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1 762 中华预防医学杂志 2018 年 7 月第 52 卷第 7 期 Chin J Prev Med,July 2018, Vol. 52, No. 7 早产儿免疫接种现状及疫苗免疫效果的研究进展 彭宝珍李靖欣朱媛媛朱凤才 摘要 早产儿因自身免疫系统功能发育不成熟而导致罹患疫苗可预防疾病的风险升高 但同时由于新生儿免疫系统发育不完全, 过早免疫接种可能无法诱导良好的免疫应答, 且可能因为其免疫耐受性差而带来严重不良反应的风险, 因此在适当时机为早产儿进行疫苗接种是降低感染性疾病发病风险 获得疫苗保护的关键 在早产儿接种疫苗时应充分考虑胎龄和出生体重, 其接种疫苗的时间 种类和免疫程序应该与足月儿有所差别 由于我国在早产儿免疫接种程序方面的研究结果和数据十分缺乏, 目前还没有建立针对早产儿的疫苗免疫指南 该综述正对国外早产儿疫苗接种的指南和临床试验进行总结, 可为我国制定和推行早产儿的免疫接种策略提供参考和借鉴 关键词 婴儿, 早产 ; 接种 ; 免疫效果基金项目 : 国家自然科学基金 ( ); 国家科技重大专项 (2015ZX ) 综述 Research progress in immunization status and immunization effect of preterm infants Peng Baozhen *, Li Jingxin, Zhu Yuanyuan, Zhu Fengcai. School of Public Health, Southeast University, Nanjing ,China Corresponding author: Zhu Fengcai, jszfc@vip.sina.com Abstract Due to immature development of the immune system, preterm infants are at increased risk of infections from vaccinepreventable diseases. But at the same time, premature vaccination may not induce a good immune response because of the incomplete development of the neonatal immune system, and may cause serious adverse reactions risk due to the poor immune tolerance, thus vaccination of preterm infants at the appropriate time is the key to reducing the risk of infectious disease and obtaining vaccine protection. At present, it is generally recommended that the gestational age and birth weight should be considered in the vaccination of preterm infants. The timing, type and even the immunization schedule of the vaccine should be differ from that of the full term infants. However, there is a lack of research results and data on immunization program in preterm infants in China, and there is still no provided universal guidelines for their vaccine immunization. This article aims to summarize the guidelines and clinical trials of vaccination of preterm infants in foreign countries, and to provide reference for the formulation and implementation of immunization strategies for preterm infants in China. Key words Infant premature; Vaccination; Immunization effect Fund program: The