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1 核 准 日 期 :2014 年 12 月 23 日 修 改 日 期 :2015 年 01 月 19 日 西 达 本 胺 片 说 明 书 请 仔 细 阅 读 说 明 书 并 在 医 师 指 导 下 使 用 药 品 名 称 通 用 名 称 : 西 达 本 胺 片 商 品 名 称 : 爱 谱 沙 ( 英 文 :Epidaza ) 英 文 名 称 :Chidamide Tablets 汉 语 拼 音 :Xidaben an Pian 成 份 本 品 主 要 成 份 为 西 达 本 胺 化 学 名 称 :N-(2- 氨 基 -4- 氟 苯 基 )-4-[N-[(E)-3-(3- 吡 啶 ) 丙 烯 酰 基 ] 氨 甲 基 ] 苯 甲 酰 胺 化 学 结 构 式 : O N N H H N NH 2 O F 分 子 式 :C 22 H 19 FN 4 O 2 分 子 量 : 性 状 本 品 为 类 白 色 片 适 应 症 西 达 本 胺 片 适 用 于 既 往 至 少 接 受 过 一 次 全 身 化 疗 的 复 发 或 难 治 的 外 周 T 细 胞 淋 巴 瘤 (PTCL) 患 者 该 适 应 症 是 基 于 一 项 单 臂 临 床 试 验 的 客 观 缓 解 率 结 果 给 予 的 有 条 件 批 准 有 关 本 品 用 药 后 长 期 生 存 方 面 的 获 益 尚 未 得 到 证 实, 随 机 对 照 设 计 的 确 证 性 临 床 试 验 正 在 进 行 中 规 格 5mg 用 法 用 量 本 品 需 在 有 经 验 的 医 生 指 导 下 使 用 用 药 信 息 西 达 本 胺 片 为 口 服 用 药, 成 人 推 荐 每 次 服 药 30 mg(6 片 ), 每 周 服 药 两 次, 两 次 服 药 间 隔 不 应 少 于 3 天 ( 如 周 一 和 周 四 周 二 和 周 五 周 三 和 周 六 等 ), 早 餐 后 30 分 钟 服 用 若 病 第 1 页 共 13 页

2 情 未 进 展 或 未 出 现 不 能 耐 受 的 不 良 反 应, 建 议 持 续 服 药 监 测 和 剂 量 调 整 在 使 用 本 品 前, 应 进 行 血 常 规 检 查, 相 关 指 标 满 足 以 下 条 件 方 可 开 始 用 药 : 中 性 粒 细 胞 绝 对 值 /L, 血 小 板 /L, 血 红 蛋 白 9.0 g/dl 用 药 期 间 需 定 期 检 测 血 常 规 ( 通 常 每 周 一 次 ) 在 用 药 过 程 中 医 生 应 根 据 不 良 反 应 情 况 调 整 用 药, 包 括 暂 停 用 药 并 对 症 处 理 降 低 剂 量 或 停 止 本 品 治 疗 针 对 血 液 学 及 非 血 液 学 不 良 反 应 的 剂 量 调 整 原 则 见 下 血 液 学 不 良 反 应 的 处 理 和 剂 量 调 整 3 级 或 4 级 中 性 粒 细 胞 减 少 ( 中 性 粒 细 胞 计 数 < /L) 时, 暂 停 本 品 用 药 如 果 出 现 3 级 中 性 粒 细 胞 减 少 伴 体 温 高 于 38.5 或 4 级 中 性 粒 细 胞 减 少, 则 应 予 以 G-CSF 等 细 胞 因 子 治 疗 应 定 期 检 测 血 常 规 ( 隔 天 一 次 或 至 少 每 周 两 次 ), 待 中 性 粒 细 胞 绝 对 值 恢 复 至 /L, 并 经 连 续 两 次 检 查 确 认, 可 继 续 本 品 治 疗 : 如 之 前 的 不 良 反 应 为 3 级, 恢 复 用 药 时 可 采 用 原 剂 量 或 剂 量 降 低 至 20 mg/ 次 ; 如 之 前 的 不 良 反 应 为 4 级, 恢 复 用 药 时 剂 量 应 降 低 至 20 mg/ 次 3 级 或 4 级 血 小 板 减 少 ( 血 小 板 计 数 < /L) 时, 暂 停 本 品 用 药, 给 予 白 介 素 11 或 促 血 小 板 生 成 素 (TPO) 治 疗 ; 如 血 小 板 计 数 < /L 或 有 出 血 倾 向 时, 应 考 虑 给 予 成 份 输 血 治 疗 应 定 期 检 测 血 常 规 ( 隔 天 一 次 或 至 少 每 周 两 次 ), 待 血 小 板 恢 复 至 /L, 并 经 连 续 两 次 检 查 确 认, 可 继 续 本 品 治 疗 : 如 之 前 的 不 良 反 应 为 3 级, 恢 复 用 药 时 可 采 用 原 剂 量 或 剂 量 降 低 至 20 mg/ 次 ; 如 之 前 的 不 良 反 应 为 4 级, 恢 复 用 药 时 剂 量 应 降 低 至 20 mg/ 次 3 级 或 4 级 贫 血 ( 血 红 蛋 白 降 低 至 <8.0 g/dl): 暂 停 本 品 用 药, 使 用 红 细 胞 生 成 素 (EPO) 治 疗 ; 当 血 红 蛋 白 <5.0 g/dl 时, 应 给 予 成 份 输 血 应 定 期 检 测 血 常 规 ( 隔 天 一 次 或 至 少 每 周 两 次 ), 待 血 红 蛋 白 恢 复 至 9.0 g/dl, 并 经 连 续 两 次 检 查 确 认, 可 继 续 本 品 治 疗 : 如 之 前 的 不 良 反 应 为 3 级, 恢 复 用 药 时 可 采 用 原 剂 量 或 剂 量 降 低 至 20 mg/ 次 ; 如 之 前 的 不 良 反 应 为 4 级, 恢 复 用 药 时 剂 量 应 降 低 至 20 mg/ 次 针 对 以 上 血 液 学 不 良 反 应 进 行 处 理 和 剂 量 降 低 后, 如 果 再 次 出 现 4 级 血 液 学 不 良 反 应 或 3 级 中 性 粒 细 胞 减 少 伴 体 温 高 于 38.5, 应 停 止 本 品 治 疗 非 血 液 学 不 良 反 应 的 处 理 和 剂 量 调 整 如 果 出 现 3 级 非 血 液 学 不 良 反 应, 应 暂 停 用 药 并 给 予 对 症 治 疗 医 生 应 根 据 具 体 不 良 反 应 情 况, 定 期 进 行 相 关 项 目 的 检 查 和 监 测, 待 不 良 反 应 缓 解 至 1 级 时 可 恢 复 西 达 本 胺 用 药, 但 剂 量 应 降 低 至 20 mg/ 次 如 降 低 剂 量 后 再 次 发 生 3 级 不 良 反 应, 应 停 止 西 达 本 胺 治 疗 用 药 过 程 中 如 果 出 现 4 级 非 血 液 学 不 良 反 应, 应 停 止 本 品 治 疗 特 殊 人 群 尚 缺 乏 肝 功 能 损 伤 和 肾 功 能 损 伤 人 群 的 用 药 信 息 不 良 反 应 西 达 本 胺 片 单 药 在 PTCL 患 者 中 的 安 全 性 数 据, 主 要 来 源 于 一 项 关 键 性 单 臂 开 放 II 期 临 床 试 验 (n=83) 和 一 项 探 索 性 单 臂 开 放 II 期 临 床 试 验 (n=19) 在 PTCL 关 键 性 II 期 临 床 试 验 中, 患 者 采 用 每 周 服 药 两 次 每 次 30 mg 的 给 药 方 式, 平 均 治 疗 时 间 为 4.4 月 ( 范 围 :<1 月 ~37.4+ 月 ), 治 疗 时 间 6 个 月 的 患 者 有 16 例 (19.3%), 治 疗 时 间 超 过 1 年 的 患 者 有 8 例 (9.6%) 在 PTCL 探 索 性 II 期 临 床 试 验 中, 两 组 患 者 分 别 接 受 30 mg/ 次 和 50 mg/ 次 的 治 疗, 两 组 患 者 均 每 周 服 药 两 次, 连 续 服 药 两 周 后 停 药 休 息 一 周 该 试 验 所 有 患 者 的 平 均 治 疗 时 间 为 7.6 月 ( 范 围 :<1 月 ~52.1+ 月 ), 治 疗 时 间 6 个 月 的 患 者 有 3 例 (15.8%), 第 2 页 共 13 页

