和 98.8% 接种 3 剂后, 接种 HibMenCY 者的抗磷酸多核糖基核糖醇抗体水平 1 μg / ml 的比例也不逊于对照组 (96.3% vs 92.1%) 当以人类补体抗体滴度衡量 MenC 和 MenY 的杀菌能力时, 接种 4 剂后人类补体抗体滴度水平比接种 4 剂前增加了 12 倍

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璨山
7 years ago
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1 论著 b 型流感嗜血杆菌 - 脑膜炎奈瑟氏菌 C / Y 血清型结合疫苗在婴儿中的免疫原性和安全性 Kristin A. Brynt, MD, Gry S. Mrshll, MD, Colin D. Mrchnt, MD b, Noris Pvi-Ruiz, MD c, Terry Noln, MB, PhD d, Stephen Rinderknecht, DO e, Mrk Bltter, MD f, Emmnuel Aris, PhD g, Pscl Lestrte, PhD g, Dominique Boutriu, MD g, Leonrd R. Friedlnd, MD g, nd Jcqueline M. Miller, MD g University of Louisville, Louisville, Kentucky; b Boston University Medicl Center, Boston, Msschusetts; c Hospitl Infntil De Mexico Federico Gomez, Mexico City, Mexico; d Murdoch Children s Reserch Institute nd University of Melbourne School of Popultion Helth, Melbourne, Austrli; e Iow Helth Physicins, Wukee, Iow; f Primry Physicins Reserch, Pittsburgh, Pennsylvni; nd g GlxoSmithKline Biologicls, Rixensrt, Belgium, nd King of Prussi, Pennsylvni 研究背景脑膜炎球菌病在婴幼儿中的感染率最高, 但是在美国尚没有疫苗来保护这一年龄组人群研究新知新型联合的 HibMenCY 结合疫苗能够保护美国婴儿免于感染 C 和 Y 血清型脑膜炎球菌, 并通过增添 Hib 结合疫苗资源, 较单价 Hib 疫苗能够提供更多的公共卫生利益摘要背景脑膜炎球菌病的发病率在 2 岁以内儿童中是最高的, 然而目前在美国还没有已获许可的针对这一年龄组的疫苗一项 Ⅲ 期研究评估了一种供研究的 b 型流感嗜血杆菌 (Hib) - 脑膜炎奈瑟氏菌血清型 C 和 Y- 破伤风类毒素结合疫苗 (HibMenCY) 的免疫原性和安全性材料与方法名婴儿被随机分成 3 组, 一组在和 15 月龄时接种 HibMenCY 疫苗, 另一组在 2 4 和 6 月龄时接种了已获许可证的 Hib 破伤风类毒素结合疫苗 (ActHIB), 第 3 组在 12 和 15 月龄时接种 Hib 结合脑膜炎奈瑟氏菌外膜蛋白的偶联疫苗 (PedvxHIB) 同时接种其他的常规计划免疫接种疫苗采用检测人类补体和抗磷酸多核糖基核糖醇抗体的方法, 对 991 名研究对象进行了疫苗的血清杀菌活性评估记录每一剂接种后 4 d 内的局部和全身不良反应结果如果以 3 剂接种后人类补体滴度 1 : 8 作为血清杀菌活力标准进行衡量, 则接种 HibMenCY 者的脑膜炎奈瑟氏菌血清型 C (MenC) 杀菌百分率为 98.8%, 脑膜炎奈瑟氏菌血清型 Y 关键词 b 型流感嗜血杆菌 (Hemophilus infl uenze type b); 脑膜炎 (meningitis); 脑膜炎奈瑟氏菌 C 血清型 (Neisseri meningitidis serogroup C); 脑膜炎奈瑟氏菌 Y (Neisseri meningitidis serogroup Y); 疫苗 (vccine); 初级疫苗接种 (primry vccintion) 缩略语 Hib = Hemophilus influenze type b TT = tetnus toxoid HibMenCY = combined Hib nd N meningitidis serogroups C nd Y tetnus toxoid conjugte vccine MenC = N meningitidis serogroup C polyscchride MenY = N meningitidis serogroup Y polyscchride GSK = GlxoSmithKline Biologicls HibMenCYx4 = group receiving 4 doses of HibMenCY vccine (MenY) 杀菌百分率为 95.8% 接种 4 剂后, 分别达到 98.5% 292 BRYANT et l

