Bronchodilators ( 支气管扩张药 )
呼吸系统疾病 l 上呼吸道感染 : 鼻炎, 扁桃体炎, 喉炎, 感冒等 l 下呼吸道感染 : 支气管炎, 肺炎 l 慢性阻塞性肺疾病 ( 慢阻肺 ) (COPD ) l 支气管哮喘 (Asthma) l 鼻烟癌, 肺癌等. l 肺结核 (PTB)
治疗呼吸系统疾病的药物 Ø 抗病毒药 Ø 抗菌药 对病因 Ø 抗真菌药 Ø 抗结核病药 Ø 抗肿瘤药 Ø 抗寄生虫药 消除或缓解症状 Ø 镇咳药 Ø 祛痰药 Ø 平喘药
Drugs acting on respiratory system Cough Sputum Asthma antitussive drugs 镇咳药 centrally acting peripherally acting expectorant drugs 祛痰药 sputum-diluting drugs mucolytic drugs antiasthmatic drugs 平喘药 Bronchodilators b receptor agonists theophyllines muscarinic antagonists Anti-inflammatory drugs glucocorticosteroids mediator release inhibitors
Goals of asthma management 控制症状 ( 支气管扩张 ) 预防发作 ( 抑制炎症, 避免诱发因素 ) 保持正常的肺功能 防止不可逆的气流受限 维持正常的活动水平 ( 包括运动 ) 避免药物副作用 减少死亡率 Global Initiative for Asthma
Antiasthmatic drugs Immunological and non-immunological stimuli Airway inflammation glucocorticosteroids Disodium cromoglycate 色甘酸钠 Leukotriene modifiers 白三烯调节药 Airway hyperresponsiveness bronchoconstriction b 2 receptor agonists Theophylline Muscerinic antagonists Wheezing (asthmatic symptoms)
Bronchodilators 支气管扩张药 l 一类能缓解支气管平滑肌痉挛和扩张支气管的药物 l 主要应用 : 支气管哮喘 慢性阻塞性肺疾病
Bronchodilators b Receptor agonists β2 肾上腺素受体激动药 Non-selective:adrenaline, isoprenaline b 2 -selective: salbutamol, terbutaline, salmeterol, formoterol Theophyllines 茶碱类 : aminophylline Muscarinic antagonists 抗胆碱药 : ipratropium bromide
β 2 受体激动剂在临床中拥有超过百年的使用经验 1900 1970 1980 2010 肾上腺素 沙丁胺醇 福莫特罗 异丙肾上腺素 沙美特罗 茚达特罗
β 受体的分布和效应 β1 受体 主要分布于心肌 引起心率和收缩力增强 β2 受体 主要分布于支气管和血管平滑肌 引起支气管扩张 血管扩张 内脏平滑肌松弛 肝糖原降解 肌肉颤动等 β3 受体 主要分布脂肪细胞 引起脂肪分解
β 受体激动剂分类 起效时间快慢 Ø 速效 Ø 慢效 作用时间长短 Ø 短效 Ø 长效 是否对 β2 受体有选择性 Ø 非选择性 Ø 选择性
b receptor agonists β 肾上腺素受体激动药 去甲肾上腺素 肾上腺素 non-selectivity 异丙肾上腺素 沙丁胺醇 沙美特罗 selective 福莫特罗
β2-ar agonists Short-acting β2-adrenergic receptor agonists(sabas) 1. Albuterol (Salbuterol 沙丁胺醇 ) 2. Fenoterol( 菲诺特罗, 酚间羟异丙肾上腺素 ) 3. Terbutaline ( 特布他林 ) Long-acting β2-adrenergic receptor (LABAs) 1. Formoterol ( 福莫特罗 ) 2. Salmeterol ( 沙美特罗 )
Ultra-long-acting β2-adrenergic receptor agonists (ultra-laba) 1. Indacaterol ( 茚达特罗 ) 2. Olodaterol ( 奥达特罗 ) 3. Vilanterol ( 维兰特罗 ) 4. Carmoterol ( 卡莫特罗 )
