支气管哮喘 四川大学华西医院呼吸与危重症医学科罗凤鸣 1
要求 掌握哮喘的定义 发病机制 临床表现 诊断及鉴别诊断 ; 掌握重症哮喘的临床表现与抢救原则 掌握哮喘非急性发作期的治疗原则及哮喘的综合防治方法 熟悉哮喘治疗药物的作用机理及用法 了解哮喘与其诱发因素的关系
哮喘的定义 一种异质性疾病, 通常以气道慢性炎症为特征 反复发作性的喘息 气短 胸闷或咳嗽等症状, 发作时间和程度不一 通常出现不同程度的呼出气流受限 GINA 2006
哮喘 由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症疾病 IgE ICAM-1/3 IL-1 CD4 antigen presentation IL-12 CD8 MCP-3 IL-5 IL-6 NCF MIP-1 LTB-4 SCF IL-3 IL-14 tryptase GM-CSF LTC-4 RANTES TNF- IL-8 eotaxin IL-13 LTE-4 IFN- PGD 2 histamine IL-1 PAF chemokines LTD-4 IL-4 GM-CSF C-kit IL-6 Th-2 SCF GM-CSF IL-13 TNF- IL-1 IgE IL-10 IL-4 IL-3 IL-5 IL-6 Th-1 TNF- IL-2 IFN- Th-0 GM-CSF IL-2 IFN- IL-4 histamine cytokines LTC-4 LTD-4 LTE-4 IL-13 IL-4 PGS IgE GM-CSF PAF protease IL-6 IL-8 TNF- TGF- 1 PAF LTD-4 TXA 2 IL-1 IL-6 MPO O species BIP IL-8 LTB-4 LTC-4 adhesion molecules GM-CSF ICAM-1 IL-4 L-selectin PGS TNF- ET-2 ET-1 IL-1 G-CSF IL-6 LTC-4 MCP-3 IL-4 IL-6 IL-10 LTD-4 O 2 PDGF-B ECP IL-5 IL-8 HB-EGF TGF GM-CSF TXB-2 RANTES TNF- IL-3 IL-1 EDP MBP 15-HETE IL-2 PAF 0 species IFN- IL-13 MIP-1 CR-3 EDN ICAM-1 MCP-2 MCP-1 IL- IL-5 MCP-3 MIP-1 inos PAF IL-10 LTB-4 EAF IL-1 TNF- IL-6 IL-1 eotaxin PGE 2 IL-12 IFN- RANTES IL-3 GM-CSF 0 species IL-8 protease MCP-1 IL-5 IL-3 15-LD SLPI NEP COX 2 inos 15-LT5 PGF 2 PGE 2 IGF-I CGRP FGF IL-16 IL-8 CPLA 2 adhesion molecules GRO- NO GM-CSF MCP-2 RANTES IL-1 TNF- IL-6 IL-11 ET-1 VIP 9/13 HODE 15-HETE eotaxin IL-17 PDGF IL-10 MIP-1 ICAM-1 RANTES cytokines eotaxin GM-CSF IL-8 MCP-1 PGE 2 MCP-2 MCP-3 MCP-3 MIP-1 NO IL-1 TNF- eotaxin PGE 2 IFN- RANTES IL-3 0 species IL-2 TXA 2 IL-8 cytokines IL-6 IL-10 IL-12 LTB-4 LTC-4 ICAM-1 G-CSF IFN- B 细胞树突状细胞肥大细胞嗜酸性细胞神经细胞神经激肽肌成纤维细胞嗜碱性细胞嗜中性细胞内皮细胞成纤维细胞平滑肌细胞巨噬细胞上皮细胞 ICS+LABA 介质释放调节单核细胞
气流受限的形式 气道壁重建 纤维化 急性支气管痉挛 ( 平滑肌收缩 ) 继发于炎症的 气道壁水肿 慢性粘液栓形成 ( 粘液分泌增加和炎症渗出 ) 直接和间接的气道高反应性 GINA 2005
哮喘气道炎症 重塑随病情而加重 基底膜增厚 大量炎症细胞浸润
哮喘患者基底膜增厚 10x 40X Asthma with thickened basement membrane 10x Asthma with eosinophil 40x
哮喘发病机制总结 遗传因素 环境因素 气道炎症细胞 炎症介质相互作用 气道神经调节失衡平滑肌结构功能异常 气道炎症气道重构 气道高反应性 支气管哮喘
哮喘发作的诱因 室内 外变应原 室内 外空气污染 职业暴露 食物和食物添加剂 药物 急性上下呼吸道感染 情绪应激 其他 : 鼻炎 鼻窦炎 胃食管反流 月经前等 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组, 支气管哮喘防治指南, 中华结核和呼吸杂志, 2008,31(3):177-185 Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2009.