2 和 98.8% 接种 3 剂后, 接种 HibMenCY 者的抗磷酸多核糖基核糖醇抗体水平 1 μg / ml 的比例也不逊于对照组 (96.3% vs 92.1%) 当以人类补体抗体滴度衡量 MenC 和 MenY 的杀菌能力时, 接种 4 剂后人类补体抗体滴度水平比接种 4 剂前增加了 12 倍在接种最初 3 剂后以及第 4 剂后, HibMenCY 注射部位出现疼痛皮肤发红和肿胀的发生率均低于 b 型 Hib 疫苗各组间的全身症状发生率相近结论 HibMenCY 对 MenC 和 MenY 具有免疫原性, 诱导产生的抗磷酸多核糖基核糖醇抗体水平不低于获得许可的 Hib 结合疫苗临床上 HibMenCY 的安全性可以接受, 与获得许可证的 Hib 结合 HibTTx3 = group receiving 3 doses of Hib-TT vccine Hib-OMP = Hib conjugted to N meningitidis outer membrne protein PRP = polyribosylribitol phosphte ATP = ccording-to-protocol CI = confidence intervl GMT = geometric men ntibody titer GMC = geometric men ntibody concentrtion Address correspondence to Kristin A. Brynt, MD, 571 S Floyd St, Suite 321, Louisville, KY E-mil: k0bry01@ louisville.edu 疫苗具有可比性脑膜炎奈瑟氏菌仍是世界范围内导致年幼儿童脓毒血症和脑膜炎的一个重要原因疾病的发病率和血清型分布随地理区域而不同, 并呈现周期性波动 [1] 即使在低发病率时段, 脑膜炎奈瑟氏菌在所有的年龄段中仍有相当高的发病率的发病率最高 [6] 自 2004 年儿童常规接种 MenC 后, 血清型 B 成为侵袭性疾病的主要原因 [6] 侵袭性脑膜炎球菌病在墨西哥呈散发状态 [7], 2003 年后血清 [8, 型 C 越来越流行 9] 2006 年的年发病率为 0.06 / 10 万居民 ( 全部为血清型 C) [9] 该病在 < 1 岁婴儿中的发病率最高 ( 年为 5.38 / 10 万人 ), 其中血清型 C 和 Y 感染占 38% [2] 尽管现在青少年已常规接种脑膜炎奈瑟氏菌疫苗, 但是在本研究进行时, 还没有获得许可研究设计材料与方法的可用于 2 岁以下儿童的脑膜炎球菌疫苗本研究是一项随机对照多国家参与的研究, 评估 HibMenCY[GlxoSmithKline Biologicls 一种新的联合 b 型流感嗜血杆菌 (Hib) 和脑膜炎奈瑟氏菌血清型 C (MenC) 和 Y (MenY) - 破伤风类毒素 (TT) 的结合疫苗 (HibMenCY) 在 Ⅱ 期研究中已显示出免疫原性, 对婴幼儿进行接种也获得了 [3 ~ 可以接受的安全性 5] 本报道描述了该疫苗的 Ⅲ 期研究结果, 即对 HibMenCY 在婴儿以及 12 ~ 15 月龄时与其他常规推荐疫苗同时接种进行安全性评估对 991 名婴儿进行了 Hib MenC MenY 以及同时接种疫苗的免疫反应评估本研究在美国澳大利亚和墨西哥进行澳大利亚与美国一样, 侵袭性脑膜炎球菌病在年幼儿童中 (GSK), Rixensrt, Belgium] 的安全性免疫原性和批次的间质量稳定性招募三个队列婴儿, 根据婴儿的居住国家及是否进行过免疫原性评估而纳入相应队列队列 1 包括进行了安全性和免疫原性评估的美国儿童, 该队列是进行免疫原性推论分析的主要队列队列 2 包括美国墨西哥和澳大利亚儿童, 仅仅进行过安全性终点评估因为该疫苗以前从未在墨西哥进行过研究, 因此队列 3 纳入了墨西哥单个医疗中心的 200 名婴儿, 对他们进行安全性和免疫原性的描述性评估按照 1 : 1 : 1 的比例将每个队列中的婴儿随 PEDIATRICS 中文版 2011 年 9 月第 6 卷第 5 期 293

3 B 未参加第 4 剂接种的理由 : 不合格 (101 名 ); 失访 (220 名 ); 由于 AE / SAE 而不愿意参加 (4 名 ) 或其他原因 (229 名 ); 死亡 (4 名 ) 因违反 GCP 和不依从计 A 纳入研究对象 n = 因违反 GCP 和不依从计划, 从单个美国中心剔除 261 名研究对象纳入研究对象 n = 划, 从单个美国中心剔除 189 名研究对象纳入 2 名未接种疫苗的研究对象列队 1 免疫原性美国 n = 991 HibMenCY = 744 Hib = 247 列队 2 安全性美国墨西哥和澳大利亚 n = HibMenCY = Hib = 747 列队 3 免疫原性墨西哥 n = 200 HibMenCY = 150 Hib = 50 列队 1 免疫原性美国 n = 816 HibMenCY = 618 Hib = 198 列队 2 安全性美国墨西哥和澳大利亚 n = HibMenCY = Hib = 678 列队 3 免疫原性墨西哥 n = 183 HibMenCY = 136 Hib = 47 1 不合格 2 不合格 1 不合格 2 不合格 n = 296 n = 19 n = 126 n = 14 列队 1 总的接种队列列队 3 列队 1 总的接种队列列队 3 ATP 免疫原性 (TVC) ATP 免疫原性 ATP 持续性 (TVC) ATP 持续性 n = 695 n = n = 181 n = 690 n = n = 169 HibMenCY = 522 HibMenCY = HibMenCY = 135 HibMenCY = 513 HibMenCY = HibMenCY = 124 Hib = 173 Hib = Hib = 46 Hib = 177 Hib = 923 Hib = 45 ATP 免疫原性队列包括符合所有合格标准依从项目的程序研究期间未出现淘汰情况, 以及在接种婴儿第 3 剂后 21 ~ 48 d ( 就在刚学会走路幼儿接种剂次前或接种后 35 ~ 56 d) 至少具备一种研究疫苗血清抗体的有效且确定的血清检测 1. 队列 1 的不合格者 : 未按照计划接种研究疫苗 (4 名 ); 违反计划 (12 名 ); 禁止接种疫苗或药物治疗 (5 名 ); 发生感染 (2 名 ); 不依从血样采集或疫苗接种计划 (120 名 ); 缺失重要的血清学数据 (153 名 ) 2. 