784 汤森路透 : 聚焦慢性阻塞性肺病治疗药物销药物是阿斯利康公司的 Symbicort( 富马酸福莫特罗 + 布地奈德 ), 是一种吸入型 LAMA/ICS 定量复方药 Advair Spiriva 和 Symbicort 的特点概述见表 1, 其销售数据报告见图 1 表 1 Advair S

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1 PROGRESS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES 2014,38 (8): 聚焦慢性阻塞性肺病治疗药物汤森路透 [ 摘要 ] 慢性阻塞性肺病 (COPD) 是肺部进行性疾病需长期治疗预计到 2020 年每年 COPD 将会导致全球 600 多万人死亡尽管对新型药物开发投资不断增加但该领域的治疗仍以缓解症状的支气管扩张吸入剂为主而不是治愈性疗法故应对 COPD 的创新药的研发仍困难重重与乳腺癌等疾病领域相比呼吸系统药物的研发成功率不到 50% 但每种获批药物的研发成本却翻倍因此制药公司致力于药品生命周期的管理在当前治疗的基础上进一步改进其策略包括不同种类药物联用开发新配方和各种剂量剂型改善疗效方便给药其中以长效 β 受体激动剂 (LABA)/ 长效毒蕈碱拮抗剂 (LAMA) 的定量复方药的需求增长最多领导市场的 GSK 公司的 LABA 沙美特罗和吸入型皮质类固醇 (ICS) 氟替卡松的复方药 Advair 就是应用以上方法的典型虽已出现潜在新型靶标但这些药物还处于早期开发阶段吸入型 LABA/ICS 定量复方药短期内仍是 COPD 治疗领域的主力军 [ 关键词 ] 慢性阻塞性肺病药品生命周期长效 β 受体激动剂长效毒蕈碱拮抗剂吸入型皮质类固醇 [ 中图分类号 ] R974 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] Spotlight on Drugs of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Thomson Reuters [Abstract] Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a progressive disease of the lungs that requires lifelong treatment. By 2020, COPD is predicted to account for more than 6 million deaths worldwide each year. Despite investment in the development of novel agents to treat the disease, the COPD therapy area is dominated by inhaled bronchodilator therapies that relieve symptoms, but are not curative. Innovation in COPD is challenging. Respiratory medicines have less than a 50 percent success rate compared with disease areas such as breast cancer, but are twice as expensive in terms of capitalized cost per an approved drug. As a result, pharmaceutical companies have focused their efforts on lifecycle management to provide incremental improvements over current therapies. Strategies include combining drugs from different classes and novel formulations and doses for improved efficacy and patient convenience. Fixed-dose combinations that include long-acting beta-agonists (LABA)/longacting muscarinic antagonists (LAMA) are driving the greatest growth. This approach is typified by GSK s market-leading Advair, a combination of the LABA salmeterol and the inhaled corticosteroid (ICS) fluticasone. While potentially novel targets are beginning to emerge, such agents are in the early stages of development. In the near-term, inhaled fixed-dose LABA/ICS combinations are set to remain the leading class within the COPD therapy area. [Key words] chronic obstructive pulmonary disease; lifecycle management; long-acting beta-agonists (LABA); long-acting beta-agonists (LABA); the inhaled corticosteroid (ICS) 第一部分新药研发乏及年龄超过 50 岁尽管 COPD 发病率高目前的药物均不能治愈且无法逆转该病造成的肺瘢痕形成 1 背景介绍但这些药物可减缓疾病进展缓解症状有些情况下慢性阻塞性肺病 (COPD) 是一种具有气流阻塞特征的肺部慢性进行性疾病全世界约有 2.1 亿人罹患此病还可减轻症状加重和降低住院率据汤森路透 Cortellis 竞争情报销售数据显示据世界卫生组织 (WHO) 预测到 2030 年 COPD 将成为 COPD 市场由 3 个成熟的重磅药物主导其约占哮喘 / 全球第 3 大死因占所有死亡原因的 8.6% 该病大 COPD 治疗领域近 60% 的销量额葛兰素史克 (GSK) 公都具有隐匿性据 2010 年的调查显示约 70% 的 COPD 司的吸入型 LABA/ICS 复方药 Advair 沙美特罗 + 氟替患者尚未确诊引发 COPD 的主要危险因素是吸烟尽卡松为该市场的领导者单就销量而言傲视群雄管 COPD 发生率随吸烟率降低而降低但仍有很多人继且至少到 2018 年注定仍是该市场的主力军治疗单续吸烟因此 COPD 可能仍是一种重大疾病其他危险药包括 LAMA 或 LABA 占有的市场份额也不容小觑因素包括职业性粉尘儿童期呼吸道感染社会经济较辉瑞公司的金标准 Spiriva 噻托溴铵为该领域首个低的人群少见的遗传性疾病如 α-1 抗胰蛋白酶缺 LAMA 是仅次于 Advair 的第 2 个畅销药物第 3 个畅 2014 年 10 月第 38 卷第 10 期 Prog Pharm Sci Oct Vol. 38 No. 10

