类风湿关节炎诊治研究进展

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1 昆华临床药讯 简讯 2006 年 9 月第 2 期总第 13 期 Kunhua Clinical drug information 目录 简讯... 1 研究进展 类风湿关节炎诊治研究进展... 2 合理用药 注射用乳糖酸红霉素配制方法... 6 我院抗菌药物使用存在的问题... 6 H1 受体拮抗剂的不良反应及合理应用... 9 漏服药物后不可随意补服 不良反应 关于我院加强葛根素注射液重点监测的通知 建议对儿童患者慎用穿心莲内酯类注射剂的通知 灯盏花素注射剂致严重不良反应一例 从齐二药厂假药事件看药物不良反应上报的重要性 关于药品不良反应的思考 信息广角 益生菌可阻止早产儿胃肠道念珠菌定殖 FDA 发布警示 : 妊娠期使用 ACEI 可能增加新生儿致畸危险 美国百时美施贵宝公司宣布 : 停止生产和销售加替沙星 警惕药物诱发的心衰 甲氧氯普胺加地塞米松可预防术后恶心呕吐 云南省第一人民医院 药事管理委员会药剂科 主办 主编 : 王天朝副主编 : 刘乔保曹玮责任编辑 : 张志清普燕芳

2 简讯 简讯 凝聚着药剂科全体药师心血的 注射剂使用手册 已于近日编辑完成, 即将印制成册 该手册是继 2004 年 2 月药剂科编撰 病人用药指导手册 后又推出的旨在促进合理用药的系列丛书之一, 收录了我院目前使用的除麻醉用药 第一类精神药品外的几乎所有注射剂, 并严格依照药品说明书编写 其内 容包括商品名 通用名 规格 用法用量 配制须知 注意事项等, 可作为护士 医师 药师等专业人员使用 配制注射制剂的参考 该手册目前即将投入印刷, 有需要者请尽快与药剂科联系, 我们将根据统计的数量进行印制 联系电话 ( 内线 ):2201 张志清 2568 普燕芳药剂科 2006 年 9 月 示例 : 通用名 : 注射用氨苄西林钠 商品名 : 规格 :1g 用法用量 :1. 肌注, 一日 2-4g, 分 4 次给药 2. 静注 静滴, 一日 4-8g, 分 2-4 次给药 最高日剂量 14g 配制须知 :1. 肌注, 每 1g 用灭菌注用水 ml 溶解 2. 静滴, 每 1g 至少用 NS40ml 溶解, 浓度不超过 30mg/ml 注意事项 :1. 用前须做青霉素皮试 2. 不可与氨基糖苷类 克林霉素 林可霉素 红霉素 VitC 葡萄糖酸钙 含氨基酸的营养剂同瓶输注 3. 葡萄糖, 果糖和乳酸可影响本品的稳定性 - 1 -

3 研究进展 类风湿关节炎诊治研究进展 北京大学人民医院风湿免疫科 田昕栗占国 第七届 EULAR 年会共收到 3150 篇论文, 其中与类风湿关节炎 (RA) 相关的文章 800 余篇, 内容涉及类风湿关节炎的发病机制 诊断及治疗等各个方面, 反映了国际上 RA 组相比,MTX 组发展为 RA 的病人较少 (40% 对 53%), 并且 MTX 组患者的病情缓解率较高 其中抗环胍氨酸肽 (CCP) 抗体阳性的病人比抗 CCP 抗体阴性的病人对 MTX 治疗 研究的最新动向及进展 本文对有代表性的论文及大会报告进行总结如下, 供国内风湿病学及相关学科同仁参考 类风湿关节炎的治疗本次会议有多篇论文及大会报告对改 出 : DMARD 类药物可有效阻止疾病的进 展, 必须尽早应用 早期积极地治疗 RA 更敏感 ( 笔者认为 UA 患者不一定全部发展 成 RA,UA 患者是否均应给予 MTX 治疗还应 斟酌 ) 芬兰于韦斯屈莱中心医院的 Makinen 等比较了 DMARD 联合应用和单独应用对 善病情抗风湿药 (DMARD) 治疗 RA 的长期早期 RA 患者的影响 结果显示, 在治疗 2 年疗效及研究进展进行了分析和评价 其结后, 联合应用 DMARD 的 RA 患者的病情缓解论均认为 DMARD 的正确使用使 RA 的远期率为 42%, 而仅应用一种 DMARD 患者的缓疗效及预后大为改观, 肯定了 DMARD 在 RA 解率为 20% 病情持续缓解者中 51% 为联治疗中的重要作用 美国哈佛大学医学院合应用 DMARD 者, 而 16% 只应用一种的 Weinblatt 教授在大会发言中指 DMARD 总之, 在联合用药组治疗有效 (DAS 和 DAS 28 下降 >1.2) 者占 67%, 在单一用药组占 27% 研究者认为, 传统的 十分关键, 联合用药对多数患者有益 荷兰莱顿大学医学中心 Huizinga 教授的一项研究显示, 甲氨蝶呤 (MTX) 可能阻止或延缓未分化关节炎 (UA) 向 RA 的发展 这项研究为 UA 提供了一个早期治疗的机会 该研究为一项前瞻性 双盲 安慰剂对照的多中心研究, 共有 110 例诊断为 UA 的患者参加了此项研究 结果显示, 与安慰剂 DMARD 可以使 RA 病人病情达到持续缓解, 并且可以减少关节破坏 德国波鸿鲁尔大学的 Braun 等, 针对皮下注射和口服 MTX 治疗活动性 RA 的疗效和安全性不同, 进行了分析研究 结果显示, 在同样剂量的条件下, 皮下注射 MTX 比口服 MTX 更有效 该研究为一随机对照 双盲的多中心研究, 共纳入 384 例活动性 RA 病 - 2 -

4 人 (DAS 28 4) 这些病人在入组前均未接受过 MTX 治疗, 在入组前两周亦未接受过生物制剂和 DMARD 治疗 病人随机分为 2 组, 分别给予皮下注射 MTX(15mg/w) 和口服 MTX(15mg/w) 连续治疗 24 周后, 研究者发现, 皮下注射 MTX 组 ACR70 与口服 MTX 组相比, 有效率明显不同 (78% 对 43%) 英国曼彻斯特大学 Dixon 等通过一项 体在诊断 RA 中有很高的特异性, 但同时也发现抗 CCP 抗体也可出现于未分化结缔组织病 (UCTD) 干燥综合征及红斑狼疮等 除抗 CCP 抗体外, 本次大会还报告了一些新的诊断 RA 的血清学指标 德国柏林大学的 Burmester 等研究显示瓜氨酸化的波形蛋白 (vimentin) 可作为诊断和监测 RA 疾病活动性的指标 该研究小组 大规模的临床调查发现, 应用抗 TNF-α 治疗, 可以降低 RA 患者心肌梗死和脑血管意外的发生率 该研究调查了 8076 例应用抗 TNFα 治疗的 RA 患者, 对照组为 1351 例应用传统 DMARD 治疗的患者 研究提示心肌梗死 和脑血管意外的发生率在抗 TNF-α 组分别 (MCV) 结果显示, 抗 MCV 抗体在 RA 患者 为 6.0/1000 人年和 3.9/1000 人年 ; 在传统 DMARD 组均为 9.9/1000 人年 DAS 28 有明显改善的患者心梗发生率下降 研究者认为这可能与抗 TNF-α 治疗能 MCV 抗体滴度下降 故该研究小组认为抗 减轻炎症的作用有关 MCV 抗体在诊断 RA 中有很高的敏感性和 生物治疗仍是研究的热门领域, 包括针 对细胞因子 B 细胞 共刺激因子等的治 从 RA 患者的滑液和滑膜成纤维细胞中提纯 出波形蛋白, 并用瓜氨酸化的波形蛋白进行 包板, 行 ELISA 检测 共检测了 1149 例 RA 患者和其他自身免疫病患者及 232 名正常 人血清的抗瓜氨酸化波形蛋白抗体 的特异性为 95%, 敏感性为 82% 抗 MCV 抗体滴度与疾病活动性相关 (r=0.404) 经抗 TNF-α 治疗和 MTX 治疗有效的患者其抗 特异性, 并且抗 MCV 抗体滴度受治疗影响 匈牙利德布勒森大学医学与健康科学 疗 本次大会有多篇报告比较了生物制剂中心的 Lakos 等和奥地利因斯布鲁克医科 ( 如依那西普 abatacept 利妥昔单抗 英夫利昔单抗等 ) 和 MTX 同时治疗 RA 的疗效比较, 发现生物制剂与 MTX 多有协同作用 有关生物制剂治疗 RA 的进展在本期另有专文介绍 RA 诊断中的免疫学指标很多报道显示抗环瓜氨酸肽 (CCP) 抗 大学的 Klotz 等也分别报告了抗瓜氨酸化波形蛋白抗体在诊断 RA 中有很高的特异性, 并认为此抗体在抗 CCP 抗体和类风湿因子 (RF) 阴性的病例中是一个很好的血清学诊断指标 比利时根特大学 Cruyssen 等研究发现, 抗瓜氨酸化人纤维蛋白原抗体 (AhFibA) 与 - 3 -

