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1 论 著 抗 生 素 治 疗 儿 童 中 耳 炎 并 发 乳 突 炎 的 疗 效 : 英 国 普 通 医 疗 实 践 研 究 数 据 库 的 回 顾 性 队 列 研 究 Paula Louise Thompson, BSc, MSc Epid a, Ruth E. Gilbert, MB ChB, MSc Epid, MD b, Paul F. Long, BSc, MSc, PhD (Cantab) a,c, Sonia Saxena, MBBS, MSc, MD, MRCGP d, Mike Sharland, FRCPCH, BSc, MD e and Ian Chi Kei Wong, BSc, MSc, PhD a a Centre for Paediatric Pharmacy Research; c Department of Pharmaceutics, School of Pharmacy, University of London, London, England; b Centre for Paediatric Epidemiology and Biostatistics, Institute of Child Health, London, England; d Department of Primary Care and Social Medicine, Imperial College, London, England; e Paediatric Infectious Diseases Unit, St George s Hospital, London, England 研 究 背 景 研 究 新 知 常 规 卫 生 保 健 数 据 的 生 态 研 究 提 示, 儿 童 减 少 使 用 抗 生 素 可 能 与 细 菌 性 感 染 罕 见 并 发 症 增 多 有 关, 尤 其 是 继 发 于 中 耳 炎 的 乳 突 炎 目 前 有 必 要 进 行 个 体 病 例 水 平 的 分 析 多 数 患 有 乳 突 炎 的 儿 童 并 无 近 期 中 耳 炎 病 史 虽 然 抗 生 素 应 用 使 中 耳 炎 后 继 发 乳 突 炎 的 风 险 减 半, 但 需 要 接 受 治 疗 的 人 数 依 然 不 少, 由 此 阻 碍 了 抗 生 素 成 为 预 防 中 耳 炎 并 发 乳 突 炎 的 治 疗 策 略 摘 背 景 要 在 英 国, 对 乳 突 炎 增 加 是 否 与 初 级 医 疗 保 健 医 师 对 儿 童 使 用 抗 生 素 减 少 相 关 方 面 的 资 料 有 所 需 求 目 的 明 确 儿 童 乳 突 炎 发 病 率 的 时 间 动 态 变 化 乳 突 炎 前 的 中 耳 炎 发 生 率 以 及 儿 童 中 耳 炎 使 用 抗 生 素 对 乳 突 炎 风 险 的 影 响 研 究 对 象 和 方 法 我 们 采 用 英 国 普 通 医 疗 实 践 研 究 数 据 库 (UK General Practice Research Database) 进 行 了 一 项 回 顾 性 队 列 研 究 纳 入 年 3 月 龄 至 15 岁 的 儿 童 明 确 诊 断 为 中 耳 炎 后 3mo 内 并 发 乳 突 炎 的 风 险 和 抗 生 素 的 保 护 作 用 结 果 英 国 普 通 医 疗 实 践 研 究 数 据 库 共 包 括 名 儿 童, 其 中 854 名 罹 患 乳 突 炎, 仅 有 1 / 3 (35.7%) 的 乳 突 炎 在 发 病 有 中 耳 炎 史 年 乳 突 炎 发 病 率 稳 定 于 约 1.2 / 儿 童 -y 中 耳 炎 并 发 乳 突 炎 的 风 险 在 使 用 抗 生 素 后 为 1.8 / 次 发 病 (139 / ), 未 用 抗 生 素 的 为 3.8 / 次 发 病 (149 / ), 且 随 年 龄 增 大 而 增 加 使 用 抗 生 素 使 乳 突 炎 的 风 险 减 半 全 科 医 师 (GP) 需 要 使 用 抗 生 素 治 疗 例 次 中 耳 炎, 才 能 预 防 1 名 患 儿 并 发 乳 突 炎 如 果 抗 生 素 不 再 列 入 中 耳 炎 治 疗 处 方 的 话, 那 么 就 会 额 外 有 255 名 儿 童 发 生 乳 突 炎, 而 在 英 国 每 年 将 减 少 张 抗 生 素 处 方 关 键 词 抗 生 素 (antibiotics); 乳 突 炎 (mastoiditis); 中 耳 炎 (otitis media); 处 方 (prescribing); 儿 科 学 (pediatrics) 缩 略 语 CI = confidence interval ENT = ear, nose, and throat GP = general practitioner GPRD = General Practice Research Database IQR = interquartile range NNT = number needed to treat OR = odds ratio Address correspondence to 666 THOMPSON et al