2 784 汤森路透 : 聚焦慢性阻塞性肺病治疗药物销药物是阿斯利康公司的 Symbicort( 富马酸福莫特罗 + 布地奈德 ), 是一种吸入型 LAMA/ICS 定量复方药 Advair Spiriva 和 Symbicort 的特点概述见表 1, 其销售数据报告见图 1 表 1 Advair Spiriva 和 Symbicort 的特点总结 Table 1 Summary of the characteristics of Advair, Spiriva and Symbicort 药物名称适应证成分作用机制剂量吸入器装置 Advair COPD 维持和加重治疗沙美特罗 / 氟替卡松 LAMA/ICS 每日 2 次 Diskus 干粉吸入器, 多剂量 Spiriva COPD 维持和加重治疗噻托溴铵 LABA 每日 1 次 Handihaler 干粉吸入器, 单剂量 ; Respimat 雾化吸入器, 多剂量 Symbicort COPD 维持治疗福莫特罗 / 布地奈德 LABA/ICS 每日 2 次 Turbuhaler 干粉加压定量吸入器, 多剂量 Advair Spiriva Symbicort 销售额 / 百万美元年份实际销售额预测销售额图 1 Advair Spiriva 和 Symbicort 的实际销售额以及 Consensus 的预测销售额 ( 暂无 Spiriva 在 2015 年之后的预测数据 ) Figure 1 Advair, Spiriva, and Symbicort sales (no consensus forecast data is currently available beyond 2015 for Spiriva) 2 治疗现状 2.1 慢性阻塞性肺病和治疗选择 COPD 的主要特征是肺部慢性进行性气流阻塞, 由慢性支气管炎和肺气肿引发引发 COPD 的这 2 种病症也存在区别慢性支气管炎主要表现为咳嗽和咳痰, 常伴有喘息, 可能是炎症和气道狭窄所致肺气肿主要表现为呼吸气促和喘鸣, 反映了肺泡和肺泡管被破坏在美国, 慢性支气管炎的患病率几乎是肺气肿的 2 倍这 2 种病症都可能急性发作, 使刚稳定的病情出现持续恶化和定期加重, 导致肺部功能进一步下降细菌或病毒感染环境污染物或不明诱发因素, 均可导致呼吸系统疾病的症状加重此外,COPD 常与心血管疾病肌肉骨骼损伤及糖尿病等疾病并存, 合并症的风险亦是导致 COPD 症状加重的危险因素 COPD 早期症状不明显, 不易识别, 往往发展成重症或极重症才发现 COPD 的诊断是通过评估患者病史体格检查和支气管扩张剂用后测定肺活量以证实气道阻塞多家组织已制定了该疾病的分期标准根据慢性阻塞性肺疾病全球倡议 (GOLD) 标准, 将 COPD 患者分为 A B C 和 D 共 4 级, 分别对应的诊断特征为 : 低风险和症状少低风险和症状多高风险和症状少以及高风险和症状多支气管扩张剂通过松弛气管平滑肌而增加通往肺部的气流量, 是当前治疗 COPD 的首选药物治疗 COPD Prog Pharm Sci Oct Vol. 38 No 年 10 月第 38 卷第 10 期

3 汤森路透 : 聚焦慢性阻塞性肺病治疗药物 785 主要使用 3 类支气管扩张剂, 分别是 β- 肾上腺素激动剂毒蕈碱激动剂和呫吨类, 可单独或联合使用吸入是首选的给药途径, 可减少潜在的全身性副反应的发生除了考虑其他因素外, 治疗方法的选择由该疾病的严重程度决定 GOLD 治疗指南建议 : 在该疾病的任何阶段, 按需使用短效支气管扩张剂以缓解 COPD 症状的恶化 ; 对于中度到极重度 COPD, 则推荐使用一种或多种长效支气管扩张剂和肺功能的康复治疗 ; 对于重度和极重度 COPD 患者, 虽不建议长期使用吸入型糖皮质激素, 但反复加重时则推荐加用 COPD 患者平均每年出现 1 到 2 次加重发作, 程度轻重不一, 可能需要住院严重的急性加重对预后将产生不利影响随着 COPD 严重程度的加剧,22% ~ 43% 患者会在加重住院后 1 年内死亡, 约 36% ~ 49% 患者在 3 年内死亡因此, 减轻病情加重是 COPD 治疗的重要目标建议在 COPD 所有阶段患者均须主动减少风险因素, 如戒烟和接种流感疫苗 2.2 COPD 药品生命周期的管理由于当前对 COPD 的治疗并不能阻止或逆转炎症反应和肺功能的降低, 加之不能充分控制该疾病的加重, 故 COPD 仍是一个巨大的未满足治疗需求的疾病领域但制药公司均将重点放在药品生命周期的管理上, 原因在于与其他疾病领域 ( 如乳腺癌和生殖泌尿系统疾病新药的成功率约为 40%) 相比, 呼吸系统新药的研发成功率较低 (16%) 此外, 每个已获批的呼吸系统药物的研发成本约亿美元, 而用于治疗乳腺癌的新药研发成本为 6.1 亿美元, 治疗泌尿生殖疾病的新药研发成本为 6.35 亿美元由以上因素可见, 尽管对呼吸系统新型候选药的投资加大, 但其进入市场的潜力却有限一条重要策略是将不同种类药物联用, 其中以 LABA/LAMA 组合疗法的市场驱动力最大另一方法就是开发新的配方和给药方便的剂量剂型, 从而提高患者的依从性因此, 在缺乏治愈性治疗的情况下, 对现有药物不断改进, 就有可能在 COPD 市场获得巨大收益目前 COPD 市场上最畅销的 3 大药物 Advair Spiriva 和 Symbicort, 正是成功地运用了以上方法 ( 这 3 个药物的特点及销售数据见表 1 和图 1) 2.3 COPD 市场需求巨大虽已出现潜在新型靶标, 但与 COPD 治疗领域的各种成熟的支气管扩张剂相比, 这些药物还处于早期开发阶段一种方法是减轻参与 COPD 形成和病理生理学发展的炎症机制, 如抑制磷酸二酯酶 - 4(PDE-4) 抑制剂或白介素 Daliresp( 罗氟司特 ) 为 PDE-4 抑制剂中的先导候选药物, 是 2010 年首次推出的新型 COPD 治疗药其他免疫调节剂候选药如 GSK 公司的洛吡莫德 (losmapimod,p38 