3 治 疗 时 间 超 过 1 年 的 患 者 有 2 例 (10.5%) 常 见 不 良 反 应 临 床 试 验 中 观 察 到 的 常 见 不 良 反 应 有 : 血 液 学 不 良 反 应, 包 括 血 小 板 计 数 减 少 白 细 胞 或 中 性 粒 细 胞 计 数 减 少 血 红 蛋 白 降 低 ; 全 身 不 良 反 应, 包 括 乏 力 发 热 ; 胃 肠 道 不 良 反 应, 包 括 腹 泻 恶 心 和 呕 吐 ; 代 谢 及 营 养 系 统 不 良 反 应, 包 括 食 欲 下 降 低 钾 血 症 和 低 钙 血 症 ; 以 及 其 他 不 良 反 应, 包 括 头 晕 皮 疹 等 表 1 列 出 了 西 达 本 胺 片 PTCL 探 索 性 和 关 键 性 II 期 临 床 试 验 中 的 发 生 率 1% 的 不 良 事 件 ( 未 考 虑 与 药 物 的 因 果 关 系 ) 表 1 西 达 本 胺 片 PTCL II 期 临 床 试 验 不 良 事 件 的 发 生 情 况 ( 发 生 率 1%) 关 键 性 试 验 (N=83) 探 索 性 试 验 (N=19) 不 良 事 件 所 有 级 别 例 (%) 3/4 级 * 例 (%) 所 有 级 别 例 (%) 3/4 级 * 例 (%) 实 验 室 检 查 血 液 学 血 小 板 计 数 减 少 42 (50.6) 18 (21.7) 9 (47.4) 6 (31.6) 白 细 胞 计 数 减 少 33 (39.8) 11 (13.3) 5 (26.3) 2 (10.5) 中 性 粒 细 胞 计 数 减 少 18 (21.7) 9 (10.8) 1 (5.3) 1 (5.3) 血 红 蛋 白 浓 度 降 低 7 (8.4) 4 (4.8) 2 (10.5) 1 (5.3) 红 细 胞 计 数 减 少 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 白 细 胞 计 数 增 加 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 淋 巴 细 胞 百 分 比 降 低 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 血 生 化 γ- 谷 氨 酰 转 移 酶 升 高 7 (8.4) 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 升 高 6 (7.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 血 肌 酸 磷 酸 激 酶 升 高 5 (6.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 天 门 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶 升 高 4 (4.8) 1 (1.2) 1 (5.3) 0 (0.0) 血 肌 酸 磷 酸 激 酶 MB 降 低 4 (4.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 血 钾 降 低 2 (2.4) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 血 钙 降 低 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 血 胆 红 素 升 高 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 血 肌 酐 升 高 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 血 肌 红 蛋 白 升 高 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 血 磷 降 低 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 心 电 图 QTc 间 期 延 长 11 (13.3) 1 (1.2) 2 (10.5) 0 (0.0) 尿 分 析 尿 蛋 白 4 (4.8) 0 (0.0) 1 (5.3) 0 (0.0) 尿 葡 萄 糖 1 (1.2) 0 (0.0) 1 (5.3) 0 (0.0) 第 3 页 共 13 页

4 尿 胆 原 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 免 疫 血 免 疫 球 蛋 白 G 降 低 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 血 免 疫 球 蛋 白 G 升 高 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 全 身 性 状 况 乏 力 8 (9.6) 0 (0.0) 3 (15.8) 0 (0.0) 发 热 7 (8.4) 0 (0.0) 4 (21.1) 0 (0.0) 疲 乏 3 (3.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 外 周 水 肿 2 (2.4) 0 (0.0) 1 (5.3) 1 (5.3) 软 组 织 炎 症 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 胃 肠 道 系 统 疾 病 腹 泻 7 (8.4) 0 (0.0) 1 (5.3) 0 (0.0) 恶 心 7 (8.4) 0 (0.0) 2 (10.5) 0 (0.0) 呕 吐 4 (4.8) 1 (1.2) 1 (5.3) 0 (0.0) 口 腔 溃 疡 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 消 化 不 良 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 牙 疼 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 腹 痛 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (5.3) 0 (0.0) 口 咽 疼 痛 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (5.3) 0 (0.0) 代 谢 及 营 养 性 疾 病 食 欲 下 降 7 (8.4) 2 (2.4) 1 (5.3) 0 (0.0) 低 钾 血 症 5 (6.