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1 808 临床研究 中国婴幼儿接种吸附无细胞百白破灭活脊髓灰质炎和 b 型流感嗜血杆菌 ( 结合 ) 联合疫苗的安全性和免疫原性研究 李艳萍李凤祥侯启明李长贵李亚南陈福生胡学忠苏文斌 张庶民方捍华叶强曾天德刘陶宣李秀必黄运能邓曼玲 李荣成张燕平 Esteban Ortiz 摘要 目的比较吸附无细胞百白破灭活脊髓灰质炎和 b 型流感嗜血杆菌 ( 结合 ) 联合疫苗 (DTaPIPV//PRP~T 联合疫苗 ) 与吸附无细胞百白破联合疫苗 (DTaP) b 型流感嗜血杆菌结合疫苗 (Hib 结合疫苗 ) 注射用灭活脊髓灰质炎疫苗 (IPV) 的免疫原性和安全性 方法受试者随机分为三组 试验组 (和 ) 分别于 月龄和 月龄接种 DTaPIPV//PRP~T 联合疫苗, 对照组 ( ) 于 月龄分别同时接种 DTaP Hib 结合疫苗和 IPV;3 个组均在 18~20 月龄时加强接种一次 检测每种抗原的抗体滴度, 并分别对 A 与 的血清保护率 / 血清转换率进行非劣效性检验 记录每次接种后的安全性数据, 并评价疫苗的安全性 结果 DTaPIPV// PRP~T 联合疫苗采用 月龄或者 月龄接种程序相对于 DTaP Hib 结合疫苗和 IPV 在基础免疫及 18~20 月龄的加强免疫, 对每种抗原的血清保护率 / 血清转换率均为非劣效 ; 接种 DTaPIPV//PRP~T 联合疫苗后安全性良好, 并与对照疫苗相似 结论 DTaPIPV//PRP~T 联合疫苗对中国婴幼儿具有很高的免疫原性和良好的安全性, 并与对照疫苗具有可比性 关键词 联合疫苗 ; 免疫原性 ; 安全性 ; 基础免疫 ; 加强免疫 Immunogenicity and safety of DTaPIPV//PRPT combined vaccine in infants in China LI Yanping 1,LI Fengxiang 2,HOU Qiming 2,LI Changgui 2,LI Yanan 2,CHEN Fusheng 3,HU Xuezhong 4, SU Wenbin 5,ZHANG Shumin 2,FANG Hanhua 2,YE Qiang 2,ZENG Tiande 3,LIU Taoxuan 4,LI Xiubi 5, HUANG Yunneng 6,DENG Manling 6,LI Rongcheng 1,ZHANG Yanping 7,Esteban Ortiz 8. 1 Guangxi Autonomous Region Center for Disease Control and Prevention,Nanning ,China;2 Chinese National Institute for Food and Drug Control(NIFDC);3 Pingle County Center for Disease Control and Prevention,Guangxi;4 Lipu County Center for Disease Control and Prevention,Guangxi;5 Yangshuo County Center for Disease Control and Prevention,Guangxi;6 Guilin City Center for Disease Control and Prevention,Guangxi;7 Chinese Medical Affairs,Sanofi Pasteur;8 Global Medical Affairs,Sanofi Pasteur,Lyon,France Corresponding author:li Rongcheng, lrch2001@163.com This work was supported by a grant from the Sanofi Pasteur Biological Products Co.,Ltd. Lyon,France. Abstract Objective The aim of this study was to demonstrate the immunogenicity and safety of diphtheria,tetanus,pertussis(acellular,component),poliomyelitis (inactivated)vaccine (adsorbed) and Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine(dtapipv//prpt) combined vaccine compared with commercially available DTaP(diphtheria,tetanus and pertussis),haemophilus influenzae type b(hib),tetanus conjugate and IPV monovalent vaccine. Methods Subjects