激酶抑制剂, 处于 Ⅱ 期临床 ) 和 danirixin(cxcr2 拮抗剂, 处于 Ⅰ 期临床 ) 另一种方法是采用干细胞疗法, 如奥西里斯公司的 Prochymal (remestemcel-l), 是一种供体源性骨髓间充质干细胞药物, 现处于 Ⅱ 期临床研发阶段目前用于 COPD 治疗的部分在研新药见表 2 表 2 用于 COPD 治疗的部分在研新药 Table 2 Select new drug classes being investigated in COPD 药物类别在研药物开发公司 p38 激酶抑制剂 losmapimod 葛兰素史克 CXCR2 拮抗剂 danirixin 葛兰素史克可溶性环氧化物水解酶抑制剂 GSK 葛兰素史克选择性糖皮质激素受体调节剂 AZD-7594 阿斯利康 Prochymal 供体源性骨髓间充质干细胞药物奥西里斯 (remestemcel-l) 3 治疗药物 3.1 市场引领者 GSK 公司的 Advair GSK 公司凭借 Advair 引领 COPD 市场, 该药是在欧洲 (1999 年 ) 和美国 (2001 年 ) 上市的首个复方 LABA, 可用于哮喘和 COPD 的治疗该药为 LABA 激动剂沙美特罗和 ICS 氟替卡松的定量复方药, 适用于 COPD 的维持治疗和减轻呼吸系统症状的加重 Advair 最初仅获批用于 COPD 的维持治疗,2007 年 7 月和 2008 年 4 月分别于欧盟和美国修改了其说明书, 增加了减轻病情加重的作用说明 Advair 的竞争前景与其他竞争产品相比,Advair 的主要优势在于使用方便和药效显著 Advair 的多剂量给药装置比 Spiriva 的单剂量给药系统方便得多此外, 在头对头 INSPIRE 研究中, 与 Spiriva 相比,Advair 用药 2 年后重度 COPD 患者的死亡率减少 52%, 生活质 2014 年 10 月第 38 卷第 10 期 Prog Pharm Sci Oct Vol. 38 No. 10

4 786 汤森路透 : 聚焦慢性阻塞性肺病治疗药物量也得到改善据一项回顾性真实环境的观察性试验显示,Advair 的临床疗效和成本均明显优于短效和长效抗胆碱能药物 Atrovent CFC/Atrovent HFA( 异丙托铵 ) 和 Spiriva( 噻托溴铵 ) CONCEPT 研究表明,Advair 的无症状天数平均比 Symbicort 多 24 天, 可见前者使患者的无症状天数增多 2001 年,Advair 以 12.4 亿美元的销售额获得了重磅炸弹的称号,2011 年其销售额达到顶峰为亿美元尽管 GSK 公司的 Advair 是目前 COPD 市场最畅销的药物, 但也即将面临激烈的仿制药竞争, 从而导致其销量下降据 Consensus 预测, 到 2018 年 Advair 的销售额将降至亿美元 ( 见图 1) 涉及 Advair 的化合物专利, 在欧盟于 2013 年到期, 在美国于 2010 年到期 ; 涉及 Advair 给药所用的 Diskus 吸入器装置, 在美国的专利保护仅到 2016 年因其获得批准需要同时满足监管和制造的苛刻要求, 故吸入型药物拥有口服药所没有的市场保护复制完全一致的 Diskus 吸入器装置存在一定难度, 这可能会阻止或延迟其仿制药竞争对手的出现此外, 由于开发吸入型复方药的仿制药缺乏监管的先例, 因此其市场独占权可进一步延长由 FDA 制定的一个涉及 Advair 仿制药的新指南草案, 或可为仿制药公司铺平监管之路该指南仅列出了一个临床前数据要求和一项哮喘短期临床试验 Bernstein 公司的分析师 Tim Anderson 认为这些要求作用不大, 而花旗集团则认为该指南可能会加速 Advair 在美国销售额的下降包括迈兰 ( Mylan) 和辉瑞在内的数家公司均在开发 Advair 仿制药, 预计分别将于 2015 年和 2016 年下半年在欧盟和美国上市有意思的是, 作为 2010 年收购 Oriel Therapeutics 公司的一部分, 山德士 ( Sandoz) 公司除了得到针对哮喘和 COPD 的三个有前景的在研项目外, 该公司还获得了 Oriel 公司的 FreePath 给药系统和 Solis 公司的多次给药干粉吸入器技术因此, 在 Advair 失去专利保护后 Sandoz 公司可能处于重要地位此外, 非 AB 级别的仿制药可能是 Advair 的替代药品, 而不是可取代的同等药品 Advair 的产品延续 :Relovair 和 Anoro Ellipta Advair 仅是 GSK 公司强大的 COPD 产品线中的一员 Relovair 为吸入型 COPD 治疗药物, 是由 LABA 支气管扩张剂三氟甲磺酸维兰特罗和糠酸氟替卡松组成的复方药, 而 Anoro Ellipta (Zephyr) 则由维兰特罗和 LAMA 支气管扩张剂芜地溴铵组成希望在 Advair 仿制药上市后, 这 2 种药可弥补 Advair 销售额的下降与每日用药 2 次的 Advair 相比, 这 2 种药物具有每日用药 1 次的优势, 是 GSK 和 Theravance 两家公司开展呼吸系统疾病治疗药 LABA 的合作项目之一 Relovair 于 2013 年 5 月在美国获批用于 COPD( 包括慢性支气管炎和 / 或肺气肿 ) 患者气流阻塞的长期维持治疗 ( 每日 1 次 ) 和减缓 COPD 病情加重, 预计于 2013 年年底上市该药是获批治疗 COPD 的首个每日 1 次的 ICS/LABA 复方药作为 Horizon 计划的一部分, 两项为期 24 周的头对头研究表明, 与 Advair 相比该药的 0 ~ 24h 加权平均 FEV1 较高, 其中在第 1 项研究中 Relovair 的数据值明显优于 Advair, 在第 2 项研究中 Relovair 的数据值稍有改善预计到 2016 年 Relovair 将取得重磅炸弹称号, 届时其销售额将达亿美元,2018 年将升至亿美元 (Relovair 的销售数据见图 2) Anoro Ellipta 目前正在美国欧盟和日本候批, 该药在美国的目标批准日期定于 2013 年 12 月两项为期 24 周的研究表明, 该复方药的 FEV1 谷值较单用芜地溴铵或维兰特罗及安慰剂明显改善两项设计相似的活性药对照试验结果表明,Anoro Ellipta 的 FEV1 谷值较 LAMA 噻托溴铵有所改善与 Relovair 相似, 预计到 2017 年 Anoro Ellipta 将取得重磅炸弹称号, 据 Consensus 预测 2007 年其销售额为亿美元,2018 年将升至亿美元 (Anoro Ellipta 的销售数据见图 2) GSK 产品管线 : 出类拔萃 