第十四章抗过敏药和抗溃疡药

Size: px

Start display at page:

Download "第十四章抗过敏药和抗溃疡药"

往男烬柯
7 years ago
Views:

1 第九章抗过敏药和抗溃疡药 9.1 学习要求掌握组胺 1 受体拮抗剂和 2 受体拮抗剂的结构类型 ; 掌握典型药物马来酸氯苯那敏盐酸苯海拉明西咪替丁和奥美拉唑的化学结构式化学名称理化性质体内代谢及主要临床用途 ; 掌握典型药物马来酸氯苯那敏和西咪替丁的合成过程 ; 掌握前药以及前药循环 ( 奥美拉唑循环 ); 熟悉各种结构类别的抗过敏药和抗溃疡药的结构特征, 如西替利嗪盐酸曲吡那敏氯雷他定及雷米替丁等 ; 熟悉抗溃疡药西咪替丁的药物设计过程 ; 熟悉类型衍化法新药设计方法 ; 熟悉受体概念并了解组胺受体的分类 ; 了解过敏性疾病和消化性溃疡的发病诱因以及各类药物的作用靶点 9.2 内容简述过敏性疾病 ( 包括哮喘荨麻疹等 ) 和消化性溃疡疾病是人类常见的疾病致病因素复杂, 然而这两类疾病与体内的活性物质组胺等有密切的关系组胺 : 是在于动物体内的生物胺, 又称自体活性物质由 L- 组氨酸在组氨酸脱羧酶的作用下产生 C 2 2 通常以非活性结合形式存在, 它们受到内源性或外源性的刺激后释放出游离形式的组胺, 与受体结合后发挥生理作用 :1 使血管舒张, 毛细血管渗透性增强, 导致血浆渗出局部组织红肿痒感 ;2 使支气管和胃肠道平滑肌收缩, 甚至导致支气管平滑肌痉挛呼吸困难 ; 3 促使胃酸及胃蛋白酶分泌增加 ( 导致消化性溃疡 ) 另外, 内源性组胺是一些生化过程中产生的, 具有中枢活动神经介质的功能, 是胃液分泌的刺激剂, 当血管舒张血压降低支气管收缩时, 组胺就会很快释放出来, 产生明显的病理生理效应组胺受体 : 受体 : 激活 1 受体, 可导致上述 12 的病理生理变化, 现已证明外源性物质对人体能引起变态反应或过敏反应, 此结果与体内组胺释放有关, 因此, 1 - 受体拮抗剂已被用作抗过敏药晕动药 ; 受体 : 2 - 受体兴奋, 促进胃酸分泌, 导致消化性溃疡, 因此 2 - 受体拮抗剂可用于治疗消化性溃疡 ; 受体 : 主要分布在中枢神经系统, 组胺作为神经递质, 参与血压心率和体温的控制 ; 并涉及到偏头痛休克, 还影响学习记忆的功能 ; 受体 : 首先在小肠发现, 也存在于脾和免疫细胞之中, 预测 4 - 受体配体药物可在感染过敏反应的治疗中起作用

2 9.2.1 抗过敏药组胺是广泛存在于人体组织细胞中的一种自身活性物质, 通常组胺分子与粒状肝素蛋白络合而储存于肥大细胞和血液里是碱性粒细胞中当抗原作用于 B 细胞膜后, 释放出 IgE 与肥大细胞膜上 Fсε 受体结合就会释放出组胺分子, 分别作用于不同的受体亚型, 产生对应的生理作用下图为过敏反应的发生机制和抗过敏示意图一抗过敏药的分类 : 能阻止上图中引起过敏反应发生的各环节的药物均可用作抗过敏药下面为抗过敏药分类图示 : 二类型衍化法 : 类型衍化法是新药设计的一种方法, 对经典 1 受体拮抗剂各类众多药物的发现起了非常重要的作用其定义内容为 : 在不改变基本结构的前提下, 对模型化合物的某些官能团用大小理化性质相似的基团进行置换 ( 如用吡啶基嘧啶基置换苯基, 用氯原子甲氧基置换甲基等 ), 可以得到与模型化合物生物活性相似的药物必须指出 : 用类型衍化法得到的衍生物, 无论它们的结构与模型药物有多么相似, 仍应经过严格的药理临床试验综合评估后方能考虑要用三经典组胺 1 受体拮抗剂的构效关系 : 1 大多数乙二胺类氨基醚类和丙胺类等经典 1 受体拮抗剂的结构通式可用下面的通式表示 ; Ar 1 R 1 X Ar 2 (C 2 )n R 2

