 本文编辑 : 刘雪梅 801

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