肾上腺素 异丙肾上腺素 沙丁胺醇沙美特罗福莫特罗茚达特罗 特异性 α/β 激动剂 β 1 和 β 2 激动剂 选择性 β 2 激动剂 选择性 β 2 激动剂 选择性 β 2 激动剂 选择性 β 2 激动剂 起效速度快速起效快速起效快速起效起效慢快速起效起效快 作用时间短效短效短效长效长效长效
Selectivity of b 2 agonists
Dysfunction of metabolism (ketoacidosis,raises blood sugar levels, elevated blood levels of fatty acids and glyceroletc.) mild appetite suppression, headache, nausea, and sleep disturbances
药理作用 : Salbuterol 沙丁胺醇 Short-acting β2-ar agonists (SABAs) l 对呼吸道高选择性 :Relaxing bronchial smooth muscles l β2 AR > β1-ar l 慢性顽固性哮喘 : 仅控制症状, 不能根治, 需配合其他有 效的抗炎治疗
Salbuterol 沙丁胺醇 体内过程 : 口服 l 65%~84% 被吸收 ; l T max 1~3h; l t 1/2 2.7~5h 气雾吸入 l T max 10~15min, l 维持 3~4h, l t 1/2 1.7~7h
Salbuterol 沙丁胺醇 临床应用 : 口服 l ~30min 起效 ; l 2~3h 作用达高峰 ; l 作用持续 4~6h 气雾吸入 l 迅速缓解哮喘症状 l 起效快, 心脏和其他全身作用小 l 直接作用于支气管平滑肌, 小部分吸入支气管静脉到右心室, 进入肺循环 l 用于频发性或慢性哮喘的症状控制和预防发作
不良反应 : l 心脏反应 : Ø 治疗量时少见 Salbuterol 沙丁胺醇 Ø n-10 倍 > 治疗量 : 窦姓心动过速 ( 甲状腺功能亢进患者慎用 ) l 骨骼肌震颤 : 好发于四肢和面颈部, 可随用药时间延长而逐渐减轻或消失 l 血钾降低 : 过量应用或与糖皮质激素合用 l 低敏感性 : 长期应用可使部分病例疗效降低, 停药 1-2 周可恢复
沙丁胺醇同类药物 特布他林 (terbutaline) l 作用强度较沙丁胺醇弱 l 口服 气雾吸入 l 皮下注射可替代肾上腺素控制哮喘急性发作 克仑特罗 (clenbuterol) l 强效 微量即有明显平喘作用 l 不良反应轻 l 口服 气雾吸入 直肠内给药
Bronchial dilators b 2 receptor selective agonists: Long-acting b 2 receptor agonists (LABA) Formoterol 福莫特罗 Salmeterol 沙美特罗
福莫特罗全身效应短暂 吸入福莫特罗以后肺部效应和全身效应示意图 a: 吸入型福莫特罗作用时间长 (12 小时 ) 1 b: 典型吸入型短效 β 2 激动剂一般作用时间为 4-6 小时 2 c 和 d: 两个研究已经证明, 福莫特罗在高剂量时全身效应时间短, 与传统的吸入型 β2 激动剂相似, 在治疗剂量时, 其全身效应一般很小以致无法测量 l 支气管平滑肌扩张作用 + 抗炎作用 l 治疗 : 慢性哮喘和 COPD 的维持治疗和预防发作
Ultra-long-acting β2-adrenergic receptor agonists (ultra-laba) Vilanterol ( 维兰特罗 ) n approved in May 2013 in combination with fluticasone furoate for sale as Breo Ellipta by GlaxoSmithKline for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). n available in following combinations: with inhaled corticosteroid fluticasone furoate fluticasone furoate/vilanterol (trade names Breo Ellipta (U.S.), Relvar Ellipta (EU, RU)) with muscarinic antagonist umeclidinium bromide ( 芜地溴铵 ) umeclidinium bromide/vilanterol (trade name Anoro Ellipta)
β2 受体激动剂分类 起效时间 短效 ( 作用维持 4~6 h) 作用维持时间 长效 ( 作用维持 12 h) 速效 ( 数分钟起效 ) 慢效 (30 分钟起效 ) 沙丁胺醇吸入剂特布他林吸入剂 沙丁胺醇口服剂特布他林口服剂 福莫特罗吸入剂 沙美特罗吸入剂
治疗方案 l 按需治疗 Ø 用于急性发作及持续性发作 Ø 选用速效或短效, 采用吸入 l 维持治疗 Ø 预防 缓解期的治疗 Ø 选用长效或慢效, 采用口服或吸入
