登记号 CTR20182543 试验状态 进行中 申办者联系人 程慧暘 首次公示信息日期 2019-01-08 申办者名称嘉和生物药业有限公司 / 一 题目和背景信息 登记号 适应症 试验通俗题目 试验专业题目 试验方案编号 受理号 药物名称 药物类型 二 申办者信息 CTR20182543 转移性结直肠癌杰诺单抗联合呋喹替尼治疗转移性结直肠癌的临床试验杰诺单抗联合呋喹替尼治疗转移性结直肠癌的 Ib 期临床试验 Gxplore-012-1;v1.1;2018 年 10 月 24 日企业选择不公示 GB226 生物制品 申办者名称 嘉和生物药业有限公司 / 联系人姓名 程慧暘 联系人电话 18930836805 联系人 Email fiona.cheng@genorbio.com 联系人邮政地址 上海浦东张江高 联系人邮编 201203 科技园区张衡路 1690 弄 3 号楼 经费来源 完全自筹 三 临床试验信息 1 试验目的主要目的 : 评价 GB226 联合呋喹替尼治疗转移性结直肠癌 (mcrc) 的安全性和耐受性 ; 获得 GB226 联合呋喹替尼治疗转移性结直肠癌 (mcrc) 的未来临床研究推荐剂量 2 试验设计 试验分类 试验分期 设计类型 随机化 盲法 试验范围 安全性和有效性 I 期单臂试验非随机化开放国内试验 3 受试者信息年龄 18 岁至 75 岁性别男 + 女健康受试者无入选标准 1. 年龄 18 岁至 75 岁, 性别不限 ; 2. 理解试验步骤和内容, 并自愿签署书面知情同意 ; 3. 组织 / 病理学确诊的转移性结直肠癌患者 ; 4. 患者既往接受过一线或以上治疗后进展 治疗失败是指接受 1 个周期的治疗后疾病进展 或者毒性不能耐受 ; 或者辅助化疗 /
排除标准 新辅助治疗期间或者治疗后 6 个月内复发 ; 5.ECOG 评分 0-1; 6. 预期生存 3 个月 ; 7. 至少存在一个可测量和评价的肿瘤病灶 ( 依据 RECIST 1.1 标准 ); 8. 患者在入组前, 系统化疗 靶向治疗或者其它抗肿瘤生物治疗 ( 以控制肿瘤为目的的肿瘤疫苗 细胞因子或生长因子 ) 完成至少 4 周 ( 口服的氟尿嘧啶类药物至少停用 2 周 ); 全身或局部姑息性放疗完成至少 4 周 ; 既往未接受抗血管生成小分子靶向药物 ; 9. 入组前, 全身应用的皮质类固醇药物 ( 强的松 > 10 mg/ 天或等效剂量 ) 已经停药至少 2 周 ; 10. 入组前, 需要全身麻醉的大手术必须已经完成至少 8 周 ; 需要局部麻醉 / 硬膜外麻醉的手术必须已经完成至少 4 周 ; 11. 血常规要求血红蛋白 90 g/l( 不允许输血 ), 中性粒细胞 1.5 109/L( 检测前 14 天内未使用重组人促粒细胞集落刺激因子支持治疗 ), 血小板 100 109/L( 检测前 7 天内未使用重组人促血小板生成素或输血等支持治疗 ); 12. 血清肌酐 1.5 ULN 或肌酐清除率计算值 60 ml/min (Cockcroft-Gault 公式 ), 且尿蛋白? 2+ 或?1.0 g/l 对于基线时尿蛋白 2+ 或 1.0 g/l 的患者, 应当进行 24 小时尿蛋白定量检测必须 1.0 g/l 方可入选 ; 13. 总胆红素 1.5 ULN( 除非证实患有 Gilbert 综合征 ), 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) 2.5 ULN( 肝转移患者允许 AST 和 / 或 ALT 5 ULN); 14. 甲状腺功能指标 : 促甲状腺激素 (TSH) 游离甲状腺素 (FT3/FT4) 在正常范围 ; 15. 由于既往治疗引起的不良反应在入组前恢复至 1 级及以下 ( 脱发和化疗药物引起的 2 级的神经毒性除外 ); 16. 给药前 7 天内确认未怀孕的女性, 生育期男性或女性需同意在整个试验期间及试验结束后 6 个月内采取医学上认可的有效避孕措施 ; 17. 患者可以按期随访, 能够与研究者作良好的沟通并能够依照研究规定完成研究 ; 1. 活动性中枢神经系统 (CNS) 转移, 包括有症状的脑转移或脑膜转移或脊髓压迫等 ; 无症状的脑转移可以入组 ( 放疗后至少 4 周内没有进展和 / 或手术切除后没有出现神经症状或体征, 不需要用糖皮质激素 抗癫痫药 抗惊厥药物或甘露醇治疗 ); 2. 既往患有其他恶性肿瘤 ( 已治愈的宫颈原位癌和皮肤基底细胞癌除外 ) 的患者, 不得参加研究, 除非他 / 她在入组前完全缓解至少 2 年, 并且不需要接受其他治疗或者研究期间不需要接受其他治疗 ; 3. 有活动性 已知自身免疫性疾病病史, 包括但不限于系统性红斑狼疮 银屑病 类风湿性关节炎 炎性肠道疾病 桥本氏甲状腺炎等, 除外 :I 型糖尿病 仅通过激素替代治疗可以控制的甲