GSK 公司拥有广泛的 COPD 产品线, 目前有 9 种在研单药或复方药其中 2 项涉及 Anoro Ellipta 的研究, 正在接受监管部门的审批,1 项处于 Ⅲ 期临床阶段,2 项处于 Ⅱ 期临床阶段, 4 项处于 Ⅰ 期临床阶段芜地溴铵 (Umeclidinium) 是 Anoro Ellipta 的成分之一, 目前正在对其单药或作为与 LABA 和 ICS 三联固定剂量的复方药的一部分进行评价与安慰剂相比, 作为单药的芜地溴铵其 FEV1 谷值 0 ~ 6h 加权平均 FEV1 24h 每个测量时点的序列 FEV1 均明显升高,2013 年 4 月申报后, 该药正接受美国和欧盟的监管审批据 Cortellis 竞争情报的 Consensus 预测, 芜地溴铵的销售额将从 2014 年的万美元升至 2018 年的亿美元由芜地溴铵糠酸氟替卡松和维兰特罗组成的三联复方药, 目前正处于 Ⅰ 期临床阶段 (Umeclidinium 的销售数据见图 2) Prog Pharm Sci Oct Vol. 38 No 年 10 月第 38 卷第 10 期

5 汤森路透 : 聚焦慢性阻塞性肺病治疗药物 Relovair Anoro Ellipta Umeclidinium 销售额 / 百万美元年份图 2 Relovair Anoro Ellipta 和 Umeclidinium 的 Consensus 预测销售额 ( 数据源自 Consensus 竞争情报 ) Figure 2 Consensus sales estimates for Relovair, Anoro ellipta, and Umeclidinium (data is derived from Cortellis for competitive intelligence) 另一种备受关注的产品是 batefenterol, 是由毒蕈碱受体拮抗剂和 β2 受体激动剂构成一个单一分子的新型药物该药正进行一项 Ⅱ 期临床试验和 Ⅱ 期临床补充试验,batefenterol 的平均 FEV1 最高为 168 ml, 沙美特罗 / 噻托溴铵为 103 ml Batefenterol 与丙酸氟替卡松的定量复方药也在进行 Ⅰ 期临床试验, 但其数据尚未公开 3.2 金标准勃林格殷格翰公司的 Spiriva 勃林格殷格翰和辉瑞的同类首个 LAMA 药物 Spiriva 被认为是 COPD 一线维持治疗的金标准该药于 2002 年首次在欧盟上市,2004 年在美国和日本上市, 适用于 COPD 相关支气管痉挛的长期维持治疗 ( 每日用药 1 次 ) 和减缓 COPD 病情加重与 Advair 相似,Spiriva 最初获批用于 COPD 维持治疗, 其临床研究数据显示, 该药改善了患者的肺容量肺功能呼吸困难和运动耐力 UPLIFT 研究取得的阳性结果显示, 所有采用 Spiriva 治疗的 GOLD 患者的加重率和住院率均降低与安慰剂组相比, 4 年期间 Spiriva 治疗组的加重率和年均发病率分别降低 24% 和 28%; 使用支气管扩张剂后其 FEV1 下降率降低肺功能得到持续改善 ( 最晚到第 4 年 ), 但肺功能下降率并无变化当前 GOLD 指南推荐, 每位患者均可使用长效抗胆碱药 ( 包括 Spiriva) 作为一线维持治疗药 Spiriva 采用 2 种装置给药, 一种是已在美国获批的 Handihaler 药粉吸入器, 另一种是已在欧洲获批的 Soft Mist 软雾吸入器, 后者是一种无推进剂的新一代吸入器 Spiriva 的同类首个地位造就了其强大的市场壁垒和品牌忠诚度自上市以来,Spiriva 迅速占据了一定市场份额,2006 年以亿美元的销售额荣获重磅炸弹称号,2012 年的销售额升至亿美元到 2005 年, 该药已成为全世界处方量最大的 COPD 维持治疗药物 ; 据勃林格殷格翰称, 目前 Spiriva 仍稳居第一的位置, 其累积使用量已超过 31 亿患者 2012 年该药是勃林格殷格翰公司最畅销和最重要的药物,2011 年其年销售额增加了 13%(Spiriva 的销售数据见图 1) Spiriva 的竞争前景抗胆碱药竞争产品 Atrovent( 异丙托溴铵 ) 和 Combivent( 异丙托溴铵 + 硫酸沙丁胺醇 ) 每日给药 4 次,Advair 和 Symbicort 每日给药 2 次, 而 Spiriva 每日给药 1 次, 后者具有使用方便的优势此外, 与 Atrovent 和 LABA( 沙美特罗福莫特罗和茚达特罗 ) 相比,Spiriva 能明显改善 FEV1 谷值峰值和均值 ( 最高 12%), 且比 Atrovent 更有效地减少使用抢救性支气管扩张剂但如前所述, 在头对头 INSPIRE 试验中, 与 Spiriva 相比,Advair 组死亡率降低更多生活质量改善更大此外, 诺华公司的 Tultra-LABA Onbrez Breezhaler, 对中到重度 COPD 患者的症状缓解和生活质量改善至少与 Spiriva 等效, 且有起效快的优势艾美罗和森林实验室制药公司的 LAMA Tudorza Pressair ( 阿地溴铵 ) 也对 Spiriva 构成竞争与其他长效支气管扩张剂 ( 包括金标准 Spiriva) 相比, 利用艾美罗公司给药方便的 Genuair 吸入器的 Tudorza Pressair, 对改善中重度 COPD 患者的 FEV1 健康状况使用抢救药物及日间呼吸困难评分的疗效相当 2014 年 10 月第 38 卷第 10 期 Prog Pharm Sci Oct Vol. 38 No. 10

6 788 汤森路透 : 聚焦慢性阻塞性肺病治疗药物 Spiriva 在给药频次 ( 每日给药 1 次 ) 上与 Tudorza Pressair ( 每日给药 2 次 ) 相比具有优势, 但 Tudorza Pressair 具有起效快的优点, 后者在给药 15min 后就具有明显的支气管扩张及心血管安全性改善作用由于这些特点使 Tudorza Pressai 从 Spiriva 夺得部分市场份额, 后者的抗胆碱能不良反应发生率较高此外, 在 Ⅲ 期头对头研究中, 分别有 79.1% 和 20.9% 患者表示倾向使用 Genuair 和 HandiHaler 药粉吸入器,Genuair 吸入器报告的出错率明显较少 (10.5% vs 26.7%), 可见 Genuair 比 HandiHaler 吸入器更好艾美罗公司还研发阿地溴铵 (Tudorza Pressair 中的活性成分 ) 和 LABA 定量复方药 LAS-40464, 从而扩展到单药治疗控制不佳的 COPD 患者据 Cortellis 竞争情报的 Consensus 预测, 2012 年 Tudorza