诊 断 诊断标准 分期 分级
哮喘的临床诊断 通常基于以下症状 阵发性的气急 喘息 胸闷 咳嗽 GINA 2005
哮喘的诊断 家族史及症状特征 体格检查 过敏状况检查 : 发现过敏原 肺功能检查 FEV1 PEFR 支气管激发和舒张试验
如何选择肺功能检查项目 支气管激发试验 - 通气功能正常 支气管舒张试验 - 通气功能下降 PEF 日内变异率
诊断标准 1. 反复发作喘息 气急 胸闷或咳嗽, 多与接触变应原 冷空气 物理 化学性刺激 病毒性上呼吸道感染 运动等有关 2. 发作时在双肺可闻及散在或弥漫性, 以呼气相为主的哮鸣音, 呼气相延长 3. 上述症状可经治疗缓解或自行缓解 4. 除外其它疾病所引起的喘息 气急 胸闷和咳嗽 5. 临床表现不典型者 ( 如无明显喘息或体征 ) 应至少具备以下一项 支气管激发试验或运动试验阳性 ; 支气管舒张试验阳性 [ 一秒钟用力呼气容积 (FEV 1 ) 增加 12 % 以上, 且 FEV 1 增加绝对值 >200 ml ]; 最大呼气流量 (PEF) 日内变异率或昼夜波动率 20 % 符合 1-4 条或 4+5 条者, 可以诊断为支气管哮喘
诊断标准 支气管舒张试验阳性的判断标准 : 一秒钟用力呼气容积 (FEV1) 增加 12%, 且 FEV1 增加绝对值 200 ml
诊 断 诊断标准 分期 分级
分期 急性发作期 (acute exacerbation) 慢性持续期 (chronic persistent) 临床缓解期 (clinical remission)
哮喘急性发作是指气促 咳嗽 胸闷等症状突然发生, 或原有症状急剧加重, 常有呼吸困难, 以呼气流量降低为其特征, 常因接触变应原等刺激物或治疗不当等所致 支气管哮喘防治指南 中华结核和呼吸杂志,2003;(3)
慢性持续期是指在相当长的时间内, 每周均不 同频度和 ( 或 ) 不同程度地出现症状 ( 喘息 气急 胸闷 咳嗽等 ) 支气管哮喘防治指南 中华结核和呼吸杂志,2003;(3)
临床缓解期 判断标准 经过治疗或未经治疗症状 体征消失, 肺功能恢复到急性发作前水平, 并维持 3 个月以上 临床缓解 = 临床表现 ( 症状 + 体征 )+ 呼吸生理学指标 ( 肺功能 )
确立缓解期概念的意义 树立医患战胜疾病的信心 在哮喘定义中, 也明确提出 可经治疗或自行缓解 临床缓解 的概念
哮喘评估 症状和未来发作风险 治疗方面的问题 共病
分级 病情严重程度的分级 控制水平的分级 急性发作时严重程度的分级
临床控制 判定标准 无 ( 或 2 次 / 周 ) 日间症状 无日常活动和运动受限 无夜间症状或因哮喘夜间憋醒 无需 ( 或 2 次 / 周 ) 接受缓解药物治疗 肺功能正常或接近正常 无哮喘急性加重
控制水平的分级 特征 控制 ( 符合所有以下标准 ) 部分控制 ( 任意一周内满足一项或两项标准 ) 未控制 ( 任意一周内 ) 日间症状 无 ( 2 次 / 周 ) >2 次 / 周 活动或运动受限 夜间症状 / 夜间觉醒 无 无 任何 任何 出现部分控制的 3 项或 3 项以上特征 需缓解药物治疗 无 ( 2 次 / 周 ) > 2 次 / 周 肺功能 (PEF or FEV 1 ) 正常 < 80% 预计值或个人最佳值 ( 如已知 ) 恶化 无 1 次 / 年 * 任意一周内出现 1 次 任何急性加重出现均应重新评估维持治疗, 以确保治疗足够达到控制哮喘 任意一周内的一次恶化即可认为该周内哮喘未得到控制 对 5 岁及 5 岁以下的儿童, 肺功能并不是一项可靠的测试指标