2 结 论 大 部 分 乳 突 炎 患 儿 并 不 因 为 中 耳 炎 而 至 GP 处 就 诊 尽 管 抗 生 素 的 应 用 使 乳 突 炎 风 险 减 半, 但 为 了 预 防 一 名 乳 突 炎 患 儿 而 让 大 多 数 患 儿 接 受 治 疗 的 话, 这 会 妨 碍 抗 生 素 成 为 预 防 中 耳 炎 并 发 乳 突 炎 的 一 种 策 略 虽 然 乳 突 炎 是 一 种 严 重 的 疾 病, 但 通 过 乳 突 切 开 术 或 静 脉 使 用 抗 生 素 可 使 大 部 分 患 儿 恢 复 良 好 就 抗 生 素 耐 药 而 言, 为 治 疗 这 些 额 外 的 中 耳 炎 患 儿 而 应 用 抗 生 素 会 引 发 一 个 重 大 的 公 共 卫 生 问 题 Ian Chi Kei Wong, BSc, MSc, PhD, University of London, Centre for Paediatric Pharmacy Research, School of Pharmacy, BMA House, Tavistock Square, London WC1H 9JP, England. ian. 中 耳 炎 是 儿 童 期 最 常 见 的 感 染 性 疾 病 之 一, 是 患 儿 前 往 初 级 医 疗 保 健 医 师 [ 即 全 科 医 师 (GP)] [1, 2] 处 就 诊 的 主 要 原 因, 也 是 GP 开 具 抗 生 素 [3~5] 处 方 的 主 要 儿 童 疾 病 之 一 中 耳 炎 可 影 响 所 有 [6] 年 龄 组 的 儿 童, 但 以 学 龄 前 期 儿 童 最 为 频 发 多 [7] 数 发 病 在 未 使 用 抗 生 素 的 情 况 下 具 有 自 限 性, 但 [8] 中 耳 炎 是 导 致 儿 童 期 耳 聋 的 主 要 原 因, 也 可 导 致 [9] 脑 膜 炎 和 乳 突 炎, 尽 管 这 样 情 况 较 为 罕 见 在 权 衡 避 免 不 必 要 的 抗 生 素 用 药 和 预 防 像 乳 突 炎 这 样 的 并 发 症 所 带 来 的 好 处 时,GP 在 医 疗 实 践 中 开 具 抗 生 素 [10] 处 方 的 阈 值 存 在 明 显 差 异 最 近 一 项 涉 及 1643 名 儿 童 的 随 机 对 照 试 验 的 meta 分 析 显 示, 2 岁 以 下 儿 童 在 抗 生 素 治 疗 中 耳 炎 [11] 中 所 获 收 益 最 大 对 于 大 多 数 急 性 中 耳 炎 患 儿, 作 者 推 荐 进 行 观 察 而 非 立 即 进 行 抗 生 素 治 疗 但 是 这 项 meta 分 析 不 具 有 足 够 的 效 能 够 明 确 抗 生 素 降 低 中 耳 炎 并 发 乳 突 炎 风 险 的 效 果 对 常 规 医 疗 保 健 数 据 库 进 行 的 生 态 分 析 结 果 提 示,GP 为 儿 童 开 具 抗 生 素 处 方 的 减 少 可 能 与 细 菌 感 染 罕 见 并 发 症 增 多 有 关, 例 如 乳 突 炎 一 项 研 究 显 示, 年 住 院 患 儿 的 呼 吸 系 统 感 染 增 加 与 抗 生 素 处 方 减 少 23% 有 [12] 关 一 项 对 英 格 兰 96 个 卫 生 当 局 进 行 连 锁 研 究 的 结 论 为, 青 霉 素 总 体 使 用 较 多 与 因 乳 突 炎 住 院 患 儿 [13] 人 数 明 显 减 少 有 关 另 一 项 研 究 指 出, 年 在 开 具 抗 生 素 处 方 总 体 减 少 37% 的 同 时, 4 [14] 岁 以 下 因 乳 突 炎 住 院 的 儿 童 人 数 增 加 目 前 有 必 要 开 展 大 规 模 有 关 个 体 病 例 治 疗 和 结 果 的 研 究 以 明 确 抗 生 素 应 用 减 少 的 不 良 效 应, 或 者 能 否 获 得 医 疗 服 务 转 诊 模 式 诊 断 意 识 和 常 规 数 据 编 码 方 面 的 变 化 可 否 解 释 这 些 关 联 在 英 国, >98% 的 人 口 在 国 家 卫 生 GP 服 务 处 [15] 进 行 了 注 册,0 ~ 15 岁 儿 童 平 均 每 年 至 少 去 GP 处 [16, 17] 就 诊 3 次 我 们 采 用 英 国 普 通 医 疗 实 践 研 究 数 据 库 (GPRD) 个 体 病 例 资 料 来 调 查 乳 突 炎 的 发 病 是 否 是 指 示 抗 生 素 处 方 减 少 的 呈 现 负 面 效 应 的 有 用 标 志 物 本 研 究 由 英 国 改 进 儿 童 抗 生 素 处 方 协 作 小 组 (UK collaborative Improving Children s Antibiotic Prescribing Group) 