1991 年, 美国疾病预防控制中心开始了一项综合计划, 旨在消灭美国的乙型肝炎 这一计划的主要内容是推荐在婴儿中普遍接种重组乙型肝炎疫苗 目前, 美国乙型肝炎病毒感染率已达历史的最低点 ; 年, 急性乙型肝炎发病率下降了 82% 2011 年报告了 例急性乙型 肝炎

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1 论著 婴儿期接种乙型肝炎后保护期的持续时间 Amy B. Middleman, Carol J. Baker, Claudia A. Kozinetz, Saleem Kamili, Chi Nguyen, Dale J. Hu and Philip R. Spradling 研究背景在儿童及青少年期接种重组乙型肝炎疫苗后, 保护期持续时间较长 但是, 目前对于在婴儿期接种该系列疫苗后保护期的持续时间, 还知之甚少 研究新知青少年接种测试的乙型肝炎疫苗后, 表现出强烈的免疫反应, 提示接种疫苗后的保护期持续时间较长, 因此没有必要在将接种乙型肝炎疫苗列入青少年常规免疫计划时, 再增加 1 次加强剂 摘要 背景 在乙型肝炎低流行区域, 对于婴儿期接种最初系列的乙型肝炎疫苗后 的保护期究竟有多长, 目前还知之甚少 本研究旨在确定, 在婴儿期接种过乙型肝炎疫苗的青少年的乙型肝炎表面抗体滴度, 以期明确在青少年期注射 1 剂测试疫苗前后, 具有保护作用的抗体滴度 ( 抗乙型肝炎表面抗原 ) 的比例 方法纳入在美国出生的 16 ~ 19 岁的青少年, 在他们出生后 7 d 内的婴儿期, 接种了 3 剂重组乙型肝炎疫苗 ( 组 1) 或在出生后 4 周接种该系列疫苗 ( 组 2), 且在满 12 月龄前完成全部接种者为本研究的合格参加对象 参与研究者随机接受 1 剂 10 mg 或 20 mg 的重组乙型肝炎疫苗 (Engerix-B), 并在接种前和接种后 2 周进行血清学检测 对基线值及接种该乙型肝炎疫苗后, 接种不同测试疫苗剂量后的乙型肝炎表面抗体值和人口学及行为特征进行比较 结果基线时, 24% 的参与研究者接种一剂测试疫苗前的乙型肝炎表面抗体 10 IU / ml; 92% 的参与研究者在接种测试乙型肝炎疫苗后达到保护性抗体水平 尽管组 1 参与研究者基线值的血清保护性抗体所占比例较低, 但在接受 1 剂测试疫苗后, 组间和不同测试疫苗剂量之间的血清保护性抗体比例没有显著性差异 在组 2, 更高剂量的测试疫苗 更高的基线值滴度均值更高以及非白种人, 在接受 1 剂测试疫苗后表现出更高的抗体几何平均滴度 结论本研究的参与对象中, 90% 以上在婴儿期接种乙型肝炎疫苗者, 在接种 1 剂测试乙型肝炎疫苗后, 表现出血清学保护反应 在乙型肝炎低流行区 关键词婴儿免疫接种 (infant immunization); 乙型肝炎疫苗 (hepatitis B vaccine); 乙型肝炎 (hepatitis B); 青少年免疫接种 (adolescent immunization) 缩略语 anti-hbc = anti-hb core antigen anti-hbs = hepatitis B surface antigens CDC = Centers for Disease Control and Prevention GMT = geometric mean titer HB = hepatitis B TCPA = Texas Children s Pediatric Associates Address correspondence to Amy B. Middleman, MD, Department of Pediatrics, OU Children s Physicians, 1200 Children s Ave, Ste 12200, Oklahoma City, OK amym@ouhsc. edu. 域, 其保护作用可持续至青春期 308 MIDDLEMAN et al