were randomly divided into three groups,group A and Group B were DTaPIPV//PRPT combined vaccine (PENTAXIM TM )vaccinated at 2,3,4 months of age or 3,4,5 months of age respectively;group C was commercially available DTaP. Hib tetanus conjugate(acthib TM )and IPV(IMOVAX Polio TM ) DOI:1760/cma.j.issn 作者单位 : 南宁, 广西壮族自治区疾病预防控制中心临床试验中心 ( 李艳萍 李荣成 ); 中国食品药品检定研究院 ( 李凤祥 侯启明 李长 贵 李亚南 张庶民 方捍华 叶强 ); 广西壮族自治区平乐县疾病预防控制中心 ( 陈福生 曾天德 ); 荔浦县疾病预防控制中心 ( 胡学忠 刘陶宣 ); 阳朔县疾病预防控制中心 ( 苏文斌 李秀必 ); 桂林市疾病预防控制中心 ( 黄运能 邓曼玲 ); 赛诺菲巴斯德 ( 中国 ) 医学事务部 ( 张燕平 ); 赛诺菲 巴斯德 ( 法国里昂 ) 全球医学事务部 (Esteban Ortiz) 通信作者 : 李荣成, lrch2001@163.com

2 809 vaccines vaccinated at 3,4,5 months of age. All groups received booster dose at 18 to 20 months of age,with antibody titers tested. Noninferiority analysis was demonstrated in terms of seroprotection / seroconversion rates between Group A,Group B respectively and Group C. Safety information was collected after each vaccination to assess the safety of investigational vaccines. Results The noninferiority of DTaPIPV//PRPT combined vaccine vaccinated at 2,3,4 or 3,4,5 months of age versus DTaP,Hib tetanus conjugate and IPV vaccine was demonstrated for all vaccine antigens in both primary and booster phases in terms of seroprotection/seroconversion rates. DTaPIPV//PRPT combined vaccine was well tolerated. The rate of solicited/unsoliciated severe adverse reactions was very low and similar to the control vaccines. Conclusion DTaPIPV//PRPT combined vaccine was highly immunogenic with good safety profile in Chinese infants,which was comparable to the commercially available control vaccines. Key words Combined vaccine;immunogenicity;safety;primary;booster 疫苗的常规免疫接种是一项低成本而效果显著的公共卫生措施, 对于预防和控制感染性疾病, 如破伤风 白喉 百日咳 脊髓灰质炎 b 型流感嗜血杆菌 [17] 感染等具有重要的意义 随着用于儿童的疫苗数量大幅度增加, 开发联合疫苗成为公共医疗卫生优先考虑和关注的问题 将多种单价疫苗抗原联合为多联疫苗是在免疫程序中加入新的抗原成分, 可简化免疫程序, 并提高接种疫苗的依从性和覆盖 [8,9] 率 为此本研究将赛诺菲巴斯德公司生产的吸附无细胞百白破灭活脊髓灰质炎和 b 型流感嗜血杆菌 ( 结合 ) 联合疫苗 (DTaPIPV//PRP~T 联合疫苗, PENTAXIM TM ) 与吸附无细胞百白破联合疫苗 (DTaP) b 型流感嗜血杆菌结合疫苗 (Hib 结合疫苗, ActHIB) 和注射用灭活脊髓灰质炎疫苗 (IPV, IMOVAX Polio TM ) 比较, 评价其在 月龄或 月龄婴儿中接种三剂作为基础免疫, 随后在 18~20 月龄时进行一剂加强免疫的免疫原性和安全性, 为 DTaPIPV//PRP~T 联合疫苗在我国婴幼儿中的应用提供基础数据 对象与方法 1. 