5 抗 CCP2 抗体在诊断早期 RA 中有相似的诊断价值 该小组对 1024 例风湿性疾病患者 ( 其中早期 RA 患者 92 例, 病程中位数为 3 年 ), 进行 ELISA 检测, 结果显示 AhFibA 诊断 RA 的敏感性为 60.9%, 特异性为 98.7% 此外, 法国圣路易斯大学医学院的 Charni 等用 ELISA 的方法检测了 50 例早期 RA 患者 ( 病程<5 年, 平均病程 2.3 年 ) 和 34 名 RA 的长期预后 该研究小组对 848 例 RA 患者进行了 5 年的研究, 每年进行两次 DAS28 评分和健康评估问卷调查 结果发现,DAS 28 可以有效地反映患者的健康状态, 对评价早期 RA 患者的长期预后及指导治疗非常重要 基础研究本次大会有多篇报告对 RA 的发病机制 健康对照者血清中的螺旋状 Ⅱ 型胶原肽 ( ) 水平 与健康对照者相比, 有 98% 的早期 RA 患者血清中螺旋状的 Ⅱ 型胶原肽水平增加, 平均增加 2 倍以上 研究者认为, 血清中螺旋状 Ⅱ 型胶原肽水平可以反映软 骨的破坏程度, 并且检测其血清水平可预测检测到 ( 有人报告抗 CCP 抗体可在出现临床 疾病的进展情况 RA 预后指标的评估早期 RA 患者的预后评估对指导治疗有 重要意义 法国拉佩罗尼医院的 侵蚀与前临床期长短无关 (2) 作者对这些 Counvoisier 等对 191 例早期 RA 患者 ( 病程< 自身抗体 ( 尤其是抗 CCP 抗体 ) 是否有潜在 1 年 ) 进行了一项为期 10 年的前瞻性研究, 以 观察疾病初期的各项指标 ( 包括人口统计 和遗传学等方面进行了比较详细地研究 美国斯坦福大学医学院的 Holers 等对自身 抗体在 RA 发病机制中的作用进行了比较深 入地研究 人们发现早于临床症状出现前 4~5 年,RF 抗 CCP 抗体可在 RA 患者血清中 症状前 13 年检测到 笔者注 ) 该小组的研究发现有 (1) 发病年龄越晚, 出现自身抗体 后的无症状期越长, 而性别 种族和关节的 的致病作用或者仅仅是一种继发反应进行了研究, 结果证明, 在胶原诱导的鼠关节炎 学 实验室 遗传学和放射学指标 ) 和预后 (CIA) 模型中, 抗瓜氨酸化蛋白抗体 (ACPA) 的关系 研究发现, 关节放射学评分 血沉和抗 CCP 抗体可以很好地预测 10 年后放射学上的关节破坏程度 RF 和基质金属蛋白酶 (MMP)3 水平对预测早期 RA 患者的远期预后亦有重要价值 日本东京女子医科大学的 Yamanaka 等研究认为, 对 RA 疾病活动性的控制可影响 可出现于发病前, 这些 ACPA 可与瓜氨酸化的聚丝蛋白和瓜氨酸化的纤维蛋白原特异性地结合 为了研究 ACPA 在 CIA 鼠发病中的作用, 在 CⅡ 免疫鼠造模之前, 每日分别给予鼠瓜氨酸相关肽 结果发现, 预先静注瓜氨酸相关肽的鼠关节炎的发病率和疾病严重程度均明显下降 该研究小组将鉴定出 - 4 -

6 3 种新的针对于瓜氨酸化纤维蛋白原的抗体, 分别输给有轻度关节炎的 DBA/1j 鼠后, 后者关节炎加重 研究证明, 这些单克隆抗体可以结合鼠炎症滑膜内的靶抗原, 并且加重炎症反应 这些结果显示,ACPA 参与了实验性 RA 的发病机制, 但这种致病作用的形成需要靶抗原的存在 (3) 有关抗原如何打破自身耐受而发生免疫损伤的机制尚待 发现 PTPN T 等位基因的携带与 RA 相关 该小组比较了 92 例 RA 患者和 368 名健康对照者的 PTPN T 等位基因的携带情况 发现二者携带此基因的频率有明显差异,PTPN T 等位基因与抗 CCP 抗体相关 (OR=3.80), PTPN T 等位基因与抗 CCP 抗体联合诊断 RA 的特异性为 100% 研究 土耳其阿克登尼基大学的 Cay 等研究发现,RA 患者外周血的单核细胞和多形核白细胞里的精氨酸脱亚胺基酶 (PAD) 的活性明显高于健康对照组, 且 RA 患者血清中 抗 CCP 抗体的水平和白细胞内的 PAD 的活质蛋白酶的活化等方面发挥重要作用 上 性均与疾病的活动性指标 (DAS28 和 HAQ) 有明显的相关性 RA 患者白细胞内的 PAD 活性的升高对 RA 来说是否是特异的还需进 一步研究 激酶 (MAPKKK) 的调节 研究者认为将 在 RA 新的易感基因研究方面, 法国巴 MAPK,MAPKK 及 MAPKKK 等作为治疗的 黎埃维利大学的 Michou 等用传播不平衡实 验 (TDT) 的方法证实了蛋白质酪氨酸磷酸 酶 N22(PTPN22)1858C/T 为一种独立于 有学者对潜在的生物治疗进行了基础 研究 美国加州圣迭戈大学的 Firestein 等 对 RA 软骨破坏的信号传导机制进行研究发 现, 促分裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 途径在 调节细胞生存 增殖 细胞因子产生和基 游的促分裂原活化蛋白激酶激酶 (MAPKK) 调节 MAPK 的活性, 反过来 MAPKK 的活性 也受其上游的促分裂原活化蛋白激酶激酶 靶点进行调控, 可有望成为抑制软骨破坏的治疗方法 HLA-DRB1 以外的新的 RA 易感基因 瑞典 于默奥大学的 Rantapaa-Dahlqvist 等研究也 - 5 -