组 织 实 施 研 究 对 象 和 方 法 研 究 设 计 我 们 利 用 GPRD 开 展 了 回 顾 性 队 列 研 究 和 病 例 回 顾 研 究 ( 图 1) 将 1990 年 1 月 1 日 年 12 月 31 日 所 有 3 月 龄 至 15 岁 符 合 标 准 的 GP 服 务 处 登 记 儿 童 包 括 在 内 ( 对 GP 记 录 的 数 据 进 行 检 验 以 符 合 所 要 求 的 数 据 质 量 标 准 ) [18] 剔 除 暂 时 在 GP 处 注 册 的 儿 童, 以 避 免 数 据 重 复, 因 为 这 些 儿 童 很 可 能 在 其 他 地 方 也 有 永 久 性 登 记 注 册 源 数 据 GPRD 是 世 界 上 最 大 的 电 脑 数 据 库 之 一, 拥 有 PEDIATRICS 中 文 版 2009 年 10 月 第 4 卷 第 10 期 667

3 所 有 GPRD 人 群 : 年 3 月 龄 至 15 岁 儿 童 -y 数 据 名 儿 童 病 例 回 顾 队 列 研 究 中 耳 炎 队 列 ( 排 除 共 患 病 儿 童 ); 次 发 病, 名 儿 童 伴 发 乳 突 炎 儿 童 854 名 伴 发 乳 突 炎 儿 童 288 名 对 第 1 次 诊 断 为 乳 突 炎 日 期 前 所 有 的 GP 处 就 诊 情 况 进 行 了 复 习, 并 记 录 任 何 中 耳 炎 中 耳 相 关 问 题 抗 生 素 处 方 免 疫 神 经 系 统 异 常 和 颅 面 畸 形 我 们 采 用 综 合 手 段 以 获 取 所 有 指 明 中 耳 炎 的 诊 断, 使 GP 与 GP 之 间 诊 断 编 码 的 差 异 问 题 最 小 化 在 同 一 个 为 期 14 d 的 时 段 内 提 及 中 耳 炎, 即 定 义 为 1 次 发 病 所 有 编 码 均 经 GPRD 医 学 / 产 品 字 典 的 鉴 定, 并 由 一 名 儿 科 医 师 确 认 有 效 中 耳 炎 和 开 具 抗 生 素 处 方 的 分 析 集 中 于 乳 突 炎 事 件 发 生 前 3mo 这 一 时 间 [23~25] 段 内, 这 是 因 为 乳 突 炎 是 中 耳 炎 的 急 性 并 发 症, 然 而 对 于 易 患 因 素 的 分 析, 诸 如 免 疫 神 经 系 统 异 常 和 颅 面 畸 形, 则 基 于 整 个 乳 突 炎 患 病 前 的 病 史 乳 突 炎 发 病 前 3mo 内 无 中 耳 炎 或 共 患 病 儿 童 566 名 图 1 乳 突 炎 病 例 回 顾 和 队 列 研 究 示 意 [19] 匿 名 的 GP 患 者 记 录, 其 中 包 含 占 英 国 人 口 普 查 约 6% 的 儿 童 服 务 于 GPRD 的 GP 是 总 体 英 国 的 医 疗 实 践, 按 照 协 议, 他 们 必 须 记 录 所 有 的 诊 断 处 方 免 疫 接 种 转 院 和 检 验 结 果 验 证 性 研 究 显 [20] 示 GPRD 的 资 料 完 整 性 和 质 量 很 高, 且 已 用 于 儿 [21, 22] 童 卫 生 问 题 的 研 究 儿 童 乳 突 炎 的 鉴 定 和 相 关 接 触 因 素 采 用 牛 津 医 学 信 息 系 统 或 阅 读 (Oxford Medical Information Systems or Read) 编 码 ( 见 表 1 2, 作 为 支 持 性 资 料 登 载 于 123/2/424) 对 GPRD 中 的 诊 断 进 行 分 类 我 们 在 GPRD 中 检 索 与 乳 突 炎 或 乳 突 切 开 术 相 关 的 编 码 来 鉴 定 乳 突 炎 患 儿 除 乳 突 炎 编 码 以 外, 同 时 采 用 乳 突 切 开 术 编 码 以 确 保 鉴 认 出 所 有 的 乳 突 炎 患 儿 我 们 将 第 1 次 诊 断 为 乳 突 炎 的 日 期 定 义 为 确 诊 日, 并 检 查 之 后 的 发 作 情 况 为 明 确 前 导 的 中 耳 炎 及 其 他 可 使 儿 童 易 发 乳 突 炎 的 伴 随 疾 病 的 患 病 情 况, 我 们 统 计 学 分 析 在 GPRD 中, 按 年 龄 和 日 历 年 的 乳 突 炎 发 病 率 (3 mo 前 伴 或 不 伴 中 耳 炎 ) 中 耳 炎 及 因 中 耳 炎 使 用 抗 生 素 的 发 病 率 比 例, 以 每 名 高 危 儿 童 -y 进 行 计 算 采 用 Poisson 近 似 法 得 出 95% 的 可 信 区 间 (CI), 再 计 算 检 验 的 线 性 趋 势 对 于 抗 生 素 治 疗 效 果 及 乳 突 炎 风 险 的 其 他 协 变 量 的 分 析 限 于 不 伴 免 疫 神 经 系 统 异 常 及 颅 面 畸 形 的 中 耳 炎 病 例 我 们 估 算 了 儿 童 中 耳 炎 发 病 后 <3mo 经 治 疗 及 未 经 治 疗 而 并 发 乳 突 炎 的 风 险 我 们 将 中 耳 炎 发 病 后 随 访 时 间 <3mo 