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病闻第
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1 国际流行病学传染病学杂志年月第卷第期!" # $% &' () * 岁以上人群接种四价流感病毒灭活疫苗免疫原性和安全性的 8 分析胡昱李倩陈雅萍汪颖沈灵智 0 2 杭州浙江省疾病预防控制中心免疫规划所通信作者胡昱 - $ =>?0)" #@7 )0? " ) ) $$)?0 3) ) ) 评价与分析摘要目的评价 * 岁以上人群接种四价流感病毒灭活疫苗 + 免疫原性和安全性方法检索美国国家医学书馆数据库,"- 协作网书馆中国生物医学文献数据库中国期刊全文数据库和万方全文数据库将有关比较 * 岁以上人群接种 + 和三价流感病毒灭活疫苗. 免疫原性和安全性的随机对照试验纳入分析以接种疫苗后产生的针对 / ( /0(1 " 1 四个疫苗株的抗体保护率和抗体阳转率, 以及不良反应发生率作为结局指标合并组间的, 和不良反应发生率的相对危险度结果共纳入 2 篇文献针对 1 的的是 ) 324 )56 ), 的是 ) )2 6)32 针对 1 " 的的是 ) )506 )2, 的是 )* )6)22 接种 + 和. 含 1 后接种部位疼痛发生率的是 )324 7 )56 ) 结论 * 岁以上成人接种 + 不仅可以产生与. 相似的免疫效果和安全性而且可以对. 未包含的乙型流感疫苗株产生较好免疫效果关键词疫苗灭活流感病毒免疫原性安全性 8 分析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

2 , 国际流行病学传染病学杂志年月第卷第期!" # $% &' () 三价流感病毒灭活疫苗 * 于 +, 年上市 -. 使用成为全球范围内预防控制流感的主要措施 * 包括个甲型疫苗株 /01( 和 /01 ( 和个乙型疫苗株 +, 年后原单一谱系乙型流感病毒 0 演变为抗原性截然不同的个谱系 0 " 和 0 交替或混合流行且 -. 者间很少有交叉保护在年连续个流感流行季节制备的 * 中乙型流感谱系仅有 -. 次预测准确即使在选对乙型流感株谱系的流行 -. 季节另一谱系病毒也显示相当高的发病率因此 * 接种在预防乙型流感流行作用有限年四价流感病毒灭活疫苗 2 包含 /0 1 ( /01 ( 0 " 和 0 被批准上市但有关 2 在成人中接种产生的免疫效果存在较大差异为系统评估 2 在成人中的免疫原性和安全性本文将系统检索国内外文献并进行 5 分析为我国引入或制定 2 的免疫策略提供循证依据材料与方法一文献纳入标准 ) 研究对象年以来国内外已公开发表有关, 岁以上人群比较 2 和 * 免疫原性或安全性的文献 ) 研究设计选择随机对照试验试验组接种 2 对照组接种含任意种乙型流感谱系的 * 注射途径为肌肉注射 ) 测量指标免疫原性比较试验组和对照组之间种疫苗株的抗体保护率 678 和抗体阳转率 698 免疫效果检测采用血凝抑制法 1 在接种疫苗后进行检测 678 指组内受试者 1 抗体滴度 : 的比例 698 指组内受试者免疫前 1 抗体 ; 且免疫后 1 抗体或免疫前 1 抗体且免疫后 1 抗体倍增高的比例安全性比较试验组和对照组之间接种疫苗内的不良反应发生率不良反应分为局部反应和全身反应局部反应包括注射部位的红肿痛全身反应包括疲倦头痛肌痛和发热对疫苗接种相关的死亡或严重不良反应综合征面瘫视神经炎脑炎的发生情况进行分析二文献排除标准接种对象是动物疫苗制备研究观察性研究研究设计的对照组采用安慰剂或其他疫苗接种疫苗接种途径为皮下接种文献未提供基础数据或提供数据不充分无法计算试验组和对照组针对各疫苗株的和不良反应发生率综述讲座评论类文献三检索策略 ) 英文文献检索词为 "! " " "! "" ""!! " " " $! 和 " $ 检索美国国家医学书库 (9 和 9" 协作书馆数据库 ) 中文文献检索词为三价流感病毒灭活疫苗四价流感病毒灭活疫苗疫苗效力免疫原性安全性随机对照试验检索中国生物医学文献数据库 9 5 中国期刊全文数据库 9(< 和万方全文数据库 ) 手工检索浏览特别相关的期刊如英文期刊等追溯查阅所获资料的参考文献四文献筛选与提取名研究者通过分别阅读文献的标题摘要进行初筛根据纳入与排除标准阅读全文决定取舍名研究者独立地提取资料并录入专门的数据提取表资料提取内容包括作者发表时间刊名和卷期页研究疫苗种类研究设计样本量受试对象年龄研究地点测量指标相关的原始数据等五质量评价对于符合纳入标准每篇文献由名评价员独立进行文献质量评价从选择偏倚实施偏倚测量偏倚失访偏倚和报告偏倚方面评价纳入文献的

