长效支气管舒张剂, 包括长效 β 2 - 受体激动剂 (LABA) 和长效抗胆碱能受体拮抗剂噻托溴铵, 是 COPD 管理中维持治疗的一线推荐药物 [1] 然而, 这类药物可能会导致心脏相关并发症, 包括快速性心律失常和冠状动脉机能不全等迄今为 [2 ~ 止, 关于两者的安全性比较结论仍不明确 5

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育块燕
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1 [ 论著 COPD ] COPD 长效支气管舒张剂初始治疗发生心肺不良事件的风险一项基于人群的相对安全性研究 Samy Suissa, PhD; Sophie Dell Aniello, MSc; and Pierre Ernst, MD 背景长效支气管舒张剂, 包括长效 β 2 - 受体激动剂 (LABA) 和抗胆碱能药物噻托溴铵, 均被推荐作为 COPD 的初始维持治疗药物迄今为止, 关于这两种长效支气管舒张剂的研究规模十分有限, 且在心血管脑血管和肺部不良事件的相对风险方面结果仍存有争议此外, 对于初始治疗时 ( 也是受试者处于心肺不良事件风险较高的时间窗 ) 的信息目前仍知之甚少方法我们选取年期间来自英国临床实践研究数据链中初始使用长效支气管舒张剂且年龄在 55 岁以上的患者作为研究队列通过高维度倾向评分和先前吸入性糖皮质激素的使用情况这两方面, 对初始应用噻托溴铵治疗的患者及初始应用 LABA 治疗的患者进行逐一匹配所有患者的随访时间为 1 y, 观察急性心肌梗死中风心力衰竭心律失常和肺炎等不良事件的发生情况结果共入组例噻托溴铵作为初始治疗的患者以及例 LABA 作为初始治疗的患者, 其中大部分患者为单一支气管舒张剂与吸入性糖皮质激素联合治疗相较于 LABA 作为初始治疗, 噻托溴铵作为初始治疗相关的急性心肌梗死风险比为 1.10 (95%CI 0.88 ~ 1.38), 中风的风险比为 1.02 (95%CI 0.78 ~ 1.34), 心律失常的风险比为 0.81 (95%CI 0.60 ~ 1.09), 以及心力衰竭的风险比为 0.90 (95%CI 0.79 ~ 1.02) 噻托溴铵作为初始治疗的肺炎发病率明显偏低 ( 风险比为 0.81; 95%CI 0.72 ~ 0.92) 结论以噻托溴铵作为 COPD 初始治疗药物与以 LABA 作为初始治疗相比, 并不会在治疗的第 1 年内增加心血管不良事件发生的风险而使用 LABA 作为初始治疗发生肺炎的风险更高, 可能是由于在实际应用中吸入的糖皮质激素残留在 LABA 吸入器中所致英文原件请参阅 CHEST 2017;151(1):60 67 缩略语 CPRD = 临床实践研究数据链 ; HDPS = 高维度倾向评分 ; HES = 医院事件统计数据库 ; HR = 风险比 ; ICS = 吸入性糖皮质激素 ; LABA = 长效 β 2 - 受体激动剂 ; MI = 心肌梗死 From the Centre for Clinical Epidemiology (Drs Suissa and Ernst and Ms Dell Aniello), Lady Davis Institute Jewish General Hospital; Department of Epidemiology and Biostatistics (Drs Suissa and Ernst), McGill University; Montreal, QC, Canada. This research was funded in part by grants from the Canadian Institutes of Health Research, Canadian Foundation for Innovation, and Boehringer-Ingelheim. Dr Suissa is the recipient of the James 360