7 合理用药 注射用乳糖酸红霉素配制方法 近来我科发现注射用乳糖酸红霉素说明书药物配制方法已进行更改, 参考有关资料后, 现就其配制方法做一详细说明 : 1 每 0.25g(25 万 U) 药物加 5ml 注射用水溶解 ; 2 将溶解后的药物加入 NS 中稀释即可输注 3 若用 5%GS 溶液稀释, 则必须每 100ml 5%GS 溶液中加入 4% 碳酸氢钠 1ml( 相当于 5% 碳 酸氢钠 0.8ml), 使溶液 PH 值升高到 6 左右后, 再加入乳糖酸红霉素, 以提高药物的稳 定性 4 不宜用 10%GS 或 Ringer s 注射液以及任何 PH 值低于 5.5 的溶液进行稀释 药剂科临床药学组 ( 左晖 张志清整理 ) 我院抗菌药物使用存在的问题 自 云南省第一人民医院 < 抗菌药物临床应用指导原则 > 实施细则 ( 试行 ) 下发实施半年多以来, 我院临床抗菌药物使用有所规范, 但目前仍存在很多问题, 较突出的问题有以下几方面 : 药物 ; 一 预防用药不规范 1. 无适应症用药 : 发热 脑出血 腹痛原因不明等暂不宜预防用药的情况也给予抗菌 2. 围手术期用药不规范 : 给药时机不合理, 术前或术中基本不用药 ; 药物选择不合理 ; 术后用药时间过长 (80% 左右的围手术期用药时机不对 ) 选择药物 :35% 左右的病历选择不合理,( 选用档次过高, 如预防用药选择头孢三代 + 酶抑制剂, 喹诺酮四代, 大环内酯类等 ; 不必要的联合用药 ); 术后用药 80% 超过推荐时间 二 治疗用药不合理 1. 病原学检测送检率 ;( 我院的送检率 20% 左右, 要求达到 50%) - 6 -

8 2. 低年资医师越级使用情况较普遍, 以门诊较突出 要求 : 抗菌药物分级使用, 分为非限制使用 限制使用和特殊使用三类, 医生根据其取得的专业技术职称分别具有不同的使用权限 3. 使用 更换抗菌药物病历上无分析记录有的病历, 药敏实验结果回来后, 无分析记录, 也没有更换, 也无说明 根据上述存在的问题, 经云南省第一人民医院药事管理委员会讨论后提出以下对策 : 一 规范预防用药 ( 一 ) 严格选择适应症 : 选择适应症可参考 指导原则 实施细则 及各专业的诊治指南 ( 二 ) 围手术期合理用药 1. 给药时机 : 麻醉诱导时或术前 ( 皮肤切口 )30min 给药 ; 2. 药物选择 : 普通手术应选择能针对金黄色葡萄球菌, 凝固酶阴性葡萄球菌的抗菌药物 ( 指导原则 推荐头孢唑啉); 其他手术可参考 指导原则 和 实施细则 选用适合的抗菌药物 3. 术后使用时间 ( 清洁手术 清洁 - 污染手术, 主要是这两类 ): 不超过 24 小时, 特殊情况可延长至 48 小时 ; ( 二 ) 规范治疗用药 1. 病原学检测送检率应不低于 50% ( 感染性疾病, 治疗性使用抗菌药物时 ) 2. 医师越级使用抗菌药物必须按 实施细则 相关规定办理手续 3. 住院病历使用和更换抗菌药物必须有分析记录 4. 门诊处方必须有临床诊断 门诊抗菌药物使用存在的问题 一 急诊处方 ( 抽取 7 月 24 日至 7 月 30 日共 50 张抗菌药物处方 ): 1. 无适应症用药 : 不明原因的发热 (16%) 腹痛待查(8%) 肾绞痛(8%) 等不宜常规使用抗菌药物的情况也给予抗菌药物 ; 其它如昏迷 (2%) 脑出血(2%) 等 所用药物以三代头孢和喹诺酮类 ( 左氧氟沙星 加替沙星 ) 为主 2. 越级使用抗菌药物情况较普遍 (28%), 其中以低年资医师较为突出 (100%), 所用药物以三代头孢和加替沙星为主 - 7 -

9 二 普通处方 ( 抽取 6 月 16 日抗菌药物处方 25 张 ) 无临床诊断 (28%) 三 其他 ( 典型处方 ) 1. 药物选择不合理 ( 如上呼吸道感染选用莫西沙星 ) 2. 药物给药间隔不合理 ( 如阿奇霉素片给药频率为 BID) 一 麻醉 精神药品使用存在的问题 麻醉药品及处方存在的问题 ( 一 ) 处方超量我院麻醉药品 精神药品处方的限量如下 : 1. 普通患者, 麻醉药品 第一类精神药品注射剂处方为一次用量 ; 其他普通剂型 ( 包括片剂 胶囊剂 酊剂 糖浆剂等 ) 处方不得超过 3 日用量 ; 控缓释制剂 ( 包括控缓释片和透皮贴剂 ) 处方不得超过 7 日用量 2. 癌痛 慢性中 重度非癌痛患者, 麻醉药品 第一类精神药品注射剂处方不得超过 3 日用量 ; 其他剂型 ( 包括普通剂型和控缓释制剂 ) 处方不得超过 7 日用量 3. 第二类精神药品处方, 一般不得超过 7 日用量 检查结果 : 每天约有 35% 的处方超量 ( 二 ) 麻醉 精神药品处方要求用正楷字签名实际只有 30% 左右签正楷 ( 三 ) 使用过的空安瓿 废贴应交回取药处 我院空安瓿回收率 85~90% 之间, 法规要求 100% ( 四 ) 住院患者处方量与病历记录的不一致性 40% 左右有出入, 例如 : 处方领药芬太尼 0.1mg 8 支, 病历记录只有 6 支 ( 五 ) 处方上患者身份证号码 80% 以上没有填写 二 处方书写存在的问题督导检查会抽查处方 200 张, 要求处方合格率 95% 每降一个百分点扣 0.5 分, 我们检查时发现以下普遍存在的问题 : ( 一 ) 临床诊断 (10% 没有临床诊断 ) - 8 -