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 低 钙 血 症 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 低 蛋 白 血 症 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 心 脏 疾 病 心 包 积 液 6 (7.2) 0 (0.0) 2 (10.5) 0 (0.0) 感 染 及 传 染 性 疾 病 肺 部 感 染 5 (6.0) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 上 呼 吸 道 感 染 3 (3.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 鼻 窦 炎 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 慢 性 鼻 窦 炎 2 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 呼 吸 道 感 染 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 坏 疽 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 皮 肤 及 皮 下 组 织 疾 病 皮 疹 4 (4.8) 0 (0.0) 1 (5.3) 0 (0.0) 过 敏 性 皮 炎 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 第 4 页 共 13 页

5 瘙 痒 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 神 经 系 统 疾 病 头 晕 3 (3.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 嗜 睡 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 头 痛 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 感 觉 减 退 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 呼 吸 道 胸 及 纵 膈 疾 病 憋 闷 感 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 呼 吸 急 促 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 咳 嗽 1 (1.2) 0 (0.0) 1 (5.3) 0 (0.0) 咳 痰 1 (1.2) 0 (0.0) 1 (5.3) 0 (0.0) 上 气 道 梗 阻 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 肌 肉 骨 骼 及 结 缔 组 织 疾 病 背 痛 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 关 节 痛 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 肌 痛 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 颈 痛 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 肢 体 疼 痛 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 淋 巴 系 统 疾 病 淋 巴 结 病 1 (1.2) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 淋 巴 结 疼 痛 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 肾 脏 及 泌 尿 系 统 疾 病 肾 功 能 不 全 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 血 尿 症 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (5.3) 0 (0.0) 精 神 疾 病 认 知 障 碍 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 血 管 疾 病 静 脉 血 栓 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) * 按 美 国 国 家 癌 症 研 究 所 (NCI)CTC-AE V3.0 标 准 分 级 严 重 不 良 事 件 在 西 达 本 胺 片 关 键 性 II 期 临 床 试 验 的 83 例 患 者 中, 有 7 例 患 者 (8.4%) 发 生 8 件 严 重 不 良 事 件 (SAE), 其 中 各 有 1 例 患 者 分 别 发 生 白 细 胞 计 数 增 加 心 源 性 猝 死 血 小 板 计 数 减 少 乳 酸 酸 中 毒 肠 穿 孔 右 脚 趾 坏 疽, 其 中 3 例 ( 心 源 性 猝 死 乳 酸 酸 中 毒 肠 穿 孔 ) 导 致 死 亡 结 局 ( 见 注 意 事 项 ) 1 例 患 者 先 后 发 生 左 肺 肺 炎 右 侧 腋 窝 淋 巴 结 肿 大 在 探 索 性 II 期 临 床 试 验 的 19 例 患 者 中,1 例 (5.3%) 患 者 同 时 发 生 了 血 小 板 计 数 减 少 和 发 热 导 致 停 药 的 不 良 事 件 在 西 达 本 胺 片 关 键 性 II 期 临 床 试 验 的 83 例 患 者 中, 有 14 例 (16.9%) 患 者 因 不 良 事 件 第 5 页 共 13 页