2 长效支气管舒张剂, 包括长效 β 2 - 受体激动剂 (LABA) 和长效抗胆碱能受体拮抗剂噻托溴铵, 是 COPD 管理中维持治疗的一线推荐药物 [1] 然而, 这类药物可能会导致心脏相关并发症, 包括快速性心律失常和冠状动脉机能不全等迄今为 [2 ~ 止, 关于两者的安全性比较结论仍不明确 5] 目前已有一些观察性研究和随机试验分析了噻托溴铵与 LABA 的安全性, 但关于两者的安全性差别目前尚无定论, 一些研究认为两者应用时在心血管或脑血管不良事件方面没有差异 [6], 也有研究发现噻托溴铵应用时不良事件发生比率高 [7,8], 而另一些研究发现 LABA 应用时不良事件发生比率高 [9] 究其原因, 大多数研究所包含的样本量过 [6 ~ 少 8,10], 甚至是最大的随机试验也存在样本量不足的问题 [11], 此外, 评估心血管风险的随访时间过短 [9,10] 此外, 一些随机试验存在部分患者在随机化之前就已经使用长效支气管舒张剂, 例如在噻托溴铵预防 COPD 急性加重的研究 (POET- COPD) 中, 有 82% 的患者在入院前就已经使用了长效支气管舒张剂 [8,10,11] 所以这类研究的患者属于已有治疗经历, 无法提供初始治疗的数据, 而初始治疗时是患者最易受到心肺不良事件影响的阶段观察支气管舒张剂对心脏的影响研究最需要关注的是初始治疗阶段, 因为治疗开始时存在交感神经和副交感神经的调节变化, 最易发生心肺不良事件故对于 COPD 起始治疗使用 LABA 或噻托溴铵在心血管和肺的不良事件发生风险方面存在怎样的差异目前仍属未知我们的研究是基于真实世界的大样本人群的临床数据, 评估了 COPD 初始治疗中应用噻托溴铵或 LABA 在急性心肌梗死 (MI) 中风心力衰竭心律失常以及肺炎发生等方面的相对安全性差异方法数据来源本研究的数据取自英国一个初级保健数据库的临床实践研究数据链接 (CPRD) 的数据, 共包含来自 600 多个临床研究中心超过万人初级诊疗病历的登记资料由经过严格规范培训的全科医生使用 Read 临床分类法来记录患者的医疗信息, 包括人口统计学数据生活方式和医学诊断等诸多方面, 并通过英国处方核定权威字典自动录入处方信息, CPRD 数据也可以关联医院事件统计数据库系统 (HES) 并获取住院信息资料关于药物应用和诊断的记录信息也经过验证, 以确保数据质量的可 [12 ~ 靠 14] 研究设计基础队列由新使用长效支气管舒张剂的患者 (LABA 或噻托溴铵 ) 组成, 时间范围从 2001 年 1 月 1 日 ( 噻托溴铵于其后 1 y 进入英国市场 ) 到 2012 年 8 月 31 日队列研究中的所有患者在正式确定新药物使用前至少需要有 2 y 的病史记录资料我们的研究除外了首次应用年龄在 55 岁以下的患者, 以增加 COPD 诊断的可靠性此外, 在同一天同时使用两种支气管舒张药的患者也被排除在外 McGill Professorship award. The sponsors were not directly involved in the design and conduct of the study; the collection, management, analysis, and interpretation of the data; or the preparation, review, or approval of the manuscript. Boehringer Ingelheim was invited to comment on the study protocol and the manuscript. Modifications resulting from comments were made independently by the authors on the basis of scientific and editorial merit. CORRESPONDENCE TO: Samy Suissa, Centre for Clinical Epidemiology, Jewish General Hospital, 3755 Cote Ste-Catherine, H-461, Montreal, QC, Canada H3T 1E2; samy.suissa@mcgill.ca 361 论著 CHEST 中文版 2017 年 12 月第 13 卷第 6 期