10 ( 二 ) 处方用药与临床诊断的相符性 ( 特别是抗菌药物的使用 ),10% 左右的处方临床诊断与药品使用不符合要求 ( 三 ) 处方不能涂改, 可以修改, 但修改处必须签名 (2% 的处方修改处没有签名 ) ( 四 ) 处方上药品用量 : 急诊处方三日量, 普通处方五日量, 输液处方仅一日量 ( 普遍超量 )( 慢性病 老年病 特殊情况可适当延长, 但必须注明原因 ) ( 五 ) 剂型 用法 ( 不能使用自用 遵医嘱 备用等字样 )(20% 左右的处方存在这样的问题 ) ( 六 ) 剂量 ( 使用依据为药品说明书 )(5% 左右的处方存在这样的问题 ) ( 七 ) 西药 成药处方尽量分开开 云南省第一人民医院药事管理委员会 H1 受体拮抗剂的不良反应及合理应用 邵仲英谭玲封宇飞 ( 卫生部北京医院, 北京 ) 组胺 (histamine) 为广泛存在于人体组织中的自体活性物质, 以结缔组织中的 肥大细胞和血液中的嗜碱粒细胞含量为 西替利嗪 特非那定的活性代谢产物非索 高 组胺受体分为两种类型, 即 H1 受体 非那定等 随着 H1 受体拮抗剂广泛应用 和 H2 受体两型 当 H1 受体活化时, 可 引起过敏性荨麻疹, 血管性水肿伴随的瘙 痒, 喉痉挛和支气管痉挛效应, 这些效应 开发出了第三代 H1 受体拮抗剂, 包括氯 雷他定的活性代谢产物地氯雷他定 左旋 于治疗急性荨麻疹 急慢性湿疹皮炎 过敏性鼻炎等, 其不良反应也日益受到重视, 尤其是第一代的 H1 受体拮抗剂因中 可被 H1 受体拮抗剂所阻断和拮抗 自 20 世纪 60 年代发现组胺受体以后, 即开始应用第一代 H1 受体拮抗剂治疗变态反应疾病, 包括苯海拉明 氯苯那敏 异丙嗪等 从 80 年代起, 在第一代 H1 受体拮抗剂的基础上, 研制出了新的第二代 H2 受体拮抗剂, 包括特非那定 阿司咪唑 咪唑斯汀 氯雷他定 西替利嗪等 目前又 枢抑制等副作用而限制了临床应用 第二代 H1 受体拮抗剂有心脏的毒性作用 第三代 H1 受体拮抗剂对中枢神经系统的抑制作用显著减弱, 不影响驾驶, 对心脏也无明显副作用 1 H1 受体拮抗剂可通过阻滞中枢神经的 H1 受体引起镇静及嗜睡 ; 若与乙醇或巴比妥类药物合用, 可产生协同作用 ; - 9 -

11 偶尔还可引起病人烦躁不安 健康志愿者 45% 服用 4mg 氯苯那敏 ( 扑尔敏 ) 50% 服用 50mg 苯海拉明及 80% 服用羟嗪后都出现了反应能力下降 这些药物还影响儿童的认知和学习能力, 而且在 1/2 治疗剂量时就可以发生 多数抗组胺药都有不同程度的中枢抑制作用, 抑制强度因个体敏感性 药物的品种和剂量而有差异 异丙 抗胆碱作用非常明显, 如苯海拉明 异丙嗪和氯苯那敏, 不仅可引起患者口干加重, 还能引起男性前列腺肥大的尿道症状 第二代 H1 受体拮抗剂除吩噻嗪类的美喹他嗪 ( 波丽玛朗 ) 有较强的抗胆碱作用外, 其他多数只有极小的抗胆碱作用 ( 仅西替利嗪也可产生口干 ), 几乎没有上述的不良反应 嗪和苯海拉明对中枢的抑制作用较强, 对驾驶人员 高空作业和机器操作人员均应限制使用 第二代 H1 受体拮抗剂如氯雷他定 阿司咪唑和特非那定, 因其 H1 受体选择性高, 中枢神经抑制较少, 故称为 非镇静抗组胺药 (NSA) 哌嗪类的西替利也发现, 部分受试者服用这两种药后体重 嗪有一个独特的优点, 即除在过敏反应早期阻断 H1 受体外, 还对过敏反应后期的嗜酸粒细胞有强大抑制作用, 因此抗过敏 效应强于其他抗组胺药 该药的中枢神经 心动过速, 心脏骤停,QT 间期延长 尖 抑制作用虽然很轻, 但仍有嗜睡等不良反 端扭转型室性心动过速 (QTc) 甚至死 应, 研究表明这主要是其右旋体与脑内受 体有一定亲和性所致 而它的左旋异构体 体重增加据报道阿司咪唑等抗 组胺药可刺激食欲, 引起体重增加 有研 究表明, 服用阿司咪唑 57 天后的受试患 者, 体重增加明显高于服用氯雷他定的受 试者 对服用特非那定与西替利嗪的比较 有所增加, 但无统计学意义 1.3 心脏毒性 主要可表现为各种心律失常, 如室性 亡 其中最严重的是尖端扭转型室性心动过速, 又称致死性心律失常 以特非那定 却无镇静 嗜睡等副作用, 但抗组胺活性与阿司咪唑较易发生, 氯雷他定 阿伐斯 仍相当于西替利嗪 1.2 消化系统不良反应 肝脏损害 H1 受体拮抗剂通过肝脏 P450 酶代谢, 能使肝酶升高, 胆红素增加 西替利嗪在原发性肝硬化和慢性肝炎病人中的 t1/2 可延长约 50% 抗胆碱作用第一代抗组胺药的 汀和西替利嗪亦有类似报道 因此, 特非那定和阿司咪唑的使用受到限制, 前者已在许多国家停止生产和使用, 后者已在美国停止使用 氯雷他定和西替利嗪因心脏毒性较小而受到青眯, 成为世界范围内销售额最大的抗组胺药 左旋西替利嗪无第二代 H1 受体拮抗剂的致心律失常作用

12 非索非那定的临床研究结果亦未见 QTc 有异常改变 1.4 肾脏毒性 AlvarezNavascues 等报告 1 例氯雷他定引起的急性间质性肾炎 1 名 77 岁老者, 因弥散性瘙痒症而服用氯雷他定 10mg,1 次 /d,10d 后患者出现肾小球性肾炎, 停用氯雷他定, 经糖皮质激素治疗后, 肾功能缓慢恢复,1 个月后尿 ( 连续应用一般不宜超过 3d); 而对某些慢性过敏性疾病, 如慢性荨麻疹, 在症状控制后, 若突然停药易导致复发, 所以应逐渐减量, 必要时以小剂量维持治疗一段时间 2.3 警惕药物的相互作用及心脏毒性的危险因素 (1) 代谢酶 P450 同工酶 CYP3A4 缺 肌酐水平恢复正常, 血尿和蛋白尿消失 1.5 变态反应 H1 受体拮抗剂本身也可引起变态反应, 局部涂敷更易发生 年国内期刊报道了 5 例氯苯那敏引起的变态反 应, 其中固定型药疹 3 例, 诱发支气管哮其他潜在致心律失常药物如奎尼丁 胺碘 喘 1 例, 过敏性紫癜 1 例 年国内期刊报道了西替利嗪引起变态反应 3 例, 其中固定型药疹 2 例, 荨麻疹型药疹 1 例 且引起的过敏反应常易与原发疾病 也易导致心律失常 (4) 患者有冠心 症状混淆, 临床应予注意 病 甲状腺机能减退症, 电解质失衡, 尤 2 H1 受体拮抗剂的合理应用 2.1 应用本类药要严格掌握适应证 乏 肝功能不全及老年患者, 若合用抑制 CYP3A4 的药物如酮康唑 伊曲康唑 红 霉素 克拉霉素及葡萄柚汁 ( 所含天然黄酮 类可抑制 CYP3A4) 均可使该类药物消除减 慢, 在体内蓄积可导致心律失常 (2) 并用 酮 索他洛尔 ( 三者均可阻断 K + 通道, 使 QT 间期延长易导致心率失常 ) (3) 合 用抗抑郁药 H2 受体阻断药和利尿剂等 其低钾血症 低镁血症时应用也易导致心律失常 特非那丁已被证实有心脏毒性, 本类药物只对感冒和过敏性鼻炎产生该药在国内仍广泛使用, 应予注意 咪唑 的喷嚏, 鼻溢, 眼鼻喉刺痒有缓解作用 ; 对支气管哮喘, 荨麻疹, 湿疹, 皮炎, 过敏性结膜炎有缓解作用 ; 对乘车 船 飞机或其他运动时以及药物所引起的恶心呕吐有防治作用 2.2 应用本类药要严格掌握剂量和用法本类药物不宜长期服用或超剂量应用 斯汀 ( 皿治林 ) 禁用于心电图异常 ( 明显或可疑 QT 间期延长 ) 心律失常或低血钾患者 2.4 注意事项 H1 受体拮抗剂可抑制皮肤对组胺的反应, 故需要做变应原皮肤试验时, 应在停药 48h 后进行 注射变应原的病人