3 国际流行病学传染病学杂志年月第卷第期!" # $% &' () 2 偏倚风险每个项目赋值分评分在 * 分属于高质量 +, 分属于中等 -+ 分属于低质量六统计学分析用." + 建立数据库采用 /"0 协作网提供的 1 *)+ 软件进行分析检验水准 )* 纳入文献间的异质性采用检验选取固定效应模型 ) 或随机效应模型 ) 对纳入文献的 1 /1 和不良反应发生率的相对危险度进行合并求其效应合并值及 2*3 结果一文献检索共检索到篇文献经阅读标题摘要全 4*25 文最终纳入分析文献 * 篇 * 篇文献均属于高质量纳入文献其他特征见表二免疫原性 ) 1 共有 * 篇文献报告了接种 6 和 7 含 89 " 后针对 :9; ( :9;+(89 " 和 89 的 1 差异针对个疫苗株的 1 合并效应值分别为 1 ":9; ( )2*3 )2, )+ ) ) 1 ":9;+( ) 2*3 )22, ) )+ ) 1 "89 " )2*3 )22, ) )2 ) 1 "89 ) 2*3 ), ) )* -) 共有篇文献报告了接种 6 和 7 含 89 后针对 :9; ( :9;+(89 " 和 89 的 1 差异针对个疫苗株的 1 合并效应值分别为 1 :9; ( )2*3 )2, ) ) ) 1 :9;+( ) 2*3 )22, ) )+ ) 1 89 " ) 2*3 )+, )* ) + - ) 1 89 )2*3 )22, ) ) ) 见 ) /1 共有 * 篇文献报告了接种 6 和 7 含 89 " 后针对 :9; ( :9;+(89 " 和 89 的 /1 差异针对个疫苗株的 /1 合并效应值分别为 /1 ":9; ( )2*3 )2, ) )+ ) /1 ":9;+( ) 2*3 )2, ) ) ) /1 "89 " )* 2*3 )22, ) )* ) /1 "89 ) 2*3 )* )2* )+ -) 共有篇文献报告了接种 6 和 7 含 89 后针对 :9; ( :9;+(89 " 和 89 表纳入文献基本信息第一作者 4 发表年份 5 受试对象年龄岁样本量 6 疫苗株 , :9 $ $9+9 ; ( :9< $"$ 9 9* ;+(89 $ 9* 9 89 " 89 $ $ 89 ; ( ;+(89 $ 9* 9 89 " = ' 4 +5? 4 +5 *2 :98 $' 9*29 ; ( :9> 9 9 ;+(898 $' "89& * :9/! 992 ; ( :9 " 9 92 ;+(898 $' "898 $' ; ( ;+(898 $' " 7 " ; ( ;+(898 $' " 4 +5 * * :9/! 992 ; ( :9 " 9 92 ;+(898 $' "89& "4 5 + :9; ( :9/! 992:9;+( :9 " $' "89& :9; ( :9;+(898 $' " 7 " :9; ( :9/! 992:9;+( :9 " $' " 7 :9; ( :9/! 992:9;+( :9 " & 注 6 四价流感病毒灭活疫苗 7 三价流感病毒灭活疫苗 ; ( 或 :9; ( 甲型流感病毒 ; ( 株 ;+( 或 :9;+( 甲型流感病毒 ;+( 株 89 " 乙型流感病毒 " 谱系 89 乙型流感病毒谱系