3 基础队列定义为所有 CPRD 数据库的患者在 2001 年 1 月 1 日至 2013 年 8 月 31 日期间至少使用一次 LABA 或噻托溴铵 (N = ) 排除 : 1) 性别缺失 (n = 14) 2) 大于 55 岁的缺少数据患者 (n = ) 注册两年后缺少数据患者 (n = ) 2002 年 1 月 1 日支气管舒张剂使用后缺少数据患者 (n = 1 163) 合格患者 (n = ) 未按照队列要求治疗的患者 (n = ) 确立 LABA 或噻托溴铵应用患者的基础队列 (n = ) 排除患者 : 1) 在 2003 年 9 月 25 日前 ( 噻托溴铵上市后 1 y 内使用的患者 ) 开始应用支气管舒张剂的患者 (n = ) 2) 同时应用两种支气管舒张剂的患者 (n = 5 622) LABA 队列 (n = ) / 噻托溴铵队列 (n = ) ( 用于 AMI,CHF 和中风的分析 ) 排除不能从医院 HES 系统调取资料的患者 (n = ) LABA 亚组队列研究 (n = ) 噻托溴铵亚组队列研究 (n = ) ( 用于心律失常和肺炎的分析 ) 图 1 研究队列的流程 AMI = 急性心肌梗死 ;CHF = 充血性心力衰竭 ;CPRD = 临床实验研究数据链 ;HES = 医院事件统计数据库 ; LABA = 长效 β 2 - 受体激动剂为避免较严重的患者有倾向选择应用新的支气管舒张剂等混杂因素的出现, 我们仅纳入噻托溴铵在英国上市 (2002 年 9 月 25 日 ) 1 y 后开始首次应用的患者因此, 队列患者的入组时间被严格定义为 2003 年 9 月 25 日或之后的第 1 个处方日期受试者入组队列后随访的时间为 1 y, 随访终点为发生心血管或肺炎等不良事件入组后 1 y 死亡日期 2013 年 8 月 31 日或实验全部完成, 上述各项事件以最早发生的为准记录终点事件对于心肌梗塞心力衰竭和中风患者, 我们按照 GPs 诊断范围的 Read 代码详细记录了在入组后 1 y 发生上述不良反应的情况这些诊断代码和算法已被证明在判断预后方面非常有效, 且此前 [15 ~ 已经在一些 CPRD 研究中加以应用 19] 对于心 362

4 表 1 ] 根据倾向评分和先前应用 ICS 情况匹配的例噻托溴铵新应用患者及例 LABA 新应用患者这两个队列的基线特征 ; 以及亚群体研究 ( 与 HES 数据库相连 ) 中例 LABA 新应用患者和例噻托溴铵新应用患者的基线特征分类全组队列用以评估 AMI 休克以及心力衰竭亚组队列用以评估心律失常和肺炎噻托溴铵 LABA 噻托溴铵 LABA 病例数进入队列研究的平均年龄 (SD) 71.5 (9.0) 71.8 (9.3) 71.9 (9.0) 72.2 (9.4) 女性患者人数 (%) (44.4) (44.2) (43.6) (43.4) 进入队列研究的年份 (%) 2007 年前 (27.7) (35.3) (27.1) (33.1) 年 (33.5) (34.4) (34.1) (35.1) 年 (38.8) (30.3) (38.9) (31.8) 吸烟人数 (%) (91.9) (85.3) (91.4) (84.8) 肥胖人数 (%) (24.6) (25.3) (24.4) (24.7) 不肥胖 (70.3) (68.2) (70.3) (69.1) 数据缺失 (5.1) (6.6) 816 (5.3) 965 (6.3) 酒精依赖人数 (%) 431 (1.6) 390 (1.5) 185 (1.2) 175 (1.1) 进入队列研究前的合并症 (%) 心肌梗死 308 (1.2) 331 (1.3) 163 (1.1) 169 (1.1) 心律失常 750 (2.8) 788 (3.0) 456 (3.0) 424 (2.7) 动脉粥样硬化 / PVD 394 (1.5) 351 (1.3) 203 (1.3) 173 (1.1) 中风 162 (0.6) 180 (0.7) 95 (0.6) 89 (0.6) 心力衰竭 753 (2.8) 752 (2.8) 477 (3.1) 488 (3.2) 高血压 (9.9) (9.2) (10.1) (9.5) 高血脂 495 (1.9) 463 (1.8) 285 (1.8) 264 (1.7) 先天性血管异常 7 (0.0) 5 (0.0) 4 (0.0) 2 (0.0) 糖尿病 (12.1) (12.2) (12.3) (12.5) 肺炎 512 (1.9) 548 (2.1) 295 (1.9) 310 (2.0) 