研究设计 : 本研究为一项开放 随机 对照的 Ⅲ 期临床试验 参加研究的婴儿被随机分为 3 个组 是在 月龄时接种 DTaPIPV//PRP~T 联合疫苗,18~20 月龄加强接种一次 ;是在 月龄时接种 DTaPIPV//PRP~T 联合疫苗,18~20 月龄同样加强接种一次 ;是在 月龄同时在不同注射部位接种 DTaP Hib 结合疫苗和 IPV, 并在 18~20 月龄时以 DTaP Hib 结合疫苗和 IPV 加强接种一次 本研究的目的是比较 DTaPIPV// PRP~T 联合疫苗与 DTaP Hib 结合疫苗 IPV 的免疫原性和安全性 本研究设计符合药品临床试验质量管理规范 (Good Clinical Practice,GCP) 国际协调会议 (International Conference on Harmonization,ICH) 指 导原则, 并遵守赫尔辛基宣言 (Declaration of Helsinki) 研究方案及相关文件均通过国家食品药品监督管理局 (SFDA) 和广西壮族自治区伦理审查委员会 (IRB/IEC) 的审查和批准 所有受试者的父母 / 监护人均签署书面知情同意书 2. 受试者选择 : 足月妊娠出生 ( 36 周 ) 出生体重 2.5 kg 入组当天满 2 月龄 (60~74 d) 的健康婴儿均可入选 主要排除标准 :1 入组前 4 周内参与另一项临床研究 ;2 入组期间计划参加另一项临床研究 ;3 有先天性或获得性免疫缺陷, 接受免疫抑制剂治疗 ;4 对疫苗的组分有全身性过敏反应 ; 5 患有可能干扰研究进行或完成的慢性疾病 ( 如心脏病 肾病 自身免疫病 糖尿病 惊厥或脑病等 );6 在首次研究访视前 4 周内曾接种过疫苗, 或者在接种研究疫苗后 4 周内再接种计划免疫疫苗 ( 卡介苗 乙型肝炎疫苗除外, 但不能在研究访视前后 8 d 内接种 );7 曾有白喉 破伤风 百日咳 脊髓灰质炎和 b 型流感嗜血杆菌感染病史 ;8 既往接种过预防白喉 破伤风 百日咳 脊髓灰质炎和 b 型流感嗜血杆菌感染等疾病的疫苗 3. 疫苗 :D T a P I P V / / P R P~T 联合疫苗 (PENTAXIM TM ) 由法国赛诺菲巴斯德公司生产 ( 批号 A20731 用于基础免疫 ;B22081 用于加强免疫 ), 以注射用 DTaPIPV 混悬液 (0.5 ml) 复溶 PRP~ T( 与破伤风蛋白结合的 b 型流感嗜血杆菌荚膜多糖 ) 注射用冻干粉 每 0.5 ml 复溶疫苗含 30 IU 白喉类毒素 (DT) 40 IU 破伤风类毒素 (TT) 25 μg 百日咳类毒素 (PT) 25 μg 丝状血凝素 (FHA) 40 单位 (D 抗原,DU) 灭活的 1 型脊髓灰质炎病毒 8 DU 灭活的 2 型脊髓灰质炎病毒 32 DU 灭活的 3 型脊髓灰质炎病毒和 10 μg PRP~T 接种途径为右侧大腿前外侧肌内注射 对照疫苗 DTaP 由中国武汉生物制品研究所生产 ( 批号 用于基础免疫, 用于加强免疫 ), 每 0.5 ml 剂量含 DT 30 IU TT 40

3 810 IU PT 4.0 IU, 采用右侧上臂外侧三角肌内注射 ( 按照生产厂商当前的说明书 ) Hib 结合疫苗 (ActHIB TM ) 和 IPV(IMOVAX Polio TM ) 均由法国赛诺菲巴斯德公司生产 其中 Hib 结合疫苗 ( 批号 Z11031 用于基础免疫,B00041 用于加强免疫 ) 含 10 μg PRP~T( 注射前复溶于 0.5 ml 的注射用生理盐水 ), 采用左侧大腿前外侧肌内注射 ;IPV( 批号 Z10622 用于基础免疫,B02832 用于加强免疫 ) 每 0.5 ml 含有 40 DU 灭活的 1 型脊髓灰质炎病毒 8 DU 灭活的 2 型脊髓灰质炎病毒和 32 DU 灭活的 3 型脊髓灰质炎病毒, 采用右侧大腿前外侧肌内注射 4. 免疫原性评价 : 为评价研究疫苗和对照疫苗的免疫原性, 每个受试者均采集 4 次血样 (BL), 采血时间分别为基础免疫阶段首剂接种前 (BL01) 和 3 剂接种后 1 个月 (BL02), 加强免疫接种前 (BL03) 和加强免疫接种后 1 个月 (BL04) 由中国食品药品检定研究院 (NIFDC) 进行免疫学检测 抗白喉抗体 抗破伤风抗体 抗 PRP 抗 PT 和抗 FHA 抗体滴度均以酶联免疫吸附法 (ELISA) 检测, 抗 型脊髓灰质炎抗体滴度在细胞培养基上以微量中和法按照 WHO 标准化程序 (WHO/EPI/GEN 93.9) 检测 试验临界值设定为抗白喉抗体滴度 1 IU/ml 和 IU/ml, 抗破伤风抗体滴度 1 IU/ml 和 IU/ml, 抗 型脊髓灰质炎抗体滴度 1 8, 抗 PRP 抗体滴度 5 μg/ml 和 1.0 μg/ml, 抗 PT 和抗 FHA 抗体滴度 4 倍升高 (EU/ml), 抗 PT 和抗 FHA 抗体滴度 5 EU/ml 5. 