4 4 国际流行病学传染病学杂志年月第卷第期!" # $% &' () * + 的,-. 差异除针对 /0 " 的,-. 数据之间存在明显异质性外 1 ) ) 其他个疫苗株的,-. 数据无明显异质性针对个疫苗株的,-. 合并效应值分别为,-. * 02( 1 ) )347 ) 1 )4 8 ),-.* 02 ( 1 ) )37) 1 ) 8 ),-.* /0 " 1) 3456 )7)441 )4 ),-.* /0* 1) 3456 )337) 1) ) 见三安全性各有篇文献报道了接种 9 和 : 后局部反应和全身反应发生率的差异其中局部反应发生率合并效应值局部 1) 3456 )3 7) 1 )4 8 ) 全身反应发生率合并效应值全身 1 ) 3456 )347) 1)4 8 ) 见有篇文献报告了接种 9 和 : 含 /0 " 后接种部位疼痛发生率合并效应值 : " 接种部位 1)3456 )3 7) 1)4 8 ) 有篇文献报告了接种 9 和 : 含 /0 * + 后接种部位疼痛发生率合并效应值 : * 接种部位 1) 3456 ) 47) 1)4 ) 见讨论本次 ; 分析显示 9 与 : 相比接种后针对相同疫苗株的,. 和,-. 无差异而接种 9 组人群产生的针对 9 独有的乙型流感病毒疫苗株的抗体,. 和,-. 明显高于接种 : 组这表明目前使用的 : 中有关乙型流感病毒疫苗株不具备交叉免疫功能即无法对另一谱系的乙型流感病毒毒株产生保护性抗体也说明针对相同的流感病毒疫苗株接种 9 产生同等于 : 的免疫原性效果而增加的另一个谱系的乙型流感病毒疫苗株也能产生良好的免疫原性效果因此 9 可以避免因 : 制备中发生乙型流感疫苗株谱系错配所带来的预防效果较差的问题所以在成人中推广接种 9 将更有利于乙型流感的预防控制本次 ; 分析显示相比于 : 含 /0 * + 9 的注射部位疼痛发生率略高澳大利亚在 4 年流感流行季开展的 9 上市后不良反应监测结果发现 9 接种部位疼痛发生率为 )35 略高于 : 的 )5 我们推断 9 和 : 含 /0* + 接种部位疼痛发生率差异主要是注 9 6 四价流感病毒灭活疫苗 : 6 三价流感病毒灭活疫苗左 6 2( 和 2 ( 右 6/0 " 和 /0* + 岁以上人群接种 9 和 : 后抗体保护率差异 ; 分析

5 国际流行病学传染病学杂志年月第卷第期!" # $% &' () 由于 * 的制备过程是在, 含 /01 的基本抗原上再增加份另一谱系的乙型流感疫苗株抗原即原来每 ) 中. 种血凝集抗原总量增至种血凝集抗原总量 2 抗原总量的增 3 4 加有可能引起接种部位疼痛发生率的增高然而本研究发现接种 * 和, 含 /0 " 后接种部位疼痛发生率无显著性差异且 * 的全身反应如头痛肌痛和疲倦等发生率也未高于, 可认为 * 的安全性较好本次分析所纳入的文献均为质量较高的随机对照试验这也加强了分析结果的准确性和稳定性纳入文献报告的数据之间存在的异质性可能是由于受试对象的年龄研究地区不同流行季节受试对象接种前不同的暴露经历疫苗接种或感染不同的疫苗生产企业等因素的影响造成的注 * + 四价流感病毒灭活疫苗, + 三价流感病毒灭活疫苗左 + -( 和 -.( 右 +/0 " 和 /01 岁以上人群接种 * 和, 后抗体阳转率差异分析注 * + 四价流感病毒灭活疫苗, + 三价流感病毒灭活疫苗岁以上人群接种 * 和, 后内不良反应发生率差异分析

6 6 国际流行病学传染病学杂志年月第卷第期!" # $% &' () 注 * + 四价流感病毒灭活疫苗, + 三价流感病毒灭活疫苗 - 岁以上人群接种 * 和, 后内接种部位疼痛发生率差异. 分析综上 - 岁以上成人接种 * 不仅可以产生与, 相似的免疫效果和安全性而且可以对, 未包含的乙型流感疫苗株谱系产生较好免疫效果因此在 - 岁以上人群中推广接种 * 可以有效降低流感特别是乙型流感的发病率和死亡率参考文献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收稿日期

国际流行病学传染病学杂志年月第卷第期! "# $%& '!! 流行性脑膜炎流脑是由脑膜炎球菌引起的化脓性脑膜炎 ( 估计 +, 全球每年流脑发病人数约 ) 万死亡 ) 万 * 万根据其荚膜多糖和外膜蛋白的不同可分为个血清型其中 '-./ 和 ) 是主要的致病血 +, 清群由

国际流行病学传染病学杂志年月第卷第期! # $%& '!! 流行性脑膜炎流脑是由脑膜炎球菌引起的化脓性脑膜炎 ( 估计 +, 全球每年流脑发病人数约 ) 万死亡 ) 万 * 万根据其荚膜多糖和外膜蛋白的不同可分为个血清型其中 '-./ 和 ) 是主要的致病血 +, 清群由国际流行病学传染病学杂志年月第卷第期! "# $%& '!! ) '( ) 群脑膜炎球菌多糖结合破伤风毒素疫苗免疫学效果的 *- 分析评价与分析胡昱李倩张兵陈雅萍 22) 杭州浙江省疾病预防控制中心免疫规划所通信作者陈雅萍 -!1#/##6# $ 22