6 导 致 停 用 西 达 本 胺 片 停 药 原 因 包 括 血 小 板 计 数 减 少 3 例 (3.6%), 白 细 胞 计 数 减 少 肝 功 能 异 常 各 2 例 (2.4%), 食 欲 下 降 肠 穿 孔 咳 嗽 咳 痰 肺 部 感 染 及 肾 功 能 不 全 乳 酸 酸 中 毒 嗜 睡 白 细 胞 计 数 增 加 各 1 例 (1.2%) 在 探 索 性 II 期 临 床 试 验 的 19 例 患 者 中, 有 3 例 (15.8%) 患 者 因 不 良 事 件 导 致 停 用 西 达 本 胺 片, 其 中 有 2 例 患 者 是 因 2 件 不 良 事 件 同 时 发 生 而 停 药 停 药 原 因 包 括 血 小 板 计 数 减 少 2 例 (10.5%), 白 细 胞 计 数 减 少 尿 蛋 白 阳 性 和 右 下 肢 水 肿 各 1 例 (5.3%) 导 致 剂 量 调 整 的 不 良 事 件 在 西 达 本 胺 片 关 键 性 II 期 临 床 试 验 的 83 例 患 者 中, 有 6 例 (7.2%) 患 者 因 不 良 事 件 对 剂 量 进 行 了 调 整, 分 别 为 :3 级 血 小 板 计 数 减 少 3 例 (3.6%),3 级 白 细 胞 计 数 减 少 2 例 (2.4%), 2 级 乏 力 2 级 食 欲 下 降 4 级 白 细 胞 计 数 减 少 4 级 中 性 粒 细 胞 计 数 减 少 和 4 级 血 小 板 计 数 减 少 各 1 例 (1.2%) 其 中 1 例 患 者 将 剂 量 调 整 至 25mg, 服 药 三 次 后 又 升 高 至 30 mg, 另 外 5 例 患 者 均 调 整 剂 量 至 20 mg, 并 一 直 维 持 该 剂 量 至 结 束 试 验 禁 忌 对 西 达 本 胺 或 其 任 何 成 份 过 敏 患 者 妊 娠 期 女 性 患 者 严 重 心 功 能 不 全 患 者 纽 约 心 脏 病 学 会 (NYHA) 心 功 能 不 全 分 级 IV 级, 禁 用 本 品 注 意 事 项 一 般 注 意 事 项 血 液 学 不 良 反 应 服 用 西 达 本 胺 片 治 疗 时, 可 能 会 出 现 血 小 板 计 数 减 少 白 细 胞 计 数 减 少 血 红 蛋 白 浓 度 降 低 等 血 液 学 不 良 反 应 在 西 达 本 胺 片 单 药 治 疗 PTCL 的 探 索 性 和 关 键 性 II 期 临 床 试 验 中 (n=102),51 例 (50.0%) 患 者 发 生 血 小 板 计 数 减 少,38 例 (37.3%) 患 者 发 生 白 细 胞 计 数 减 少,19 例 患 者 (18.6%) 发 生 中 性 粒 细 胞 计 数 减 少,9 例 (8.8%) 患 者 发 生 血 红 蛋 白 浓 度 降 低 其 中 3 级 的 血 小 板 计 数 减 少 白 细 胞 计 数 减 少 中 性 粒 细 胞 计 数 减 少 和 血 红 蛋 白 浓 度 降 低 分 别 为 24 例 (23.5%) 13 例 (12.7%) 10 例 (9.8%) 和 5 例 (4.9%)( 详 见 不 良 反 应 表 1) 大 约 75% 的 首 次 血 液 学 不 良 反 应 出 现 在 服 药 后 的 六 周 内 在 服 药 过 程 中, 建 议 每 周 进 行 一 次 血 常 规 检 查 当 出 现 3 级 血 液 学 不 良 反 应 时, 应 进 行 对 症 处 理 和 暂 停 用 药, 至 少 隔 天 进 行 一 次 血 常 规 检 查, 待 相 关 血 液 学 不 良 反 应 缓 解 至 用 药 条 件 后 可 以 恢 复 用 药 ( 详 见 用 法 用 量 血 液 学 不 良 反 应 的 处 理 和 剂 量 调 整 ) 肝 功 能 异 常 在 西 达 本 胺 片 单 药 治 疗 PTCL 的 探 索 性 和 关 键 性 II 期 临 床 试 验 中 (n=102), 观 察 到 有 部 分 患 者 出 现 肝 功 能 检 测 指 标 异 常, 包 括 7 例 (6.9%)γ- 谷 氨 酰 转 移 酶 (γ-ggt) 升 高 6 例 (5.9%) 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (ALT) 升 高 5 例 (4.9%) 天 门 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (AST) 升 高 1 例 (1.0%) 胆 红 素 升 高 这 些 异 常 多 为 1~2 级,3 级 异 常 的 情 况 为 γ-ggt 升 高 2 例 (2.0%) ALT 升 高 与 AST 升 高 各 1 例 (1.0%) 在 服 用 本 品 前, 如 果 γ-ggt ALT 或 AST > 正 常 上 限 2.5 倍, 建 议 暂 缓 用 药, 待 相 关 指 标 降 至 正 常 值 时 再 进 行 首 次 药 物 服 用 在 用 药 过 程 中 应 至 少 每 三 周 检 测 一 次 肝 功 能 相 关 指 标, 如 果 出 现 3 级 肝 功 能 指 标 异 常, 需 暂 停 用 药, 进 行 对 症 治 疗, 增 加 肝 功 能 指 标 检 查 频 率, 直 至 不 良 反 应 缓 解 至 1 级 或 用 药 前 水 平, 恢 复 用 药 时 应 减 量 使 用 ( 详 见 用 法 用 量 非 血 液 学 不 良 反 应 的 处 理 和 剂 量 调 整 ) 目 前 尚 未 针 对 肝 功 能 损 伤 人 群 进 行 研 究 中 / 重 度 肝 功 能 损 伤 患 者 应 谨 慎 服 用 第 6 页 共 13 页

7 肾 功 能 异 常 在 西 达 本 胺 片 单 药 治 疗 PTCL 的 探 索 性 和 关 键 性 II 期 临 床 试 验 中 (n=102), 观 察 到 有 部 分 患 者 出 现 1 或 2 级 肾 功 能 检 测 指 标 异 常, 包 括 5 例 (4.9%) 蛋 白 尿 2 例 (2.0%) 尿 糖 阳 性 1 例 (1.0%) 血 肌 酐 升 高, 均 在 1~2 周 内 好 转 建 议 在 用 药 过 程 中 应 至 少 每 三 周 检 测 一 次 肾 功 能 指 标, 如 果 某 一 项 肾 功 能 检 测 指 标 出 现 3 级 异 常 情 况, 应 暂 停 用 药, 进 行 对 症 处 理, 增 加 相 关 肾 功 指 标 检 查 频 率, 直 至 不 良 反 应 缓 解 至 1 级 或 用 药 前 水 平, 恢 复 用 药 时 应 减 量 使 用 ( 详 见 用 法 用 量 非 血 液 学 不 良 反 应 的 处 理 和 剂 量 调 整 ) 目 前 尚 未 针 对 肾 功 能 损 伤 人 群 进 行 研 究 中 / 重 度 肾 功 能 损 伤 患 者 应 谨 慎 服 用 特 别 注 意 事 项 心 源 性 猝 死 在 PTCL 关 键 性 II 期 临 床 试 验 中,1 例 经 多 程 放 疗 和 化 疗 治 疗 后 复 发 的 NK/T 鼻 型 患 者, 在 服 药 前 出 现 高 热 双 手 臂 肿 胀 并 逐 渐 加 重, 服 用 本 品 三 次 后 仍 持 续 高 热 且 双 臂 肿 胀 疼 痛 加 重, 突 发 呼 吸 急 促 并 加 重,5 小 时 后 呼 吸 心 跳 骤 停, 分 析 认 为 心 源 性 猝 死 可 能 性 大 由 于 缺 乏 相 