队列 3 的不合格者 : 未按照计划接种研究疫苗 (1 名 ); 不依从血样采集或疫苗接种计划 (4 名 ); 缺失重要的血清学数据 (14 名 ) 3 不合格 n = 169 列队 1 ATP 第 4 剂后免疫原性 n = 521 HibMenCY = 389 Hib = 132 列队 3 ATP 第 4 剂后免疫原性 n = 53 HibMenCY = 40 Hib = 13 4 不合格 n = 队列 1 的不合格者 : 接种禁止疫苗 (4 名 ); 未按 ATP 接种研究疫苗 (67 名 ); 追加接种时年龄错误 (1 名 ); 其他 (54 名 ) 2. 队列 3 的不合格者 : 未按 ATP 接种研究疫苗 (13 名 ); 其他 (1 名 ) 3. 队列 1 的不合格者 : 使用禁药 (1 名 ); 继发感染 (1 名 ); 不依从血样采集计划 (72 名 ); 缺失重要的血清学数据 (94 名 ); 数据错误 (1 名 ) 4. 队列 3 的不合格者 : 继发感染 (1 名 ); 不依从血样采集计划 (115 名 ) 图 1 纳入研究对象人数以及剔除出研究队列的原因 A: 连续 3 剂疫苗接种 ;B: 第 4 剂阶段违反计划包括未依从计划性访视 (12 名研究对象 ) 不完整的第 31 ~ 48 天的电话资料 (13 名 ) 接种研究计划之外的疫苗未依从疫苗接种计划不符合纳入标准研究对象未参加第 4 剂接种的另一个理由是因为不想参加或抽血, 或者搬家和移民, 而自愿退出 294 BRYANT et l

4 机分入 3 个 HibMenCY 亚组之一, 在月龄时分别接种批次为 A B 或 C 的 HibMenCY (3 剂的批次相同 ), 12 ~ 15 月龄时接种 D 批次 HibMenCY (HibMenCY 4 组 ) 或 Hib 组, 接种 3 剂 Hib-TT 疫苗 (HibTT 3 组 ) (ActHIB) (Snofi Psteur, Swiftwter, PA), 随后在 12 ~ 15 月龄时接种 Hib 结合脑膜炎奈瑟氏菌外膜蛋白 (Hib- OMP) 的偶联疫苗 [PedvxHIB (Merck nd Co, Whitehouse Sttion, NJ)] (Hib-TT 3 / Hib-OMP 组 ) 由于 MenC 疫苗未在美国获批使用, 所以未对对照组接种单价 MenC 疫苗在澳大利亚, 在遵从澳大利亚国家推荐的免疫接种研究完成之后, 给对照组儿童接种单剂单价 MenC 结合疫苗遵照美国食品药品管理局的要求, 对刚会走路的幼儿接种 Hib-OMP 美国 Hib-TT 疫苗的处方信息不包括 12 ~ 15 月龄儿童的免疫原性资料 [10] 随机分组采用的是一个中央性网络系统随机分组路线图包括一个能保证每个中心内各组之间的分配达到平衡的最小程序本研究中, HibMenCY vs Hib-TT 为单盲研究, 而各 HibMenCY 批次研究为双盲研究父母或监护人不知道受试儿童接种的是研究疫苗还是对照疫苗, 但是因为不同疫苗的外观不同, 因此对研究人员不设盲对父母始终是设盲的, 直至幼儿完成接种 ( 第 4 剂疫苗接种后 42 d) 在澳大利亚接种 MenC 疫苗的对照组, 延长安全随访期至第 4 剂接种后 6 mo, 且不设盲本研究遵照良好临床实践以及按赫尔辛基宣言执行本研究文件获得当地机构审查委员会的批准每一名儿童在被招募前均获得父母或监护人签署的知情同意书研究设计的合理性对已建立标准者, 评价增量疫苗的一个标准目的是非劣效性 (noninferiority) [11], 如结合 Hib 疫苗 [12] 由于当前获得许可证的疫苗已在临床应用中取得了成功, 因此检测新 Hib 结合疫苗的非劣效性表 1 研究队列及所有接种疫苗队列和 ATP 免疫原性队列纳入研究对象的人口学统计学特征初级疫苗接种阶段第 4 剂免疫接种阶段国家 n 接种第 1 剂时的人种或种族 / % 接种第 4 剂时的年女性 / n (%) n 年龄, 均数 (s) / d 白种人西班牙裔非洲裔龄, 均数 (s) / mo 女性 / n (%) 所有疫苗接种队列美国墨西哥和澳大利亚 b 分组 HibMenCY (7.93) (48.6) (0.51) (48.9) Hib-TT 3 / Hib-OMP (8.02) 498 (47.7) (0.54) 437 (47.3) 美国 ATP 免疫原性队列分组 HibMenCY (7.48) 245 (46.9) (0.43) 182 (46.8) Hib-TT 3 / Hib-OMP (7.62) 83 (48.0) (0.61) 58 (43.9) 墨西哥 ATP 免疫原性队列分组 HibMenCY (8.09) 70 (51.9) (0.00) 22 (55.0) Hib-TT 3 / Hib-OMP (8.29) 27 (58.7) (0.00) 8 (61.5) 在所有接种疫苗的队列中, 初级接种时段每个国家的入选对象为美国名墨西哥 800 名澳大利亚 604 名 ; 第 4 剂接种时段美国名墨西哥 760 名澳大利亚 592 名 b 在接种第 1 2 和 3 剂时, 同时接种白喉 - 破伤风 - 无细胞百日咳 - 乙肝 - 灭活脊髓灰质炎病毒联合疫苗在 12 ~ 15 月龄时, 美国免疫原性队列的所有研究对象均接种麻疹 - 腮腺炎 - 风疹联合疫苗以及水痘疫苗国家还推荐联合接种下列疫苗 : 麻疹 - 风疹 - 腮腺炎联合疫苗和水痘疫苗帕丽珠单抗肺炎链球菌多糖 7 价结合疫苗流感疫苗和甲型肝炎疫苗 PEDIATRICS 中文版 2011 年 9 月第 6 卷第 5 期 295