用药途径 吸入 口服 静脉 用于轻中度哮喘, 或急性发作 持续 性发作的患者 用于不能采用吸入 的患者, 常常用于 儿童和老年人 危重性哮喘
Theophyllines 茶碱类 xanthine derivatives ( 甲基黄嘌呤类衍生物 ) l 茶碱 ( theophylline) l 氨茶碱 (aminophylline) l 多索茶碱 (doxofylline) 具有支气管扩张剂兼有抗炎作用和免疫调节作用
作用机制 : Theophyllines 茶碱类 1. 扩张支气管平滑肌 Ø 抑制磷酸二脂酶 (phosphodiesterase,pde) Ø 促进内源性肾上腺素释放, 间接导致支气管扩张 Ø 阻断腺苷受体 (adenosine receptors), 对抗内源性腺苷诱发的支气管收缩
作用机制 : Theophyllines 茶碱类 2. 抗炎作用 : Ø 抑制炎症细胞的功能, 减少呼吸道 T cells, 降低毛细血管通透性, 抑制支气管炎症, 降低气管反应性 3. 增强呼吸肌 ( 主要是膈肌 ) 收缩力 : Ø 减轻呼吸道阻塞 呼吸负荷造成的呼吸肌疲劳, 对慢性患者尤为重要
Theophyllines 茶碱类体内过程 : 口服 lt max 1~3h lvd: 0.45 l/kg l 有效血浆浓度 10~20 µg/ml l 血浆蛋白结合率 ~60% lt 1/2 : 成人 5~6h; 儿童 ~3.7h l90% 在肝内代谢失活,10% 以原形由尿排出
Theophyllines 茶碱类 临床应用 : 缓释制剂 注射制剂 控释 Ø β2 受体激动药不能控制的急性哮喘 : 氨茶碱 i.v. Ø 慢性哮喘 : 口服茶碱制剂, 防止发作 Ø 夜间哮喘发作者 : 茶碱缓释制剂 Ø 慢阻肺 COPD & 心源性哮喘 : 缓解喘息症状
Theophyllines 茶碱类 严格掌握用药量 及时调整剂量 不良反应 : 血浆浓度 > 20 µg/ml Ø 胃肠反应 : 有些制剂口服后有较强的刺激作用, 引起恶心 呕吐 食欲减退 Ø 中枢兴奋 : 不安 失眠 易激动 Ø 急性毒性 : 静脉注射过快或浓度过高, 可引起心动过速 心律失常 血压骤降 惊厥 昏迷等, 甚至呼吸 心跳停止而死亡 i.v. 氨茶碱应充分稀释, 缓慢注射
氨茶碱 - O - H3C N N H CH2NH2.. 2H2O O N N CH2NH2 - CH3-2 Ø 水溶性较茶碱大 20 倍 Ø 重症患者 :i.v. 迅速控制症状 Ø 口服 : 碱性较强, 易引起胃肠道刺激症状
Muscarinic antagonists 抗胆碱药 Tiotropium bromide ( 噻托溴铵 ) Ipratropium bromide ( 异丙托溴铵 ) Oxitropium bromide ( 氧托溴铵 )
Muscarinic antagonists Short-acting muscarinic acetylcholine receptor (machr) antagonists(samas) 1. Atropine methonitrate 2. Ipratropium bromide ( 异丙托溴铵 ) 3. Oxitropium bromide ( 氧托溴铵 ) Long-acting long machr antagonists (LAMAs) Tiotropium bromide ( 噻托溴铵 ) Novel long-acting machr antagonists 1.Glycopyrronium bromide ( 格隆溴铵 ) 2. Aclidinium bromide ( 阿地溴铵 ) 3. Umeclidinium ( 芜地溴铵 )
作用机制 : Ø 与乙酰胆碱竞争 M 受体结合而发挥拮抗胆碱能神经的效应 Ø 抑制 cgmp 的转化和提高 camp 的活性来降低细胞内的 Ca2+ 浓度 Ø 抑制肥大细胞 (mast cells) 的活性 Ø 松弛气道平滑肌 引起只气管扩张
Mechanism of Action and Effects When given by aerosol, ipratropium and tiotropium competitively block muscarinic receptors in the airways and effectively prevent bronchoconstriction mediated by vagal discharge( 迷走神经放电 ). Muscarinic antagonists reverse bronchoconstriction in some asthma patients (especially children) and in many patients with COPD. They have no effect on the chronic inflammatory aspects of asthma.