关 检 查 数 据, 尚 无 法 确 定 死 亡 与 服 用 本 品 的 关 系 在 本 品 用 药 过 程 中, 应 定 期 进 行 心 脏 安 全 性 相 关 指 标 监 测, 包 括 但 不 仅 限 于 心 电 图 和 心 脏 超 声 检 查 等 QTc 间 期 延 长 在 西 达 本 胺 片 单 药 治 疗 PTCL 的 探 索 性 和 关 键 性 II 期 临 床 试 验 中 (n=102), 观 察 到 13 例 (12.7%) 患 者 出 现 QTc 间 期 延 长 的 现 象, 其 中 12 例 (11.8%) 为 1~2 级,1 例 (1.0%) 为 3 级 这 些 QTc 延 长 多 为 偶 发, 不 伴 有 临 床 症 状, 大 多 数 QTc 异 常 患 者 在 结 束 西 达 本 胺 治 疗 时 可 恢 复 到 正 常 值 范 围 与 本 品 作 用 机 制 相 似 的 药 物 已 有 导 致 严 重 QTc 间 期 延 长 的 报 道, 建 议 在 首 次 服 用 本 品 前, 如 果 血 钾 血 钙 或 血 镁 检 查 指 标 异 常, 则 应 在 相 关 指 标 恢 复 至 正 常 后 方 可 用 药 在 本 品 用 药 过 程 中, 建 议 每 3 周 进 行 一 次 心 电 图 和 电 解 质 检 查 如 出 现 QTc > 500 ms, 应 暂 停 用 药, 增 加 心 电 图 检 查 频 率, 待 异 常 缓 解 或 排 除 后, 恢 复 用 药 应 减 量 ( 详 见 用 法 用 量 非 血 液 学 不 良 反 应 的 处 理 和 剂 量 调 整 ) 对 于 有 QTc 间 期 延 长 病 史 先 天 性 QT 延 长 综 合 征 患 者 正 在 服 用 抗 心 律 失 常 药 物 或 者 其 它 可 能 延 长 QTc 药 物 的 患 者, 应 慎 用 本 品, 或 咨 询 心 脏 专 科 医 生 的 意 见 后 用 药 心 包 积 液 在 PTCL 关 键 性 II 期 临 床 试 验 和 探 索 性 II 期 临 床 试 验 共 计 102 例 患 者 中, 共 观 察 到 8 例 (7.8%) 患 者 出 现 少 量 或 极 少 量 心 包 积 液, 不 伴 有 临 床 症 状 与 本 品 作 用 机 制 相 似 的 药 物 已 有 导 致 严 重 心 包 积 液 的 报 道, 建 议 在 本 品 用 药 过 程 中, 每 6 周 进 行 一 次 心 脏 超 声 检 查 以 便 对 心 包 积 液 情 况 进 行 监 测 如 出 现 较 严 重 的 异 常, 应 暂 停 用 药, 增 加 心 脏 超 声 检 查 频 率, 待 异 常 缓 解 或 排 除, 并 咨 询 心 脏 专 科 医 生 的 意 见 后 用 药 恢 复 用 药 应 进 行 减 量 处 理 ( 详 见 用 法 用 量 非 血 液 学 不 良 反 应 的 处 理 和 剂 量 调 整 ) 感 染 在 西 达 本 胺 片 单 药 治 疗 PTCL 的 探 索 性 和 关 键 性 II 期 临 床 试 验 中 (n=102), 有 14 例 (13.7%) 患 者 出 现 感 染 相 关 的 不 良 事 件, 其 中 1 例 患 者 肺 部 感 染 为 3 级 在 本 品 用 药 过 程 中, 应 注 意 是 否 出 现 发 热 或 呼 吸 道 泌 尿 道 皮 肤 等 各 系 统 感 染 症 状, 如 有 症 状 应 尽 快 进 行 相 应 检 查 和 对 症 治 疗 血 栓 在 西 达 本 胺 片 单 药 治 疗 PTCL 的 探 索 性 和 关 键 性 II 期 临 床 试 验 中 (n=102), 有 1 例 患 者 发 生 1 级 静 脉 血 栓 不 良 事 件 目 前 尚 不 明 确 静 脉 血 栓 与 服 用 本 品 的 关 系 与 本 品 作 用 机 制 相 似 的 药 物 已 有 导 致 血 栓 栓 塞 事 件 的 报 道, 建 议 在 本 品 用 药 过 程 中, 注 意 血 栓 发 生 的 可 能 如 出 现 血 栓 相 关 症 状 或 体 征, 应 及 时 诊 断 和 治 疗, 医 生 可 根 据 综 合 情 况, 做 出 继 续 服 用 或 停 第 7 页 共 13 页

8 用 本 品 的 决 定 对 于 有 活 动 性 出 血 咳 血 咯 血 或 新 发 血 栓 性 疾 病 的 患 者, 应 避 免 使 用 本 品 在 本 品 治 疗 期 间 避 免 同 时 使 用 对 凝 血 功 能 有 影 响 的 药 物 男 性 生 殖 影 响 动 物 试 验 结 果 显 示, 西 达 本 胺 可 导 致 雄 性 大 鼠 精 子 密 度 降 低, 提 示 本 品 可 能 会 对 男 性 生 殖 能 力 产 生 一 定 影 响 男 性 患 者 在 接 受 本 药 治 疗 期 间 及 治 疗 后 3 个 月 内, 应 避 免 生 育 计 划 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 妊 娠 尚 未 进 行 西 达 本 胺 片 用 于 妊 娠 妇 女 的 研 究 大 鼠 生 殖 毒 性 试 验 结 果 显 示, 在 约 相 当 于 2 倍 的 人 体 给 药 剂 量 下, 西 达 本 胺 对 怀 孕 雌 鼠 具 有 一 定 的 母 体 毒 性, 并 可 导 致 胎 仔 发 育 迟 缓, 内 脏 及 骨 骼 变 异 率 升 高, 死 胎 数 着 床 后 丢 失 率 升 高 及 胎 仔 外 观 畸 形, 提 示 西 达 本 胺 对 动 物 胚 胎 的 发 育 存 在 毒 性 作 用 妊 娠 期 间 禁 止 服 用 西 达 本 胺 片 如 果 患 者 在 妊 娠 期 间 服 用 了 本 品, 或 者 在 用 药 期 间 怀 孕, 应 告 知 患 者 本 品 对 胎 儿 的 潜 在 风 险 应 劝 告 育 龄 妇 女 在 接 受 西 达 本 胺 片 治 疗 期 间 避 免 怀 孕 哺 乳 期 妇 女 本 品 是 否 经 人 乳 汁 分 泌 尚 不 确 定 建 议 哺 乳 期 妇 女 在 接 受 本 品 治 疗 时 停 止 哺 乳 儿 童 用 药 目 前 尚 未 在 18 岁 以 下 患 者 中 进 行 西 达 本 胺 片 的 有 效 性 和 安 全 性 研 究, 故 不 推 荐 使 用 老 年 用 药 对 33 例 T 细 胞 淋 巴 瘤 患 者 的 药 代 动 力 学 研 究 结 果 显 示, 本 品 在 老 年 患 者 ( 65 岁 ) 中 有 药 物 达 峰 时 间 缩 短 消 除 半 衰 期 延 长 吸 收 峰 浓 度 和 暴 露 量 增 加 的 趋 势, 但 无 统 计 学 上 的 差 异 群 体 药 代 动 力 学 分 析 提 示, 年 龄 对 西 达 本 胺 的 药 代 行 为 无 显 著 性 影 响 医 生 可 根 据 老 年 患 者 的 综 合 情 况, 指 导 患 者 用 药 或 进 行 剂 量 调 整 药 物 相 互 作 用 目 前 西 达 本 胺 尚 未 进 行 正 式 人 体 