5 100 达到特定杀菌滴度的研究对象百分比 : 4 1 : 8 1 : 4 1 : 8 MenC MenY 图 2 完成初级免疫接种 ( 第 3 剂之后 ) 以及第 4 剂之前或之后 1 mo ( 第 4 剂前后 ) 达到特定杀菌滴度 1 : 4 或 1 : 8 的研究对象百分比空白柱代表 HibMenCY 4 组, 浅灰柱代表 Hib-TT 3 / Hib-OMP 组差项是指 95% CI 第 3 剂后 ATP 免疫原性队列, 第 4 剂前 ATP 持续性队列, 第 4 剂后 ATP 免疫原性队列是恰当的 ; 证实其优良的免疫原性已无临床意义由于在进行该研究的时候, 美国没有获得许可的适用于婴儿的能够预防脑膜炎球菌感染的疫苗, 因此脑膜炎球菌抗原的免疫原性阈值是预先设定的研究对象疫苗和免疫接种在 6 ~ 12 周龄时招募胎龄 36 wk 的健康儿童, 剔除下列情况的婴儿 : 接受过血制品或疫苗 ( 除了出生时接受过 1 剂乙型肝炎疫苗或卡介苗者 ) 或患过脑膜炎奈瑟氏菌 Hib 白喉破伤风百日咳乙型肝炎或脊髓灰质炎所有受试对象均在月龄时接种研究疫苗的同时, 接种白喉 - 破伤风 - 无细胞百日咳 - 乙肝 - 灭活脊髓灰质炎病毒联合疫苗 [Pedirix (GSK)] 在每一次研究随访时, 允许婴儿接种帕丽珠单抗 [Syngis (MedImmune, Githersburg, MDI)] 肺炎链球菌多糖 7 价结合疫苗 [Prevnr (Wyeth Pfizer, New York, NY)] 和轮状病毒疫苗, 在接种第 3 剂时也允许同时接种流感疫苗 12 ~ 15 月龄时, HibMenCY 组婴儿接种第 4 剂 HibMenCY, 而接种 Hib-TT 的婴儿则接种 Hib- OMP 美国的免疫原性研究队列儿童在接种第 4 剂时可同时接种麻疹 - 风疹 - 腮腺炎疫苗和水痘疫苗 [M-M-R Ⅱ 和 Vrivx (Merck & Co)] 在所有国家, 接种第 4 剂时也允许同时接种甲型肝炎疫苗肺炎链球菌多糖 7 价结合疫苗和流感疫苗每一剂 0.5 ml HibMenCY 疫苗含有偶联于 TT 的 Hib 磷酸多核糖基核糖醇 (PRP) 2.5 µg 以及偶联于 TT 的 MenC 和 MenY 多糖 5 µg; 每一剂 0.5 ml Hib-TT 疫苗含有 10 µg 的偶联于 TT 的 PRP; 每一剂 Hib-OMP 疫苗含偶联于 125 µg 脑膜炎奈瑟氏菌 OMP 的 PRP 7.5 µg HibMenCY 和 Hib 疫苗的接种部位为右大腿免疫原性评估在接种第 3 剂后 1 mo (21 ~ 48 d) 及第 4 剂接种前和接种后 42 d (35 ~ 56 d), 采集美国亚组 ( 队列 1) 和墨西哥亚组 ( 队列 3) 的血液标本如 296 BRYANT et l

6 前所述 [3], 检测脑膜炎奈瑟氏菌的血清杀菌活力 ( 人类补体 ) 来评估疫苗对血清型 C (hsba-menc) 和血清型 Y (hsba-meny) 的免疫原性 [13] 杀菌滴度 1 : 4 被认为对 MenC 具有保护性 [14], 我们假定 MenY 的保护性杀菌滴度与 MenC 相同, 但是 [15, 尚未在前瞻性研究中接受过验证 16] 有报道, 对 MenC 和 MenY 的保护性杀菌滴度保守估计的阈值为 1 : 8 采用酶联免疫吸附法检测脑膜炎奈瑟氏菌多糖的特异性抗体 ( 检测下限 : 0.3 µg / ml) [17] 考虑将界限值定为 0.3 和 2.0 µg / ml 采用酶联免疫吸附法检测抗 P R P 抗体, 分别设定为 0.15 和 1.0 µg / ml 代表短期保护力和长期保护 [18, 力 19] 不良反应的监测在每一剂接种后, 要求父母或监护人在日记卡上记录 4 d (0 ~ 3 d) 特殊接种部位和全身的症状最好测量肛门温度, 当然也允许测量腋下或鼓膜温度每次接种后 30 d 内, 如出现其他不良反应, 也需要记录从首剂接种至第 4 剂接种后 6 mo, 如果出现严重不良事件, 通过标准化的电话留言进行记录统计学方法免疫原性目标根据研究草案 (ATP), 对美国和墨西哥的儿童进行免疫原性研究来评估其免疫原性 ( 图 1) 队列 1 中, 接种第 4 剂疫苗后, 如果研究对象中 hsba-menc 或 hsba-meny 滴度 1 : 8 百分比的 95% 可信区间 (95% CI) 下限 90%, 并且几何平均抗体滴度 (GMT) 的 95% CI 低限在第 4 剂接种后与接种前的比值 2, 则表示该疫苗对 MenC 和 MenY 具有免疫原性与 Hib-TT 3 / Hib-OMP 组相比, 本研究还对 HibMenCY 4 组的抗 PRP 抗体进行了非劣效性分析 : 在接种第 3 剂后和第 4 剂后的时间点, 检测抗 PRP 抗体浓度 1.0 µg / ml 的儿童所占百分比, 如果组间差异 (HibMenCY 4 组 -Hib-TT 3 / Hib-OMP 组 ) 的双侧渐进化 95% CI 的下限为 -10% 杀菌活性的几何平均滴度 ' 4 4' 3' 4 4' 3' 4 4' 3' 4 4' MenC MenY 图 3 完成初级免疫接种 ( 第 3 剂之后 ) 以及第 4 剂之前或之后 1 mo ( 第 4 剂前后 ), 抗 MenC 和 MenY 的杀菌 GMT 空白柱代表 HibMenCY 4 组, 浅灰柱代表 Hib-TT 3 / Hib-OMP 组差项是指 95% CI 第 3 剂后 ATP 免疫原性队列, 第 4 剂前 ATP 持续性队列, 第 4 剂后 ATP 免疫原性队列虚线代表 1 : 8 界限值 3' = 第 3 剂后 ;4 = 第 4 剂前 ;4' = 第 4 剂后 PEDIATRICS 中文版 2011 年 9 月第 6 卷第 5 期 297