肾疾病 (6.1) (5.8) 914 (5.9) 878 (5.7) 甲状腺疾病 (8.9) (9.0) (8.9) (9.2) 进入队列研究前服用的药物 (%) 心血管药物 ACE 抑制剂 (28.7) (28.8) (29.1) (29.2) 血管紧张素受体阻断剂 (11.0) (11.2) (11.5) (11.8) β- 受体阻滞剂 (19.5) (19.1) (19.2) (18.5) 噻嗪类利尿剂 (18.2) (18.3) (17.9) (18.1) 循环利尿剂 (21.6) (22.8) (21.9) (23.0) 抗心律失常药 (5.3) (6.0) 901 (5.8) 963 (6.2) 地高辛 ( 洋地黄 ) (4.7) (4.9) 762 (4.9) 786 (5.1) 硝酸盐 (9.4) (9.9) (8.9) (9.5) 呼吸系统药物短效 β- 激动剂 (77.6) (77.8) (77.1) (77.4) 异丙托溴铵 (25.2) (29.5) (26.7) (29.0) 吸入皮质类固醇 (27.9) (27.9) (28.3) (28.3) 口服皮质类固醇 (27.2) (27.9) (28.0) (30.1) 甲基黄嘌呤 489 (1.8) 549 (2.1) 284 (1.8) 260 (1.7) 363 论著 CHEST 中文版 2017 年 12 月第 13 卷第 6 期

5 药物延长 QT 间期大环内酯类 (20.5) (21.4) (20.0) (20.7) 抗抑郁药 (20.0) (19.9) (18.9) (18.9) 抗精神病药 371 (1.4) 413 (1.6) 204 (1.3) 216 (1.4) [22] 其他 (86.9) (87.2) (86.3) (86.8) 其他药物胰岛素 667 (2.5) 682 (2.6) 394 (2.6) 439 (2.8) 阿司匹林 (34.5) (35.4) (33.3) (34.2) NSAID (19.6) (20.4) (18.9) (19.1) 对乙酰氨基酚 (45.9) (46.6) (43.4) (43.9) 阿片类药物 (40.3) (40.7) (37.7) (38.3) 律失常和肺炎的不良反应情况, 由于不能完全参照 GPs 诊断系统, 我们使用了可以与医院病例系统 HES 数据库相连接的亚群研究记录心律失常应用 ICD-10 编码 I46.x-I49.x R00.0 及 R00.1 作为住院诊断编码肺炎应用 J10.0 J11.0 J12-J18 J22 J69 J85.0 J85.1 及 J86 作为住院诊断编码以上来自住院数据的定义此前已被用于诸多 COPD 研究中 [2,3,20] 药物治疗, 如短效 β 2 - 受体激动剂和抗胆碱能药物甲基黄嘌呤吸入糖皮质激素 ( 无论是单独使用还是与 LABA 联合使用 ) 和口服糖皮质激素等, 可作为 COPD 严重程度的评判依据由于吸入性糖皮质激素和 LABA 往往在一个吸入器内同时给予, 因此也可作为基线期间测量的变量之一进行记录此外, 如出现使用强的松龙治疗或经由医生诊断, 这类事件记录为 AECOPD 协变量测定的协变量包括年龄性别 BMI 吸烟状况和过度饮酒对于入组前这年有诊断为心律不齐心脏肥大动脉粥样硬化贫血高血压先天性心血管疾病糖尿病甲状腺疾病高脂血症及肾功能衰竭等疾病的患者, 记录其基线合并症并作为研究结果进行评估此外, 基线期间应用的所有药物如血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素受体阻滞剂 β- 受体阻滞剂噻嗪类利尿剂袢利尿剂抗心律失常药物地高辛 ( 洋地黄 ) 硝酸盐阿司匹林胰岛素口服降糖药非甾体类抗炎药阿片类镇痛药和乙酰氨基酚等均记录在案由于 QT 延长是导致严重心律失常的一个危险因素, 我们还记录了可导致 QT 延长的药物, 如大环内酯类药物抗抑郁药西沙比利及抗精神病药物等 [21] 在进入队列前的 1 y 内使用其他呼吸系统疾病数据分析鉴于可能存在干扰 LABA 或噻托溴铵作为 COPD 起始治疗决定的潜在影响, 我们应用了高维度倾向评分 (HDPS) 技术, 将一位首次应用噻托溴铵的患者与一位首次应用 LABA 的患者进行匹配形成分析队列 [22] 由此, 对 5 个研究组 / 亚组 ( 根据结果事件分亚组 ) 队列的每位患者, 我们首先记录其在进入队列前 1 y 的数据 ( 如诊断体征症状临床过程和处理措施等, 一共多达 500 个变量 ) 并除外入组前 1 mo 出现 AECOPD 的患者 ; 应用 logistic 回归分析年龄性别先前 MI 中风心律失常心力衰竭和肺炎等因素来评估初始应用噻托溴铵治疗的时机然后通过最接近的倾向评分和先前吸入性糖皮质激素的使用情况来逐一匹配噻托溴铵患者和 LABA 患者, 从而形成 5 个分析亚组我们评估了应用两种长效支气管舒张剂 1 y 累积不良事件发生率和构成比采用时间依赖的 Cox 364