2 1991 年, 美国疾病预防控制中心开始了一项综合计划, 旨在消灭美国的乙型肝炎 这一计划的主要内容是推荐在婴儿中普遍接种重组乙型肝炎疫苗 目前, 美国乙型肝炎病毒感染率已达历史的最低点 ; 年, 急性乙型肝炎发病率下降了 82% 2011 年报告了 例急性乙型 肝炎病例, 代表 2011 年的估计值为 例 [1] 应存在差异 在美国阿拉斯加的研究中, 出生后即接种首剂疫苗的年轻人, 在接种重组疫苗 5 ~ 7 年后, 监测他们对测试疫苗的反应, 发现 90% 的受试者的血清存在保护性抗体 ( 抗乙型肝炎表面抗原 10 IU / ml) [9] 3 月龄 5 月龄和 11 月龄接种首剂乙型肝炎疫苗的印度儿童, 10 年后检测其血清抗体滴度, 发现 97% 的血清阴性者在接受 1 剂测试疫苗后, 其抗乙型肝炎表面抗原 10 IU / 全世界大量的研究已证实, 如果在儿童期接种乙型肝炎病毒疫苗, 就可以在青少年和年轻人中维持许多年的保护性抗体 血清抗乙型肝炎表面抗原水平 10 IU / ml 被认为是血清保护作用的证明 [2-4] 并且, 多项研究已揭示, 那些已接种过 3 剂重组乙型肝炎疫苗者, 即使血清抗乙型肝炎表面抗原低于这一值, 在他们再次接触病毒抗原时, 仍可以表现出免疫记忆以及后续的第 2 次免疫应答 [5] 接种 1 剂测试乙型肝炎疫苗后的回忆反应是一种标准的 也许是最好的评估疫苗保护期持续时间的方法 免疫反应 ( 初次或加强 ) 的程度及持续时间 ml [10] 在一些乙型肝炎的更高流行区, 对测试疫苗的记忆反应则没有那么强烈, 例如在帕劳 (Palau) 地区则低至 70% [11-13] 泰国也是乙型肝炎的高发区, 在婴儿期接受 4 剂重组乙型肝炎疫苗 20 年后, 有 95% 的受试者存在记忆反应 [14] 除美国阿拉斯加的土著人以外, 在乙型肝炎低流行区如美国, 还没有对新生儿和婴儿接种疫苗后的血清保护期进行过研究 美国正在进行的一项队列研究, 对新生儿期及儿童早期接种乙型肝炎疫苗, 至青少年期及成人期有潜在乙型肝炎病毒接触经历的人群, 进行是否需要接种 1 剂增强乙型肝炎疫苗的评估 受多种因素的影响, 包括接种首剂时的年龄 天 然增强的潜在影响 ( 受感染后的抗体滴度的反应性升高 ) 初次接种疫苗的剂量和反应 初次接种疫苗与测试疫苗之间的时间间隔 这些因素中的每一 项, 在不同国家的研究中都是不同的 [5-13] 本研究旨在确定现居住在美国德克萨斯州的在美国出生 且在出生后短时间内接种过乙型肝炎疫苗的 16 ~ 19 岁青少年, 对他们在接种 1 剂测试疫苗前 ( 基线 ) 后的血清保护性抗体滴度进行监测 检查测试疫苗的免疫反应, 包括初始接种疫苗的年 研究确定乙型肝炎疫苗的保护期在不同的乙型 龄以及测试疫苗剂量在内的各因素之间的关联 肝炎流行程度区域是不同的 美国阿拉斯加州的研 究结果显示, 婴儿在接种初剂血清提取乙型肝炎疫苗后, 检测 22 年后的保护作用持续时间, 结果显示在接种 1 剂测试疫苗前后, 均表现出更高的抗乙型肝炎表面抗原滴度水平, 提示该疫苗具有很强的记忆反应 [6] 美国和中国台湾的研究虽然从接种初始疫苗至测试疫苗的时间间隔不详, 但结果显示, 相对于接种血清提取乙型肝炎疫苗的受试者而言, 接种重组疫苗者的抗体滴度下降更快, 对 1 剂测试 方法 本研究获得贝勒医学院机构审查委员会及疾病预防控制中心的审查和批准 18 ~ 19 岁的参与研究者, 均已获得本人的知情同意 ; 16 ~ 17 岁的参与研究者, 均获得父母和监护人的知情同意 此外, 在参与前, 获得这些 16 ~ 17 岁参与者本人的同意 疫苗的记忆应答也更强烈 [7-9] 受试儿童在婴儿期 接种疫苗 5 ~ 10 年后, 他们对测试疫苗的记忆反 招募 PEDIATRICS 中文版 2014 年 9 月第 9 卷第 5 期 309