7 100 达到特定抗 PRP 抗体界限值的研究对象百分比 ' 4 4' 3' 4 4' 3' 4 4' 3' 4 4' 0.15 mg / ml 10 mg / ml 图 4 完成初级免疫接种 ( 第 3 剂之后 ) 以及第 4 剂之前或之后 1 mo ( 第 4 剂前后 ), 抗 PRP 浓度大于界限值的研究对象百分比空白柱代表 HibMenCY 4 组, 浅灰柱代表 Hib-TT 3 / Hib-OMP 组差项是指 95% CI 第 3 剂后 ATP 免疫原性队列, 第 4 剂前 ATP 持续性队列, 第 4 剂后 ATP 免疫原性队列组间差异 95% CI 不包括 0 3' = 第 3 剂后 ;4 = 第 4 剂前 ;4' = 第 4 剂后或 10%, 则表明该疫苗具有非劣效性与获得许可证的 PRP 疫苗比较新疫苗的 PRP 免疫反应时, 将 10% 作为非劣效性范围的边缘 [20] 批次间的质量稳定性基于 9 个配对比较 ( 对每个抗原比较 3 个不同批次的疫苗 : A vs B, A vs C 以及 B vs C) 如果每次比较时, 不同批次间 GMT 或 GMC 比值的双侧 95% CI 为 0.5 ~ 2.0, 则表明批次间质量稳定份样本量 ( 包括 HibMenCY 同批次组和 Hib 组 ) 为达到复合免疫原性目标提供了至少 99% 的效力本研究的次要目的是接种第 3 剂后 1 mo MenC 和 MenY 的免疫原性, 研究的事先假设杀菌滴度 1 : 8 百分比的 95% CI 下限 90% (MenC) 或 85% (MenY) 计算两组间达到特定界限值的对象所占百分比的差值, 如果该差值的渐进性标准化 95%CI 不包含 0, 或者两组间 GMT 或 GMC 比值的 95% CI 不包含 1, 就认为两组间免疫原性终点的差异具有统计学意义安全性目标对所有接种过 1 剂疫苗的研究对象都进行安全性评价, 无论使用的是研究疫苗还是对照疫苗 ( 所有接种疫苗的队列 ) 如果首 3 剂接种后两组的真实比率为 2.4%, 发热 39.5 的研究对象百分比的两组间差值的双侧 95% CI (Hib-TT 3 / Hib- OMP 组 -HibMenCY 4 组 ) -2.4%, 则样本量提供的效力至少达 99% 接种 4 剂后, 样本量为名, 如果真实比率为 2.4%, 则其组间差值的双侧 95% CI -1.6%, 效力达 95% 通过 95% CI 和相应的双侧 P 值 ( 精确条件似然法来调整国家之间的影响 ) 计算相对风险, 来评估预期症状发生率的潜在差异, P < 0.05 提示两组间可能存在差异在 GSK 公司内 1 名统计师 (Emmnuel Aris) 的监督下进行免疫原性的分析, 采用下列统计程序 : 均数单变量二项式 GLM 和 Poisson 分析, 统计软件为 SAS 9.1 (SAS Institute, Inc Cry, 298 BRYANT et l

8 NC), 并应用 Proc SttXct 7.0 进行精确检验结果 2006 年 2 月年 7 月, 共名研究对象被纳入美国澳大利亚和墨西哥的 91 个研究中心 ( 表 1) 由于美国某个中心存在优良临床试验实践 (GCP) 依从性方面的问题, 因此该中心内的 261 名对象未被纳入任何分析包括这些研究对象的次要分析结果未影响主要的分析结论 ( 结果未予显示 ) 有 8 名 ( 全部为 HibMenCY 4 组对象 ) 因严重不良反应退出研究 ; 调查者判定没有一名与疫苗相关 ( 图 1) 本研究中 HibMenCY 4 组和 Hib-TT 3 / Hib-OMP 组的人口统计学特征具有可比性 ( 表 1) 免疫原性结果 : 美国队列疫苗批次之间的质量稳定性经比较, 成功显示 9 组配对中有 8 组的批次之间质量稳定性良好 hsba-meny 的一个批次配对略超出了预先界定的标准 (95% CI: 1.14 ~ 2.27) 然而, 每个批次都符合对汇总批次所定义的免疫原抗 PRP 抗体浓度的几何均数 / mg ml 第 3 剂后第 4 剂前第 4 剂后第 3 剂后第 4 剂前第 4 剂后图 5 完成初级免疫接种 ( 第 3 剂之后 ) 1 mo 后以及第 4 剂之前或之后 1 mo ( 第 4 剂前后 ), 抗 PRP 抗体浓度的几何均数空白柱代表 HibMenCY 4 组, 浅灰柱代表 Hib-TT 3 / Hib-OMP 组差项是指 95% CI 第 3 剂后 ATP 免疫原性队列, 第 4 剂前 ATP 持续性队列, 第 4 剂后 ATP 免疫原性队列 GMC 比率的 95% CI 不包括 0 性标准, 以第 4 剂接种前的 hsba 滴度而言, 批次间的质量稳定性都符合标准此外, 在血清型 Y 多糖特异性抗体的所有 3 个配对比较 ( 抗 -PSY GMC 比值 ) 中, 酶联免疫吸附法检测结果显示处于 0.5 ~ 2.0 区间因此, 我们认为这 3 个批次的质量稳定, 足以证明为评估其他目的而采集的资料具有足够的可比性脑膜炎奈瑟氏菌抗体反应接种第 3 剂和第 4 剂后, 所有 MenC 和 MenY 的免疫原性均达到预设标准在 2 4 和 6 月龄时接种疫苗 4 剂后, HibMenCY 4 组研究对象中对 MenC 和 MenY 的杀菌滴度 1 : 8 所占百分比分别为 98.8% 和 95.8% ( 图 2) 接种第 4 剂前, 至少分别有 96.0% (MenC) 和 92.8% (MenY) 研究对象的杀菌滴度保持 1 : 8 第 4 剂接种 1 mo 后, MenC 和 MenY 的杀菌滴度 1 : 8 的研究对象所占百分比分别为 98.5% 和 98.8% 第 4 剂后, 对 MenC 的 GMT 上升 12 倍 (95% CI: 10.4 ~ 13.8), 而对 MenY 的 GMT 上升 11.8 倍 (95% CI: 10.2 ~ 13.8) ( 图 3) 可在线获取 hsba-menc 和 hsba-meny 滴度的反向累积分布曲线 Hib-TT 3 / Hib-OMP 组接种 Hib-OMP 后, 观察到 MenY 抗体升高, 72.5% 的研究对象的 hsba-meny 滴度 1 : 8 但是在 Hib-TT 3 / Hib-OMP 组中, 对 MenC 未发现这一现象第 4 剂后, 抗 MenY 多糖的酶联免疫吸附试验资料显示, HibMenCY 组出现阳性抗 MenY 反应 (99.4% 的研究对象 0.3 µg / ml; 97.3% 2.0 µg / ml), 而 Hib 对照组却无此现象 ( 0.3 µg / ml 的仅为 5.5%, 2.0 µg / ml 的为 3.7%), 提示第 3 和第 4 剂之间的 hsba-meny 滴度并不是抗 MenY 多糖特异性抗体的结果 Hib 抗体反应 PEDIATRICS 中文版 2011 年 9 月第 6 卷第 5 期 299