药 物 相 互 作 用 研 究 体 外 研 究 显 示 西 达 本 胺 对 人 肝 微 粒 体 CYP450 酶 各 主 要 亚 型 均 无 明 显 的 直 接 抑 制 作 用 对 CYP1A2,CYP2B6,CYP2C9,CYP2C19,CYP2E1 的 直 接 抑 制 作 用 IC 50 值 均 大 于 30 µm, 对 CYP2C8,CYP2D6,CYP3A4( 睾 酮 作 为 底 物 ) 和 CYP3A4( 咪 达 唑 仑 作 为 底 物 ) 的 直 接 抑 制 作 用 IC 50 值 分 别 为 4.33,14.9,6.27 和 2.8 µm, 高 于 本 品 临 床 推 荐 剂 量 下 的 稳 态 峰 浓 度 (0.14 µm) 体 外 采 用 人 肝 细 胞 进 行 CYP450 酶 诱 导 试 验 结 果 显 示, 在 0.1 µm 浓 度 下, 西 达 本 胺 对 肝 细 胞 CYP3A4 和 CYP1A2 均 无 诱 导 作 用 在 0.5 和 3 µm 浓 度 下, 对 CYP1A2 的 诱 导 作 用 分 别 约 为 阳 性 对 照 的 % 和 %, 对 CYP3A4 无 影 响 在 本 品 联 合 紫 杉 醇 和 卡 铂 以 非 小 细 胞 肺 癌 为 适 应 症 的 Ib 期 临 床 研 究 中 观 察 到, 西 达 本 胺 对 紫 杉 醇 (CYP3A4 的 底 物 ) 的 体 内 药 代 动 力 学 参 数 无 明 显 影 响, 紫 杉 醇 或 卡 铂 对 西 达 本 胺 的 体 内 动 力 学 参 数 也 无 明 显 影 响 药 物 过 量 目 前 尚 不 清 楚 过 量 服 用 西 达 本 胺 可 能 产 生 的 症 状, 也 没 有 针 对 过 量 服 用 西 达 本 胺 的 特 异 治 疗 方 法 如 果 过 量 服 用 西 达 本 胺, 应 由 专 业 医 生 进 行 包 括 洗 胃 等 的 对 症 治 疗 和 支 持 治 疗 第 8 页 共 13 页

9 临 床 试 验 共 开 展 了 两 项 西 达 本 胺 片 单 药 治 疗 复 发 或 难 治 性 PTCL 的 临 床 试 验, 包 括 一 项 探 索 性 单 臂 开 放 多 中 心 II 期 试 验 和 一 项 关 键 性 单 臂 开 放 多 中 心 II 期 试 验 在 探 索 性 II 期 临 床 试 验 中, 共 入 组 了 19 例 PTCL 患 者, 分 为 两 组, 其 中 一 组 患 者 (N=9) 每 次 服 药 30 mg, 另 一 组 患 者 (N=10) 每 次 服 药 50 mg 两 组 患 者 均 接 受 每 周 服 药 两 次 服 药 两 周 后 停 药 一 周 的 给 药 方 案, 直 至 病 情 进 展 或 者 出 现 不 能 耐 受 的 不 良 反 应 为 止 试 验 的 主 要 疗 效 指 标 为 客 观 缓 解 率 (ORR) 缓 解 包 括 完 全 缓 解 (CR) 未 确 定 的 完 全 缓 解 (CRu) 和 部 分 缓 解 (PR) 采 用 NCCN 2008 版 推 荐 的 国 际 工 作 组 制 定 的 非 霍 奇 金 淋 巴 瘤 疗 效 评 定 标 准 (International Workshop Response Criteria for Non-Hodgkin s lymphoma, IWC) 进 行 疗 效 评 价, 每 6 周 一 次, 以 研 究 者 评 价 结 果 为 准 在 关 键 性 II 期 临 床 试 验 中, 共 入 组 了 83 例 PTCL 患 者, 全 部 接 受 每 次 30 mg 每 周 两 次 的 西 达 本 胺 片 单 药 治 疗, 直 至 病 情 进 展 或 者 出 现 不 能 耐 受 的 不 良 反 应 为 止 在 入 组 的 患 者 中, 有 79 例 的 病 理 诊 断 符 合 入 选 标 准, 进 行 疗 效 评 价 试 验 的 主 要 疗 效 指 标 为 ORR 缓 解 包 括 CR CRu 和 PR 疗 效 评 价 每 6 周 进 行 一 次, 主 要 依 据 IWC 标 准 对 淋 巴 结 及 器 官 病 灶 进 行 评 价 同 时 增 加 了 皮 肤 病 灶 评 价, 选 择 6 个 最 大 皮 肤 病 灶, 按 最 大 垂 直 径 乘 积 之 和 (SPD) 进 行 评 估, 最 终 结 合 淋 巴 结 及 器 官 病 灶 和 皮 肤 病 灶 进 行 综 合 评 价 主 要 疗 效 指 标 ORR 分 别 进 行 研 究 者 评 价 和 独 立 专 家 委 员 会 评 价, 以 独 立 审 核 结 果 为 准 表 2 和 表 3 分 别 列 出 了 PTCL 探 索 性 II 期 试 验 和 关 键 性 II 期 试 验 的 基 线 特 征 以 及 主 要 疗 效 结 果 表 2 PTCL II 期 临 床 试 验 患 者 基 线 特 征 项 目 探 索 性 II 期 试 验 关 键 性 II 期 试 验 30mg (N=9) 50mg (N=10) (N=79) 性 别,n (%) 男 6 (66.7) 8 (80.0) 53 (67.1) 女 3 (33.3) 2 (20.0) 26 (32.9) 年 龄 ( 岁 ) 中 位 数 ( 范 围 ) 53 (38-77) 52 (29-71) 53 (20-77) ECOG 评 分,n (%) 0 8 (88.9) 3 (30.0) 28 (35.4) 1 1 (11.1) 7 (70.0) 50 (63.3) 2 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.3) 距 首 次 疾 病 确 诊 时 间 ( 年 ) 中 位 数 ( 范 围 ) 1.5 ( ) 1.1 ( ) 1.1 ( ) PTCL 亚 型,n (%) PTCL- 非 特 指 型 9 (100.0) 10 (100.0) 23 (29.1) NK/T 细 胞 淋 巴 瘤, 鼻 型 0 (0.0) 0 (0.0) 16 (20.3) 间 变 性 大 细 胞 淋 巴 瘤 0 (0.0) 0 (0.0) 16 (20.3) 血 管 免 疫 母 T 细 胞 淋 巴 瘤 0 (0.0) 0 (0.0) 9 (11.4) 其 它 0 (0.0) 0 (0.0) 15 (19.0) 既 往 化 疗 方 案 数 ( 个 ) 中 位 数 ( 范 围 ) 3 (2-5) 2 (1-6) 3 (1-9) 第 9 页 共 13 页