Pressair 销售额为万美元,2018 年将升至亿美元 ;LAS 的销售趋势类似, 2013 年其销售额为万美元,2018 年将升至亿美元 Spiriva 的安全性一项对随机对照试验的 meta 分析显示, 通过 Respimat 输药装置使用 Spiriva 的患者与使用安慰剂的患者相比, 其死亡风险增加 52%, 自该数据发布后,Spiriva 的安全性问题即备受关注据推测, 该软雾吸入器给予的药物浓度超过预期, 因此可能会增加死亡风险勃林格殷格翰公司则不认同此结论, 称该公司已评估了患者数据的水平, 且在整体分析后 Respimat 输药装置的致死率并不具有统计学上的显著性该公司已启动 TIOSPIR 试验, 这项例患者参与的头对头疗效和安全性研究显示, 使用 Respimat 与 Handihale 装置吸入 Spiriva 一样安全但通过 Respimat 输药装置使用 Spiriva 的安全性存在不确定性, 对其销量可能产生负面影响, 可能会影响该软雾吸入装置在美国的审批欧洲药品质量及健康管理局已发布指南, 建议伴有明确心律不齐的患者应谨慎使用 Spiriva Respimat, 且不应超出说明书所示的每日推荐剂量 Spiriva Respimat 于 2008 年 1 月在美国递交了申请, 但 FDA 于 2008 年 9 月发出完整答复函要求增加更多数据辉瑞公司称在完成既定试验后, 将提交完整答复若 TIOSPIR 试验的数据证实, 使用 Spiriva Respimat 的患者死亡风险增加, 则对 Spiriva 的销售产生不利影响, 但将利于 Advair 的销售此外,TIOSPIR 试验的结果对勃林格殷格翰公司呼吸系统药物研发管线具有重要意义, 因为包括奥达特罗 + 噻托溴铵定量复方药也使用 Respimat 软雾吸入器 Spiriva 的联用 GOLD 指南推荐, 不同作用机制的长效支气管扩张剂可联合使用 Spiriva 可能作为辅助治疗药物用于目前使用 LABA/ ICS 复方药一线维持治疗的患者及 COPD 急性严重发作的患者因此勃林格殷格翰公司通过开发由 Spiriva 衍生的定量复方药, 可能扩大其在 COPD 市场中的份额该公司目前正开发的 β 肾上腺素受体拮抗剂奥达特罗 (olodaterol) 和 Spiriva 中的活性成分噻托溴铵组成的定量复方药, 可用于 COPD 的辅助治疗此外,Spiriva 作为辅助治疗药物可改善口服磷酸二酯酶抑制剂 PDE4 Daliresp( 罗氟司特,roflumilast) 的疗效 HELIOS 试验结果显示, 与 Daliresp + 安慰剂组相比,Spiriva+ Daliresp 组的 COPD 患者在使用支气管扩张剂之前和之后的 FEV1 值均较高 ( 分别为 80 ml 和 91 ml),copd 加重率较低 ( 分别为和 0.342) 联合方案为 Spiriva 控制不佳的患者提供了一个治疗选择, 有望保住其 COPD 的市场份额 3.3 市场后来者阿斯利康和安斯泰来制药公司的 Symbicort 阿斯利康和安斯泰来制药公司的 Symbicort 是由 ICS 布地奈德和 LAMA 去水富马酸福莫特罗组成的吸入型定量复方药, 已在美国 (2009 年 ) 欧盟(2003 年 ) 和日本 (2012 年 ) 上市, 用于 COPD( 包括慢性支气管炎和肺气肿 ) 患者气流阻塞的维持治疗关键性 6 个月和 12 个月的 SHINE 和 SUN 试验结果显示, 经 Symbicort 治疗的中到极重 COPD 患者的肺功能较单用布地奈德和福莫特罗或安慰剂明显改善 ;Symbicort 福莫特罗和安慰剂的给药前平均 FEV1 较基线分别改善 10.8% 7.2% 和 2.8% 除美国外多数地区通过 Turbuhaler 干粉吸入器使用 Symbicort 治疗 COPD, 美国则通过加压定量吸入器给药一种治疗 COPD 的 Symbicort 呼吸驱动干粉吸入器正在美国进行 Ⅲ 期开发, 预计将于 2014 年上半年申报 Symbicort 的竞争前景尽管 Symbicort 进入 COPD 市场较晚, 但其销售额却在稳步增长 2005 年 Symbicort 以亿美元的销售额获得重磅炸弹的称号, 2012 年其销售额升至亿英镑不断有患者从单药 ( 布地奈德 ) 换为 Symbicort, 助其销售量不断增长 Symbicort 设定的专利期为中等期限, 在美国欧盟和日本涉及 Symbicort 的专利将分别于和 2018 年到期, 涉及 pmdi 吸入装置的专利将分别于和 2019 年到期但数家仿制药制造商上诉后, 涉及 Symbicort 的几项欧盟专利被撤销, 减弱了该药在相关地区的专利保护此外, 多个欧盟主要市场的独占权均于 2010 年 8 月到期仿制药巨头梯瓦 (Teva) 公司于 2013 年 1 月递交了布地奈德福莫特罗 Spiromax 的上市申请, 该药为 Symbicort 的等效仿制药, Prog Pharm Sci Oct Vol. 38 No 年 10 月第 38 卷第 10 期

7 汤森路透 : 聚焦慢性阻塞性肺病治疗药物 789 采用 Spiromax 装置给药梯瓦公司称, 其公司的产品与 Symbicort Turbuhaler 具有生物等效性 Consensus 预报数据显示, 面对潜在的仿制药威胁, 预计到 2018 年 Symbicort 的销售额将降低超过 10%, 降至亿美元与 Advair 和 Spiriva 不同的是,Symbicort 未获批用于 COPD 相关呼吸系统症状的加重 ;Symbicort 说明书上建议急性症状应使用吸入型短效 β2 激动剂 ( 如沙丁胺醇 ) 治疗与定量复方药 Advair 和 Spiriva 相比, 病情加重时需要使用第 2 种药物这给患者带来不便但 Symbicort 同时适用于慢性支气管炎和肺气肿, COPD 患者可广泛使用本品, 而 Advair 和 Spiriva 则仅适用于慢性支气管炎与 Advair 一样, 每日给药 2 次的 Symbicort 没有每日给药 1 次的 Spiriva 方便 Symbicort 的安全性和疗效与 Advair 相当但阿斯利康公司 2013 年上半年发布的一项例受试者参与的为期 10 年 PATHOS 现实环境初级保健研究数据显示, Symbicort 具有潜在优势与 Advair 相比, 每年 Symbicort 使中到重度 COPD 加重率和相关住院率分别降低 26% 和 29% 除了与领先市场的 Advair 和 Spiriva 竞争之外, Symbicort 还要与 GSK 公司的上市新药 Relovair 竞争阿斯利康收购珀尔制药加强 COPD 产品线阿斯利康公司于 2013 年 7 