6 比例风险回归模型进行分析, 评估当前应用不同支气管舒张剂对风险发生的影响当前应用定义为在 Cox 模型风险集定义的 60 d 内的处方该模型包括了在 HDPS 模型中未包含的患者特征 ( 例如, 10 岁的年龄组别性别和加入队列的日期等 ), 以及从 HDPS 模型中得到每例患者的倾向评分随后, 我们进行了一系列灵敏度分析首先, 我们应用了意向治疗模式, 比较了入组时两种长效支气管舒张剂的应用情况, 而不考虑在 1 y 随访期使用长效支气管舒张剂的模式其次, 60 d 阶段时间窗用来定义并分析当前使用, 我们还用了 30 d 阶段和 90 d 阶段对此进行了重复验证再者, 在队列入组前的 2 y, 研究分析根据并发哮喘吸入性糖皮质激素的使用以及 COPD 的诊断记录进行分层最后, 研究结果以最大倾向分数距离差值为 0.05 进行重复分析所有的分析应用 SAS 9.4 版本完成我们预计在 CPRD 所有患者中, 长效支气管舒张剂的使用者将超过 16 万, 而其中初始应用者较少根据不同结果区分的亚组每组队列包含 2 万人, 能达到 90% 检测出 1.4 倍的不同结果比率的检测效能本研究设计经由 CPRD ( 协议书 13_093RA) 的独立科学顾问委员会和犹太综合医院伦理委员会 (JGH 协议书 #13-096) 批准结果该研究基础队列包含了从 2001 年 1 月 1 日至 2013 年 8 月 31 日期间的共计例应用 LABA 或噻托溴铵的患者通过该基础队列各种排除条件筛选, 我们进一步确立了例 LABA 的新应用表 2 ] COPD 患者经过 1 y 治疗后随访结果, 比较噻托溴铵及 LABA 引起的心血管事件和严重肺炎风险的原始 HR 与校正 HRs, 来自完成性分析支气管舒张药患者人数事件数每年人数每年每人发生率原始 HR a 校正 HR (95% CI) b AMI LABA (Reference) 噻托溴铵 (0.88 ~ 1.38) 中风 LABA (Reference) 噻托溴铵 (0.78 ~ 1.34) 心力衰竭 LABA (Reference) 噻托溴铵 (0.79 ~ 1.02) 心律失常 LABA (Reference) 噻托溴铵 (0.60 ~ 1.09) 肺炎 LABA (Reference) 噻托溴铵 (0.72 ~ 0.92) HR = 风险比 ; 未列缩略语的注解参见表 1 a 在高维度倾向评分和既往 ICS 使用情况匹配后 ; b 在高维度倾向评分和既往 ICS 使用情况匹配后, 进一步调整了在 HDPS 模型中未包含的患者特征 (10 岁的年龄组别性别和加入队列的日期 ) 以及倾向评分的十分位数 365 论著 CHEST 中文版 2017 年 12 月第 13 卷第 6 期

7 表 3 ] COPD 患者经过 1y 治疗后的随访结果, 比较噻托溴铵及 LABA 引起的心血管事件和严重肺炎风险的原始 HR 与校正 HRs, 来自意向性治疗分析支气管舒张药患者人数事件数每年人数每年每人发生率原始 HR a 校正 HR (95% CI) b AMI LABA (reference) 噻托溴铵 (0.97 ~ 1.36) 中风 LABA (Reference) 噻托溴铵 (0.75 ~ 1.11) 心力衰竭 LABA (Reference) 噻托溴铵 (0.87 ~ 1.06) 心律失常 LABA (Reference) 噻托溴铵 (0.72 ~ 1.13) 肺炎 LABA (Reference) 噻托溴铵 (0.83 ~ 1.00) HDPS = 高维度倾向评分 ; 未列缩略语的注解参见表 1 a 在高维度倾向评分和既往 ICS 使用情况匹配后 ; b 在高维度倾向评分和既往 ICS 