10 项 目 缓 解 率,n (%) 表 3 PTCL II 期 临 床 试 验 疗 效 结 果 30mg (N=9) 探 索 性 II 期 试 验 50mg (N=10) 研 究 者 (N=79) 关 键 性 II 期 试 验 独 立 审 核 (N=79) CR 1 (11.1) 1 (10.0) 8 (10.1) 7 (8.9) CRu 0 (0.0) 1 (10.0) 3 (3.8) 4 (5.1) PR 0 (0.0) 1 (10.0) 12 (15.2) 11 (13.9) ORR (CR+CRu+PR) 1 (11.1) 3 (30.0) 23 (29.1) 22 (27.8) 95% 置 信 区 间 中 位 数 范 围 缓 解 持 续 时 间 ( 月 ) (58.7+) # ( ) # ( ) # * 95% 置 信 区 间 / 注 :#: + 表 示 数 据 为 删 失 数 据, 即 统 计 时 尚 未 达 到 终 点 事 件 ( 统 计 数 据 截 止 至 2014 年 6 月 ) *: 指 标 未 经 独 立 审 核 本 品 是 按 照 有 条 件 批 准 程 序 获 准 注 册 上 市, 这 意 味 着 生 产 企 业 后 续 需 提 供 进 一 步 的 临 床 研 究 数 据, 包 括 长 期 生 存 获 益 的 证 据 以 及 与 标 准 化 疗 比 较 的 随 机 对 照 研 究 结 果 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 总 局 将 每 年 对 更 新 的 研 究 信 息 进 行 评 价, 并 将 必 要 的 更 新 信 息 纳 入 说 明 书 中 药 理 毒 理 药 理 毒 理 药 理 作 用 本 品 为 苯 酰 胺 类 组 蛋 白 去 乙 酰 化 酶 (Histone Deacetylase,HDAC) 亚 型 选 择 性 抑 制 剂, 主 要 针 对 第 I 类 HDAC 中 的 亚 型 和 第 IIb 类 的 10 亚 型, 具 有 对 肿 瘤 异 常 表 观 遗 传 功 能 的 调 控 作 用 西 达 本 胺 通 过 抑 制 相 关 HDAC 亚 型 以 增 加 染 色 质 组 蛋 白 的 乙 酰 化 水 平 来 引 发 染 色 质 重 塑, 并 由 此 产 生 针 对 多 条 信 号 传 递 通 路 基 因 表 达 的 改 变 ( 即 表 观 遗 传 改 变 ), 进 而 抑 制 肿 瘤 细 胞 周 期 诱 导 肿 瘤 细 胞 凋 亡, 同 时 对 机 体 细 胞 免 疫 具 有 整 体 调 节 活 性, 诱 导 和 增 强 自 然 杀 伤 细 胞 (NK) 和 抗 原 特 异 性 细 胞 毒 T 细 胞 (CTL) 介 导 的 肿 瘤 杀 伤 作 用 西 达 本 胺 还 通 过 表 观 遗 传 调 控 机 制, 具 有 诱 导 肿 瘤 干 细 胞 分 化 逆 转 肿 瘤 细 胞 的 上 皮 间 充 质 表 型 转 化 (EMT) 等 功 能, 进 而 在 恢 复 耐 药 肿 瘤 细 胞 对 药 物 的 敏 感 性 和 抑 制 肿 瘤 转 移 复 发 等 方 面 发 挥 潜 在 作 用 毒 理 研 究 一 般 毒 性 : 西 达 本 胺 单 次 给 药 毒 性 试 验 研 究 结 果 显 示, 小 鼠 经 口 给 药 的 最 大 耐 受 剂 量 (MTD) 大 于 5 g/kg, 犬 单 次 经 口 给 药 的 最 高 非 致 死 剂 量 为 0.25 g/kg SD 大 鼠 经 口 给 予 西 达 本 胺 ( mg/kg)6 个 月 (4 个 给 药 周 期, 恢 复 期 4 周 ),Beagle 犬 经 口 给 予 西 达 本 胺 ( mg/kg)6 个 月 (4 个 给 药 周 期, 恢 复 期 4 周 ), 至 少 在 一 种 动 物 种 属 出 现 了 胃 肠 道 反 应 白 细 胞 系 数 量 降 低 眼 白 内 障 似 病 理 改 变 心 电 图 ST 段 延 长 血 糖 水 平 升 高 及 肝 细 胞 糖 原 储 积 减 少 等 毒 性 反 应 在 中 高 剂 量 给 药 ( 即 高 于 人 体 实 际 的 药 物 暴 露 量 ) 的 动 物 中, 还 出 现 红 细 胞 系 降 低 天 门 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (AST) 升 高 脾 及 胸 腺 萎 缩 心 肌 灶 性 坏 死 及 炎 细 胞 浸 润 胃 肠 道 淤 血 与 出 血 睾 丸 精 原 细 胞 及 卵 巢 卵 母 细 胞 的 发 育 与 成 熟 过 程 受 损 慢 性 前 列 腺 炎 膀 胱 浆 膜 层 慢 性 炎 细 胞 浸 润 及 间 质 性 肾 第 10 页 共 13 页

11 炎 等 毒 性 反 应 在 停 药 一 个 月 后, 除 大 鼠 间 质 性 肾 炎 外, 以 上 所 有 异 常 改 变 均 可 以 得 到 恢 复 在 比 格 犬 中 的 无 明 显 毒 性 作 用 剂 量 (NOAEL) 为 0.5 mg/kg, 相 当 于 70 kg 重 的 人 体 每 次 服 用 20 mg 的 剂 量 大 鼠 试 验 未 获 得 NOAEL 遗 传 毒 性 : 西 达 本 胺 在 微 生 物 回 复 突 变 试 验 哺 乳 动 物 培 养 细 胞 染 色 体 畸 变 试 验 和 啮 齿 类 动 物 微 核 试 验 中, 未 显 示 遗 传 毒 性 作 用 生 殖 毒 性 : 一 般 生 殖 毒 性 研 究 表 明, 大 鼠 经 口 给 予 西 达 本 胺, 可 导 致 雄 鼠 精 子 密 度 降 低, 其 它 生 殖 关 联 指 标 未 见 明 显 异 常 ; 西 达 本 胺 对 雌 鼠 的 体 重 摄 食 量 妊 娠 率 胎 盘 子 宫 重 黄 体 数 着 床 腺 数 活 胎 数 死 胎 数 吸 收 胎 数 着 床 前 死 亡 率 及 着 床 后 死 亡 率 等 各 项 生 殖 关 联 指 标 均 未 见 明 显 异 常 大 鼠 受 孕 6 天 后 的 II 段 生 殖 毒 性 研 究 结 果 显 示, mg/kg 组 有 母 体 毒 性, 表 现 为 孕 鼠 体 重 及 摄 食 量 降 低,13.5 mg/kg 组 可 见 胚 胎 胎 仔 毒 性, 表 现 为 发 育 迟 缓, 内 脏 及 骨 骼 变 异 率 升 高, 且 个 别 动 物 见 死 胎 数 着 床 后 丢 失 率 升 高 及 胎 仔 外 观 畸 形 1.5 mg/kg 组 不 会 对 孕 鼠 胚 胎 及 胎 仔 发 育 有 影 响, 为 NOAEL 水 平, 该 剂 量 约 为 人 体 剂 量 每 次 剂 量 (30 mg) 的 1/2, 提 示 本 品 在 肿 瘤 患 者 长 期 用 药 对 可 能 受 孕 人 群 有 毒 性 风 险 致 癌 性 : 目 前 尚 未 开 展 致 癌 性 试 验 药 代 动 力 学 吸 收 在 33 例 T 细 胞 淋 巴 瘤 患 者 中 对 西 达 本 胺 的 药 代 动 力 学 特 征 进 行 了 研 究 分 析 单 次 餐 后 口 服 30 mg 西 达 本 胺 片 后, 体 内 达 峰 时 间 (T max ) 平 均 约 为 4 小 时, 血 浆 药 物 峰 浓 度 (C max ) 平 均 约 为 60 ng/ml, 药 时 曲 线 下 面 积 (AUC 0-t ) 平 均 约 为 660 ng h/ml, 终 末 消 除 半 衰 期 (t 1/2_z ) 平 均 约 为 17 小 时 表 4 显 示 了 33 例 患 者 餐 后 单 次 口 服 西 达 本 胺 片 