3 参与流程图 1 例未提供同意书 知情同意的研究参与者 (423 例 ) 组 1 (241 例 ) 在出生 4 周后接种第 1 剂 加强剂乙型肝炎疫苗 组 2 (181 例 ) 在出生后 7 d 接种第 1 剂 乙型肝炎疫苗 接种 10 mg 加强剂乙 接种 20 mg 加强剂乙 接种 10 mg 加强剂乙 接种 20 mg 加强剂乙 型肝炎疫苗 (121 例 ) 型肝炎疫苗 (120 例 ) 型肝炎疫苗 (89 例 ) 型肝炎疫苗 (92 例 ) 1 例患儿未回访 1 例患儿未回访 完成研究 (420 例 ) 图 1 参与流程图 凡是在婴儿期接种过最初的乙型肝炎疫苗系列 年龄为 16 ~ 19 岁 在美国出生的青少年, 均为参加本研究的合格对象 患者名单获自美国德克萨斯州休斯顿的一所大型的儿科医学实践中心 [ 美国德克萨斯儿童儿科学会 (TCPA)] TCPA 包括 44 个横跨整个大休斯顿地区的医学实践站, 患儿包括所有人种 种族及社会经济背景 TCPA 实践站为研究人员提供招募参与研究者的空间, 并自动给清单上符合年龄要求的家庭打电话, 提供本研究的情况, 以及要求对本研究感兴趣的家庭可拨打研究热线电话 将描述本研究的宣传单邮寄至经确认的该区域的医学实践站点, 从经确认的包括乙型肝炎疫苗接种状况的实践站中, 鉴认出年龄恰当的潜在研究参与者 ( 包括数千名患者 ) 名单 由 1 名研究协调者给每个家庭打电话, 以确认他们对本研究的兴趣以及是否为合格参与者 对本研究感兴趣的参与者, 首先进行基线初步筛查 ( 使用乙型肝炎免疫接种的日期 ), 并在距离他们住家最近的实践站安排面试的时间 使用从实践站以及患者处得到的 免疫接种卡, 或在州的免疫接种登记处, 得到患者的免疫接种状况, 用于最终确定是否为合格的患者 要成为本研究的合格参与者, 青少年必须确实接种过 3 剂乙型肝炎疫苗, 并在记录资料中有注射疫苗的日期 该接种的疫苗系列必须是在出生后 7 d 内初次接种的 ( 组 1), 或者是在出生后 4 周后接种的 ( 组 2) ( 图 1), 并且必须在 12 月龄前完成接种, 其第 3 剂必须是在第 1 剂接种后 10 个月内接种的 剔除标准包括有乙型肝炎史 由已知已感染乙型肝炎的母亲所分娩 婴儿期接受过乙型肝炎免疫球蛋白注射 免疫受抑 ( 例如 : 人类免疫缺陷病毒, 或者慢性 / 当前正使用类固醇激素 ) 妊娠 当前有发热, 或者最近接受过血制品 免疫球蛋白或任何疫苗 患者招募于 2010 年 4 月 2011 年 12 月 第 1 次访问要求所有参与研究者都必须独立完成有关人口学及行为学资料的表格 ( 完全保密 ), 并确认其是 310 MIDDLEMAN et al

4 否合格 无研究对象因上述信息不合适而在同意参 加后被剔除出去 测定体重以确定合适的注射针头长度 [15, 16] 最后在检查了参与研究者完成的信息清单后进行分组 在注射测试疫苗前, 采集 5 ~ 10 ml 参与研究者血标本用于基线抗乙型肝炎表面抗原的定量水平和抗乙型肝炎核心抗原的定性结果 如果抗乙型肝炎核心抗原是阳性, 还需要检测乙型肝炎表面抗原和乙型肝炎病毒 DNA 在招募之前, 由电脑产生的密封的随机分配卡标记了参与研究者的招募序列号 ( 根据参与研究者完成知情同意的顺序 ), 之后由本研究的护士协调员打开该卡, 以确定该研究对象是否需要接种 1 剂 10 mg 或 20 mg 的测试乙型肝炎疫苗 (Engerix-B; GlaxoSnuthKline, London, UK) 由这名研究护士协调员按同一种方法接种该 表 1 参与研究者的特征 特 征 组 1 (240 例 ) 组 2 (180 例 ) 总数 (20 例 ) % (n) % (n) % (n) a P 值 性别男 47.5 (114) 50 (90) 49 (204) 0.61 女 52.5 (126) 50 (90) 51 (216) 人种 非洲裔美国人 31 (74) 15 (27) 24 (101) < 白种人 46 (110) 69 (124) 56 (234) 其他 23 (56) 16 (29) 20 (85) 西班牙裔否 74 (178) 81 (146) 77 (324) 0.09 是 26 (62) 18 (34) 23 (96) 保险私人 / HMO 66 (159) 80 (144) 72 (303) 0.01 医疗补助 18 (43) 8 (14) 14 (57) SCHIP 8 (19) 4 (7) 6 (26) 无保险 4 (9) 4 (8) 4 (17) 不清楚 4 (10) 7 (7) 4 (17) 年龄, 均数 ± ± ± 0.75 < BMI, 中位数 22.9 kg / m 2b 22.8 kg / m kg / m b HMO: 健康维护组织 ;SCHIP: 州儿童健康保险计划 a P 值来自分类变量的 c 2 检验和连续变量的 t 检验 ; b 参与研究者 BMI 非参数分布的 Wilcoxon 秩和检验 表 2 各组血清保护抗体水平 ( 抗乙型肝炎表面抗原 疫苗, 无论是哪一剂次 人口 / 行为学数据 在第 1 次访问时, 收集人口学变量, 包括性别 出生日期 人种 / 种族以及参加医疗保险的情况 采用青年危险行为监测系统问题中的提问, 来收集乙型肝炎感染相关的行为危险因素, 包括吸烟 性活动 吸毒和喝酒 美国疾病预防控制中心青年危险行为检测系统中的提问, 被认为具有较高的可靠性 第二次访问 [17] 入组后 13 ~ 15 d, 所有参与研究者均返回门诊, 向他们询问接种疫苗后的疾病或任何不良事件 同时采血以确定接种测试疫苗后的抗乙型肝炎表面抗原量化滴度 实验室方法 将血样本进行离心, 分离血清, 分装, 在 运往美国佐治亚州亚特兰大疾病预防控制中心的肝炎参比实验室前, 先保存在 -80 的环境中 通过 VITROS ECi 免疫诊断系统 (Ortho-Clinical Diagnostics, Inc, Rochester, NY), 对接种疫苗前的血清样本进行抗乙型肝炎核心抗原的定性检测以及抗乙型肝炎表面抗原水平的定量检测 接种测试疫苗后的血清仅用于检测抗乙型肝炎表面抗原水平 统计学分析 滴度 10 IU / ml) a 血清保护抗体水平组 1 / % 组 2 / % 总计 / % P 值 基线血清保护比例 < 接种激发剂疫苗后的 血清保护比例 a P 值来自 c 2 检验 PEDIATRICS 中文版 2014 年 9 月第 9 卷第 5 期 311

5 通过在目标人群中预测的阳性回忆应答反应率所需要的点估算正确率, 计算得到样本量 (95% 的区间, 0.1 : 1 比例 ), 已考虑 10% 的研究对象流失率 ( 即我们预期完成该研究需要 402 名研究对象 ) 共有 420 名参与者完成了本研究的方案 连续性变量采用两样本 t 检验, 对分类变量使用 c 2 检验或者 Fisher 精确检验, 分析两组之间 阳性反应者 ( 接种 1 剂测试乙型肝炎疫苗后的抗乙型肝炎表面抗原 10 IU / ml) 与阴性反应者之间的人口及行为学特征 血清标志物采用二分法, 即抗乙型肝炎表面抗原 < 10 IU / ml 和抗乙型肝炎表面抗原 10 IU / ml 来定义血清学的保护状况 组间血清学的保护性比例使用 c 2 检验 对于测试疫苗前后的血清学抗体水平进行检测, 然后进行对数转化, 实现近似正态分布的参数化建模和测试 对于那些抗乙型肝炎表面抗原水平为 0 者, 则用 0.05 予以替代 我们使用两样本 t 检验比较两组之间的几何平均滴度 (GMT) 和 95% 可信区间 用于测试疫苗前后抗体滴度相关性的 Spearman 相关系数, 