13 不可预防性应用抗组胺制剂, 以免掩盖轻微症状, 而致严重过敏反应 西替利嗪虽不经肝脏代谢, 直接以原形由肾脏排泄, 正常健康志愿者其 t1/2 为 h 而在原发性肝硬化和慢性肝炎病人其 t1/2 可延长为 50% 故肝肾功能不全和老年患者服用该药应调整剂量 由于西替利嗪能随乳汁分泌, 故哺乳期妇 患有急性哮喘 青光眼 高血压 胃溃疡等疾病者, 由哮喘 吸烟引起的持续性或慢性咳嗽, 由肺气肿引起的咳嗽, 多痰者, 均应在医师指导下用药 服药期间不得同时饮酒, 或同服用镇静催眠药及抗抑郁药 参考文献 15 篇略 ( 本文摘自 药物不良反应 女禁用 杂志 2006 年 2 月第 8 卷第 1 期 ) 对高空作业者, 驾驶员和机械操作者, 工作前不得服用有中枢抑制作用的抗组胺药物 合理用药不仅要选药准确, 还有一个重要方面就是要正确使用, 所谓正确使用, 漏服药物后不可随意补服 就是根据疾病需要和药品的性质, 采用适 如果漏服了怎么办? 切记不要随意补服, 要 宜的给药途径 时间间隔和剂量, 使机体 视漏服的具体情况而定 :1 漏服是在两次 和机体特定部位的药物能达到有效浓度, 并维持一定时间, 以求获得满意的临床疗 效 耐药性 所以, 一定要严格按医嘱或药品 说明书明确的用法用量用药, 不能漏服 用药间隔 1/2 以内的, 应当即按量补服, 下次服药仍可按原间隔时间 ;2 如漏服时间已超过用药间隔时间的 1/2, 则不必补服, 不同的药物有不同的剂量和用药间隔时间, 严格按其特定要求应用, 才能真正发挥药物的治疗作用, 如抗菌消炎药漏服了或拉长了用药间隔时间, 都会使血药浓度在一段时间内低于有效的抑菌或杀菌浓度, 这不仅会影响疗效, 还可能加速细菌产生 下次务必按原间隔时间用药 ;3 亦可发现漏服后立即补服, 下次服药时间依此次服药时间顺延 ;4 发生漏服后, 切不可在下次服药时加倍剂量服用, 以免引起药物中毒 ( 本文摘自上海瑞金医院网 )

14 不良反应 关于我院加强葛根素注射液重点监测的通知 各处 科室 : 2003 年 1 月 1 日, 国家药品不良反应监测中心对葛根素注射剂可引起急性血管内溶血等相关安全性问题进行了通报 时, 应进行充分的风险 / 效益分析, 并在用药过程中密切监测其不良反应的发生 在用药过程中仔细询问患者尿色变化, 并定期监测胆红素 网织红细胞 血红蛋白及 2004 年 11 月, 国家食品药品监督管理局发布了 关于修订葛根素注射剂说明书的通知 通报发布后, 在国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中, 有关葛根素注射剂的新发不良反应病例报告共 1006 例 ( 不良反应发生时间为 2003 年 1 月 1 线电话 :2568), 药品不良反应监测小组 日 年 6 月 30 日 ) 1006 例病例报告中严重不良反应报告 30 例, 其中 11 例死亡 严重不良反应报告以急性血管内溶血 为主, 共 18 例, 其中 8 例死亡 应监测小组于发生之日起 15 日以内上报 根据国家药品不良反应监测中心 关 云南省药品不良反应监测中心 于开展葛根素注射剂重点监测的通知 ( 国食药监不良反应函 [2006]3 号 ) 的要 求, 将对我院各临床科室使用的葛根素注 尿常规, 一旦患者出现寒战 发热 黄 疸 腰痛 尿色加深等症状应立即停药并 进行积极的临床处理, 将损害降至最低 同时, 将发生的药物不良反应向设在药剂 科的药品不良反应监测报告小组报告 ( 内 立即安排人员到临床进行处理, 做好药品不良反应记录 然后由医院组织相关科室 专家对 ADR 做出客观评价, 由药品不良反 ( 药剂科 2006 年 3 月 31 日 ) 射剂进行重点监测 临床医师在选择用药 建议对儿童患者慎用穿心莲内酯类注射剂的通知 2005 年 11 月 25 日, 国家食品药品监 督管理局下发了 关于修订穿琥宁注射剂 说明书的通知 ( 国食药监注 [2005]561 号 ), 通知要求各省 自治区 直辖市食 品药品监督管理局 ( 药品监督管理局 ) 修 订穿琥宁注射剂说明书

15 我院目前无穿琥宁注射剂, 但有同类品种炎琥宁注射剂 莲必治注射液 喜炎平注射液在临床使用 从药学专业角度出发, 我们认为 : 炎琥宁和穿琥宁的化学结构差异不大, 其母体结构相同, 仅成盐形式略有差别 ( 炎琥宁为钾钠盐, 穿琥宁为单钾盐 ), 且二者在体内的代谢物为同一物质, 炎琥宁注射剂的药代动力学和不良 母体结构相似 ( 莲必治 喜炎平均为穿心莲内酯, 穿琥宁为脱氢穿心莲内酯 ) 因此为保证临床用药安全, 我们建议对儿童患者谨慎使用穿心莲内酯类注射剂 ( 炎琥宁注射剂 莲必治注射液 喜炎平注射液 ) 云南省第一人民医院药事管理委员会云南省第一人民医院药剂科 反应资料均参考穿琥宁注射剂 莲必治 喜炎平和穿琥宁的化学结构差异不大, 其 灯盏花素注射剂致严重不良反应一例 2006 年 4 月 18 日 最近, 某科患者, 静脉滴注冠心病, 心绞痛 查阅文献, 有多例灯盏 5%GS100ml+ 灯盏花素 100mg 后, 出现皮肤瘙痒 剧烈腹痛 寒战 腹泻 血压测不出等症状, 立即停止输液, 积极抢救后 好转 该例患者经停止输液并及时采取措 鉴于以上情况, 请各临床科室在使用 施后, 症状得以控制, 其前在滴注其它药物 灯盏花素注射剂时, 严格掌握药品说明书 时未发生反应, 故发生的不良反应疑似由 灯盏花素注射液引起 花素不良反应报道, 主要有过敏反应 荨麻疹 高热寒战 心血管反应 四肢无力 等 上所列的适应症, 并密切观察患者反应, 如出现上述不良反应, 立即停药, 进行对 灯盏花素注射剂具有扩张血管, 改善脑症处理, 同时上报医务处 护理部和药剂 血循环, 增加脑血流量, 降低血管阻力和抗 血小板凝聚作用, 主要用于中风后遗症, 科 ( 药剂科 2006 年 4 月 17 日 ) 从齐二药厂假药事件看药物不良反应上报的重要性 惊动全国的齐二药厂假野亮菌甲素冶 事件迄今在广州中山大学附属第三医院已 经造成 9 人死亡 中山三院由于最早发现 并报告了药物的不良反应, 及时遏止了这