可 忽 略 不 计 的 少 量 儿 童 (2.7%) 纳 入 这 些 计 算 如 果 在 一 名 GP 处 诊 断 为 中 耳 炎 后, 在 另 一 名 医 师 处 使 用 了 抗 生 素, 就 将 他 们 归 入 经 治 组 如 果 一 名 患 儿 在 乳 突 炎 之 前 3mo 内 有 过 多 次 中 耳 炎 发 作, 则 选 取 离 乳 突 炎 日 期 最 近 的 那 次 发 作 进 行 分 析 考 虑 到 可 能 的 乳 突 炎 编 码 错 误, 我 们 仅 对 因 乳 突 炎 接 受 手 术 的 儿 童 进 行 治 疗 效 果 的 敏 感 度 分 析 我 们 没 有 把 反 复 发 作 中 耳 炎 的 同 一 名 病 例 考 虑 在 内 我 们 计 算 风 险 差 异 及 需 要 治 疗 的 病 例 数 (NNT) (1 / 风 险 差 异 ) 应 用 logistic 回 归 计 算 乳 突 炎 与 下 列 多 个 变 量 ( 性 别 年 龄 组 中 耳 炎 诊 断 和 乳 突 炎 发 病 前 3mo 内 的 中 耳 炎 发 病 例 次 ) 的 原 始 比 值 比 (OR) 来 确 定 抗 生 素 治 疗 的 效 果 668 THOMPSON et al

4 伴 有 中 耳 炎 的 乳 突 炎 不 伴 经 确 认 的 中 耳 炎 的 乳 突 炎 中 耳 炎 每 1000 儿 童 -y 乳 突 炎 发 生 率 每 1000 儿 童 -y 中 耳 炎 发 生 率 年 龄 图 年 英 国 全 科 实 践 中, 中 耳 炎 和 乳 突 炎 年 龄 别 发 生 率 应 用 似 然 比 统 计 法, 把 各 个 协 变 量 保 留 在 P 值 < 0.05 的 模 型 内 采 用 Stata / SE 9.2 软 件 (Stata.Corp. [26] College Station, TX) 进 行 数 据 处 理 和 分 析 GPRD 的 科 学 和 伦 理 学 咨 询 小 组 (Scientific and Ethical Advisory Group for the General Practice Research Database) 批 准 了 本 次 研 究 结 果 在 GPRD 中, 年 3 月 龄 至 15 岁 的 儿 童 共 有 名, 通 过 423 个 GP 诊 所 共 获 得 名 儿 童 -y 的 数 据 ( 图 1) 854 名 患 儿 确 诊 为 乳 突 炎, 均 为 伴 随 病 例 诊 断 时 的 中 位 年 龄 为 9.7 岁 ( 四 分 位 距 为 6.2 ~ 12.9 岁 ), 乳 突 炎 发 病 率 高 峰 年 龄 为 <1 岁, 乳 突 炎 中 10.3% (88 / 854) 发 生 于 <2 岁 的 儿 童, 一 半 多 是 男 孩 [57.6% (492 / 854)] 只 有 1/3 的 乳 突 炎 患 儿 [35.7% (305 / 854)] 曾 于 GP 处 就 诊, 并 在 此 前 的 3mo 内 诊 断 为 中 耳 炎 从 中 耳 炎 发 病 至 乳 突 炎 发 病 的 平 均 间 隔 时 间 为 21.5 ( 四 分 位 距 为 6.0 ~ 51.5) d 几 乎 一 半 的 在 乳 突 炎 前 患 有 中 耳 炎 的 儿 童 [47.5% (145 / 305)] 接 受 了 抗 生 素 治 疗, 其 中 76% 使 用 阿 莫 西 林, 15% 使 用 红 霉 素 ; 这 是 根 据 推 荐 的 中 耳 炎 治 疗 法 进 行 的 治 疗 在 接 受 中 耳 炎 治 疗 后 并 发 乳 突 炎 以 及 未 并 发 乳 突 炎 的 这 两 类 患 儿 中, 抗 生 素 的 选 择 并 无 差 异 总 体 而 言, 有 40.9% (349 / 854) 的 乳 突 炎 患 儿 在 前 3mo 内 因 某 些 原 因 而 使 用 过 抗 生 素 治 疗,53.6% (458 / 854) 接 受 了 乳 突 切 开 术, 有 5.6% (17 / 305) 先 前 患 有 中 耳 炎 的 乳 突 炎 患 儿 伴 有 免 疫 系 统 和 神 经 系 统 的 缺 陷 以 及 颅 面 畸 形, 这 些 患 儿 均 被 排 除 出 队 列 分 析 在 经 过 鉴 定 的 名 儿 童 中 有 次 中 耳 炎 发 病 平 均 每 名 儿 童 每 年 发 病 0.4 次 (s 为 ±0.80), 且 随 年 龄 的 增 长 而 呈 现 下 降 趋 势 诊 断 中 耳 炎 时 的 中 位 年 龄 为 5.4 岁 ( 四 分 位 距 为 2.3 ~ 7.7 岁 ), 其 中 约 一 半 为 男 孩 [51.1% ( / )] 我 们 发 现 乳 突 炎 和 中 耳 炎 的 诊 断 率 与 年 龄 的 增 长 呈 现 相 反 的 趋 势 乳 突 炎 的 诊 断 率 在 婴 儿 中 最 高, 在 2 岁 儿 童 中 最 低, 其 后 随 着 年 龄 的 增 长 而 呈 现 稳 定 增 长 的 趋 势 对 于 那 些 先 前 未 识 别 出 有 中 耳 炎 的 患 儿, 2 ~ PEDIATRICS 中 文 版 2009 年 10 月 第 4 卷 第 10 期 669