通过原始数据进行计算 采用单因素分析法, 研究测试疫苗免疫反应的相关因素, 研究组间差异, P < 0.25 为有相关性 本试验研究 3 个相关因素 ( 首剂接种的年龄 测试疫苗的剂量 基线抗乙型肝炎表面抗原水平 ) 控制组间 剂量和抗乙型肝炎表面抗原基线值的线性回归, 被同时用于确定接种测试疫苗后抗乙型肝炎表面抗原滴度水平表 3 各组之间以及不同测试疫苗剂量激发后的 GMT 激发后 GMT 95% 可信区间两样本 t 检 n GMT 下限上限验的 P 值分组 剂量 10 µg µg 因为 0 的对数是不存在的, 所以对于确定 GMT 滴度为 0 者, 采用 0.05 予以替代 对数级的预测值 使用 Copas 检验模型对预测能力进行交叉验证 P < 0.05 被认为差异有统计学意义 所有的数据分析均采用 SAS 9.2 分析软件 (SAS Institute, Inc, Cary, NC) 结果 研究样本的特征初始共 423 名研究者参与了本研究, 其中 420 名完成本研究方案 ( 图 1) 参与研究者的人口学特征反映出该样本是一个具有人种 / 种族和社会经济学多样性的群体 ( 表 1) 总体而言, 参与研究者的人口学特征反映了休斯顿的人口比例 (2010 年美国人口调查局的数据显示, 23.1% 为黑种人或者非洲裔美国人 ), 但调查局的结果并不区分人种及种族 [18] 两组之间存在一些人口学特征的差异 组 1 ( 即出生后 7 d 内接种第 1 剂乙型肝炎疫苗系列 ) 参与研究者的平均年龄较小, 其中白种人相对较少, 他们较少参加私立保险 尽管总体相近, 但组 2 ( 即出生 4 周后接种第 1 剂乙型肝炎疫苗者 ) 的参与研究者中, 经常吸烟及有酗酒行为者较多 ( 过去 30 d 内, 组 2 和组 1 的吸烟比例分别为 13% 和 7%, P = 0.019; 过去 30 d 内, 组 2 和组 1 的喝酒比例分别为 31% 和 14%, P = ) 接种 10 mg 测试疫苗和接种 20 mg 测试疫苗的参与研究者之间的人口学特征差异无统计学意义 行为学特征与血清基线抗体滴度无关 所有参与研究者无抗乙型肝炎核心抗原阳性 在第 2 次访问时, 无人因接种测试乙型肝炎疫苗后出现不良反应 对测试性疫苗的免疫反应在基线值水平, 大多数 (76%) 参与研究者抗乙型肝炎表面抗原水平 < 10 IU / ml ( 表 2), 而组 1 表现出更高比例的无血清保护抗体水平 在接种测试疫苗后, 血清抗体达到保护水平者高达 92% 接种测试疫苗后抗体达保护水平的比例与测试疫苗的剂量 (10 µg 或 20 µg), 两组间比较的差异 312 MIDDLEMAN et al

6 表 4 参与研究者的特征与测试疫苗反应的相关性 因 素 有反应 (386 例 ) 无反应 (34 例 ) P 值 GMT n % n % P 值 年龄 男 女 西班牙裔 否 是 人种 黑种人 / 非洲 裔美国人 其他 白种人 保险 医疗补助 / SCHIP 无 私人 / HMO 过去 30 d 内, 吸烟多少天? 0 d d 过去 30 d 内, 至少喝 1 杯酒的天数? 0 d d 过去 30 d 内, 在数小时内连续喝 5 杯酒的天数? 0 d d 过去 30 d 内, 吸食大麻的天数? 0 d d 过去 30 d 内, 吸食非法毒品的次数? 0 次 次 有过性生活吗? 