月收购了珀尔 (Pearl) 制药公司, 弥补了其在 COPD 产品线上缺乏 LABA/LAMA 定量复方药的不足珀尔公司专注于治疗呼吸系统疾病的双联和三联定量复方药的开发该公司先导产品 PT-003 为 LAMA 格隆溴铵和 LABA 福莫特罗的复方药, 采用氢氟烷定量吸入器 (HFA- MDI) 给药一项在 COPD 患者中进行的 Ⅱ 期试验显示, 与安慰剂相比,PT-003 可改善晨间和夜间呼气峰流速, 且减少抢救性沙丁胺醇的使用另一项 Ⅱ 期试验中与 Spiriva 相比,PT-003 在用药前和用药后 2h 对支气管的扩张作用较好, 且第 7 天对吸气能力也有明显改善作用但 PT-003 每日用药 2 次, 且比竞争对手诺华葛兰素史克勃林格殷格翰森林制药和艾美罗公司的 LABA/LAMA 定量复方药入市晚, 可能处于不利地位据 Cortellis 竞争情报预计, PT-003 的销售额将从 2016 年的 8580 万美元增至 2018 年的亿美元珀尔公司另一在研药 PT-010, 是由 LAMA 格隆溴铵 LABA 富马酸福莫特罗和 ICS 莫米松 (mometasone) 组成的三联定量复方药, 拟用作 COPD 的潜在治疗, 阿斯利康公司计划加速使其尽快进入 Ⅱ 期临床研究据贝伦贝格银行 (Berenberg Bank) 称,PT-010 可能是继 GSK 公司后第 2 个上市的三联定量复方药, 因此在收购了珀尔公司后阿斯利康可能成为上升势头最猛的公司除了关键候选药的后期临床开发外, 阿斯利康还获得了珀尔公司的吸入器和新型共混悬制剂技术, 后者使多孔颗粒在 HFA 喷射剂中形成稳定的混悬物, 能让阿斯利康对现有疗法联用和开发新型疗法据阿斯利康的 CEO Pascal Soriot 称, 结合已上市的组合产品 ( 如 Symbicort) 及强劲的研发管线, 此次收购将使其能够在横跨整个 COPD 哮喘范畴内, 为患者医生及纳税人提供进一步的独特治疗方案 3.4 诺华公司的支气管扩张剂脱颖而出诺华公司的 Arcapta Neohaler(ultra-LABA 茚达特罗 ) 是在美国获批的首个用于每日 1 次 COPD 维持治疗的吸入型 LABA 据诺华公司称, 与市场上现有的其他 COPD 维持治疗药不同,Arcapta Neohaler 可持续维持长达 24h, 首次给药后便迅速起效每日用药 1 次的吸入型制剂 LAMA 格隆溴铵 Seebri Breezhaler, 与诺华公司已上市的 COPD 药物组合形成竞争尽管 Cortellis 竞争情报的 Consensus 数据预测, 无论是 Arcapta Neohaler 还是 Seebri Breezhaler, 可能都无法达到 Advair Spiriva 和 Symbicort 这 3 大当前热销 COPD 治疗药物的销售水平, 但这些药物的销量注定还是会稳步增长据预测, 2013 年 Arcapta Neohaler 和 Seebri Breezhaler 销售额分别达到 1.99 亿和万美元,2018 年将升至亿和 5.73 亿美元诺华公司凭借 2 种茚达特罗的研究性药物, 即 Ultibro Breezhaler(QVA-149; 茚达特罗 + 格隆溴铵 ) 和 QMF-149( 茚达特罗 + 莫米松 ), 也参与到快速发展的 LABA/LAMA 复方药市场的角逐 Ultibro Breezhaler 在欧盟和日本已获推荐批准用于 COPD 的维持治疗, 计划于 2014 年在美国递交该药的适应证相关报表诺华公司的第 2 种 LABA/LAMA 复方药可能会在 GSK 公司的 Anoro Ellipta 上市之后上市据 Consensus 数据预测,Ultibro Breezhaler 的市场前景较乐观, 其 2014 年的销售额将为亿美元,2018 年将升至亿美元 QMF-149 预计于 2016 年递交申请报表,Consensus 数据预测其 2018 年的销售额为亿美元诺华公司正致力于开发吸入型 COPD 产品组合药物, 采用每日给药 1 次的干粉吸入剂 Breezehaler 装置给药诺华公司通过旗下子公司 Sandoz 和 Vectura 公司之间展开合作, 也在争取进入 COPD 领域 Vectura 公司的研发线上有 2 种 COPD 仿制药 (VR-315 和 VR- 632), 可作为与 Sandoz 联营的一部分这 2 种产品的研发状态尚未披露, 但 Vectura 公司称其将会同 Symbicort 和 Advair 等复方药展开竞争 2014 年 10 月第 38 卷第 10 期 Prog Pharm Sci Oct Vol. 38 No. 10

8 790 汤森路透 : 聚焦慢性阻塞性肺病治疗药物 4 结论一吸入型支气管扩张剂成为 COPD 治疗药物的主流, 其能缓解症状, 但无法治愈该病 COPD 患病率较高, 加之需要长期治疗, 令该市场有利可图依据老年人群日益庞大的人口基数及吸烟等促发因素的存在, 该类药物的中期销售预告也提示未来几年情况仍将如此 COPD 的创新治疗仍困难重重与乳腺癌等疾病领域相比, 呼吸系统药物的研发成功率不到 50%, 但每种获批药物的投资成本却翻倍因此, 制药公司都致力于 COPD 药品生命周期管理, 在当前治疗基础上进一步改进改进方法包括定量复方药新型制剂和各种剂量, 改善疗效, 方便患者使用三大支气管扩张重磅炸弹级药物葛兰素史克的 Advair 辉瑞的 Spiriva 和阿斯利康的 Symbicort 都是药品生命周期管理方法的体现, 就销售额而言这三者正统领着市场领先市场的 Advair 2016 年将第一个失去专利独占权而面临潜在的仿制药竞争葛兰素史克拥有强大的呼吸系统治疗产品管线, 预计可通过 Relovair Anoro Ellipta 以及可能很快上市的双联和三联定量复方药的销售, 对抗日益严峻的竞争辉瑞和阿斯利康公司也在采取与葛兰素史克类似的方法以保住其 COPD 市场份额虽然已有潜在新型靶标出现, 但这些药物还处在开发的早期阶段吸入型 LABA/ICS 定量复方药短期之内将仍是 COPD 治疗领域的主力军第二部分 : 市场运营 5 交易亮点据 Cortellis 竞争情报的交易报道显示, 自 1990 年代初以来与 COPD 相关交易数量已超过 350 宗这一部分将回顾多个已上市 COPD 治疗药物的授权许可情况, 以及用于该适应证的一些有前景的重要治疗性候选药, 这些内容已在 Cortellis 竞争情报中有所提及本部分还将关注其中重要的高额交易, 旨在增加读者对 COPD 市场的深入了解 5.1 合作交易反映 GSK 公司主导 COPD 市场 Advair 目前 GSK 公司借助沙美特罗和氟替卡松定量复方药 Advair 在 COPD 市场仍处于支配地位, 