3 2 在通式中,Ar 1 为苯环 ;Ar 2 可以为苯基苯甲基吡啶基噻吩甲基等, 且其上还可取代卤素或甲基 ; 而且, 只有当 Ar 1 和 Ar 2 不共平面时, 药物才具有较大的抗组胺活性 ; 3 X 可以是 C--, -, C-; 如果药物结构中含有手性中心, 那么只有当手性中心位于邻近芳环的部位时其才显示出立体选择活性 ; 如果存在顺反几何异构体, 那么几何异构体之间的活性和作用时间都相差很大 ; 4 n 一般为 2~3, 使芳环和叔氮原子间保持合适间距 (0.5~0.6nm); 5 R 1 和 R 2 通常分别为来年各个甲基, 和氮原子形成叔按, 也可和氮原子组成氢化杂环, R 1 和 R 2 也可是甲基 ( 或 ) 和一个苄基 ; 四无嗜睡作用的 1 受体拮抗剂 : 从哌罗克生的发现开始, 衍生合成了一系列有效的抗过敏药物, 通常被称为经典 1 受体拮抗剂然而这些药物常常表现出如下副作用 : 1 由于化学结构与其它药物有相似雷同部分, 故常表现出不同程度的拟交感抗胆碱抗 5- 羟色胺解痉局部麻醉和阵痛等作用 ; 2 药物容易通过血脑屏障与相关受体发生亲和, 因此还表现出嗜睡镇静 ( 具体表现为认知能力和执行能力下降 ); 3 药物作用时间较短, 加大使用剂量后, 其毒副作用更加明显针对以上经典 1 受体拮抗剂的缺点, 从 1980 年开始, 发现对中枢神经系统渗透较低对中枢有关受体亲和力较低的药物, 这些药物在化学结构上已与经典 1 受体拮抗剂有很大不同, 嗜睡副作用明显降低如西替利嗪特非那定阿司咪唑和替美斯汀等五药用活性代谢物 : 药物经代谢后的产物可以和原药具有相同的药理活性, 或更强的药理活性主要是这些药物在体内代谢过程中, 其化学结构没有受到破坏性的降解, 所得代谢物仍保持原药物的化学结构特征, 依旧可以和相应的作用靶点产生作用无嗜睡作用的 1 受体拮抗剂的活性代谢物与母体药物相比, 除了无中枢镇静副作用外, 还具有 : 无首过效应和有较高的心脏安全性等优点如非索非那定为特非那定的活性代谢物, 仍有很强的抗组胺活性, 且不易进入中枢抗溃疡药消化性溃疡的症状是胃液分泌过多, 相对超过了胃自身保护能力, 含有胃蛋白酶胃酸的胃液使胃壁消融损伤而引起溃疡在 1964 年 2 受体拮抗剂出现以前, 很少有治疗消化性溃疡的满意方法, 所用药物大多是具有中和胃酸的无机物和一些凝胶剂 2 受体拮抗剂的使用减少胃酸和胃蛋白酶的分泌, 缓解或在一定程度上治愈消化性溃疡, 成为治疗学和药物学的新起点消化性溃疡的发生 : 图 1 组胺能神经的生理生化通路和抗溃疡药的作用示意图