状腺功能减退 无需全身治疗的皮肤病 ( 如白癜风 银屑病 ) 和已控制的乳糜泻 ; 4. 以前用过抗 PD-1 抗体 抗 PD-L1 抗体 抗 PD-L2 抗体或抗 CTLA-4 抗体治疗 ( 或作用于 T 细胞协同刺激或检查点通路的任何其他抗体 ); 5. 未得到控制的高血压 ( 收缩压 140mmHg 和 / 或舒张压 90mmHg) 或肺动脉高压或不稳定型心绞痛 ; 给药前 6 个月内有过心肌梗死或搭桥 支架手术 ; 纽约心脏病协会 (NYHA) 标准 3-4 级的慢性心力衰竭病史 ; 有临床意义的瓣膜病 ; 需要治疗的严重心律失常 ( 除外房颤 阵发性室上性心动过速 ), 包括 QTc 间期男性 450ms 女性 470ms( 以 Fridericia 公式计算 ); 给药前 12 个月内脑血管意外 (CVA) 或短暂性脑缺血发作 (TIA) 等 ; 6. 入选前 6 个月内有动脉血栓或深静脉血栓史, 或入组前 2 个月内具有出血倾向证据或病史的患者, 无论严重程度如何 ; 部分凝血酶原时间 (APTT) 或凝血酶原时间 (PT)>1.5 ULN; 7. 皮肤伤口 手术部位 创伤部位 粘膜严重溃疡或骨折没有完全愈合 ; 8. 影像显示有肿瘤侵入大血管的迹象, 包括肿瘤已完全接近 包绕或侵犯至大血管内腔 ( 例如肺动脉或上腔静脉 ); 9. 吞咽困难或者已知药物吸收障碍者 ; 10. 研究者认为会显著影响口服药物吸收的胃肠失调或可能引起消化道出血或者穿孔的状况 ( 如十二指肠溃疡 肠梗阻 急性克罗恩病 溃疡性结肠炎 大面积胃和小肠切除等 ) 患有慢性克罗恩病和溃疡性结肠炎的患者 ( 除全结肠和直肠切除者 ), 即使在非活动期, 也应排除 患有遗传性非息肉病性结直肠癌或家族性腺瘤性息肉病综合征者 既往有肠穿孔 肠瘘史, 而经手术治疗后未痊愈者 ; 11. 现在或既往患有间质性肺炎 ; 12. 不能控制的需反复引流或有明显症状的胸腹腔 心包积液 ; 13. 需全身性治疗的活动性感染 ; 活动性肺结核感染 ; 14. 丙肝抗体 (HCV-Ab) 获得性免疫缺陷综合征抗体 (Anti-HIV) 及抗梅毒螺旋体抗体 (TP-Ab) 阳性 ; 乙肝表面抗原 (HBV-Ag) 阳性且 HBV DNA 拷贝数 > 检测单位正常值上限 ; 15. 需要用免疫抑制药物治疗的合并症, 或需要按具有免疫抑制作用的剂量 ( 强的松 >10mg/ 日或同类药物等效剂量 ) 全身或局部使用皮质类固醇的合并症 ; 16. 开始研究药物使用前 4 周 治疗期间或最后一次给药 5 个月内预期会给予活疫苗或减毒疫苗 ; 17. 经询问有吸毒史或药物滥用史者 ; 18. 哺乳期妇女 ( 同意在试验期间停止哺乳可以入组 ); 19. 在开始使用研究药物前 30 天内, 曾接受其它任何试验药物治疗或参加过另一项临床试验 ; 20. 已知对研究药物或其任何辅料成分过敏 ; 已知有严重变态反应性疾病史 ;
目标入组人数 实际入组人数 21. 在研究期间和末次给药后的 6 个月期间, 不使用有效避孕方法的女性 ; 在研究期间和末次给药后的 90 天内, 不同意使用有效避孕方法的男性 ; 22. 患者交流 理解和合作不够, 或依从性较差, 不能保证按方案要求进行者 ; 23. 研究者认为不适合参加本临床试验的其他情况 ; 国内试验 21 人 登记人暂未填写该信息 4 试验分组 试验药序号名称用法 1. GB226 注射剂 : 规格 (7ml:70mg); 静脉注射,3 mg/kg/ 次, 每二周一次, 用药时程 : 直至出现不可耐受毒性 疾病进展 受试者撤回知情同意 研究者认为符合受试者最大利益终止治疗 受试者接受其他抗肿瘤治疗或者整个研究最后一例受试者入组后一年或研究提前结束 2. 呋喹替尼 (Fruquintinib, 爱优特 ) 对照药 序号 名称 用法 1. 无 无 5 终点指标 主要终点指标 及评价时间 序 号 片剂 : 规格 1mg; 口服, 递增目前计划依次为 3mg, 每日一次, 口服 ;4 mg, 每日一次, 必要时可以达到最高剂量 5mg, 每日一次, 用药时程 : 直至出现不可耐受毒性 疾病进展 受试者撤回知情同意 研究者认为符合受试者最大利益终止治疗 受试者接受其他抗肿瘤治疗或者整个研究最后一例受试者入组后一年或研究提前结束 指标评价时间终点指标选择 1 不良事件的发生率和特性 2 周随访 窗口 期为 ±3 天, 直至终止治疗或者提前退出研究 2 实验室检查结果 于第 9 周之前间 隔每 2 周 以后 每间隔 4 周检 测 直至终止治 疗或者提前退出