哮喘急性发作时病情严重程度的分级 临床特点轻度中度重度危重 气短步行 上楼时稍事活动休息时 体位可平卧喜坐位端坐呼吸 讲话方式连续成句单词单字不能讲话 精神状态可有焦虑, 尚安静时有焦虑或烦燥常有焦虑 烦躁嗜睡或意识模糊 出汗无有大汗淋漓 呼吸频率轻度增加增加常 >30 次 /min 辅助呼吸肌活动及三凹征 常无可有常有胸腹矛盾运动 哮鸣音散在, 呼气相末期响亮 弥漫响亮 弥漫减弱 乃至无 脉率 ( 次 /min) <100 100~120 >120 脉率变慢或不规则 奇脉无,<10 mmhg 可有,10~25 mmhg 常有,>25 mmhg 无, 提示呼吸肌疲劳 使用 β 2 激动剂后 PEF 预计值或个人最佳值 % >80% 60%~80% <60% 或 <100 L/min 或作用时间 <2 h PaO 2 ( 吸空气,mmHg) 正常 60 <60 PaCO 2 (mmhg) <45 45 >45 SaO 2 ( 吸空气,%) >95 91~95 90 ph 降低
相关诊断试验 肺功能测定 支气管舒张试验或激发试验 PEF 变异率 痰液中嗜酸粒细胞计数 呼出气 NO 检测 变应原皮试和血清特异性 IgE 测定
相关诊断试验的临床意义 肺功能测定 : 有助于确诊支气管哮喘, 也是评估哮喘控制程度的重要依据之一 气道反应性和 PEF 日内变异率 : 对于有 / 无哮喘症状但肺功能正常的患者, 有助于确诊哮喘 痰液中嗜酸性粒细胞计数 : 评估与哮喘相关的气道炎症, 可作为气道炎症的无创性标志物, 有助于选择最佳哮喘治疗方案 变应原皮试或血清特异性 IgE 测定 : 可证实哮喘患者的变态反应状态, 帮助了解导致个体发生和加重哮喘的危险因素, 也可帮助筛选出特异性免疫治疗的患者
哮喘治疗
常用药物评价 控制性药物 + 缓解性药物 控制性药物是指需长期每天使用的药物, 主要通过抗炎作用维持哮喘临床控制, 代表性药物为 ICS 等 缓解性药物是指按需使用的药物, 通过迅速解除支气管痉挛使症状缓解, 代表性药物为吸入性速效 β2 受体激动剂等 糖皮质激素是控制气道炎症的最有效药物 ICS 是长期治疗哮喘的首选药物 30
常用药物评价 吸入性 LABA 不应长期单独使用, 应在医师指导下与 ICS 联合使用 白三烯调节剂可减轻症状 改善肺功能 减少急性发作 对轻度哮喘患者可单独使用, 对中重度患者与 ICS 联合使用可减少后者剂量并提高疗效 尤适于对阿司匹林过敏性哮喘 运动性哮喘和伴过敏性鼻炎哮喘患者的治疗 31
常用药物评价 抗胆碱药物舒张支气管的作用比 β2 受体激动剂弱, 起效也较慢, 目前尚无证据表明其在哮喘长期管理方面有显著作用 根据国外研究结果评价了抗 IgE 治疗和变应原特异性免疫疗法 (SIT) 的作用 抗 IgE 单克隆抗体可用于血清 IgE 水平升高的患者, 特别是经 ICS 和 LABA 等多药联合治疗后症状仍未控制的严重过敏性哮喘患者 SIT 通过皮下给予常见吸入变应原 ( 如螨 猫毛 豚草等 ) 提取液减轻哮喘症状, 降低气道高反应性 32
常用药物评价 SIT 应在严格的环境控制和药物治疗前提下进行 我国变应原制备的标准化工作需加强 抗 IgE 治疗和 SIT 的远期疗效和安全性尚待进一步研究与评价 色甘酸钠和奈多罗米钠抗炎作用弱, 疗效不确切, 不再作为成人轻度哮喘的治疗选择 抗组胺药物 H1 受体拮抗剂如酮替芬 氯雷他定 特非那丁等有抗变态反应作用, 但治疗哮喘的作用较弱, 可用于伴变应性鼻炎的哮喘患者的治疗 33
常用药物简介 治疗哮喘的药物可以分为控制药物和缓解药物 控制药物 : 是指需要长期每天使用的药物 这些药物主要通过抗炎作用使哮喘维持临床控制, 其中包括吸入糖皮质激素 ( 简称激素 ) 全身用激素 白三烯调节剂 长效 β2 受体激动剂 (LABA, 须与吸入激素联合应用 ) 缓释茶碱 色苷酸钠 抗 IgE 抗体及其他有助于减少全身激素剂量的药物等 缓解药物 : 是指按需使用的药物 这些药物通过迅速解除支气管痉挛从而缓解哮喘症状, 其中包括速效吸入 β2 受体激动剂 全身用激素 吸入性抗胆碱能药物 短效茶碱及短效口服 β2 受体激动剂等 34