5 15 岁 的 线 性 增 长 趋 势 的 显 著 性 水 准 为 5% ( 图 2) 相 反, 中 耳 炎 诊 断 的 发 生 率 随 年 龄 增 长 而 降 低 [ 从 0 岁 的 每 1000 儿 童 -y 诊 断 人 次 (95% CI 为 ~ 525.3) 至 15 岁 的 每 儿 童 -y 诊 断 44.4 人 次 (95% CI 为 43.8 ~ 45.0)](P < 0.01) 年 的 乳 突 炎 诊 断 率 稳 定 在 平 均 每 儿 童 -y 诊 断 0.12 次 (95% CI 为 0.11 ~ 0.13), 缺 乏 与 时 间 相 关 的 线 性 关 系 的 证 据 (P =0.45)( 图 3) 相 反, 年 中 耳 炎 的 诊 断 率 下 降 了 34%, 从 每 儿 童 -y 诊 断 人 次 (95% CI 为 ~ 223.4) 降 至 每 儿 童 -y 诊 断 次 (95% CI 为 ~ 148.0) (P <0.01); 而 中 耳 炎 使 用 抗 生 素 的 处 方 减 少 了 49.6%, 从 每 儿 童 -y 处 方 数 (95% CI 为 ~ 172.2) 降 至 每 儿 童 -y 处 方 数 85.9 (95% CI 为 85.2 ~ 86.7) (P <0.01) 研 究 期 间, 经 抗 生 素 治 疗 的 中 耳 炎 比 例 明 显 下 降, 从 1990 年 的 77% 降 至 2006 年 的 58% (P < 0.01) 中 耳 炎 经 抗 生 素 治 疗 后 明 显 降 低 其 后 3mo 内 的 乳 突 炎 并 发 风 险 [ 经 性 别 年 龄 组 和 中 耳 炎 诊 断 调 整 后 的 OR 为 0.56 (95% CI 为 0.44 ~ 0.71)]( 表 1) 对 需 要 接 受 手 术 的 乳 突 炎 患 儿 进 行 敏 感 度 分 析, 调 整 后 的 OR 为 0.39 (95% CI 为 0.28 ~ 0.55; 治 疗 组 55 名 患 儿, 未 治 组 92 名 患 儿 ) 中 耳 炎 发 病 后 3mo 内 发 展 为 乳 突 炎 的 总 体 风 险 为 2.4 / 次 发 病 (288 / ) 经 抗 生 素 治 疗 的 中 耳 炎 患 儿 并 发 乳 突 炎 的 风 险 为 1.8 / (139 / ); 相 比 之 下, 未 进 行 抗 生 素 治 疗 的 患 儿 是 3.8 / (149 / ) ( 风 险 差 异 为 2.0 / 次 中 耳 炎 发 病 )( 表 2) 患 儿 因 中 耳 炎 接 受 抗 生 素 治 疗 的 可 能 性 与 年 龄 显 著 相 关 (P <0.01), 年 长 儿 接 受 抗 生 素 治 疗 的 可 能 性 较 小 平 均 需 有 4831 例 次 中 耳 炎 接 受 抗 生 素 治 疗 才 能 预 防 1 名 患 儿 并 发 乳 突 炎 ( 表 2) 需 要 治 疗 的 病 例 数 在 年 长 儿 组 中 较 少, 但 仍 超 过 2000 例 根 据 GPRD 2006 年 的 数 据, 在 英 国 儿 童 中, 每 年 的 中 耳 炎 发 病 约 次, 其 中 58% 接 受 了 抗 生 素 治 疗 对 中 耳 炎 完 全 停 用 抗 生 素 治 疗 后, 则 每 次 中 耳 炎 发 作 中 会 导 致 并 发 2 例 额 外 的 乳 突 炎 ( 风 险 差 异 ) 如 此, 英 国 每 年 将 发 生 255 例 额 外 的 儿 童 乳 突 炎 中 耳 炎 抗 生 素 治 疗 180 每 1000 儿 童 -y 乳 突 炎 发 生 率 每 1000 儿 童 -y 中 耳 炎 抗 生 素 使 用 率 年 份 0 图 3 英 国 全 科 实 践 中 3 月 龄 至 15 岁 儿 童 每 年 乳 突 炎 的 诊 断 率 和 抗 生 素 治 疗 中 耳 炎 的 比 率 670 THOMPSON et al

6 表 1 中 耳 炎 后 乳 突 炎 的 风 险 : 协 变 量 之 间 的 变 异 协 变 量 中 耳 炎 发 作 次 数 乳 突 炎 原 始 OR 调 整 OR a (n = ) / n (n = 1 282) / n (95% CI) (95% CI) 抗 生 素 治 疗 治 疗 组 (0.36~0.58) 0.56 (0.44~0.71) 未 治 组 性 别 男 性 (0.96~1.53) 1.35 (1.07~1.71) 女 性 年 龄 组 /y < (0.13~0.28) 0.21 (0.14~0.30) 2~ (0.11~0.21) 0.16 (0.11~0.23) 6~ (0.40~0.70) 0.54 (0.41~0.71) 11~ 中 耳 炎 诊 断 急 性 中 耳 炎 (0.36~0.72) 0.65 (0.45~0.93) 其 他 中 耳 炎 乳 突 炎 发 病 前 3mo 内 中 耳 炎 发 作 