是 否 HMO: 健康维护组织 ;SCHIP: 州儿童健康保险计划 无统计学意义 表 3 显示不同组别 接种不同剂量测试疫苗, 所产生的抗乙型肝炎表面抗原 GMT 的差异 组 2 接种测试疫苗后的抗乙型肝炎表面抗原 GMT 明显高 于组 1; 而接种 20 µg 疫苗者的抗乙型肝炎表面抗 原 GMT 明显高于接种 10 µg 者 表 4 显示双变量 分析法研究不同特征参与者的和血清抗体达保护水平的比例以及激发后 GMT 相关性 与抗体滴度反应有关联的因素 如上所述, 接受首剂疫苗的时间以及测试疫苗的剂量与激发后的 GMT 显著相关 基线值与激发后的抗乙型肝炎表面抗原值之间的 Spearman 相关系数为 0.69 (P < ) 双变量分析显示, 使用大麻的参与研究者的特征与 GMT 反应有关 多因素回归分析显示, 高基线抗体滴度 接种首剂疫苗时年龄较大 ( 组间 ) 高剂量测试疫苗和非白种人, 都具有更高的激发后 GMT; 而在接种高测试剂量疫苗的研究参与者 吸食大麻者, 表现出较迟钝的免疫反应 ( 表 5) BMI 与是否达到保护抗体滴度以及激发后的较低 GMT 无关 交叉变量的验证表明, 该模型具有良好的预测能力, Copas 检验无过度拟合 讨 论 我们的资料显示, 在美国出生的 在婴儿期接种过重组乙型肝炎疫苗的 16 ~ 19 岁的休斯顿青少年中, 92% 对接种 1 剂测试疫苗可产生达到血清保护水平的抗体反应 重要的是, 虽然目前的证据普遍认为婴儿的免疫系统对初始疫苗接种不能产生反应的能力有所减少, 但我们发现, 他们中的大多数仍有完好的免疫记忆 [19] 虽然首剂婴儿系列疫苗接种的时间与青少年具备血清保护水平无关, 但与抗乙型肝炎表面抗原抗体反应的强度有关, 出生后 7 d 内接种首剂疫苗者在接种测试疫苗后, GMT 比出生 4 周后接种者明显偏低 但是我们并不清楚, 30 ~ 40 年后疫苗接种的这种反应差异是否有潜在的意义 我们也发现, 血清基线抗乙型肝炎表面抗原 PEDIATRICS 中文版 2014 年 9 月第 9 卷第 5 期 313

7 表 5 多因素线性回归模型变量参数估计值 SE P 值截距 < 基线滴度的对数转换 < 组别 (2 vs 1) 剂量 (20 vs 10 µg) 种族 ( 黑种人 vs 白种人 ) 种族 ( 其他 vs 白种人 ) 大麻 ( 吸食 vs 不吸食 ) 吸食大麻的量 水平与首剂接种疫苗的年龄有关 出生后 1 周内接种首剂疫苗者, 其血清基线抗乙型肝炎表面抗原水平明显低于出生后 1 个月或更晚接种者 多年后的基线抗乙型肝炎表面抗原水平与刚接种系列乙型肝炎疫苗后产生的抗体峰值有关 虽然我们没有对这些参与研究者检测婴儿期的抗体滴度水平, 但我们推测, 出生后 7 d 内接种首剂乙型肝炎疫苗者的抗体峰值水平低于年龄稍大时接种疫苗者 早期对应用重组疫苗的研究表明, < 2 月龄的婴儿对乙型肝炎疫苗的反应较弱, 而且疫苗反应对首剂的剂量差别更加敏感 [19] 必须强调的是, 1998 年以前, 美国婴儿接种乙型肝炎疫苗的剂量为 2.5 µg, 而当前接种的疫苗剂量为 5 µg (Recombivax, Merck, NJ) 或 10 µg (Engerix) 如果母亲为非乙型肝炎病毒感染者, 接种这种更高剂量的疫苗, 可使 100% [20, 的婴儿达到血清保护水平 21] 所以, 接种更高剂量的疫苗可能会改善首剂接种后年龄对抗体滴度差别的影响 其他研究显示, 婴儿期接种重组乙型肝炎疫苗后, 对测试乙型肝炎疫苗的记忆反应得到的结果不同 [9-14] 这些研究的接种乙型肝炎疫苗时间表 接种的剂量 疫苗的剂数以及研究地区乙型肝炎流行情况均不尽相同 我们的研究在某些方面是独一的, 主要基于以下几个原因 在乙型肝炎低流行区域, 提示接种测试疫苗后的增强效应代表了初始 乙型肝炎疫苗的保护作用, 而未受到天然感染增强免疫的辅助 我们的研究对美国某个地理区域乙型肝炎疫苗的保护期提供了新的数据, 也反映了全美国乙型肝炎疫苗保护期的总体情况 尽管可能没有天然感染的强化影响, 但对测试疫苗的反应很好 研究对象多种多样, 包含多人种 / 种族, 这与其他研究不同, 而且根据受试者的体重, 调整了接种针头的长度 最后, 我们的研究包括各种剂量的测试疫苗, 并且通过激发后定量测定 GMT 免疫反应, 但可能无临床意义, 这是由于激发后达血清保护与接种测试疫苗的剂量无关 