16 种 合法毒药 在全国的蔓延 那么中山三院是怎样发现和处理这起国内空前的假药事件的呢? 2006 年 5 月 1 日上午, 在中山三院感染科发现肝病病人中, 一共出现了 8 例无尿患者, 并且这些病人的尿量从正常到无尿的发展过程只有一两天, 情况很不一般 经初步排查, 发现造成无尿 急性肾 况进行排查, 一致锁定 亮菌甲素 为头号嫌疑对象, 调查显示, 所有病人在急性肾功能衰竭前 3-11 天使用过最近更换了药厂和批号的这种静脉用药, 而此前 5 年, 感染科使用同一药名 同一型号 同一规格的云南大理产的 亮菌甲素, 从未出现过此类毒性作用 会诊结束后, 马上决定在全院范围内停用 亮菌甲素, 封存 功能衰竭有一大类因素, 就是急性的感染 但是这些病人并没有发热 休克等症状 药物是导致急性肾功能衰竭的另一种常见原因, 医生发现这些肝病患者 100% 使用过一种护肝药物 - 亮菌甲素, 而其他 的药物则没有共同使用的现象 亮菌甲长住院时间的比例也越来越高 对于医务 素在感染科已经用了好几年了, 一直都没有问题啊 医师百思不得其解, 吩咐护士拿一份 亮菌甲素 的包装来看, 发现 并不是以前的包装 护士告诉他, 以前用 减少医疗纠纷的发生 试想, 中山三院的 的是云南大理的 亮菌甲素, 最近刚换 医护人员如果没有及时发现并通报该不良 成齐齐哈尔的同一药品 医院按照严重药物不良反应第一处理 齐齐哈尔第二制药厂的该可疑药物, 同时 上报广州市药监局药物不良反应中心 中 山大学医院管理处和广东省卫生厅 目前, 因药源性疾病而住院的比例越 来越高, 因药源性疾病而致死 致残 延 人员, 通过开展药物不良反应监测, 可以提高对药品不良反应的认知程度, 减少和 防止药品不良反应的重复发生, 从而也能 反应, 以致损害殃及全国范围, 不仅患者将深受其害, 并且医院也将蒙受巨大的名 原则, 并全部撤回已经用和准备用的亮菌誉损失和经济损失 本次假药事件向所有 甲素, 当天下午 3 时, 感染科 肾内科 呼吸科 影像科 药剂科的专家全部到齐, 对所有使用药物后出现无尿的病例进行了集体讨论 专家对病人的药物使用情 的医务工作者敲响了警钟 : 提高药品不良反应上报意识, 刻不容缓! ( 本文摘自上海交通大学医学院附属瑞金医院 瑞金药讯 2006 年 5 月第 18 期 )

17 关于药品不良反应的思考 俗话说 是药三分毒, 药能治病, 同时它也会带来一些不良反应 药品的不良反应轻则使人感到身体不适, 重则丧失性命 据世界卫生组织的统计, 各国住院病人发生药品不良反应的比率在 10%~20%, 其中有 5% 的患者因严重的药 说的不良反应, 指的是合格药品对人体产生的一切损害, 我们称其为广义上的药品不良反应 从原因上看, 其既可能是由于医师或患者不合理用药引起的, 也可能是由于人类尚未发现的药品内在缺陷造成的, 还可能是因为患者具有特异体质而引 品不良反应而死亡 在全世界死亡病人中, 约有 1/3 的患者死于用药不当, 药品不良反应致死占社会人口死因第 4 位 近年来国内因药品不良反应造成严重损害的事故频频发生, 如因反应停 龙胆泻肝 丸 排毒养颜胶囊等药物不良反应给患者那些罕见且无法预见的不良反应, 药品说 造成了巨大的伤害, 药品不良反应问题引起了社会的广泛关注 为控制药品的危险, 国家出台了相关法律 法规, 如 药 品管理法 药品临床试验管理规 (Adverse Drug Reaction, 简称 ADR) 是 范 药品不良反应报告和检测管理办 指 : 在预防治疗疾病或调节生理机能过 法 等等, 并根据这些规范采取了一系列 具体措施, 如建立药品不良反应监测中 心 实行药品不良反应报告制度 这些措 发的 在这些不良反应中, 有些是常见和 可预知的, 有些则是罕见并且无法预见 的 常见和可预知的药物不良反应, 依照 规定应被记载于药品说明书中, 而医师 药师用药时也负有向患者说明的义务 而 明书中是不可能记载的, 医师和药师更不可能事先知悉, 患者完全处于危险当中 据世界卫生组织的定义, 药品不良反应 程中, 给予正常用法和用量的药品时所出现的有害的和与用药目的无关的反应 我国 药品不良反应报告和监测管理办 施在防止药害事故发生方面起到了积极作用 那么, 究竟什么才是药品的不良反应, 药品不良反应是否属于医疗事故, 出现不良反应又该如何处理呢? 一 药品不良反应的界定药品无绝对安全之可能, 任何药品均可能导致不良反应的发生 通常人们所 法 也作了同样解释 : 药品不良反应主要是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应 可见, 世卫组织和我国立法对药品不良反应性质的认识是一致的, 即均认为药品不良反应是一种意外反应, 其发生具有不可预见性 因此, 只有因药品未被发现的内

18 在缺陷引起的损害或者因患者的特异体质造成的损害才是立法上讨论的药品不良反应, 我们称之为狭义上的药品不良反应 而医师或患者因错误用药导致的损害不属于该范畴 本文就是针对狭义上的药品不良反应进行讨论的 药品不良反应的构成须符合以下要件 :(1) 药品必须合格 所谓合格药 害甚至尿毒症 类似以上这些不良反应并非患者使用药品的初衷, 而这些不良反应甚至是医师和药厂都不可能预见的 药品不良反应具有以下特征 : 第一, 产生不良反应的药品对于疾病的治愈具有必要性 药品不良反应是在合理用药的过程中出现的, 使用药品的目的是为了治愈疾病, 用药过程中不存在错误 第二, 药 品, 指的是符合我国 药品管理法 和国家药品标准并经药品监督管理部门批准生产的药品 假药 劣药产生的不良后果不属于药品不良反应 (2) 药品须经合理使用 患者使用药品和医师指导用药必须 符合药品的明示规定或没有违反药品的配三, 危险发生具有不可预见性 药品不良 伍禁忌以及用法用量 误用 滥用药物和服药自杀所造成的后果不属于药物不良反应 (3) 不良反应的出现与用药目的无 关或者属于意外 例如上世纪 50 年代研 床试验的病例数毕竟太少, 试验不能照顾 制的 反应停, 被认为是治疗孕妇早期 到所有不同体质的人对药品的全部反应 ; 妊娠呕吐的理想药物, 然而到了 60 年代 人们发现正是 反应停 造成大量畸形婴 品不良反应具有不可避免性 任何事物都 有两面性, 就药品而言, 其主要治疗作用 与其他作用必然同时存在 在人类尚未掌 握某种药品的全部属性之前将其应用于对 疾病的治疗, 危险就不可避免会发生 第 反应依照当时通常知识水平为人类所不知 尽管药品上市前须经过严格的临床研 究, 但该研究具有很大局限性 一方面临 另一方面, 临床实验观察期太短, 一些潜伏期长 (10 年或 20 年 ) 或是在停止用药 儿的出生 几年前, 治疗感冒的药品中一后才发生的不良反应尚难被人们发现 第 种常见的成分 PPA 让世界打了一个 大喷嚏, 被全球使用了多年的 PPA 药物被人们发现易导致过敏 心律失常 高血压 急性肾衰 失眠 心脏早搏 癫痫发作甚至出血性中风等严重不良反应 而一向被国人当作 清火良药 的龙胆泻肝丸, 因其成分中含有关木通而使多人发生了肾损 四, 认识上存在偏颇性 一些医务人员错误地认为药品不良反应属于医疗事故或医疗纠纷, 因此不愿按规定进行报告 记录, 从而使药品不良反应可能在累积大量病例后才为人所知 第五, 损害弥补的紧迫性 药物损害多涉及人体健康和生命, 一旦发生须及时救助, 而损害原因的查明