次 数 > (0.58~1.13) a 对 抗 生 素 治 疗 性 别 年 龄 和 中 耳 炎 诊 断 进 行 调 整 后 乳 突 炎, 同 时 每 年 将 减 少 例 次 抗 生 素 的 使 用 讨 论 主 要 结 果 概 要 乳 突 炎 较 为 少 见, 每 儿 童 -y 随 访 中 有 1.2 名 儿 童 发 生 乳 突 炎, 仅 有 1/3 受 到 影 响 的 儿 童 在 此 前 的 3mo 内 有 过 在 GP 处 诊 治 中 耳 炎 的 记 录 中 耳 炎 后 并 发 乳 突 炎 的 风 险 随 年 龄 增 长 而 增 加, 但 从 不 会 > 16 / 次 发 病 本 研 究 期 间, 中 耳 炎 接 受 的 抗 生 素 治 疗 减 少 了 50%, 但 诊 断 为 乳 突 炎 的 比 例 维 持 相 对 稳 定 抗 生 素 可 使 中 耳 炎 患 儿 并 发 乳 突 炎 的 风 险 减 半, 但 由 于 并 发 乳 突 炎 的 风 险 较 低, 为 此 预 防 一 名 乳 突 炎 (NNT) 而 需 要 进 行 抗 生 素 治 疗 的 中 耳 炎 病 例 数 很 多 方 法 学 问 题 本 研 究 的 优 势 在 于 样 本 量 较 大, 允 许 按 照 患 者 的 特 征 抗 生 素 治 疗 以 及 在 英 国 初 级 医 疗 保 健 环 境 下 实 践 的 代 表 性 来 检 查 乳 突 炎 的 发 病 风 险 通 常 所 有 按 照 常 规 收 集 临 床 资 料 的 研 究, 其 主 要 缺 点 在 于 事 件 发 生 和 接 触 实 践 存 在 分 类 错 误 乳 突 炎 的 发 病 率 可 能 被 低 估, 这 是 因 为 可 能 并 非 所 有 医 院 诊 断 的 乳 突 炎 都 被 输 入 了 GPRD 乳 突 炎 的 这 种 情 况 较 为 少 见, 因 此 其 不 可 能 被 高 估 虽 然 乳 突 炎 可 能 存 在 编 码 错 误, 但 将 分 析 局 限 于 必 须 手 术 治 疗 的 乳 突 炎, 并 不 会 显 著 地 改 变 治 疗 效 果 如 果 GP 将 中 耳 炎 发 病 记 录 在 其 他 目 录 下, 例 如 上 呼 吸 道 感 染, 则 中 耳 炎 可 能 被 低 报 最 后, 如 果 GP 记 录 的 使 用 抗 生 素 治 疗 中 耳 炎 的 可 能 性 要 多 于 未 使 用 抗 生 素 治 疗 的 中 耳 炎, 那 么 治 疗 效 果 就 可 能 被 低 估 GPRD 的 局 限 在 于 处 方 不 直 接 与 指 征 相 联 我 们 的 连 锁 方 法 假 设, 在 中 耳 炎 确 诊 时, 在 同 一 名 GP 处 就 诊 所 开 具 的 抗 生 素 处 方 是 用 于 治 疗 中 耳 炎 PEDIATRICS 中 文 版 2009 年 10 月 第 4 卷 第 10 期 671

7 的 然 而, 只 要 使 用 抗 生 素 治 疗 中 耳 炎 是 恰 当 的 话, 则 该 假 设 就 不 会 影 响 乳 突 炎 的 结 果 分 析 GPRD 不 提 供 顺 应 性 数 据, 因 此 治 疗 组 可 能 包 括 服 用 抗 生 素 和 未 服 用 抗 生 素 的 患 者 缺 乏 严 重 程 度 方 面 的 数 据 意 味 着 我 们 无 法 对 较 重 的 中 耳 炎 患 儿 是 否 接 受 了 更 多 抗 生 素 的 治 疗 进 行 检 查, 且 并 发 乳 突 炎 的 风 险 更 高 较 差 的 顺 应 性 和 应 用 指 征 偏 倚 会 使 治 疗 效 应 偏 向 于 无 效 结 果 尽 管 分 析 结 果 并 未 解 释 儿 童 中 反 复 中 耳 炎 发 作 的 聚 集 情 况, 但 我 们 发 现 在 乳 突 炎 之 前 的 3mo 内, 中 耳 炎 的 发 作 例 次 对 乳 突 炎 无 影 响 (P > 0.05) 由 于 无 法 假 定 失 访 患 儿 是 否 并 发 乳 突 炎, 因 此 包 含 在 内 的 随 访 <3mo 的 少 数 中 耳 炎 发 病 例 次 不 太 可 能 使 治 疗 效 果 分 析 的 结 果 产 生 偏 倚 乳 突 炎 不 是 减 少 抗 生 素 处 方 所 致 潜 在 不 良 后 果 的 有 用 标 志 首 先, 这 是 一 个 非 特 异 性 的 标 志, 因 为 只 有 一 小 部 分 (1 / 3) 乳 突 炎 受 到 了 抗 生 素 治 疗 中 耳 炎 实 践 变 化 的 影 响 其 二, 它 不 敏 感, 因 为 乳 突 炎 是 较 为 罕 见 的 疾 病 与 其 他 研 究 相 关 的 优 势 和 劣 势 这 是 关 于 乳 突 炎 发 病 前 中 耳 炎 发 病 率 的 最 大 规 模 的 调 查 研 究, 此 外 这 是 首 次 有 关 在 中 耳 炎 中 减 少 抗 生 素 使 用 引 起 乳 突 炎 这 一 潜 在 不 良 后 果 的 研 究, 尤 其 是 在 儿 童 中 我 们 的 研 究 结 果 与 其 他 的 英 国 范 围 内 的 