4 1 攻击因子增强: 即胃酸及胃蛋白酶分泌增加 ; 2 防御因子减弱: 粘膜抵抗力下降 ( 包括黏液及完整的黏膜上皮细胞, 保证细胞更新所需的良好营养和血液供应 ); 一抗溃疡药的分类 : 从上面消化性溃疡的发病机理而知, 抗溃疡药物主要包括 : 中和胃酸的药物以及抑制胃酸过量分泌的药物其中抑制胃酸过量分泌的药物类别主要有 1 2 受体拮抗剂乙酰胆碱受体拮抗剂和胃泌素受体拮抗剂 ;2 直接影响胃酸分泌的质子泵抑制剂 ; 和 3 前列腺素的稳定类似物 ( 前列腺素本身具有抑制组胺胃泌素和食物引起的胃酸分泌和保护胃壁的作用 ) 二 2 受体拮抗剂 : 1 西咪替丁的合理药物设计: Robertson 和 Grossman 首先选择了组胺作为寻找有效抗溃疡药物的出发点, 在多学科研究的基础上, 通过合理推导和结构的不断优化完成了 cimetidine 的药物设计, 第一次创新发现了一大类抗溃疡的 2 受体拮抗剂 1 以组胺为出发点, 向其结构中引入非极性亲脂取代基, 合成 5- 甲基组胺 ( 结果为一高选择性的 2 受体激动剂 ); 甲基的位阻作用限制了组胺侧链的自由旋转, 其相互作用小的构象适合与 2 受体键合后来合成的众多 5- 甲基组胺类似物均不具有 2 受体拮抗作用 ; C 2 C 2 2 C 2 C 置换组胺侧链氨基, 胍基是一个碱性基团, 在生理条件下时质子化, 其电性表现与氨基类似得到的 - 脒基组胺既有激动作用也有拮抗作用 ( 双重作用 ) 因此推断 2 受体中存在两个阴离子性质的受体部位, 拮抗作用受体与咪唑作用受体部位相距较远, 激动作用受体与咪唑作用受体部位相距较近 ; 3 延长侧链长度并选择一个不能和激动作用受点键合的基团将咪唑侧链上碳链长度增加为 3 个碳原子时, 其拮抗活性增加 6-8 倍, 仍有部分激动作用 (KF-91486); 硫脲衍生物 KF 不再呈碱性, 不带电荷而有极性, 只有拮抗作用 ( 弱, 因为硫脲基和受体之间的相互亲合作用比胍基小 ); 进一步增加桥链长度, 为提高亲脂性对硫脲进行修饰后得 burimamide( 为一个高度选择性完全拮抗 2 受体的化合物, 拮抗活性为 - 脒基组胺的 100 倍, 然而口服无效, 因此不适合于治疗消化性溃疡 ); C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 C KF KF Burimamide

5 4 通过调整侧链的吸电子效应作用, 使咪唑环的 pka 接近于组胺, 可以与受体更好地键合, 取得更好的拮抗作用用硫置换桥链的亚甲基后有一定的吸电子效应, 硫原子位于桥链的第二个原子 ( 容易合成 ) 得硫代布立马胺, 拮抗活性增强 ; C 2 C 2 C 2 C 2 C Burimamide C 2 C 2 C 2 C 硫代布立马胺 5 在咪唑换上引入甲基得到甲硫米特 ( 提高了对 2 受体的选择性, 甲基的引入使咪唑的碱性略有增强, 但对拮抗活性无明显影响, 甲硫米特的活性为马立布胺的 10 倍, 在药效学上达到了治疗消化性溃疡的要求, 但是其副作用较大, 引起肾脏损伤和粒细胞缺乏症 ( 可能与硫脲基相关 )); C 2 C 2 C 2 C 硫代布立马胺 C 2 C 2 C 2 C 甲硫米特 6 用与硫脲性质类似的胍基置换硫脲, 由于碱性强因而活性低 ; 分别合成甲硫米特的硝基胍基和氰胍衍生物, 与母体化合物比较活性, 其氰胍衍生物西咪替丁的活性最强, 且无甲硫米特的毒副作用, 为高活性高选择性的 2 受体拮抗剂 C 2 C 2 C 2 C C cimetidine 2 2 受体拮抗剂的结构类型 : 西咪替丁的开发成功和推出开辟了 2 受体拮抗剂类抗溃疡药的发展和应用, 在以后的研究发现, 用其它杂环替代咪唑也能拮抗 2 受体, 出现了雷尼替丁法莫替丁等新型 2 受体拮抗剂咪唑类 : 西咪替丁呋喃类 : 雷尼替丁噻唑类 : 法莫替丁哌啶甲苯类 : 兰替丁罗沙替丁 3 2 受体拮抗剂的构效关系 : 对咪唑呋喃和噻唑类等临床使用的 2 受体拮抗剂的结构活性结果综合分析, 总结出 2 受体拮抗剂的化学结构由三部分组成, 即碱性芳杂环易曲绕的链或芳环系以及平面剂型基团 1 碱性基团取代的呋喃环噻唑环置换西咪替丁结构中的咪唑环后, 成为更优良的 2 受体拮抗剂 ; 其中咪唑环上甲基取代都会增强活性 ; 呋喃环上取代基和侧链位置以 2,5 位取代最佳,4 位有甲基取代时可增强活性 ; 2 位于桥链另一端的应是不易解离的平面极性基团, 通常具有胍基或脒基样的 1,3- 脒系统结构 ; 3 以上两部分是通过一条易曲饶旋转的柔性链连接起来的, 链的长度为组胺侧链的 2 倍即 4 个原子, 该长度与拮抗性有关新的研究结果表明, 柔性的链也可被刚性的芳环结构取代得到具有 2 受体拮抗作用的药物, 如咪芬替丁和唑替丁