使用情况匹配后, 进一步调整了在 HDPS 模型中未包含的患者特征 (10 岁的年龄组别性别和加入队列的日期 ) 以及倾向评分的十分位数患者和名噻托溴铵的新应用患者以及亚组研究, 其中与 HES 数据库相连的有例 LABA 新应用患者和例噻托溴铵新应用患者, 用于心律失常和肺炎亚组分析 ( 图 1) 这些研究队列患者的基线特征在 e- 表 1 中有描述分析队列包括根据高维度倾向评分和先前吸入性糖皮质激素 (ICS) 使用情况确定的例新应用噻托溴铵患者, 以及与之匹配的例 LABA 新应用患者这些分析队列的基线特征描述参见表 1, 两组之间显示良好的匹配如表 2 所示, 使用噻托溴铵或使用 LABA 作为初始治疗在 1 y 内引发心血管事件风险的比率相似与 LABA 作为初始治疗相比, 以噻托溴铵作为初始治疗相关的急性心肌梗死风险比为 1.10 (95%CI 0.88 ~ 1.38), 中风的风险比为 1.02 (95%CI 0.78 ~ 1.34), 心律失常的风险比为 0.81 (95%CI 0.60 ~ 1.09), 以及心力衰竭的风险比为 0.90 (95%CI 0.79 ~ 1.02) 噻托溴铵作为初始治疗的肺炎发病率明显偏低 ( 风险比为 0.81; 95%CI 0.72 ~ 0.92) 意向治疗分析显示两组间基本结果相似 ( 表 3) 灵敏度分析结果见 e- 表 2 ~ 6, 我们更换了 60 d 时间窗为 30- 的和 90-d 的, 并进行了重复验证, 但未改变结果同时, 研究分析根据并发哮喘吸入性糖皮质激素的使用以及 COPD 的诊断记录进行分层, 并以最大倾向分数距离差值为 0.05 进行重复分析, 亦未出现不同的结果讨论在本次针对 COPD 两种长效支气管舒张剂的安全性观察比较研究中, 我们发现应用噻托溴铵或 LABA 初始治疗有相似的心血管疾病事件风险, 包 366

8 括急性心肌梗塞中风心衰或心律不齐然而, 与 LABA 作为初始治疗 ( 其中大多数与吸入性糖皮质激素联合 ) 的患者相比, 噻托溴铵的严重肺炎发生率较低噻托溴铵和 LABA 都有引起心脏并发症的风险 [6] 事实上, 长效抗胆碱能药可抑制副交感神经的活动, 而 LABA 可刺激交感神经紧张, 均可能导致快速性心律失常和冠状动脉功能不全 [2,4] 此外, 这些药物引起的上述风险一般在初始治疗时即可发生来自荷兰的一项观察性研究报告显示, 目前噻托溴铵和 LABA 的应用观察安全风险终点没有差异, 包括中风短暂性脑缺血发作心肌梗死心力衰竭或室性心律失常, 且具有较宽的可信区间 (OR 0.89, 95%CI 0.55 ~ 1.44) [6] 来自英国的一项观察性研究报告发现, 与 LABA 相比, 噻托溴铵的心绞痛发生率 (HR 1.38, 95%CI 0.88 ~ 2.16) 心肌梗死发生率 (HR 1.26, 95%CI 0.72 ~ 2.21) 和中风发生率 (HR 1.49, 95%CI 0.91 ~ 2.45) 在数值上皆偏高, 但结果的可信区间偏宽 [7] 虽然这项研究包括将近例应用这些支气管舒张剂的患者, 但样本量仍不足以发现有临床意义的风险增加此外, 加拿大的一项研究显示几种心血管事件的发生风险没有差异, 但与噻托溴铵相比, 初始治疗应用 LABA 的患者发生中风的风险更高 (OR 1.73, 95%CI 1.06 ~ 2.83) [9] POET-COPD 试验是唯一的一项大规模随机试验用以比较长效支气管舒张剂的, 其结果也显示应用噻托溴铵的患者心律失常和心血管事件风险无统计学意义上的显著差异 [8] 尽管也有大样本的研究, 但迄今发表的多数研究, 无论是观察性的还是随机的, 结果仍存有很大的争议鉴于此, 本研究对 COPD 初始应用长效支气管舒张剂第 1 y 的心血管和脑血管风险发生情况进行了精准的比较本研究中应用噻托溴铵治疗的患者肺炎发生率较应用 LABA 治疗的患者低 19%, 可能是因为使用 LABA 治疗的患者同时固定应用了吸入性糖皮质激素实际上, 来自一些随机试验和观察性研究的充足证据证明吸入糖皮质激素, 尤其是氟替卡松, [20,23 ~ 会增加肺炎的发生风险 25] 在我们的研究中, 有 78% 使用 LABA 的患者接受了包括吸入性糖皮质激素的联合吸入治疗, 其中 2 / 3 为氟替卡松, 该药的肺炎发生风险甚至增加 2 倍以上这也是我们研究的不足之处, 