研 究 结 果 一 致, 证 明 了 本 研 究 具 有 全 国 代 表 性 据 报 道, 英 国 年 0 ~ 14 岁 儿 童 的 乳 突 炎 发 病 率 为 0.15 / 儿 童 -y( 卫 生 部 的 出 院 资 料 ) [28], 这 与 我 们 研 究 中 3 月 龄 至 15 岁 儿 童 的 0.12 / 儿 童 -y 发 病 率 相 近 在 其 他 的 病 例 回 顾 研 究 [29~31] 中, 也 发 现 乳 突 炎 发 病 前 无 中 耳 炎 发 生 的 情 况, 约 半 数 的 乳 突 炎 患 儿 近 期 无 中 耳 炎 史 我 们 的 研 究 结 果 中, 年 龄 分 布 确 实 与 现 有 文 献 不 同, 但 以 前 的 研 究 系 根 据 系 列 病 例 得 来, 这 可 能 会 因 为 转 科 实 践 而 导 致 偏 倚 例 如, 有 多 数 研 究 引 用 了 乳 突 炎 发 病 率 高 峰 为 1 ~ 4 岁 的 资 料, 但 这 些 分 析 是 根 据 患 儿 赴 儿 童 耳 鼻 喉 (ENT) 专 科 医 师 处 就 诊 获 得 的, 如 此 可 能 会 忽 略 青 少 年 乳 突 炎, 这 是 因 为 他 们 可 能 前 往 成 人 ENT 专 科 医 师 处 就 诊 最 近 有 一 项 采 用 GPRD 的 研 究, 调 查 了 抗 生 素 使 用 降 低 常 见 呼 吸 系 统 感 染 后 严 重 并 发 症 风 险 的 程 [32] 度, 包 括 中 耳 炎 后 乳 突 炎 这 项 研 究 发 现, 抗 生 素 使 乳 突 炎 风 险 降 低 了 一 半 [ 经 调 整 后 的 OR 为 0.56 (95% CI 为 0.37 ~ 0.86)], 估 计 预 防 1 例 乳 突 炎 需 要 使 用 抗 生 素 治 疗 4064 例 次 中 耳 炎 发 病 例 次 与 我 们 的 研 究 结 果 相 符 然 而, 我 们 的 研 究 提 供 了 额 外 表 2 根 据 年 龄 分 层, 预 防 1 例 患 儿 并 发 乳 突 炎 而 需 接 受 抗 生 素 治 疗 的 中 耳 炎 发 病 例 次 年 龄 组 / y 抗 生 素 治 疗 中 耳 炎 发 病 例 次 乳 突 炎 乳 突 炎 风 险 / 风 险 差 异 (n = ) (n = 288) 例 中 耳 炎 (95% CI) NNT < 2 治 疗 (0.2~2.2) 未 治 疗 ~5 治 疗 (0.06~1.3) 未 治 疗 ~10 治 疗 (1.0~4.1) 未 治 疗 ~15 治 疗 (1.6~7.7) 未 治 疗 合 计 治 疗 (1.4~2.8) 未 治 疗 THOMPSON et al

8 的 分 析, 调 查 了 儿 童 中 乳 突 炎 患 病 前 的 情 况, 以 及 随 着 时 间 的 推 移, 年 龄 和 抗 生 素 治 疗 乳 突 炎 实 践 变 化 所 造 成 的 影 响 我 们 的 数 据 包 含 的 中 耳 炎 发 病 随 访 病 例 是 GP 医 疗 实 践 所 记 录 的 2 倍 在 我 们 的 研 究 时 段 中 包 含 了 更 多 最 新 的 信 息 结 论 大 多 数 乳 突 炎 患 儿 发 病 前 并 未 因 中 耳 炎 而 去 他 们 的 GP 处 就 诊 应 用 抗 生 素 治 疗 中 耳 炎 可 使 乳 突 炎 的 风 险 减 半, 但 为 了 预 防 一 例 乳 突 炎 而 使 大 量 中 耳 炎 病 例 接 受 抗 生 素 治 疗 妨 碍 了 抗 生 素 成 为 预 防 中 耳 炎 并 发 乳 突 炎 的 策 略 ; 甚 至 在 并 发 乳 突 炎 风 险 极 高 的 青 少 年 中 耳 炎 中, 需 要 治 疗 的 人 数 也 超 过 了 例 尽 管 乳 突 炎 是 一 种 严 重 的 疾 病, 但 在 乳 突 切 开 术 或 静 脉 使 用 抗 生 素 后, 大 部 分 患 儿 得 以 恢 复 而 不 伴 有 并 发 症 由 于 存 在 抗 生 素 耐 药 病 原 菌, 使 未 来 面 临 治 疗 失 败 的 可 能, 为 治 疗 这 些 中 耳 炎 患 者 而 采 用 抗 生 素 会 引 发 一 个 重 大 的 公 共 卫 生 问 题, 如 儿 童 接 受 抗 生 素 治 疗 的 不 良 反 应 增 多 以 及 不 必 要 的 处 方 成 本 然 而, 在 初 级 医 疗 保 健 机 构 工 作 的 GP 和 儿 科 医 师 必 须 能 够 识 别 乳 突 炎 的 体 征 ( 耳 廓 后 隆 起 和 耳 廓 前 突 ), 尤 其 在 年 长 儿 童 中, 并 应 立 即 将 他 们 转 科 至 ENT 科 最 近 的 资 料 提 示, 肺 炎 链 球 菌 共 价 疫 苗 Prevenar ( 自 2006 年 9 月 起 列 入 英 国 免 疫 接 种 计 划 表 ) 可 有 效 减 少 与 中 耳 炎 相 关 的 会 诊 以 及 抗 生 素 的 使 用, 在 未 来 可 能 减 少 乳 突 炎 的 发 病 我 们 有 必 