该药 2012 年销售额高达 80 亿美元但预计 2018 年其销售额将降至 53 亿美元, Advair 面临着来自仿制药和新型药物的严峻挑战尽管如此, 自 2000 年上市以来, Advair 销售额与日俱增, 且多个特定地区的大型公司与 GSK 展开了广泛的合作 ( 见表 3) 表 3 与 GSK 公司 Advair 已建立的合作伙伴 Table 3 Partnerships established for GSK s Advair 许可公司合作公司地区交易起始时间交易额 * / 美元 GSK Almirall Prodesfarma 西班牙 1995 年 12 月未披露 GSK UCB 德国 2000 年 8 月未披露 GSK Mitsubishi Tanabe Pharma 日本 2009 年 2 月未披露 GSK Hanmi 朝鲜 2009 年 5 月未披露 GSK FAES Farma 西班牙和葡萄牙 2009 年 12 月未披露 Dong-A GSK 韩国 2010 年 5 月 1.15 亿美元 * 依据交易主要条款的所有里程碑付款得出的近似值第一个与 GSK 合作的重要公司许瓦兹制药 (Schwarz Pharma, 现称 UCB SA), 于 2000 年 8 月获得了 Atmadisc 在德国的上市权随后西班牙最大的跨国公司 Almirall Prodesfarma 于 2008 年 12 月获得了该药在西班牙的销售权, 之后于 2009 年 2 月与日本的 Mitsubishi Tanabe Pharma s (MTP) 公司签订合作推广协议,2009 年 5 月韩国 Hanmi 制药公司取得 Advair Avamys 和 Flixonase 的共同销售权,2009 年 12 月 FAES Farma 公司获得该药在西班牙和葡萄牙的共同销售权但与 MTP 和 Hanmi 公司的协议分别将于 2010 年 7 月和 11 月底终止 2010 年当营业收入达 80 亿美元时, 另一家市场巨头 Dong-A 公司决定进军该领域,5 月份签订了 1.15 亿美元的协议以共同完成用于初级保健的某些产品在韩国市场的推广作为回报,GSK 公司给予 Dong-A 公司万英镑 ( 约亿美元, 占该公司股份的 9.9%) 的投资股权 2010 年 8 月,GSK 公司 4 大处方药已成为该交易的一部分, 其中一种是阿德福韦 Prog Pharm Sci Oct Vol. 38 No 年 10 月第 38 卷第 10 期

9 汤森路透 : 聚焦慢性阻塞性肺病治疗药物 791 酯 (Hepsera) 2011 年 2 月, 又确认加入其他 11 种产品, 包括 Seretide (Advair) Avamys Vaxar Avodart 和 Zeffix 目前该交易还没有达成结束条款, 两家公司仍在商讨相关成交条件和批准意见, 尚未报道称此交易已结束 Relovair 在 GSK 的产品线中含维兰特罗的氟替卡松复方药, 目前已在加拿大和美国获批上市用于治疗 COPD Relovair 将于 2013 年第 3 季度在美国上市, 预计其在 2013 的销售额为 4200 万美元,2018 年将升至 18 亿美元 Relovair 作为 Beyond Advair 联合 ( 现为 Horizon 合作 ) 的一部分,Theravance 和 GSK 两家公司于 2002 年签订了针对呼吸系统疾病的 4 种长效 β 激动剂的相关协议 GSK 公司将利用其给药输送技术, 开发和上市一种或多种单药和 ( 或 ) 与 ICS 联合的复方药, 且拥有这些药物的全球独家生产权和上市权若 Theravance 公司的候选药由 GSK 成功研发并上市, 则 GSK 公司还会支付万美元预付款, 对 Series E Theravanc 优先股权投资万美元以及最多达 4.95 亿美元的里程碑付款, 其中 1.5 亿美元是根据其销售目标而定因 GSK 公司的化合物其将得到最高达 2.2 亿美元的监管费和上市里程碑付款当任何一种候选药年度净销售额增至 40 亿美元左右,Theravance 公司将收取百分之十几的提成, 而若达到 60 亿美元左右, 则提成将为百分之几截至 2004 年底,Theravance 公司已从 GSK 公司获得万美元的里程碑付款, 涉及产品包括 GSK GSK ( 米维特罗 ) GSK GSK 和 GSK (Theravance 候选药 ) GSK GSK GSK 和 GSK (GSK 发现的化合物 ) 2007 年底,GSK 公司重新将精力集中在 Ⅲ 期化合物 GW ( 维兰特罗 ) 和先导 ICS 复方药 ( 可能是 Relovair), 届时, Theravance 公司共将获得万美元的预付款和里程碑付款到 2011 年 2 月, 这宗交易还涉及 Zephyr (Anoro Ellipta), 该药为毒蕈碱乙酰胆碱受体 (machr) 拮抗剂 GSK (umeclidinium) 和维兰特罗的吸入型复方药 2013 年 5 月 GSK 公司从 SkyePharma 公司获得技术授权, 用以研发 Relovair 等呼吸系统药物的给药装置, 因而 SkyePharma 公司将获得首付款追加付款及较低的个位数提成佣金, 且在每种化学药品相关专利保护期内每年获得最高不超 300 万英镑 ( 约 460 万美元 ) Zephyr 同 Relovair 一样, Zephyr 也是与 Horizon 公司合作研制, 但该药是维兰特罗和芜地溴铵复方药该候选药已在日本美国和欧盟申报, 预计在 2013 年上市当年的销售额为 11 亿美元,2018 年将达到 20 亿美元目前 Horizon 公司的联合硕果累累, 在 COPD 领域造就了 2 个潜在市场领导者这 2 个产品构成了 Theravance 公司的运营基础, 虽然 2012 年 1 月结束了与 Astellas 推出抗生素替拉凡星这起 2.36 亿美元的合作, 但其联合的需求依然强劲 5.2 GSK 公司之外 : 其他 COPD 主导治疗 Spiriva 与 Advair 同样面临预期销售额下降的 COPD 治疗药物是勃林格殷格翰公司的 Spiriva 该毒蕈碱 M3 和 M1 受体拮抗剂销售额预计将从 2012 年的 45 亿美元降至 2015 年的 38 亿美元与 Advair 抢占市场份额的持久战开始之前,Spiriva 就受到辉瑞公司的关注 2001 年 4 月, 该药在欧洲报批之前 1 天, 即在 2002 年其上市前, 勃林格殷格翰与辉瑞签署了全球长期联合营销协议, 但未披露具体财务条款 Symbicort 阿斯利康公司的 Symbicort 是 COPD 市场份额有力竞争者, 该定量复方药含有氟替卡松和布地奈德与该领域所有重要药品一样, Symbicort 