安全性评价 : 每次接种后受试者在接种点观察 30 min, 以保证受试者安全并记录即刻出现的 ( 即全部 无论与接种是否有关及何种严重程度 ) 非主动监测的不良事件 本研究给受试者父母 / 监护人提供日记卡, 记录每次接种后到下次访视前的安全性信息 每次注射后的第 0~7 天内, 记录主动监测的注射部位 ( 局部 ) 反应 ( 触痛 红斑 肿胀 ) 和主动监测的全身反应 ( 发热 呕吐 异常哭闹 嗜睡 食欲下降 易激惹 ) 的发生时间 持续天数 严重程度 ( 最大测量值或最高严重程度 ) 严重程度按照中国国家食品药品监督管理局 (SFDA) 颁布的 预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则 (2005 年 10 月 14 日颁布 ) 进行分级 每次疫苗接种后第 0 天至下次访视之间, 记录非主动监测的不良事件的名称 发生时间 持续时间 严重程度 ( 最大测量值或最高严重程度 ) 和与接种的关系 ( 由研究者判断 ) 在整个研究过程中严重不良事件 (SAE) 的名称 发生时间 持续时间 严重程度 转归及与接 种的关系都要报告并记录 6. 统计学分析 : 本研究主要目的是在 月 龄或者 月龄时作为基础免疫接种 3 剂 DTaPIPV//PRP~T 联合疫苗 (PENTAXIM TM ) 的 1 个 月后, 其血清保护率 ( 白喉 破伤风 1~3 型脊髓灰 质炎 PRP) 和血清转换率 ( 百日咳 PT FHA) 的疫苗 应答不低于 DTaP Hib 结合疫苗和 IPV 分析各组 每种抗原成分的血清保护率 / 血清转换率 (SP/SC) 和 几何平均滴度 (GMT) 及其 95CI 每种抗原如两 组间 SP/SC 差异 (A 或 ) 的 95CI 在临床可 接受的非劣效性界限 (10)( 单侧等效性检验,α= 2.5) 之上, 则表明研究疫苗的免疫原性不低于对照 疫苗 由于缺乏对照组疫苗 ( 国产 DTaP), 故本研究采 用相同 3 剂基础免疫程序的历史数据, 同时参考法国 的一项研究 [10] ( 该研究是在 月龄接种与 DTaPIPV//PRP~T 含有相同抗原的疫苗 ), 因此对照 组的预期值是根据该研究确定, 称为 历史性参照 根据对照组的预期数值 临床可接受的非劣效性界值 (10) 和达到的总体把握度 (>81.0), 并预计 19.7 的退出率 采用 SAS8.2 软件进行统计分析 结 1. 研究人群 : 本研究共入组 792 名受试者, 随机 分至 A B 和, 每组各 人 3 组受试者人口学 特征相似 ( 表 1),43.9~5 为女性, 入组时平均 年龄均为 2.2 月龄, 平均体重 5.5 kg 在基础免疫阶 段, 共有 751 名受试者接种了至少一剂研究疫苗或 对照疫苗 ( 基础免疫阶段全分析集 ),715 名受试者 完成了 3 剂基础免疫接种且未出现违背方案的情况 ( 基础免疫阶段符合方案分析集 ) 加强免疫阶段, 共 714 名受试者接受了加强免疫接种 ( 加强免疫阶 段全分析集 ),7 名受试者由于违背方案未包含在加 果 强免疫符合方案分析集中 ( 表 2) 人口学特征 女性构成比 () 入组时月龄 (x±s) 表 1 入组时体重 (kg,x±s) 三组受试者的人口学特征 (n=) ± 5.5±0.7 (n=) 5 2.2± 5.5±0.6 (n=) ± 5.5±0.7 合计 (n=792) ± 5.5±0.7 注 :为 月龄接种 DTaPIPV//PRP~T 联合疫苗,18~ 20 月龄时加强接种一次 ;为 月龄接种 DTaPIPV//PRP~T 联合疫苗,18~20 月龄时加强接种一次 ;为 月龄接种 DTaP Hib 结合疫苗和 IPV,18~20 月龄时以 DTaP Hib 结合疫苗和 IPV 加强接种一次

4 811 表 2 项目 入组人数 完成人数 全分析集 安全性分析集 符合方案分析集 a 研究设计 受试者分组及研究人群分析集 b 2. 免疫原性 : c 基础免疫阶段 合计 加强免疫阶段 注 : a 包含所有入组的并接受至少一剂研究疫苗或对照疫苗的受试者, 加强免疫阶段的全分析集包含所有入组并在加强免疫阶段接受加强疫苗接种的受试者 ; b 包含接受至少一剂研究疫苗或对照疫苗, 且有安全性数据的受试者 ; c 在全分析集中未出现可能影响主要标准评估违背方案的受试者 (1) 基础免疫阶段 : 完成基础免疫 1 个月后, 各 组对所有抗原均获得较高的 SP/SC, 且在组间以及 与历史性参照间比较均相似 DTaPIPV//PRP~T 联合疫苗组 (A 和 )100 的受试者对白喉 破伤 风 脊髓灰质炎 (1 2 型 ) 产生血清学保护浓度抗体, 对脊髓灰质炎 3 型的血清保护率分别达到 10 和 99.6( 表 3) 抗 PRP 抗体滴度 5 μg/ml 的受 试者比例在 A B 和 中分别为 和 10 此外, 统计还显示抗 PRP 抗体 1.0 μg/ml 的受试者在 A B 和 分别为 和 合计 ; 抗 PT 抗体的血清转换率 ( 抗体滴度较接种前基线水平升高 4 倍及以上 ) 在 3 组间相似, 分别为 和 97.4; 而 A 和 抗 FHA 抗体的血清转换率均明显高于, 分别为 和 89.1[与 血清转换率的差异为 8.93(95CI:4.66~13.77),与 血清转换率的差异为 18(95CI:6.52~15.19)] 非劣效性检验表明, 应用 DTaPIPV//PRP~T 联合疫苗与分别应用 DTaP Hib 结合疫苗和 IPV 进行基础免疫后, 对白喉 