6 三质子泵抑制剂 : 1 质子泵: 又称 + /K + -ATP 酶, 分布在胃壁细胞中, 该酶催化胃酸分泌的第三步即最后一步, 具有排出氢离子氯离子重吸收钾离子的作用, 向胃腔分泌浓度很高的胃酸 2 质子泵抑制剂: 直接抑制 + /K + -ATP 酶, 阻滞氢离子氯离子向胃腔分泌临床上可以治疗各种原因引起的消化性溃疡 3 质子泵抑制剂的结构类别: 苯并咪唑类 : 奥美拉唑杂环并咪唑类 :C28080 其它类型的质子泵抑制剂 : 吡卡他按 4 质子泵抑制剂的作用机理苯并咪唑类质子泵抑制剂是非竞争性酶抑制剂, 它与 + /K + -ATP 酶发生共价结合, 但是这种结合是可逆的奥美拉唑的作用机理被称为奥美拉唑循环, 又称前药循环因为奥美拉唑经过结构转化再与 + /K + -ATP 酶结合产生药理作用具体过程图示如下, 奥美拉唑的体内过程表明, 它可被认为是一种前药 C 3 C 3 3 C + + miles 重排次磺酸活性物 + 次磺酰胺活性物 [] 肝 - +,K + -ATP 酶 - miles 重排 + 谷胱甘肽 R + Enz 典型药物一马来酸氯苯那敏 γ β α CC 2 C 2 ( ) 2 C 2 C. C 2 C 1 化学名称:(±)-,- 二甲基 -γ-(4- 氯苯基 )- γ-(2- 吡啶基 ) 丙胺顺丁烯二酸盐 ; 别名扑尔敏

7 2 主要临床用途: 竞争性阻断 1- 受体, 作用强且持久, 副作用轻, 适于白天服用, 主要用于治疗皮肤黏膜急性渗出性变态反应性疾病如枯草热荨麻疹过敏性鼻炎等也用在多种复方制剂和化妆品中, 由于易致中枢兴奋, 可诱发癫痫, 故癫痫病人禁用 ; 3 特点:(+)- 体的活性比消旋体的强 2 倍,(-)-R 体的活性仅为消旋体的 1/90; 4 性质:(1) 具有升华性, 升华物具有特殊的晶型, 可与其他抗组胺药区别 ; (2) 酸性较强, 成盐的酸具不饱和双键, 使 KMn 4 还原褪色 ; CC CC [] CC CC (3) 分子中叔胺结构, 与柠檬酸 - 酸酐试液在水浴上共热时, 产生红紫色脂肪族脂环族芳香族叔胺类的成色反应 ; (4) 其水溶液与苦味酸试液在水溶液加热, 即产生黄色氯苯那敏苦味酸盐沉淀 ; 与 4,4 - 二溴二苯二磺酰亚胺钠在 50% 乙醇中反应, 生成 4,4 - 二溴二苯二磺酰亚胺氯苯那敏沉淀 ; a Br Br (5) 用非水滴定法测含量 ( 两个碱性原子 ): 5 合成路线 : 2, a 2 C 3 C 4 2- 甲基吡啶 2- 氯甲基吡啶 C 2 Ph C ( 对氨基 ) 苄基吡啶 andmeyer a 2 Reaction Cu 2 2 C 2 C 2 ( ) 2 ( 二甲氨基氯乙烷 ) C 2 2- 对氯苄基吡啶新洁尔灭 ( 相转移催化剂 ) 溴代乙醛缩二乙醇 BrC 2 C(C 2 5 ) 2 a 2 CC 2 C 2 ( ) 2 CC C, DMF CC 2 C 2 (C 2 5 ) 2 2 Leuckart Reaction 3-( 对氯苯基 )-3-(2- 吡啶基 ) 丙醛缩二乙醇 CC γ β α CC 2 C 2 ( ) 2 二西咪替丁. C 2C C 2 C C 西咪替丁 1 化学名称: - 氰基 -'- 甲基 -''-[2-[5- 甲基咪唑基 - 甲基 ] 硫基 ] 乙基胍 ; 别名甲氰咪胍 ;