激素 激素是最有效的控制气道炎症的药物 给药途径包括吸入 口服和静脉应用等 吸入为首选途径 35
ICS 吸入激素的局部抗炎作用强 通过吸气过程给药, 药物直接作用于呼吸道, 所需剂量较小 通过消化道和呼吸道进入血液药物的大部分被肝脏灭活, 因此全身性不良反应较少 研究结果证明吸入激素可以有效减轻哮喘症状 提高生命质量 改善肺功能 降低气道高反应性 控制气道炎症, 减少哮喘发作的频率和减轻发作的严重程度, 降低病死率 36
ICS 吸入激素是长期治疗哮喘的首选药物 国际上推荐的每天吸入激素剂量, 见下表 我国哮喘患者所需吸入激素剂量比表中推荐的剂量要小一些 37
SABA 吸入给药 可供吸入的短效 β2 受体激动剂包括气雾剂 干粉剂和溶液等 这类药物松弛气道平滑肌作用强, 通常在数分钟内起效, 疗效可维持数小时, 是缓解轻至中度急性哮喘症状的首选药物, 也可用于运动性哮喘 每次吸入 100~200μg 沙丁胺醇或 250~500μg 特布他林, 必要时每 20 min 重复 1 次 1 h 后疗效不满意者应向医生咨询或去急诊 应按需间歇使用, 不宜长期 单一使用, 也不宜过量应用, 否则可引起骨骼肌震颤 低血钾 心律紊乱等不良反应 压力型定量手控气雾剂 (pmdi) 和干粉吸入装置吸入短效 β2 受体激动剂不适用于重度哮喘发作 溶液 ( 如沙丁胺醇 特布他林 非诺特罗及其复方制剂 ) 经雾化泵吸入适用于轻至重度哮喘发作 38
LABA 分子结构中具有较长的侧链, 舒张支气管平滑肌的作用可维持 12 h 以上 目前在我国临床使用的吸入型 LABA 有 2 种 沙美特罗 ( salmeterol): 经气雾剂或碟剂装置给药, 给药后 30 min 起效, 平喘作用维持 12 h 以上 推荐剂量 50μg, 每天 2 次吸入 福莫特罗 (formoterol): 经吸入装置给药, 给药后 3~5 min 起效, 平喘作用维持 8~12 h 以上 平喘作用具有一定的剂量依赖性, 推荐剂量 4.5~9μg, 每天 2 次吸入 吸入 LABA 适用于哮喘 ( 尤其是夜间哮喘和运动诱发哮喘 ) 的预防和治疗 福莫特罗因起效迅速, 可按需用于哮喘急性发作时的治疗 39
LABA 近年来推荐联合吸入激素和 LABA 治疗哮喘 这两者具有协同的抗炎和平喘作用, 可获得相当于 ( 或优于 ) 应用加倍剂量吸入激素时的疗效, 并可增加患者的依从性 减少较大剂量吸入激素引起的不良反应, 尤其适合于中至重度持续哮喘患者的长期治疗 不推荐长期单独使用 LABA, 应该在医生指导下与吸入激素联合使用 40
ICS/LABA 联合治疗 : 分子水平的协同互补作用 ICS: 吸入性糖皮质激素 LABA: 长效 β2 受体激动剂 糖皮质激素受体 + + 抗炎作用 支气管扩张作用 糖皮质激素可增强 β 2 受体的表达 β 2 激动剂可增强糖皮质激素的抗炎作用
白三烯调节剂 包括半胱氨酰白三烯受体拮抗剂和 5 脂氧化酶抑制剂 除吸入激素外, 是惟一可单独应用的长效控制药, 可作为轻度哮喘的替代治疗药物和中重度哮喘的联合治疗用药 目前在国内应用主要是半胱氨酰白三烯受体拮抗剂, 通过对气道平滑肌和其他细胞表面白三烯受体的拮抗抑制肥大细胞和嗜酸粒细胞释放出的半胱氨酰白三烯的致喘和致炎作用, 产生轻度支气管舒张和减轻变应原 运动和二氧化硫 (SO2) 诱发的支气管痉挛等作用, 并具有一定程度的抗炎作用 本品可减轻哮喘症状 改善肺功能 减少哮喘的恶化 但其作用不如吸入激素, 也不能取代激素 42