破伤风 脊髓灰质炎 (1 2 3 型 ) PT FHA PRP 的 SP/SC 为非劣效性 ; 对每种疫苗抗原,与 B 组与 在 SP/SC 上差异的双侧 95CI 下限均大于预先定义的界限 (10) 应用 DTaPIPV//PRP~T 联合疫苗对于每种抗原产生的免疫应答均非劣于历 [10] 史性参照, 且在 A 和 对 PT 和 FHA 的血清保护率均高于历史性参照 在基础免疫前, 各组每种抗原的抗体基线水平相似, 且均在基础免疫完成 1 个月后有显著性升高 除抗破伤风抗体和抗 PRP 抗体外,A 和 接种后每种抗原的抗体 GMT 水平均高于 ( 表 4) (2) 加强免疫阶段 : 基础免疫后 1 年, 各组中所有受试者抗白喉抗体和抗破伤风抗体滴度仍可达到 抗 体 抗白喉抗体 1 IU/ml 抗破伤风抗体 1 IU/ml 抗脊髓灰质炎抗体 型 2 型 3 型 抗 PRP 抗体 5 μg/ml 抗 PT 滴度 4 倍升高 (EU/ml) 表 3 抗 FHA 滴度 4 倍升高 (EU/ml) 联合疫苗 3 剂基础免疫完成后 1 个月时各种抗原的 SP/SC 及其 95CI a 历史性参照 10(95.9~10) 10(95.9~10) 97.0(91.5~99.4) 10(96.4~10) 99.0(94.6~10) 98.0(93.0~99.8) 89.6(81.7~94.9) 89.5(81.5~94.8) 97.6(94.9~99.1) 10(98.5~10) 98.0(95.4~99.4) 注 : a 月龄接种 DTaPIPV//PRP~T 疫苗 ( 法国 ) [10] ; b 或 非劣于 的非劣效性假设 : 若 与 或 与 SP/SC 差异的 95CI 下限大于临床可接受范围 (10), 则拒绝无效假设, 可认为 或 非劣于 99.6(97.6~10) 99.1(96.9~99.9) 99.6(97.6~10) 99.6(97.6~10) 99.6(97.6~10) 97.4(94.4~99.0) 89.1(84.3~92.8) b 与 差异 0(1.49~1.63) 0(1.49~1.63) 0(1.49~1.63) 3(1.10~2.40) 3(1.10~2.40) 1(2.05~1.99) 2.36(5.06~0.29) 0.88(3.14~0.87) 2.62(0.56~5.60) 8.93(4.66~13.77) b 与 差异 0(1.65~1.63) 0(1.65~1.63) 0(1.66~1.63) 3(1.27~2.40) 2.62(4~5.60) 18(6.52~15.19) 表 4 联合疫苗 3 剂基础免疫完成后 1 个月时抗体 GMT 及其 95CI 抗 体 首剂接种前第三剂接种后首剂接种前第三剂接种后首剂接种前第三剂接种后 抗白喉抗体 (IU/ml) 10(10~12) 31(05~59) 10(09~11) 0.516(89~0.544) 11(10~12) 10(90~30) 抗破伤风抗体 (IU/ml) 抗脊髓灰质炎抗体 (l ) 1 型 2 型 3 型抗 PRP(μg/ml) 抗 PT(EU/ml) 抗 FH(EU/ml) 2(2~2) 7.7(6.7~8.8) 6.1(5.5~6.7) 4.9(4.5~5.3) 6(5~7) 1.9(1.7~2.0) 3.7(3.4~ 4.1) 2.88(2.79~2.98) 322.5(281.1~369.9) 166.3(144.7~191.0) 587.5(506.8~681.0) 4.31(3.71~5.02) 98.4(93.7~103.4) 92.9(87.8~98.3) 2(2~2) 8.1(7.0~9.5) 6.6(5.8~7.6) 5.1(4.7~5.5) 5(5~6) 1.9(1.7~2.0) 4.0(3.6~4.3) 3.02(2.92~3.12) 299.2(258.9~345.9) 16(138.2~185.5) 525.5(451.8~611.2) 6.32(5.52~7.23) 101.5(96.3~107.0) 103.6(97.9~109.5) 2(2~2) 6.9(6.1~7.8) 5.7(5.3~6.2) 4.5(4.2~4.7) 6(5~7) 1.8(1.6~1.9) 3.8(3.5~4.1) 3.05(2.94~3.16) 13(116.9~144.8) 78.8(69.8~88.9) 222.6(195.7~253.1) 12.61(11.21~14.18) 37.4(34.9~4) 47.1(44.0~5)