即无法进行噻托溴铵和 LABA 单一治疗的比较事实上, 近 80% 的患者应用 LABA 与 ICS 组合吸入器而本研究也旨在体现真实世界的临床情况基于人群代表性的临床数据显示, 尽管治疗指南建议使用单一的药物, 而 LABA 和吸入激素的组合吸入器治疗仍作为一线维持治疗药物而普遍应用于临床 [1] 我们的研究评估了这些药物在临床应用中的风险本研究的一个主要优点在于是大样本队列研究, 多例应用长效支气管舒张剂初始治疗的患者进入队列研究相比较可信区间过于宽泛的小规模观察性风险评估, 本研究结果更准确可靠 [7,8] 另外, 我们的研究仅包含了长效支气管舒张剂作为初始治疗的患者, 这也区别于大部分安全性研究容易出现的混淆性结果偏差 [26] 例如, POET-COPD 试验中 82% 的患者, 以及重度慢性阻塞性肺疾病 (INVIGORATE) 研究关于茚达特罗与噻托溴铵的比较研究, 都存在随机化之前使用了长效支气管舒张剂的情况因此这些研究包含了入组前使用长效支气管舒张剂的患者, 存在以往使用长效支气管舒张剂时有急性心肌梗死和心律失常等经历的患者, 有选择性地避免该类长效支气管舒张药物的使用, 从而隐藏风险 [8,11] 另一项观察性研究为避免上述问题, 以从未使用这些长效支气管舒张剂药的新患者作为研究对象, 但是可能由于研究队列的样本量过小, 得出了矛盾的结果 [7] 另一项声称针对新患者的研究, 事实上也包括了从 LABA 到长效毒蕈碱拮抗剂以及从长效毒蕈碱拮抗剂到 LABA 交替用药的患者, 这也会引起偏倚, 367 论著 CHEST 中文版 2017 年 12 月第 13 卷第 6 期

9 尤其是仅有 90 d 的短期随访 [9] 能完全消除残留混杂因素我们观察的事件本身采用了验证来定义, 不太容易被错误分类然而, 对于长效支气管舒张剂的应用记录是从处方获取的, 因此不能确定药物是否实际使用, 这可能会引起一些暴露错误分类我们根据年龄和药物治疗情况来界定的 COPD 可能会包含了并无 COPD 的哮喘患者, 而噻托溴铵主要应用于 COPD, 联合 ICS 的 LABA 主要应用于哮喘, 研究中采用高维度倾向评分可以有效减少上述情况最后, 尽管我们使用了高维度倾向评分来控制基线时 COPD 严重程度的差异, 并且对两组长效支气管舒张剂应用队列进行了匹配平衡, 但亦不总之, 在 COPD 治疗中推荐作为一线维持治疗的长效支气管舒张剂之间, 所致的心血管和脑血管安全风险基本相似这项真实世界针对 COPD 初始治疗的研究发现, 与 LABA 相比, 噻托溴铵作为初始维持治疗并不会增加心血管事件的发生风险, 但明显降低了肺炎发生的风险, 这可能与 LABA 往往与吸入性糖皮质激素联合应用有关因此, 由于这种风险差异的存在, 噻托溴铵可能具有一定的优势但作为 COPD 的初始治疗使用长效支气管舒张剂, 也应该考虑这两种药物在初始治疗的有效性 ( 葛海燕译朱惠莉校 ) 参考文献 1 Rabe KF, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med 2007;176(6): Wilchesky M, et al. Bronchodilator use and the risk of arrhythmia in COPD: part 1: Saskatchewan Cohort Study. Chest 2012;142(2): Wilchesky M, et al. Bronchodilator Use and the risk of arrhythmia in COPD: Part 2: reassessment in the larger Quebec cohort. Chest 2012;142(2): Singh S, et al. Pro-arrhythmic and pro-ischaemic effects of inhaled anticholinergic medications. Thorax 2013;68(1): Lahousse L, et al. Cardiac effects of current treatments of chronic obstructive pulmonary disease. Lancet Respir Med 2016;4(2): Verhamme KM, et