30 mg 后 的 平 均 药 代 动 力 学 参 数 情 况 表 4 西 达 本 胺 片 单 次 餐 后 服 药 的 药 代 动 力 学 参 数 T max AUC 0-t ng h/ml AUC 0- ng h/ml MRT 0-t h C max h ng/ml L L/h 平 均 值 t 1/2_z h Vd/F CL/F 标 准 差 在 19 例 T 细 胞 淋 巴 瘤 患 者 中, 对 连 续 多 次 口 服 30 mg 西 达 本 胺 片 的 药 代 动 力 学 行 为 进 行 了 研 究 评 价 与 单 次 服 药 相 比, 第 8 次 服 药 后 的 AUC 0-t 值 平 均 升 高 1.8 倍, 两 者 差 异 具 有 统 计 学 意 义 (p<0.01) 连 续 多 次 服 药 后 本 品 在 体 内 暴 露 量 的 增 加 与 药 物 疗 效 和 / 或 安 全 性 的 关 系, 目 前 尚 不 明 确 在 21 例 晚 期 实 体 瘤 和 淋 巴 瘤 患 者 中 对 不 同 剂 量 西 达 本 胺 片 口 服 的 药 代 动 力 学 特 征 进 行 了 研 究 分 析 患 者 单 次 餐 后 口 服 和 50 mg( 剂 量 比 1:1.3:2) 西 达 本 胺 片 后,AUC 0-t 值 分 别 为 809±390,828±509 和 1120±438 ng h /ml(1:1.0:1.4), 提 示 西 达 本 胺 片 的 体 内 暴 露 量 随 服 药 剂 量 的 增 加 呈 现 非 等 比 增 加 关 系, 可 能 具 有 剂 量 饱 和 趋 势 未 进 行 西 达 本 胺 片 的 绝 对 生 物 利 用 度 研 究 对 7 例 T 细 胞 淋 巴 瘤 患 者 进 行 了 食 物 影 响 的 药 代 动 力 学 研 究 结 果 显 示, 进 食 标 准 餐 ( 麦 当 劳 早 餐 全 餐 一 份, 含 2 块 麦 松 饼 1 块 脆 薯 饼 1 块 猪 柳 和 1 份 炒 鸡 蛋, 总 热 量 约 600 千 卡 )30 分 钟 后 口 服 30 mg 西 达 本 胺 片, 其 平 均 血 浆 暴 露 量 高 于 空 腹 服 用 相 同 剂 量 患 者 的 2.3 倍 临 床 试 验 中 观 察 到, 餐 后 服 用 本 品 可 能 有 助 于 缓 解 部 分 患 者 因 药 物 对 胃 肠 道 刺 激 所 引 起 的 潜 在 不 适 症 状 推 荐 餐 后 30 分 钟 服 用 本 品 研 究 中 观 察 到, 西 达 本 胺 片 的 药 代 动 力 学 参 数 在 不 同 患 者 中 存 在 着 一 定 差 异 随 着 患 者 年 龄 的 增 加, 具 有 药 物 在 体 内 达 峰 时 间 缩 短 吸 收 峰 浓 度 提 高 的 趋 势 ; 在 相 同 服 药 剂 量 下, 第 11 页 共 13 页

12 男 性 患 者 的 平 均 药 物 暴 露 量 ( 单 位 AUC last 值 ) 约 为 女 性 患 者 的 80% 目 前 尚 不 明 确 造 成 这 些 差 异 的 原 因 及 其 与 疗 效 和 安 全 性 的 关 系, 建 议 医 生 在 治 疗 中 结 合 疗 效 和 安 全 性 的 评 价, 考 虑 到 本 品 药 代 动 力 学 的 潜 在 个 体 差 异, 指 导 患 者 用 药 分 布 本 品 在 人 体 内 具 有 较 大 的 表 观 分 布 容 积 (Vd/F), 提 示 药 物 在 体 内 具 有 较 为 广 泛 的 分 布 体 外 研 究 结 果 表 明, 在 20~150 ng/ml 浓 度 范 围, 西 达 本 胺 与 人 血 浆 蛋 白 结 合 率 为 89.1~99.3% 代 谢 和 清 除 应 用 核 磁 共 振 ( 19 F NMR) 和 液 质 联 用 (LC-MS/MS) 分 析 方 法, 对 4 例 T 细 胞 淋 巴 瘤 患 者 口 服 西 达 本 胺 片 后 的 体 内 生 物 转 化 和 物 质 平 衡 进 行 了 研 究 不 同 患 者 单 次 口 服 30 mg 西 达 本 胺 片 后 的 药 物 排 出 量 及 排 出 途 径 相 似, 服 药 后 168 小 时 (7 天 ) 尿 液 和 粪 便 中 西 达 本 胺 的 总 排 泄 量 占 服 药 量 的 80.2%±9.5%, 绝 大 部 分 的 排 出 集 中 于 前 72 小 时 药 物 吸 收 后 大 部 分 经 过 肾 脏 由 尿 液 排 出 体 外, 占 总 服 药 量 的 67.6%±12.7%, 粪 便 排 出 占 总 服 药 量 的 12.6%±7.7% 西 达 本 胺 原 形 药 的 排 出 占 总 服 药 量 的 37.6%±9.2%, 约 占 尿 液 排 泄 量 的 39.4%; 粪 便 中 绝 大 部 分 为 原 形 药, 约 占 粪 便 总 排 出 量 的 86.9% 西 达 本 胺 在 人 体 尿 液 和 粪 便 中 除 原 形 药 外, 共 发 现 5 个 主 要 代 谢 产 物, 代 谢 途 径 主 要 有 两 种, 分 别 为 不 同 位 置 的 单 氧 化 和 酰 胺 键 水 解 特 殊 人 群 肝 功 能 损 害 患 者 目 前 尚 无 西 达 本 胺 对 肝 功 能 损 害 患 者 的 临 床 试 验 数 据 动 物 研 究 和 人 体 外 研 究 显 示, 肝 脏 是 西 达 本 胺 清 除 的 主 要 途 径 之 一 群 体 药 代 动 力 学 研 究 分 析 结 果 显 示, 轻 度 肝 功 能 损 害 不 会 显 著 影 响 西 达 本 胺 片 的 体 内 药 物 动 力 学 行 为 目 前 尚 缺 乏 西 达 本 胺 对 中 重 度 肝 功 能 损 害 患 者 药 代 动 力 学 影 响 的 评 估, 建 议 相 关 患 者 谨 慎 服 用 本 品 肾 功 能 损 害 患 者 目 前 尚 无 西 达 本 胺 对 肾 功 能 损 害 患 者 的 临 床 试 验 数 据 群 体 药 物 动 力 学 研 究 分 析 结 果 显 示, 与 肾 功 能 指 标 正 常 患 者 相 比, 西 达 本 胺 在 肾 功 能 指 标 轻 度 异 常 患 者 中 无 显 著 性 差 异, 目 前 尚 缺 乏 西 达 本 胺 对 中 重 度 肾 功 能 损 害 患 者 药 代 动 力 学 影 响 的 评 估, 建 议 相 关 患 者 谨 慎 服 用 本 品 贮 藏 遮 光, 密 封,25 以 下 保 存 包 装 双 铝 泡 罩 包 装,12 片 / 板 ;1 板 / 盒 2 板 / 盒 有 效 期 18 个 月 执 行 标 准 YBH 批 准 文 号 国 药 准 字 H 生 产 企 业 第 12 页 共 13 页

13 企 业 名 称 : 深 圳 微 芯 生 物 科 技 有 限 责 任 公 司 生 产 地 址 : 深 圳 市 坪 山 新 区 锦 绣 东 路 21 号 邮 政 编 码 : 电 话 号 码 : 传 真 号 码 : 免 费 咨 询 电 话 : 网 址 : 第 13 页 共 13 页