5 812 血清保护性水平 ( 1 IU/ml 和 IU/ml) 3 组抗脊髓灰质炎 1 3 型 ( 1 8) 和抗 PRP 抗体 ( 5 μg/ml 和 1.0 μg/ml) 的血清保护率均相似 ( 表 5) 抗脊髓灰质炎 2 型抗体的血清保护率在 (88.4) 和 (89.5) 略低于 (96.5) 此外, 结果还显示抗 PT 抗 FHA 抗体滴度 5 EU/ml 的受试者比例在 ( 分别为 96.8 和 86.0) 和 ( 分别为 97.8 和 9) 高于 ( 分别为 87.2 和 52.0) 加强免疫后 1 个月,3 组中针对每种疫苗抗原的免疫原性 ( 如 SP/SC) 均较高, 且结果相似 ( 表 5) 加强免疫后,3 组中的所有受试者均获得血清保护性抗白喉抗体 ( 1 IU/ml 和 IU/ml) 抗破伤风抗体 ( 1 IU/ml 和 IU/ml) 抗 型脊髓灰质炎抗体 ( 抗体滴度 1 8 ) 和抗 PRP 抗体 ( 5 μg/ml 和 1.0 μg/ml) 在百日咳抗原血清转换率方面,和 抗 PT 抗体分别为 97.6 和 95.2,为 8 ;A B 和 抗 FHA 的血清转换率分别为 和 92.4 加强免疫后 1 个月, 各组所有抗原的抗体 GMT 均显著升高 ( 表 6) 3. 安全性 : (1) 基础免疫阶段 : 此阶段在一次接种疫苗 后主动监测的 8 d 内, 各组注射部位反应和全身反应的发生率均很低 ( 表 7 8) 由于 在 3 个不同部位分别接种疫苗, 因此对于该组分别统计发生在至少 1 个 至少 2 个或 3 个注射部位反应的发生率 大多数主动监测的不良反应均发生在注射后第 0 天至第 3 天间, 持续不足 3 d, 且多数为轻度, 反应少见 ( 发生率均在 0~1.1) 接种联合疫苗后主动监测注射部位发生反应的总例数 (A 和 分别为 274 和 244 例 ) 明显小于分别接种的单苗组 (为 634 例 ) 常见的局部反应为注射部位触痛和红斑, 其中触痛的发生率在各组间相似 (为 26.4, 25.0, 3),有 25.9 和 22.8 分别出现至少 2 个或 3 个注射部位触痛 A B 和 注射部位红斑的发生率分别为 和 13.2; 中有 7.2 和 5.3 分别出现至少 2 个或 3 个注射部位红斑 在一次疫苗注射后,3 组主动监测的全身反应发生率为 13~32, 其中各组报告发热 (28.7~32.3) 嗜睡 (13.6~14.8) 食欲下降 (15.1~17.2) 和易激惹 (16.3~19.5) 的发生率相当 呕吐的发生率 (23.8) 高于 (16.8) 和 (16.3), 而异常哭闹的发生率为 C 组 (27.7) 高于 (21.0) 和 (21.2) 在疫苗接种后 30 d 内, 非主动监测的不良事件 表 5 加强免疫前后 1 个月时各抗原的 SP/SC 及其 95CI 抗 体 加强免疫前加强免疫后加强免疫前加强免疫后加强免疫前加强免疫后 抗白喉抗体 1 IU/ml 抗破伤风抗体 1 IU/ml 抗脊髓灰质炎 l 8 10(98.5~10) 10(98.5~10) 10(98.5~10) 10(98.5~10) 1 型 94.0(9~96.6) 10(98.5~10) 93.9(9~96.6) 94.2(9~96.9) 2 型 88.4(83.8~92.1) 10(98.5~10) 89.5 (84.8~93.2) 96.5(93.1~98.5) 3 型 87.6(82.9~91.4) 10(98.5~10) 89.1(84.3~92.8) 89.8(85.1~93.4) 抗 PRP 抗体 5 μg/ml 99.6(97.8~10) 10(98.5~10) 抗 PT 滴度 4 倍升高 (EU/ml) 抗 FHA 滴度 4 倍升高 (EU/ml) 注 : 为不适用 97.6(93.8~98.6) 89.9(84.7~92.8) 95.2(9~96.6) 85.5(79.0~88.8) 8(73.4~84.4) 92.4(86.7~94.5) 表 6 加强免疫前后 1 个月时抗体 GMT 及其 95CI 抗体抗白喉抗体 (IU/ml) 加强免疫前加强免疫后加强免疫前加强免疫后加强免疫前加强免疫后 22(15~29) 1.399(1.291~1.516) 37(28~47) 1.583(1.459~1.719) 06(00~12) 1.047(70~1.130) 抗破伤风抗体 (IU/ml) 9(6~0.53) 抗脊髓灰质炎 (l ) 6.19(5.82~6.57) 0.54(0.50~0.58) 6.13(5.79~6.49) 0.64(0.60~0.68) 5.63(5.35~5.92) 1 型 2 型 3 型抗 PRP(μg/ml) 抗 PT(EU/ml) 抗 FHA(EU/ml) 53.2(45.2~62.7) 52.2(42.5~64.1) 68.3(55.2~84.4) 2.18(1.86~2.55) 13.6(12.6~14.6) 12.0(10.7~13.3) (2142.8~2701.0) (1498.6~1902.1) (3713.9~4802.8) 61.81(54.35~70.29) 194.4(182.8~206.8) 131.5(124.0~139.5) 59.0(49.7~70.2) 62.2(49.2~78.5) 68.0(54.0~85.7) 2.65(2.26~3.11) 14.9(13.8~16.1) 14.2(12.7~15.9) (2114.5~5.8) (1395.5~1757.3) (3539.1~4632.0) 81.86(71.82~93.30) 198.1(185.4~211.6) 137.9(13~146.3) 55.6(47.5~65.1) 73.4(59.6~9) 62.2(5~77.2) 3.76(3.18~4.44) 7.5(7.0~8.1) 5.2(4.6~5.8) (1993.5~2519.9) (1151.7~1435.9) (3512.7~4488.7) (94.71~126.22) 51.9(47.8~56.2) 68.7(64.1~73.6)