19 则需要相当长的一段时间 二 药品不良反应的法律责任在实践中, 因药品不良反应致害的具体情况是十分复杂的 损害可能是由于相关主体的过错造成的 虽然药品不良反应本身是不可预见的, 但是在其最初被发现以后, 采取及时有效的措施防止同类损害事故的继续发生, 则是完全可能的 我国 关主体仍然应当对受害人进行赔偿, 这种赔偿责任的性质比较复杂 由于一般的过错责任原则无法适用, 所以只能限定在特殊侵权的范围内考察 在法定的特殊侵权类型中, 医疗事故与药品不良反应联系最密切, 然而两者存在着很大的差异 我国 医疗事故处理条例 第 2 条规定 : 本条例所称医疗事故, 是指医疗机构及其医 药品管理法 第 71 条规定 : 药品生产企业 药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产 经营 使用的药品质量 疗效和反应 发现可能与用药有关的严重不良反应, 必须及时向当地省 自 治区 直辖市人民政府药品监督管理部门反应案件中不存在过错问题 条例 第 和卫生行政部门报告, 对已确认发生严重不良反应的药品, 国务院或者省 自治区 直辖市人民政府的药品监督管理部 门可以采取停止生产 销售 使用的紧急 预料或者不能防范的不良后果的不属于医 控制措施, 并应当在 5 日内组织鉴定, 自 疗事故, 药品不良反应就属于 无法预 鉴定结论做出之日起 15 日内依法做出行 政处理决定 根据上述规定, 在药品不 良反应出现后, 药品生产者 经营者 医整 务人员在医疗活动中, 违反医疗卫生管理 法律 行政法规 部门规章和诊疗护理规 范 常规, 过失造成患者人身损害的事 故 医疗事故实行的是过错责任原则, 因此医方必须有过失存在, 而在药品不良 33 条规定 : 在医疗活动中由于患者病情异常或者患者体质特殊而发生医疗意外 的 在现有医学科学技术条件下发生无法 料或者不能防范的不良后果, 因此不能受 医疗事故处理条例 等相关规范调 疗机构等应尽可能在第一时间向国家有关部门申报, 如果违反上述规定未及时申报导致药品不良反应进一步致害, 则他们应对受害人进行赔偿, 而这种赔偿责任的性质应是过错侵权责任 在大多数情况下, 药品不良反应致害案件中不存在过错问题, 在这种情形下有 药品不良反应责任不属于产品责任 我国 产品质量法 第 41 条规定 : 因产品存在缺陷造成人身 财产损害的, 生产者应当承担赔偿责任 可见产品责任指的是因缺陷产品引发的赔偿责任 产生不良反应的药品尽管也是产品, 但是它符合 药品管理法 的规定而被批准生产

20 销售, 是合格产品 药品生产厂家亦可以药品 投入流通时的科学技术水平尚不能发现缺陷的存在 为由主张免责 药品不良反应责任也不属于国家赔偿责任 国家赔偿是指国家机关及其工作人员因违法行使职权给公民 法人的合法权益造成损害而给予赔偿 药品上市与药政部门的批准行为有直接关联, 但药政部门 极的救治, 同时按规定向不良反应监测部门报告 在我国现阶段, 患者因治疗药品引发的不良反应产生的费用仍然由患者自己承担 但实际上, 药品不良反应的受害者亟待获得救济, 然而我国现行法中对此却缺乏明确 完善的规定, 导致实践中无法可依, 因此我国应借鉴其他国家的先进立法 依法批准药品上市的行为目的在于保障国民的健康和促进我国医药事业的发展, 不存在违法行使职权的情形 对于上报药品不良反应而产生的监测报告资料, 卫生部和国家食品药品监督管 理局联合下发的 药品不良反应报告和监制, 使药品不良反应的受害者获得及时 测管理办法 第 6 章第 30 条明确规定 : 药品不良反应报告的内容和统计资料是加强药品监督管理 指导合理用药的依 据, 不作为医疗事故 医疗诉讼和处理药 我国药品不良反应救济机制的法律思考 品质量事故的依据 法律与医学杂志 2006 年第 13 卷第 1 三 药品不良反应的处置 一旦发生药品不良反应, 首要的问题 是考虑停药, 并按医疗原则对患者进行积 及早建立药品不良反应的救济机制, 使其 对药品的经营者形成一定的威慑和制约, 使他们在从事药品经营活动时能够更多地 考虑药品的安全性, 从而尽可能减少药品 不良反应的发生, 同时, 通过该救济机 充分的救济, 并最大程度的减轻他们的精神 经济损失 ( 本文根据田野 焦艳玲 完善 期整理而成 )

21 信息广角 益生菌可阻止早产儿胃肠道念珠菌定殖 白色念珠菌定殖是早产儿侵入性真菌病的最重要预测因素, 意大利 Manzoni 博士等的一项前瞻性随机双盲临床研究表明, 给新生儿口服益生菌 ( 鼠李糖乳酸杆 菌, 每日 个菌落形成单位 ) 可阻止念珠菌在胃肠道定殖 ( 中国医学论坛报 2006 年 7 月 20 日第 7 版 ) FDA 发布警示 : 妊娠期使用 ACEI 可能增加新生儿致畸危险 2006 年 6 月 8 日,N Engl J Med 杂志发表的一篇研究结果显示, 与那些母亲在妊娠头 3 个月未暴露于血管紧张素转化酶 抑制剂 (ACEI) 的婴儿相比, 母亲在妊娠目前并不打算改变妊娠期用药安全性分 头 3 个月使用 ACEI 的婴儿, 其发生重要先天性畸性的危险性增加 但该研究中出生缺陷的病例数很少, 且研究结果还未被 重复 根据 FDA 批准的标签,ACEI 被标记 为在妊娠头 3 个月中作为妊娠期药物安全 性分类 C 类药使用, 尽管 ACEI 被批准在 药使用, 但如果病人出现妊娠, 目前的处 方信息推荐尽可能停止使用 ACEI 由于 这些新近发表的数据只是初步结果,FDA 类, 但警示医务工作者应该将该研究的结果与病人妊娠早期的医疗情况等其他信息 共同来考虑 ACEI 包括贝那普利 ( 洛汀新 ) 卡托普利 ( 开博通 ) 依那普利/ 依那普利拉 (Vasotec 口服制剂和注射剂 ) 福辛普利 ( 蒙诺 ) 赖诺普利 莫西普利 培哚普 妊娠第 2 和第 3 个 3 个月中作为妊娠 D 类利 喹那普利 雷米普利和群多普利 美国百时美施贵宝公司宣布 : 停止生产和销售加替沙星 2006 年 5 月 4 日, 美国百时美施贵宝公司宣布 : 正式在全球范围内停止生产和销售加替沙星 (Tequin) 片剂和注射剂, 并于今年 6 月 2 日开始停止向代理商发 货 药品使用者可以继续使用该药, 也可以按照回收原则向该公司退货 加替沙星 (Tequin) 于 1999 年在美国上市 作为喹诺酮类抗菌药, 临床上主要