销售额也将会降低, 预计将从 2012 年的 35 亿美元降至 2018 年的 31 亿美元 2009 年 8 月安斯泰来制药公司以包括 30 亿日元 ( 约万美元 ) 的预付款, 以及达到销售目标和批准更多适应证时最高 55 亿日元 ( 约万美元 ) 的里程碑付款获得了该药在日本的共同推广权, 提示该药的投资回报将高达数十亿美元 ( 见表 4) 表 4 当前和潜在的部分 COPD 重磅合作 Table 4 Selected partnerships for current and potential COPD blockbusters 药物许可公司合作公司交易起始时间交易额 * / 美元斯基制药 2003 年 5 月 930 万 Relovair 葛兰素史克治疗先锋制药 2002 年 11 月 7.65 亿 Zephyr Spiriva 勃林格殷格翰辉瑞 2001 年 4 月未披露 Symbicor 阿斯利康安斯泰来 2009 年 8 月万 * 依据交易主要条款的所有里程碑付款得出的近似值 2014 年 10 月第 38 卷第 10 期 Prog Pharm Sci Oct Vol. 38 No. 10

10 792 汤森路透 : 聚焦慢性阻塞性肺病治疗药物 5.3 其他高额交易让市场焕发新生 2007 年 Argenta Discovery 和阿斯利康达成协议, 共同发现和改进治疗 COPD 的支气管扩张剂, 如 LAMA( 包括 AZD-8683) 和双重毒蕈碱 /β2 激动剂 (MABA, 包括 AZD-2115) Argenta 公司将获得万美元的首付款及科研经费和里程碑付款, 总价值约为 5 亿美元外加销售提成 Argenta 将这些经费用于其自主研发的呼吸类抗炎药进入临床开发据报道, 因尚未披露的原因 LAMA MABA 和 AZD-8683 已中止开发了一段时间但 AZD-2115 仍在阿斯利康的计划之中, 该公司计划将 Ⅱ 期候选药与同处于 Ⅱ 期研发阶段的选择性糖皮质激素受体激动剂 (SEGRA) AZD-5423 合成吸入型定量复方药进行开发除与 Theravance 公司合作外, 在 COPD 领域 GSK 公司还与 FivePrime 公司达成价值达 3.62 亿美元的合作协议 2010 年 8 月始 GSK 公司可使用 FivePrime 公司的分泌蛋白和跨膜转运受体蛋白库用以开发少肌症恶液质和其他肌肉骨骼疾病的治疗方法,2012 年 4 月 GSK 公司还从其顽固性哮喘和 COPD 库获得了多达 6 个项目的独家访问权, 其中一个先导物 FPA-126 为一种 IL-27- 靶向抗体, 现处于临床前开发阶段作为 4 月份的该项协议的一部分,GSK 还将拥有授权的全球独家经营权, 未来 4 年 FivePrime 将获得首付款 GSK 购买 FivePrime 的股权费及研究经费共达万美元, 潜在方案运作费及里程碑付款最高亿美元, 以及各 GSK 授权药物的分层全球提成 Sepracor( 现为 Sunovion) 和 Nycomed 两家公司在 2008 年 1 月达成了涉及 3 种环索奈德制剂的价值达 4.3 亿美元的合作协议 Sepracor 公司希望获得 Nycomed 公司麾下的环索奈德的美国独家开发权和商业权, 且将口服气雾剂哮喘治疗药 Alvesco( 目前已在爱沙尼亚注册用以治疗 COPD) 和鼻腔吸入型过敏性鼻炎治疗药 Omnair 加入其中, 以拓展环索奈德类产品的研发管线 Nycomed 公司将获得 1.5 亿美元的首付款, 药品成功上市后外加 2.8 亿美元里程碑付款和销售提成 Nycomed 获得美国以外的涉及环索奈德的所有权利, 包括涉及 Sepracor 的研发管线的扩展和附加产品 Sepracor 公司于 2008 年 5 月将另一个 COPD 治疗药环索奈德 / 阿福特罗复方药加入该产品线 Galapagos 和罗氏两家公司于 2010 年 1 月达成全球性的长期合作, 利用 Galapagos 公司的靶向发现平台, 发现和开发针对 COPD 靶标的小分子罗氏公司将拥有各授权项目的独家经营权以及研制靶标抗体的选择权 Galapagos 公司将获得 600 万欧元 ( 约 900 万美元 ) 研究启动资金, 以及超过 4 亿欧元 ( 约 5.91 亿美元 ) 的里程碑付款及销售提成 2010 年 5 月该项合作协议进一步拓展, 加入了更多抗体靶标, 用以研发核酸和 ( 或 ) 氨基酸类化合物 ( 包括 sirna), 故里程碑付款总额将升至 6.5 亿欧元 ( 约亿美元 ) Galapagos 公司于 2010 年 12 月获得了 350 万欧元 ( 约 450 万美元 ) 里程碑付款, 同时修订了该协议, 加入纤维化靶标和药物的发现, 但该协定中有关这部分的内容因战略原因于 2013 年 3 月终止罗氏公司将为 2012 年完成的合作支付 575 万欧元 ( 约 750 万美元 ), 而 Galapagos 公司则重新获得纤维化检测和靶标的全球所有权 6 结论二 COPD 市场竞争激烈, 多家公司均在争夺市场份额该领域的一些重磅炸弹药的销售额已达到十亿美元级别, 包括 GSK 公司的 Advair 阿斯利康公司的 Symbicort 和勃林格殷格翰公司的 Spiriva 其他公司为了占得一席之地也不惜重金投入该类药的研发 Advair 上市伊始, 便成为众多大型医药公司营销协议的焦点阿斯利康公司的 Symbicort 也因与另一家市场巨头安斯泰来公司的共同推广而受益匪浅同样, 与辉瑞公司的共同推广协议也让 Spiriva 获益良多随着新型治疗产品的上市, 以上药物的预测销售额的下降预示其产品的生命周期将受到威胁 GSK 公司尚有另一个称为 Relovair 的氟替卡松和维兰特罗复方药, 预计其销售额很可能达到十亿美元, 以期缓解这一冲击 GSK 公司对发现阶段研究的重金投入, 仍将领衔这一治疗领域, 其他如阿斯利康公司与 Argenta 公司合作开发 AZD-2115,Sepracor 公司及其在美国经销商 Nycomed 公司合作开发环索奈德制剂, 罗氏公司和 Galapagos 公司也制定了相关合作开发计划 COPD 仍将呈现十分激烈的竞争格局, 多家市场巨擘都在抢夺市场份额, 并与其他医药巨头合作争夺市场空间, 特别是氟替卡松复方制剂将成为关注焦点针对 COPD 治疗的仿制复方药领域可能会有更多的投资及合作编者注 : 本文来源于 2013 年第 3 季度数据, 发布于 2013 年 11 月 Prog Pharm Sci Oct Vol. 38 No 年 10 月第 38 卷第 10 期

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