茶碱 具有舒张支气管平滑肌作用, 并具有强心 利尿 扩张冠状动脉 兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用 有研究资料显示, 低浓度茶碱具有抗炎和免疫调节作用 作为症状缓解药, 尽管现在临床上在治疗重症哮喘时仍然静脉使用茶碱, 但短效茶碱治疗哮喘发作或恶化还存在争议, 因为它在舒张支气管, 与足量使用的快速 β2 受体激动剂对比, 没有任何优势, 但是它可能改善呼吸驱动力 不推荐已经长期服用缓释型茶碱的患者使用短效茶碱, 除非该患者的血清中茶碱浓度较低或者可以进行血清茶碱浓度监测时 43
茶碱 口服给药 : 包括氨茶碱和控 ( 缓 ) 释型茶碱 用于轻至中度哮喘发作和维持治疗 一般剂量为每天 6~10 mg/kg 口服控 ( 缓 ) 释型茶碱后昼夜血药浓度平稳, 平喘作用可维持 12~24 h, 尤适用于夜间哮喘症状的控制 联合应用茶碱 激素和抗胆碱药物具有协同作用 本品与 β2 受体激动剂联合应用时, 易出现心率增快和心律失常, 应慎用并适当减少剂量 44
茶碱 静脉给药 : 氨茶碱加入葡萄糖溶液中, 缓慢静脉注射 ( 注射速度不宜超过 0.25 mg kg 1 min 1) 或静脉滴注 适用于哮喘急性发作且近 24h 内未用过茶碱类药物的患者 负荷剂量为 4~6 mg/kg, 维持剂量为 0.6~0.8 mg kg 1 h 1 由于茶碱的 治疗窗 窄, 以及茶碱代谢存在较大的个体差异, 可引起心律失常 血压下降 甚至死亡, 在有条件的情况下应监测其血药浓度, 及时调整浓度和滴速 45
茶碱 茶碱有效 安全的血药浓度范围应在 6~15 mg/l 影响茶碱代谢的因素较多, 如发热性疾病 妊娠, 抗结核治疗可以降低茶碱的血药浓度 肝脏疾患 充血性心力衰竭以及合用甲氰咪胍或喹诺酮类 大环内酯类等药物均可影响茶碱代谢而使其排泄减慢, 增加茶碱的毒性作用, 应引起临床医师的重视, 并酌情调整剂量 多索茶碱的作用与氨茶碱相同, 但不良反应较轻 双羟丙茶碱的作用较弱, 不良反应也较少 46
抗胆碱药物 吸入抗胆碱药物如溴化异丙托品 溴化氧托品和溴化泰乌托品 ( tiotropium bromide) 等, 可阻断节后迷走神经传出支, 通过降低迷走神经张力而舒张支气管 舒张支气管的作用比 β2 受体激动剂弱, 起效也较慢, 但长期应用不易产生耐药, 对老年人的疗效不低于年轻人 本品有气雾剂和雾化溶液两种剂型 经 pmdi 吸入溴化异丙托品气雾剂, 常用剂量为 20~40μg, 每天 3~4 次 ; 经雾化泵吸入溴化异丙托品溶液的常用剂量为 50~125μg, 每天 3~4 次 47
抗胆碱药 溴化泰乌托品系新近上市的长效抗胆碱药物, 对 M1 和 M3 受体具有选择性抑制作用, 仅需每天 1 次吸入给药 与 β2 受体激动剂联合应用具有协同 互补作用 对有吸烟史的老年哮喘患者较为适宜 对妊娠早期妇女和患有青光眼或前列腺肥大的患者应慎用 到目前为止尚没有证据表明它对哮喘长期管理方面有显著效果 48
根据哮喘病情控制分级制定治疗方 案 49
哮喘急性发作的治疗 发作时病情评估 SABA 应用 : 第一个小时每 20min 一个剂量 全身激素 茶碱 补液 其他药物 : 硫酸镁 机械通气 : 无创与有创 并发症处理
GINA : 哮喘的长期治疗 以达到和维持哮喘控制为核心 应基于患者哮喘控制水平的变化, 在一个持续循环的过程中调整哮喘治疗 这一循环过程也可被描述为哮喘的长期治疗 GINA 2009. www.ginasthma.org
GINA : 哮喘调整治疗的原则 基于哮喘控制水平进行哮喘治疗的调整 GINA 2009. www.ginasthma.org
指南推荐的未来风险量化工具 指南指出 : 一旦确诊为哮喘, 肺功能是最常用的未来风险监测指标 峰流速仪 便携式肺功能仪 GINA 2017.
FeNO 诊断 判断激素敏感性 调整治疗方案 评估哮喘控制情况
总结 定义 诊断 评估 治疗
谢谢! 58