6 813 发生率为 46.0~57.4, 其中报告最多的有鼻咽炎 发热 腹泻 咳嗽和肠炎 其中, 被研究者评估为与接种有关的非主动监测的事件 ( 全身或注射部位 ) 在 A B 和 分别为 和 2.5 肺炎和支气管肺炎是报告最多的 SAE, 共 19 名受试者报告 22 例次 其中 一名受试者由于 SAE( 急性单核细胞性白血病 ) 死亡, 研究者判定该例与研究疫苗无关 ; 另 2 例 SAE( 均为上呼吸道感染 ) 由于发生时间相关系被判定为 可能有关, 但临床表现与伴发的感染更为相符, 似为偶合 其他 SAE 经研究者判定均与疫苗无关 (2) 加强免疫阶段 : 各组在此阶段一次疫苗注射后的 8 d 内, 其主动监测注射部位反应和全身反应的发生率均较低 ( 表 7 8) 加强接种 DTaPIPV// PRP~T 联合疫苗后, 主动监测的注射部位反应发生总数 (为 120,为 115) 低于单苗组 (192) 大多数主动监测的不良反应均发生在注射后第 0~3 天内, 且多数为轻度 主动监测的注射部位反应的发生率非常低, 触痛的发生率为 0~, 红斑的发生率为 ~8.7, 肿胀的发生率为 0~6.7 加强免疫接种的 8 d 内, 除发热外, 其他主动监测的全身事件发生率在各组间相似 ( 表 7 8) 在加强接种后的 30 d 内, 非主动监测报告发生不良事件的受试者在 A B 和 分别为 39 名 (15.5) 36 名 (15.5) 和 29 名 (12.7) 大多数非主动监测的不良事件为常见儿科疾病 ( 如鼻咽炎 发热 腹泻和咳嗽等 ) 只有 2 例被评估为与接种有 注射部位反应 触痛 红斑 肿胀 类型 表 7 106/ /777 1/777 3/777 7/777 基础和加强免疫阶段接种疫苗后 8 d 内主动监测注射部位反应的疫苗注射剂次及百分比 1.2 7/721 0/721 7/721 86/ / 基础免疫阶段 N / / / / /718 1/ a /718 症状 274/ / / / / / / / 注 : 所有主动监测的不良事件均视为反应 ( 或者与接种有关 ); : 为类型包括是否与接种疫苗有关, 无论严重程度如何, 只要发生均需记录 ; 触痛 : 轻度 : 当接触注射部位时有较小反应, 中度 : 当接触注射部位时, 啼哭并反抗, : 当注射的手臂活动减少或移动时啼哭 ; 红斑 肿胀 : 轻度 <1.5 cm, 中度 1.5~3 cm, >3 cm; a 1: 发生在至少一个部位的反应, 2: 发生在至少 2 个部位的反应,3: 发生在 3 个部位的反应 ;n: 发生不良反应的接种剂次 ;z: 接受基础免疫的注射总针剂次 ;N: 发生反应的总数 发热 呕吐 全身不良反应 异常哭闹 嗜睡 食欲下降 易激惹 3 205/ / / / 类型 表 8 38/718 18/ /252 85/ / /252 69/ / /233 加强免疫阶段 92/ / / / /233 14/ N / a / / / 基础和加强免疫接种后 8 d 内主动监测全身不良反应的疫苗注射剂次和百分比 223/777 2/ /777 0/ /777 3/ /777 2/ /777 4/ /777 4/ 基础免疫阶段 233/721 4/ /721 0/ /721 0/721 98/721 1/ /721 0/ /721 1/ / / /718 3/718 99/718 1/ /718 1/ /718 注 : 同表 7, 发热 : 轻度 37.1 ( 腋窝 ), 中度 37.6~39 ( 腋窝 ), >39 ( 腋窝 ); 呕吐 : 轻度 :1 次 / 日, 中度 :2~5 次 / 日, : 6 次 / 日或者需要胃肠外补液 ; 异常哭闹 : 轻度 <1 h, 中度 1~3 h, >3 h; 嗜睡 : 轻度 : 睡眠较平时多或对周围环境的兴趣低, 中度 : 对周围环境无兴趣或喂食 / 吃饭时不能被唤醒, : 大多数时间都在睡觉或很难被唤醒 ; 食欲下降 : 轻度 : 食量少于平时, 中度 : 有 1 或 2 次拒喂食 / 吃饭, : 拒绝 3 次喂食 / 吃饭或者拒绝大部分喂食 / 吃饭 ; 易激惹 : 轻度 : 容易被安抚, 中度 : 需要增加注意力, : 无法安抚 /252 2/252 16/252 38/252 17/252 49/252 41/252 1/ 加强免疫阶段 88/233 3/233 22/233 43/233 1/233 26/233 57/233 44/ /228 3/228 9/228 36/228 1/228 11/228 34/228 36/