8 2 主要临床用途 : 拮抗 2 受体, 在临床上治疗胃和十二指肠溃疡 ; 3 合成路线 : C 2 C 2 2 C 2 C=C( ) 2 a C 2 C 三奥美拉唑 1 化学结构式如下图; 2 化学名称:5- 甲氧基 -2-[[(4- 甲氧基二甲基 - 2- 吡啶基 ) 甲基 ] 亚磺酰基 -1- 苯并咪唑 ; 3 主要临床用途: 治疗十二指肠溃疡胃溃疡和反流性食管炎 ; 4 特点: 无活性前药, 口服迅速吸收 ; 5 作用机制: 质子泵抑制剂或 + /K + -ATP 酶抑制剂 9.3 本章知识点 1 过敏性疾病和消化性溃疡疾病的发病机制; 2 组胺 1 受体拮抗剂和 2 受体拮抗剂的结构类型和临床应用 ; 3 典型药物马来酸氯苯那敏西咪替丁和奥美拉唑的化学结构式化学名称理化性质体内代谢及主要临床用途 ;

9 4 典型药物马来酸氯苯那敏和西咪替丁的合成过程; 5 奥美拉唑的抗溃疡作用机制( 前药循环 ); 6 抗溃疡药西咪替丁的合理药物设计过程; 7 类型衍化法新药设计方法; 8 受体概念以及组胺受体的分类; 9 无嗜睡作用的 1 受体拮抗剂, 如西替利嗪氯雷他定等 ; 10 质子泵抑制剂的研究进展 9.4 习题一写出下列药物的化学结构式化学名称以及主要临床用途 : 1 马来酸氯苯那敏 2 西咪替丁 3 奥美拉唑二简答题 : 1 1 受体拮抗剂结构类别及其代表药物 ; 2 2 受体拮抗剂结构类别及其代表药物 ; 3 请解释奥美拉唑的作用机制( 前药循环过程 ); 4 试解释质子泵, 并说明其在胃酸分泌过程中的作用 ; 5 写出氯苯那敏的合成路线三判断题 : 1 奥美拉唑可用于治疗消化性溃疡, 其体内作用靶标为 2 受体 ( ) 2 经典的 1 受体拮抗剂按化学结构分为乙二胺类氨基醚类丙胺类和三环类 ( ) 3 西替利嗪为经典 1 受体拮抗剂, 可用于抗过敏 ( ) 4 雷尼替丁和兰索拉唑通过作用于同一靶点而发挥抗溃疡效用 ( ) 5 苯海拉明为乙二胺类 1 受体拮抗剂 ( ) 9.5 习题解答 ( 部分习题解答思路及答案 ) 一和二作答时参见前章提示三判断题 : 题序答案

第十一章组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药

第十一章组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药第十一章组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药 istamine Receptor Antagonists and Related Antiallergic and Antiulcer Agents 1 过敏 (Allergy, Allergic Reaction) 2005 年世界变态反应组织 (WA) 公布了对 30 个国家进行的过敏性疾病流行病学调查结果 : 在这些国家的 12 亿总人口中,22%(2

第十四章 抗过敏药和抗溃疡药

第十四章抗过敏药和抗溃疡药