异丙托溴铵 Ø 阿托品的异丙基衍生物 Ø 气雾吸入 Ø 对支气管平滑肌具有较高的选择性作用 Ø 对伴有迷走神经功能亢进的哮喘和喘息性支气管炎患者有较好疗效 Ø 一般用作 β2 受体激动药疗效不满意的替代药或与 β2 受体激动药联合应用 Ø 不良反应少见, 少数患者有口干 口苦感
Muscarinic antagonists 抗胆碱药 l ipratropium bromide ( 异丙托溴铵 ) l oxitropium bromide ( 氧托溴铵 ) l tiotropium bromide ( 噻托溴铵 ) 气道松弛作用强度 : 异丙托溴铵 < 氧托溴铵 < 噻托溴铵 作用持续时间 : 异丙托溴铵 < 氧托溴铵 < 噻托溴铵
Long-acting Muscarinic antagonists (LAMA) Umeclidinium ( 芜地溴铵 ) 新型长效抗胆碱能药芜地溴铵 (Umeclidinium) 推荐吸入剂量为 62.5µg,1 次 /d Umeclidinium 干粉剂 ( 商品名 Incruse), 已获得欧盟 加拿大 美国和日本等国家食品药品监督管理局 (FDA) 的批准用于治疗慢阻肺, 可更好地改善患者肺功能, 减少短效 β 2 受体激动剂的应用, 其疗效优于噻托溴铵
Clinical Use and Toxicity fipratropium( 异丙托溴铵 )and tiotropium ( 噻托溴铵 )are useful in one third to two thirds of asthmatic patients; β2 agonists are effective in almost all. ffor acute bronchospasm, the β agonists are usually preferred. fin COPD, which is often associated with acute episodes of bronchospasm, the antimuscarinic agents may be more effective and less toxic than β agonists.
GOLD 2015 更新版首次把长效 β 2 受体激动剂 (LABA) 与长效抗胆碱能药 (LAMA) 的复合制剂 ( 即将两种长效支气管扩张剂置于同一个吸入装置 ), 列入慢阻肺的药物治疗表中, 包括印达特罗 / 格隆溴铵复合制剂 (85/43µg) 和维兰特罗 / 芜地溴铵复合制剂 (25/62.5 µg) 与吸入维兰特罗和芜地溴铵单药相比, 吸入维兰特罗 / 芜地溴铵复合制剂 (1 次 /d) 可以发挥更大化的支气管扩张效应, 更好地改善肺功能, 减轻呼吸困难, 提高生活质量, 降低急性加重频率, 并且患者耐受性良好
常见吸入装置的种类 1. Nebulizer(雾化器) 2. pmdi (压力定量气雾剂) 3. pmdi Spacer(储雾罐) 4. D.P.I (干粉剂) Turbuhaler(都保) Accuhaler(准纳器)
Aerosol inhalation
定量手控 气雾器 Spacer used for aerosol inhalation
Spacer will aid patients to inhale the aerosolized drugs easier Outcome of different sized particles: > 10μm: mouth and oropharynx < 0.5μm: inhaled to the alveoli and subsequently exhaled without being deposited in the lung 1-5μm: the most effective