22 用于治疗肺炎 支气管炎及尿道 肾脏 皮肤等系统的感染性疾病 但自上市以来, 全球有多例服用加替沙星的患者出现低血糖和高血糖症状 而血糖的变化可引起患者昏迷和其他严重问题, 甚至死亡 N Engl J Med 今年发表的一项研究中, 研究者对加拿大安大略省年龄 60 岁的 140 万居民进行了 2 项巢式病例对照研究, 发 尿病的情况下,2 项研究中的血糖异常危险相似 作者认为, 由于与其他可以替代的不会造成血糖代谢紊乱的抗菌药物 ( 包括一些氟喹诺酮类药物 ) 相比, 加替沙星不具有更多疗效上的优势, 一部分临床医生也许会选择不用该药 (N Engl J Med 2006,354:1352) ( 以上两则摘自 中国医学 现与大环内酯类药物相比, 加替沙星与高血糖危险显著增加相关, 在不考虑有无糖 警惕药物诱发的心衰 论坛报 2006 年 6 月 22 日第 23 版 ) 挪威 StOlav 大学医院的 Slordal 等对酮 匹格列酮和曲格列酮 ; 治疗偏头痛药物 可以增加心衰危险的主要药物进行了归纳和评述, 指出尽管心衰主要是由高血压 冠心病以及心脏瓣膜病等心血管疾病诱发, 但 也可能是治疗药物的不良反应 [Drug Saf 2006,29(7):567] 一些药物对心脏病患者的血流动力学 机制可产生不良影响, 业已发现有些药物与 心衰的发展和恶化相关 此外, 某些药物可对心脏泵血功能产生不良影响, 而并不引起心衰的症状或体征 可以增加心衰危险的药物主要包括 : 抗癌药如蒽环类抗生素 米托蒽醌 环磷酰胺 氟尿嘧啶 卡培他滨和曲妥珠单抗 ; 免疫调节剂如干扰素 α2 白介素 2 英夫利昔单抗及依那西普 ; 抗糖尿病药包括罗格列 包括麦角胺 美西麦角 ; 食欲抑制剂包括芬氟拉明 右芬氟拉明和芬特明 ; 三环抗抑郁 药 ; 抗精神病药如氯氮平 ; 抗震颤麻痹药如培高利特 卡麦角林 ; 糖皮质激素 ; 抗真菌药如伊曲康唑 两性霉素 B 非类固醇类抗炎药 (NSAID) 如选择性环氧合酶 2(COX- 2) 抑制剂, 也被归入可引起心脏病的药物, 特别是对已存在心肾功能不全的患者危险更大 两类药物特别值得关注 一类是蒽环类抗生素及其衍生物, 该药可以引起心肌病 ( 已有相当数量的病例报告 ), 这些患者发病隐匿, 在接受药物治疗的几年后才出现症状 这一危险似乎在所有接受该类药物治 疗的患者中均可发生, 但资料提示, 儿童更

23 易受到伤害 接受以蒽环类抗生素为基础化疗的癌症生存者, 必须确保完全知晓这个问题 第二类药物是一直存有争议的 NSAID 类药物, 包括选择性 COX-2 抑制剂 这类药物可以引起肾功能不全和血压升高, 进而导致易感人群出现心衰 尽管与 NSAID 相关的心脏毒性相对罕见, 且通常发生在高 可能存在危险 在综合安全性分析结果得出以前,NSAID 类药物在高危人群中的应用需要有所限制 此外, 仍需抓紧评价 COX-2 抑制剂的安全性问题 鉴于不同类别药物中的许多药物可以导致或加重心衰, 因此, 详细了解出现心衰症状或体征患者的用药史非常必要 ( 本文摘自 中国医学论坛 龄并有合并症的患者中, 但由于这类药物需要长期应用且应用很普遍, 因此对高危人群 报 2006 年 8 月 3 日第 1019 期 < 第 32 卷 第 29 期 >) 甲氧氯普胺加地塞米松可预防术后恶心呕吐使用甲氧氯普胺预防术后恶心呕吐一 14.5% 25 mg 与 50mg 甲氧氯普胺组预防 直存在争议 德国 Wallenborn 等的一项随机 双盲 平行对照研究表明,50mg 甲氧氯普胺加 8 mg 地塞米松可有效预防术后 恶心呕吐 [BMJ 2006,333(7563): 324] 10 mg 25 mg 和 50 mg 甲氧氯普胺组患者 该研究纳入德国 4 所大学附属医院和 最常见的不良反应为低血压和心动过速, 累 4 所地区医院 3140 例接受平衡麻醉和局部 麻醉的手术患者 确定术中给予 10 mg 25mg 或 50 mg 甲氧氯普胺加 8 mg 地塞米 早期 ( 术后 0~12 小时 ) 恶心的疗效相当, 但只有 50 mg 甲氧氯普胺组患者晚期 ( 术 后 >12 小时 ) 恶心呕吐发生率降低 0 mg 计发生率分别为 8.8% 11.2% 12.9% 和 17.9% 研究提示 : 术中给予 50 mg 甲氧氯普胺 松预防术后恶心呕吐的效果, 是否优于单独给予 8mg 地塞米松, 同时评估药物的不良反应 主要转归指标为术后 24 小时内恶心呕吐发生率和不良反应发生率 结果表明, 术后 0 mg 10 mg 25 mg 和 50mg 甲氧氯普胺组患者恶心呕吐累计发生率分别为 23.1% 20.6% 17.2% 和 加 8mg 地塞米松是一种有效 安全而经济的预防术后恶心呕吐的方法 对于高风险患者, 术中给予减少剂量为 25mg 的甲氧氯普胺和地塞米松, 术后加用其他预防方法, 可以取得相同的疗效, 且不良反应少 英国 Poole and Royal Bournemouth 医院 Sweeney 发表评论 : 在英国, 甲氧氯普胺

24 类风湿关节炎 昆华临床药讯 2006 年 9 月第 2 期总第 13 期 已经很长时间不被常规用来预防和治疗术 动障碍和锥体外系不良反应的发生率也极 后恶心呕吐 这是因为以前的研究表明, 给低 (25mg 组为 0.4%,50 mg 组为 0.8%) 予标准剂量 10mg 甲氧氯普胺无效, 而且存在一些不良反应, 如锥体外系症状, 特别是在重复给予时 因而该药被一些新的 昂贵但不良反应较少的药物所取代 Wallenborn 等创新性地进行了甲氧氯普胺的随机研究, 不但使用了标准剂量 最佳剂量的甲氧氯普胺联合地塞米松提供了一种预防术后恶心呕吐的新选择, 或者是对现有治疗方法的辅助或替代 也许下一步应进行比较甲氧氯普胺联合地塞米松与 5- 羟色胺受体拮抗剂联合地塞米松的临床试验 但 Wallenburg 等的研究支持将 10mg 的甲氧氯普胺, 而且使用了 25 mg 和 50 mg 剂量 结果显示,25 mg 和 50 mg 甲氧氯普胺与地塞米松的组合引人注目地有效地减少了早期术后恶心呕吐, 并且 50mg 组合还可以有效预防晚期恶心呕吐, 且不良 反应 ( 大部分为低血压和心动过速 ) 极少, 运 34 期 >) 甲氧氯普胺作为防治术后恶心呕吐的选择 药, 这较使用 5- 羟色胺受体拮抗剂 ( 如帕洛 诺司琼 ) 可大大降低医疗费用 ( 中国医学论坛报 中国医学论 坛报 2006 年 9 月 7 日第 1024 期 <32 卷