7 814 关, 其中 1 例是在接种后 4 d 出现注射部位瘀 斑, 持续 8 d 自行缓解 ; 1 例是在接种后 4 d 出现 中度气管炎, 药物治疗 7 d 后缓解 基础免疫完成后 至试验结束期间共发生 6 例 SAE, 评估均与接种疫 苗无关 讨 论 本研究为随机 开放 多中心临床研究 在我国 健康婴儿中进行 DTaPIPV// PRP~T 联合疫苗与 DTaP Hib 结合疫苗和 IPV 单价疫苗以 月龄或 月龄基础免疫 18~20 月龄加强免疫为程序 的免疫原性和安全性评价 DTaPIPV// PRP~T 联合疫苗对 型脊髓 灰质炎病毒均诱导产生很高的血清保护率及抗体 GMT 水平 超过 99.6 的受试者对 型脊髓灰 质炎病毒均产生血清学保护浓度抗体 ( 1 8), 并 具有很好的抗体持久性 瑞典一项在 5.5 岁儿童中 开展的抗体持续性研究表明, 在完成 DTaPIPV// PRP~T 联合疫苗基础免疫及加强免疫接种 4.5 年 后, 仍有 96~99 的儿童对 型脊髓灰质炎病 毒维持血清学保护水平抗体 [11] 3 剂基础免疫后, 抗体 GMT 水平表现出极为显著的变化, 如 抗 1 型脊髓灰质炎抗体 GMT 由 7.7 升高至 322.5, 抗 2 型 抗体 GMT 由 6.1 增至 166.3, 抗 3 型抗体 GMT 由 4.9 增至 587.5, 加强免疫前后也表现出相同的趋势 本研究结果为 IPV 的免疫原性提供了进一步的数 [12] 据, 并与 IPV 单价疫苗的免疫原性评价研究以及 对含 IPV 组分疫苗研究的结论相似 [11,1318] 事实上, 以往的许多试验将脊髓灰质炎血清学保护浓度抗体 临界值定义为 1 5 [13,1517], 而本试验采用 1 8 为 更为严格的标准 3 剂基础免疫后,和 的抗 型脊髓 灰质炎抗体 GMT 水平均远高于, 可能是由于联 合疫苗中 IPV 与 DTaP 相加后,DTaP 中的佐剂氢氧 化铝对 IPV 同样产生了加强免疫原性的效果 [19], 而 单独的 IPV 疫苗不含佐剂, 从而使联合疫苗中相同 剂量的 IPV 抗原比单独的 IPV 疫苗诱导产生更高水 平的抗体 有证据显示, 我国 Hib 感染是引起细菌性脑膜炎 或肺炎的主要原因之一 [2023] 接种 Hib 疫苗可以有效 降低该菌的感染率和发病率, 并达到长期保护 [24] 应用 DTaPIPV//PRP~T 联合疫苗基础免疫后, 抗 PRP 抗体 5 μg/ml 的受试者至少为 97.6, 而抗 PRP 抗体 1.0 μ g/ml 的受试者至少达到 92.1, 且具有良好的抗体持续性 虽然本研究联 合疫苗组抗 PRP 抗体小于单独疫苗组, 但仍大大 高于长期保护定义中抗 PRP 抗体 1.0 μg/ml 的临 界值, 因此本研究结果证实了与既往研究相同的结 论 [13,14], 即应用 DTaPIPV//PRP~T 联合疫苗无论以 何种程序接种, 在基础免疫和加强免疫后均可达到 很好的免疫原性 DTP 和 PRP~T 的联合使用不会 使 Hib 疫苗的免疫应答反应发生改变 [25,26] 加强免疫阶段抗 PT 和抗 FHA 抗体在 3 个组 均未达到 100, 可能是由于这两个抗体的血清转换 率计算标准是以滴度 4 倍升高为定义的, 而加强 免疫前抗体滴度已较高, 因此加强免疫一剂后抗体 滴度虽显著升高, 但仍有个别受试者的抗体水平未 达到 4 倍升高的临界值 DTaPIPV//PRP~T 联合疫苗表现出很好的安 全性 联合疫苗组主动监测的注射部位反应发 生的总数均小于单独疫苗组 在基础免疫阶段,A 组和 除注射部位红斑和肿胀的发生率略高于 C 组外, 其他主动监测的不良反应发生率均与 相 当, 甚至更低 加强免疫阶段, 虽然 和 各种 主动监测不良反应的发生率均高于 ( 或相似 ), 但 SAE 发生率与 相当 联合疫苗由于疫苗组分 较多, 反应原性一般高于单独疫苗, 注射部位反应如 红斑 肿胀等均为疫苗抗原所致, 并可产生相应抗 体 以往实验表明 [2730], 联合疫苗主动监测的不良 反应高于单独接种各种抗原成分的疫苗, 本研究同 样验证了此结论 而联合疫苗最大的优势是注射一 剂疫苗即可获得多重免疫, 且注射部位不会出现大 于一个以上的不良反应 综上所述, 在 月龄或 月龄进行 3 剂 基础免疫, 并在 18~20 月龄时加强一剂免疫后, DTaPIPV//PRP~T 联合疫苗对所有抗原均可诱导 产生很高的免疫原性, 且与对照疫苗 (DTaP Hib 结 合疫苗和 IPV) 具有可比性 DTaPIPV//PRP~T 联 合疫苗在基础免疫及加强免疫阶段均表现出很好的 安全性, 主动监测的不良反应 / 非主动监测的重 度不良事件发生率非常低, 与对照疫苗相似 在我 国常规免疫程序中引入 DTaPIPV//PRP~T 联合疫 苗, 对于扩大 Hib 结合疫苗和 IPV 在婴儿中的免疫 覆盖率以及提高免疫依从性具有重要意义 [ 本项研究得到赛诺菲巴斯德生物制品有限公司 ( 法国里昂 ) 的 资金支持 ] 参考文献 [1]International Bank for Reconstruction and Development. World development report 1993:investing in health. Washington,DC:

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