达到血清学保护率以及激发后 GMT 基线抗乙型肝炎表面抗原滴度值与激发剂量之间相关 这些 [2] 均在此前的报道中介绍过了 Duval 等发现, 接种初始乙型肝炎疫苗后 5 年, 其基线值与激发值的相关性为 0.73 和 0.88 ( 差异基于不同生产厂商生产的疫苗 ) 在本研究中, 接种初始乙型肝炎疫苗后 16 ~ 19 年, 基线值和激发值的相关系数为 0.69, 这与其他报道的结果相似 在血清抗体基线值 < 10 IU / ml 的人群中, 尽管激发后获得血清保护的比例很高, 但尚不清楚更高滴度的意义 人种与测试疫苗接种后的抗体滴度反应有关 白种人的记忆免疫反应较弱 这在之前未曾报道过 研究新进展认为, 由于基因型的不同, 可导致不同人对疫苗有高低不同的免疫反应 [22-25] 本研究中, 人种的差异可能就是由基因型差异所引起 由于人种与激发后达到血清学保护的比例无明显相关性, 因此这一发现的临床意义尚不明确, 需要开展更多的研究 正如已有的报道, 测试疫苗的剂量与免疫反应相关 [26] 将来, 对于青少年或成人在需要接种 1 剂增强疫苗方面, 这可能具有临床意义 越高剂量的疫苗会引起越强的免疫反应, 这可能表现在接种加强疫苗后有较长的保护期 大麻对测试疫苗 314 MIDDLEMAN et al

8 的影响也引起了人们的兴趣 尽管已有对成人研究 的报道, 初始疫苗接种免疫反应与吸烟有相关性 [27], 但乙型肝炎疫苗与大麻的相关性未见报道 这提 示, 这些发现可能对存在危险行为的青少年具有影 响 我们的研究存在一些局限性 首先, 理想的状况是应了解这些参与研究者在接种初始乙型肝炎疫苗系列后的血清抗体 ( 抗乙型肝炎表面抗原 ) 水平, 以确定哪些参与研究者是无反应人群, 而且未得到接种初始乙型肝炎疫苗系列后的抗体滴度 疫苗的制造商以及与该系列疫苗的批号 其次, 尽管不太可能对疫苗接种状况记录的严格性进行评估, 但有可能某些研究参与者接种了无记录的额外疫苗剂次, 这种可能性和危险因素在各组中是平均分布的 第三, 虽然参与研究的对象多种多样, 但对于在一个城市区域进行的研究可能不能代表整个美国大陆 最后, 本研究的结果是直接适用于 年出生的儿童 对于 1998 年后出生的 接种更高剂量的疫苗的婴儿, 则需另行研究 结 论 我们的资料显示, 在美国休斯顿市地区, 92% 的 16 ~ 19 岁的婴儿期接种乙型肝炎疫苗的青少年队列对 1 剂测试疫苗表现出血清保护反应 增加测试疫苗的剂量可导致更高的抗乙型肝炎表面抗原滴度 就这些资料而言, 加上在美国急性乙型肝炎的低流行区域, 给青少年接种额外的增强疫苗似乎没有必要 这一结论普遍适用于整个美国大陆人群 随访婴儿接种乙型肝炎后 20 ~ 25 年的情况十分重要, 旨在确定疫苗接种后 30 年的持续保护情况 参考文献 1 Centers for Disease Control and Prevention. Surveillance for viral hepatitis United States, Updated August 19, Available at: index.htm. Accessed March 12, Duval B, et al. Pediatr Infect Dis J. 2005;24(3): Gabbuti A, et al. Vaccine. 2007;25(16): Tohme RA, et al. Evaluation of hepatitis B vaccine immunogenicity among older adults during an outbreak response in assisted living facilities. Vaccine. 2011;29(50): Banatvala J, et al. Vaccine. 