al. Tiotropium Handihaler and the risk of cardio- or cerebrovascular events and mortality in patients with COPD. Pulm Pharmacol Ther 2012;25(1): Jara M, et al. A new user cohort study comparing the safety of long-acting inhaled bronchodilators in COPD. BMJ Open 2012;2(3) 8 Vogelmeier C, et al. Tiotropium versus salmeterol for the prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med 2011;64(12): Gershon A, et al. Cardiovascular safety of inhaled longacting bronchodilators in individuals with chronic obstructive pulmonary disease. JAMA Intern Med 2013;173(13): Rodrigo GJ, Neffen H. Comparison of indacaterol with tiotropium or twicedaily long-acting beta-agonists for stable COPD: a systematic review. Chest 2012;142(5): Decramer ML, et al. Once-daily Indacaterol Versus Tiotropium For Patients With Severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease (INVIGORATE): a randomised, blinded, parallel-group study. Lancet Respir Med 2013;1(7): Jick SS, et al. Validity of the general practice research database. Pharmacotherapy 2003;23(5): Herrett E, et al. Validation and validity of diagnoses in the General Practice Research Database: a systematic review. Br J Clin Pharmacol 2010;69(1): Herrett E, et al. Data Resource Profile: Clinical Practice Research Datalink (CPRD). Int J Epidemiol 2015;44(3): Hammad TA, et al. Determining the predictive value of Read / OXMIS codes to identify incident acute myocardial infarction in the General Practice Research Database. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2008;17(12): Andersohn F, et al. Use of first-and second-generation cyclooxygenase- 2-selective nonsteroidal antiinflammatory drugs and risk of acute myocardial infarction. Circulation 2006;113(16): Renoux C, et al. Transdermal and oral hormone replacement therapy and the 368

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