要 规 范 并 监 管 抗 生 素 处 方 的 动 态 变 化, 同 时 对 个 体 患 儿 的 患 病 结 果 数 据 进 行 纵 向 随 访, 以 确 保 任 何 抗 生 素 使 用 实 践 的 变 化 均 不 会 造 成 伤 害 ( 倪 祎 华 译 许 政 敏 校 ) 参 考 文 献 1 Congeni BL. Curr Treat Options Infect Dis 2003;5: Freid VM, et al. Vital Health Stat 1998;13(137): Froom J, et al. Br Med J 1990;300(6724): Gonzales R, et al. Clin Infect Dis 2001;33(6): McCaig LF, et al. JAMA 2002;287(23): Casselbrant ML, et al. Epidemiology. In: Rosenfeld RM, Bluestone CD, eds. Evidence-based Otitis Media. Hamilton, ON: B. C. Decker; 1999: Glasziou PP, et al. Cochrane Database Syst Rev 1997;(1): CD Roberts J, et al. J Dev Behav Pediatr 2004;25(2): Bielicka A, et al. New Med 2003;6(2): Wrigley T, et al. Health Stat Q 2002;14: Rovers MM, et al. Lancet 2006;368: Majeed A, et al. Br Med J 2004;329(7471): Little P, et al. Br J Gen Pract 2002;52(476): Sharland M, et al. Br Med J 2005;331(7512): Royal College of General Practitioners. General Practitioner Workload; Available at: INFO_03_APRIL04.pdf. Accessed April 3, Saxena S, et al. BMJ 1999;318(7184): Office for National Statistics. General Household Survey 2004/ 05. London, United Kingdom: ONS; Card T, et al. Gut 2004;53(2): Wong IC, et al. Br J Clin Pharmacol 2005;59(6): Hollowell J. et al. Popul Trends 1997;87(87): Rani F, et al. Pediatrics 2008;121(5): Murray ML, et al. Arch Dis Child 2004;89(12): Ginsburg CM, et al. Clin Pediatr (Phila) 1980;19(8): Nadal D, et al. Eur J Pediatr 1990;149(8): Ogle JW, et al. Am J Dis Child 1986;140(11): Stata Data Analysis and Statistical Software. Available at: www. stata.com. Accessed December 14, British National Formulary for Children London, United Kingdom: BMJ Publishing Group Ltd; 2007: van Zuijlen DA, et al. Pediatr Infect Dis J 2001;20(2): Ghaffar FA, et al. Pediatr Infect Dis J 2001;20(4): Harley EH, S et al. Otolaryngol Head Neck Surg 1997;116(1): Spratley J, et al. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2000;56(1): Petersen I, et al. Br Med J 2007;335(7627): Chief medical officer letter Available at: uk/assetroot/04/13/71/75/ pdf. Accessed December 14, Zhou F, et al. Pediatrics 2008;121(2): 英 文 原 件 请 参 阅 PEDIATRICS 2009;123(2): PEDIATRICS 中 文 版 2009 年 10 月 第 4 卷 第 10 期 673