9 3 剂接种后 1 mo, 抗 PRP 浓度 1.0 µg / ml 百分比的 95% CI 下限的研究对象的组间差异高于预设的 -10% 限度 [ 组间差异 : 5.10% (95% CI: 1.20 ~ 10.49)] 达到界限值 0.15 和 1.0 µg / ml 的研究对象百分比 ( 图 4) 以及抗 PRP GMC ( 图 5), HibMenCY 4 组高于 Hib-TT 3 / Hib-OMP 组, 差异有统计学意义接种第 4 剂前, 在接种 HibMenCY 的对象中, 抗 PRP 抗体持续 0.15 和 1.0 µg / ml 者显著多于 Hib-TT, 差异有统计学意义 HibMenCY 组中抗 -PRP GMC 也较高第 4 剂后 1 mo, 99.2% 的研究对象达到非劣效性预设标准, 其抗 PRP 抗体 1.0 µg / ml 抗 PRP 抗体浓度的反向累积分布曲线可在线获取免疫原性结果 : 墨西哥队列墨西哥人群的免疫原性研究结果与美国的研究对象一致, 3 剂后 1 mo 和 4 剂后 1 mo, 大多数婴儿的抗 MenC 和抗 MenY 杀菌滴度 1 : 8 抗 PRP 浓度 1.0 µg / ml 虽然本研究并不是专门用来比较这些人口学群体之间的免疫原性, 但是研究却发现接种后墨西哥队列 3 种抗原的 GMC 和 GMT 要高于美国队列反应原性和安全性 3 剂和 4 剂后, 满足了第 2 个关于发热的安全性假说每一剂后, 完成日记记录的依从率为 90.2% ~ 97.4% 在两个治疗组中, 每一剂后注射部位的疼痛和易激惹是最常提到的局部和全身反应症状 ( 表 2) 每一剂后, 每组上报的发热高于 40.0 者的不超过 0.2% 在下一次的接种中, 注射部位发红和肿胀的发生率在两组中均有上升, 然而易激惹嗜睡和食欲减退的发生率无增加 ( 表 2) 探索性分析显示, HibMenCY 组的疼痛发红肿胀和易激惹的发生率显著低于 Hib 组 ( 表 2) 第 1 剂后, HibMenCY 组与 Hib 组之间的差异最大 HibMenCY 组中仅有 5 名 (0.4%) 发生注射部位大面积肿胀, 而 Hib-OMP 组为 2 名 (0.6%) 有资料显示出现注射部位肿胀的所有婴儿均未累及邻近关节在整个研究中, HibMenCY 组中出现至少 1 项严重不良事件的百分比为 5.2% (134 / 3 136), Hib 组为 6.2% (65 / 1 044) (P = ) HibMenCY 组中仅有 2 名研究对象在第 1 剂接种当天发生研究人员认为的与疫苗相关的发热这一严重不良事件, 且均在接种后 1 d 缓解讨论根据已获得许可证的单价 Hib 疫苗的免疫反应, 这一关于 HibMenCY 的 Ⅲ 期研究已达到非劣效标准, 并显示对 MenC 和 MenY 抗原有较强的免疫原性, 安全性能被接受, 证实了 Ⅱ 期研究的结果 [3 ~ 5] 继 B 血清型之后, MenC 和 MenY 是美国引起侵袭性脑膜炎球菌病最重要的血清型, 在婴儿和儿童中造成的疾病负担最重 [2] 含 2.5 µg / ml PRP 的 HibMenCY, 对 Hib 成分的免疫原性至少与当前 2 种获得许可证的单价 Hib 相当, 后者至少含 7.5 µg / ml 的 PRP 含减 [21 ~ 量 PRP 的疫苗的免疫原性也得到了很好的证实 25] 3 剂 HibMenCY 诱导产生的抗 PRP 反应显著高于 3 剂 Hib-TT 的抗 PRP 反应较高水平的抗 PRP 抗体可持续至 12 ~ 15 月龄接种第 4 剂时, 此时可观察到 Hib 强化效应这些资料提示, 如果 HibMenCY 获得许可, 该疫苗可成为 Hib 疫苗的另一个来源, 考虑到近期 Hib 的短缺 [26], 这一点很重要 HibMenCY 能够诱导大多数研究对象的抗脑膜炎球菌抗原杀菌滴度, 并有 90% 以上研究对象的这一杀菌滴度能够持续至接种第 4 剂时由此证明该疫苗具有根据已建立的 Hib 接种程序提供脑膜炎球菌抗原的能力接种第 4 剂后, MenC 和 MenY 300 BRYANT et l

10 表 2 每一剂接种后 4 d 随访期内的注射部位局部反应 (HibMenCY 或 Hib 注射部位 ) 和全身反应 ( 初级和第 4 剂总接种队列 ) 症状剂次类型 HibMenCY 4 Hib-TT 3 / Hib-OMP 相对危险度 (95% CI) P N n % N n % (HibMenCY 4 / Hib-TT 3 / Hib-OMP) 疼痛 1 任何 (0.73 ~ 0.88) < 级 (0.42 ~ 0.66) < 任何 (0.78 ~ 0.96) 级 (0.53 ~ 0.93) 任何 (0.74 ~ 0.93) 级 (0.57 ~ 1.18) 任何 (0.70 ~ 0.87) < 级 (0.20 ~ 0.48) 发肤发红 1 任何 (0.66 ~ 0.87) < > 30 mm (0.02 ~ 0.28) < 任何 (0.82 ~ 1.06) > 30 mm (0.14 ~ 4.05) 任何 (0.78 ~ 1.00) > 30 mm (0.01 ~ 1.15) 任何 (0.66 ~ 0.83) < > 30 mm (0.21 ~ 1.22) 肿胀 1 任何 (0.61 ~ 0.86) > 30 mm (0.11 ~ 0.77) 任何 (0.82 ~ 1.14) > 30 mm (0.26 ~ 12.70) 任何 (0.74 ~ 1.01) > 30 mm (0.18 ~ 10.03) 任何 (0.68 ~ 0.91) > 30 mm (0.30 ~ 1.75) 困倦 1 任何 (0.86 ~ 1.03) 级 (0.60 ~ 1.41) 任何 (0.86 ~ 1.04) 级 (0.63 ~ 1.53) 任何 (0.84 ~ 1.05) 级 (0.6 ~ 2.16) 任何 (0.83 ~ 1.05) 级 (0.55 ~ 2.13) 发热 (0.86 ~ 1.16) > (0.83 ~ 1.10) > (0.03 ~ 38.87) (0.84 ~ 1.15) > (0.18 ~ 10.06) (0.69 ~ 1.04) > (0.13 ~ 63.35) 易激惹 1 任何 (0.84 ~ 0.99) 级 (0.40 ~ 0.72) < PEDIATRICS 中文版 2011 年 9 月第 6 卷第 5 期 301

11 2 任何 (0.88 ~ 1.05) 级 (0.65 ~ 1.24) 任何 (0.89 ~ 1.07) 级 (0.53 ~ 1.14) 任何 (0.82 ~ 1.01) 级 (0.54 ~ 1.30) 丧失食欲 1 任何 (0.80 ~ 1.02) 级 (0.39 ~ 5.12) 任何 (0.84 ~ 1.09) 级 (0.31 ~ 1.97) 任何 (0.84 ~ 1.10) 级 (0.23 ~ 1.60) 任何 (0.83 ~ 1.09) 级 (0.42 ~ 1.56) N 指有接种剂次记录的研究对象人数 ;n 和 % 指上报出现特殊症状的研究对象人数及其百分比相对危险度 (95% CI: 对所有研究对象进行的条件性精确分层 ) P: 对所有研究对象进行的条件性双侧精确分层检验任何指任何强度的所有事件 ; 3 级指妨碍正常活动, 除了疼痛 ( 当肢体被移动或发生自发疼痛时哭闹 ) 食欲减退以至于完全拒食为家长提供数字温度计和尺子, 以测量局部反应的强度的 hsba GMT 增加 12 倍, 价值证明了接种第 4 剂的令人惊愕的是, 在接受 Hib-TT 3 / Hib- OMP 的研究对象中, 约 72.5% 在接种第 4 剂后 1 mo 对 MenY 产生的杀菌滴度 1 : 8, 但是未观察到 MenC 产生相似的杀菌反应另一项对澳大利亚婴儿的研究发现, Hib-OMP 强化接种后出现的现象与上述一致 [27], 但是与美国的研究对象在接种第 4 剂 H i b - T T 后的结果相反 ( r S B A - M e n Y 1 : 8 的为 2.7%) [5] 一些 OMP 被保留了下来, 可以为隶属于不同血清型的脑膜炎奈瑟氏菌所共有这些蛋白曾被用于一项定义血清型的分类系统 [28] MenB B11 (B11 衍生的 OMP 被用作 Hib-OMP 的载体 ) 和 MenY S1975 ( 应用于 GSK MenY 杀菌反应的检测 ) 均属于血清型 2 以及血清亚型 P1.5.2, 而 MenC C11 ( 应用于 GSK MenC 杀菌反应的检测 ) 属于 C : 16 : P1.7-1,1 血清亚型因此, MenY S1975 和 MenB B11 共有 PorA 抗原决定簇, 导致了接种 Hib-OMP 后的杀菌反应, 在缺乏可检测到的抗 MenY 荚膜多糖的特异性抗体的情况下, Hib- OMP 是否可诱导产生有临床意义的功能性抗体尚不得而知 HibMenCY 4 组抗 MenY 的杀菌 GMT ( ) 比 Hib-TT 3 / Hib-OMP 组 (48.6) 高 2 个数量级, 提示接种 MenY-TT 结合疫苗明显优于 Hib-OMP 与获得许可证的 Hib-TT 和 Hib-OMP 相比, HibMenCY 除了含有额外的 MenC 和 MenY 抗原外, 还具有与之相似的反应原性和安全性, 很少发生局部反应与 Hib-TT 相比, HibMenCY 的反应原性降低可能部分与其 TT 降低 (18 vs 22 µg) 或 PRP 较低 (2.5 vs 10 µg) 有关本研究存在若干局限可以评估的研究对象人数 (n = 695) 低于计划的人数 (n = 920), 部分是由于排除了一个不符合要求的研究中心此外, 队列 1 中有 30% 的对象被排除出 ATP 分析, 大多是因为未能按计划时间表采集血液样本或血液样本量不足然而, 对所有预防接种队列 ( 包括或不包括剔除的医疗中心 ) 进行免疫原性复查的分析结果, 与主要分析的结果一致 302 BRYANT et l

12 研究对象是接受研究疫苗还是接受对照疫苗这一情况对研究人员不设盲, 由此可能会导致偏倚由研究人员指定不良反应的因果关系, 这可能导致偏倚以及不能将不良反应事件归因于研究疫苗的系统性失败然而, 我们默认所有注射部位的症状均归因于疫苗接种, 提示 HibMenCY 接种者局部反应的低发生率并不是研究者偏倚的结果此外, 接种后 4 d 内发生的大多数预期的全身不良反应都归因于研究疫苗, 因此发生任何偏倚的可能性较低使用联合疫苗时, 允许在常规疫苗接种日程表中加入新的疫苗抗原, 而不需要额外就诊或注射, 因此能够增加免疫接种的覆盖率和时效性 [29, 30] HibMenCY 可以增加婴儿期疫苗预防的疾病数, 而不会增加免疫接种所需的就诊和注射次数结论 HibMenCY 具有高免疫原性, 用于从 2 月龄开始的 4 剂免疫接种系列, 安全性至少与获得许可证的 Hib 疫苗一样出色就免疫原性而言, HibMenCY 并不差于获得许可证的 Hib 疫苗对所有疫苗成分的强大免疫反应提示, HibMenCY 或许能够有效地预防 Hib 