2000;19(7-8): McMahon BJ, et al. J Infect Dis. 2009;200(9): Kao JT, et al. Vaccine. 2009;27(12): Samandari T, et al. Pediatrics. 2007;120(2). Available at: www. pediatrics.org/cgi/content/full/120/2/e373 9 Petersen KM, et al. Pediatr Infect Dis J. 2004;23(7): Zanetti AR, et al. Lancet. 2005;366(9494): Bialek SR, et al. Pediatr Infect Dis J. 2008;27(10): Chaves SS, et al. Vaccine. 2012;30(9): Yazdanpanah B, et al. Hepat Mon. 2010;10(1): Poovorawan Y, et al. Vaccine. 2010;28(3): Centers for Disease Control and Prevention. MMWR. 2011;60(2) 16 Middleman AB, et al. Effect of needle length when immunizing obese adolescents with hepatitis B vaccine. Pediatrics. 2010;125(3). Available at: full/125/3/e Brener ND, et al. J Adolesc Health. 2002;31(4): City of Houston Planning and Development Department. Race/ ethnicity city of Houston. Published Updated May 20, Available at: docs_pdfs/cy/race_ethnicty_and_language_spoken.pdf. Accessed March 12, West DJ. Am J Infect Control. 1989;17(3): Belser JA, et al. Use of animal models to understand the pandemic potential of highly pathogenic avian influenza viruses. In: Karl M, Aaron JS, Frederick AM, eds. Advances in Virus Research. Waltham, MA: Academic Press; 2009: Lipatov AS, et al. J Infect Dis. 2009;199(5): Pan LP, et al. PLoS ONE. 2012;7(4):e Haralambieva I, et al. J Infect Dis. 2011;204(3): Haralambieva IH, et al. Vaccine. 2011;29(48): Li Y, et al. Hum Genet. 2009;126(5): Saffar MJ, et al. Indian Pediatr. 2004;41(12): Winter AP, et al. Vaccine. 1994;12(9): ( 杨颖, 陈英虎译王建设校 ) 英文原件请参阅 PEDIATRICS 2014;133(6):e1500 e1507 PEDIATRICS 中文版 2014 年 9 月第 9 卷第 5 期 315

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