研究, 窗口期为 ±3 天 3 体格检查 第 9 周之前每 2 周 以后每 4 周 窗口期为 ±3 天, 直至终止治疗或者提前退出研究 治疗期间, 如需要, 可随时监测生命体征 4 12 导联心电图 于第 9 周之前间 隔每 2 周 以后每间隔 4 周给药前 窗口期为 ±3 天, 直至终止治疗或者提前退出研究 治疗期间, 如需要, 可随时监测心电图 5 生命体征 第 9 周之前每 2 周 以后每 4 周 窗口期为 ±3 天, 直至终止治疗或者提前退出研究 治疗期间, 如需要, 可随时监测生命体征 6 剂量限制性毒性 (DLT) 第一个疗程 (4 周 ) 7 扩展期推荐剂量 (RDE) 受试者完成第 1 个疗程治疗, 直至出现不可耐受毒性 疾病进展或死亡 受试者撤回知情同意 研究者认为符合受试者最大利益终止治疗 受试者接受其他抗肿瘤治疗或者整个研究最后一例受试者入组后一年或研究提前结束
次要终点指标 及评价时间 序 号 指标评价时间终点指标选择 1 PK 指标 : 达峰浓度 (Cmax) 达峰时间 (Tmax) 血药浓度- 时间曲线下面积 (AUC0-t 和 AUC0- ) 表观分布容积 (Vd) 总清除率(CL/F) 分布容积 (Vz/F) 和半衰期 (T1/2); 以及用药间隔时间内血药浓度 - 时间曲线下面积 (AUC0-τ) 平均稳态血药浓度 (Cavg) 最低血药浓度 (Cmin) 稳态清除率 (CLss) 等 首次给药前 2h, 首次给药及第 4 疗程给药结束后 4h±5 min 10h±10min 24h±15 min 120h±2h(D6); 336h(D15 给药前 )±7h; 第 2-4 疗程第一天给药前 2h; 有效性指标 + 2 呋喹替尼的血药浓度 首次给药前 2h, 首次给药及第 4 有效性指标 + 疗程给药结束后 4h±5 min 10h±10min 24h±15 min 120h±2h(D6); 336h(D15 给药前 )±7h; 第 2-4 疗程第一天给药前 2h; 3 肿瘤总缓解率 (ORR) 收集所有数据, 有效性指标 直至项目结束 4 疾病控制率 (DCR) 收集所有数据, 有效性指标 直至项目结束 5 缓解持续时间 (DOR) 肿瘤第一次评估 有效性指标 为完全缓解或者部分缓解开始至第一次评估为疾病进展或任何原因导致死亡的时间 6 无进展生存期 (PFS) 从接受研究治疗 有效性指标 开始至疾病进展或者至由于任何原因导致患者死亡的时间 7 总生存期 (OS) 从接受研究治疗开始至因任何原 有效性指标
6 数据安全监 察委员会 (DMC) 7 为受试者购 买试验伤害保 险 8 产生抗 GB226 抗体 (ADA) 受试者的数量和百分比 无 有 四 第一例受试者入组日期 2019-04-09 国内 五 试验终止日期登记人暂未填写该信息 六 研究者信息 1 主要研究者信息 因引起死亡的时间 ( 失访患者为最后一次随访时间 ); 研究结束时仍然存活患者, 为随访结束日 于基线 ( 第 1 次给药前 ) 以后每间隔 4 周和研究结束 窗口期为 ±3 天 姓名 白玉贤, 医学博士 职称 主任医师 电话 13945095085 Email bai_yuxian@126.com 邮政地址 黑龙江省哈尔滨市南岗区哈平路 150 号 邮编 150081 单位名称 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 2 各参加机构信息 序号 机构名称 主要研究者 国家 省 ( 州 ) 城市 1 哈尔滨医科 白玉贤 中国 黑龙江省 哈尔滨市 大学附属肿瘤医院 2 河南省肿瘤 罗素霞 中国 河南省 郑州市 医院 3 浙江大学附属第一医院 徐农 中国 浙江省 杭州市 七 伦理委员会信息 序号 名称 审查结论 审查日期 1 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院伦 同意 2018-12-12 理委员会 八 试验状态
进行中 ( 招募中 )