和脑膜炎奈瑟氏菌血清型 C 和 Y 引起的侵袭性疾病 HibMenCY 可以为感染特定血清型的脑膜炎球菌病提供保护力, 而无需在婴儿免疫程序中增加注射负担 ( 葛艳玲译朱启镕校 ) 参考文献 1 Hrrison LH, et l. Vccine 2009;27(Suppl 2):B51-B63 2 Cohn AC, et l. Clin Infect Dis 2010;50(2): Mrchnt CD, et l. Peditr Infect Dis J 2010;29(1): Noln T, et l. Vccine 2007;25(51): Mrshll GS, et l. Peditr Infect Dis J 2010;29(5): Austrlin Meningococcl Surveillnce Progrmme, et l. Commun Dis Intell 2009;33(3): Csos por entidd federtiv de Enfermeddes Trnsmisibles hst l semn epidemiológic 33 del 2010 Vigilnci Epidemiológic Semn 34, Avilble t: slud.gob.mx/boletin/2010/sem34/pdf/cu10.1.pdf. Accessed September 15, Almeid-Gonzles L, et l. Slud Public Mex 2004;46(5): Sáfdi MAP, et l. Neurol Res 2010;32(3): ActHIB. Hemophilus b Conjugte Vccine (Tetnus Toxoid Conjugte). Product informtion s of November Snofi Psteur Inc 11 Piggio G, et l. JAMA 2006;295(10): Roush SW, et l. JAMA 2007;298(18): Mslnk SE, et l. Clin Dign Lb Immunol 1997;4(2): Goldschneider I, et l. J Exp Med 1969;129(6): Perrett KP, et l. Peditr Infect Dis J 2009;28(3): Snpe MD, et l. JAMA 2008;299(2): Gheesling LL, et l. J Clin Microbiol 1994;32(6): Anderson P. J Infect Dis 1984;149(6): Käyhty H, et l. J Infect Dis 1983;147(6): Vccines nd Relted Biologicl Products Advisory Committee. FDA briefing document for Pentcel: diphtheri nd tetnus toxoids nd cellulr pertussis vccine dsorbed, inctivted poliovirus nd emophilus b conjugte (tetnus toxoid conjugte) vccine combined. Avilble t: dockets/c/07/briefing/ b1-02.pdf. Accessed Februry 28, Lgos R, et l. Lncet 1998; 351(9114): Fernndez J, et l. Am J Trop Med Hyg 2000;62(4): Romero-Steiner S, et l. Clin Dign Lb Immunol 2001;8(6): Cmpbell JD, et l. Peditr Infect Dis J 2002;21(9): Huebner RE, et l. Vccine 2004;23(6): Centers for Disese Control nd Prevention. Morb Mortl Wkly Rep 2007;56(50): Noln T, et l. Peditr Infect Dis J 2011;30(3): Frsch CE, et l. Rev Infect Dis 1985;7(4): Mrshll GS, et l. Peditr Infect Dis J 2007;26(6): Hppe LE, et l. Peditr Infect Dis J 2009;28(2): 英文原件请参阅 PEDIATRICS 2011;127(6):e1375 e1386 PEDIATRICS 中文版 2011 年 9 月第 6 卷第 5 期 303

20% ( ) 3 HIV 2 wk 3 mo ( ) 3 3 mo 10% ( 68.3% 80.1% 82.1%) (1) (2) (3) HIV (58.2%) 428 (41.8%) T 197 HIV wk 12 ( 3 mo ) 3 11 (91

20% ( ) 3 HIV 2 wk 3 mo ( ) 3 3 mo 10% ( 68.3% 80.1% 82.1%) (1) (2) (3) HIV (58.2%) 428 (41.8%) T 197 HIV wk 12 ( 3 mo ) 3 11 (91 Ben J. Mris, MRCP, FCP, MMed, PhD, Robert P. Gie, FCP, Anneke C. Hesseling, MBChB, MSc, H. Simon Schf, MMed, MD, Crl Lombrd, PhD b, Donld A. Enrson, MD, PhD c nd Nuld Beyers, FCP, MSc, PhD Desmond Tutu