National Natural Science Foundation of China ( );National Scientific and Technological Major Projects Major New Drug Creation (2015ZX ) WHO 和国际妇产科联合会 (International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO) 将早产儿定义为 : 胎龄小于 37 周的新生儿或者从母亲末次月经第 1 天算起 259 天 (37 [1] 周 ) 以内出生的新生儿 早产可进一步分为: 极早早产 (< 28 周 ) 早期早产 (28~32 周 ) 中度至轻度早产 (32~37 周 ) [1] 美国儿科学学会 (American Academy of Pediatrics) 数据报告显示,84% 早产儿出生于 32~37 周,10.5% 早产儿出生于 28~ [2] 32 周, 只有约 5.5% 早产儿胎龄小于 28 周 全球每年有 万早产儿出生, 早产率 11.1% [3] DOI: /cma.j.issn 作者单位 : 南京, 东南大学公共卫生学院 ( 彭宝珍 朱媛媛 ); 江苏省疾病预防控制中心疫苗临床评价所 ( 李靖欣 朱凤才 ) 通信作者 : 朱凤才, jszfc@vip.sina.com 与足月儿相比, 早产儿自身免疫系统功能发育不成熟, [45] 从而导致罹患疫苗可预防疾病的风险升高 极低体重 (<2 000 g) 的早产儿易罹患侵袭性肺炎 乙型肝炎等感染性 [6] 疾病, 甚至可因感染而导致死亡 既往研究已证实早产儿罹患各种疫苗可预防疾病的发病率和病死率明显高于足月 [6] 儿 国外研究报告显示, 早产是感染百日咳的一项独立危险因素 (OR=5.00) [7] ; 早产儿比足月儿更易感染侵袭性肺炎球菌, 且更易造成严重的并发症 ( 如新生儿败血症 ) [8] [910] Shinefield 等发现胎龄 <32 周的早产儿罹患侵袭性肺炎球菌的风险是足月儿的 9.1 倍 早产儿因感染轮状病毒所致 [10] 的并发症的发生率和住院率相对足月儿更高 此外, 早 [11] 产儿比足月儿更易感染流感病毒, 且更易发生并发症 新生儿出生后的前 6 个月主要依赖孕后期母传抗体来预防麻疹, 但随着母传抗体水平的衰减, 早产儿比足月儿更易患

2 中华预防医学杂志 2018 年 7 月第 52 卷第 7 期 Chin J Prev Med,July 2018, Vol. 52, No [12] 麻疹 因此, 在适当时机为早产儿进行疫苗接种是降低感染性疾病发病风险 获得疫苗保护的关键 有研究认为, 早产儿不仅要按照足月儿的免疫程序全程接种疫苗, 而且 [6, 13] 还要尽可能及时接种疫苗以减少暴露时间 但是, 早产儿的 T B 细胞发育不成熟, 过早免疫接种可能无法诱导良好的免疫应答, 且可能因为其免疫耐受性差而带来严重不 [1415] 良反应的风险 加之医疗工作人员和父母对疫苗的安 [16] 全性和免疫原性缺乏了解, 因此在临床实践中普遍延迟 [8, 17] 早产儿的免疫接种 目前, 我国在早产儿接种疫苗的免疫效果和安全性方面的研究十分缺乏, 有关早产儿的免疫程序尚无统一的指导性意见 本文旨在对国外早产儿疫苗接种的推荐指南及相关临床研究成果进行总结, 以期为我国早产儿的疫苗接种程序提供参考和借鉴 一 早产儿免疫接种的安全性和耐受性由于早产本身就是引起疫苗接种不良反应的一个独立 [8] 危险因素, 研究早产儿接种不同疫苗的安全性十分必要 早期有研究认为早产儿接种疫苗的不良反应风险与足月儿 [18] 没有差异 最近有研究报道早产儿接种疫苗后易发生呼吸暂停或心动过缓等不良反应, 但此结果仍存在较大争议 [18] 和不确定性 Pfister 等进行的一项观察性研究发现,78 名胎龄 <35 周或出生体重 <1 500 g 早产儿接种 5 价联合疫苗 [ 百日咳 白喉 破伤风 脊髓灰质炎 b 型流感嗜血杆菌 (haemophilus influenza type b,hib) 联合疫苗 ] 或 6 价联合疫苗 ( 百日咳 白喉 破伤风 脊髓灰质炎 Hib 乙型肝炎联合疫苗 ) 后,47% 早产儿发生心肺方面的不良反应 ( 包括 15% 早产儿发生呼吸暂停 21% 早产儿发生心动过缓 42% 早产儿发生血氧饱和度下降或者 12 名早产儿发生呼吸暂停 16 名早产儿发生心动过缓 29 名早产儿发生血氧饱和度下 [15] 降 ) 此外,Schulzke 等在瑞士进行了一项 53 名新生儿接种 6 价联合疫苗 ( 百日咳 白喉 破伤风 脊髓灰质炎 Hib 乙型肝炎联合疫苗 ) 的回顾性研究, 发现 13% 早产儿在疫苗接种后 72 h 内出现短暂的呼吸暂停或心动过缓 但也有研究认为早产儿疫苗接种后观察到的不良反应与接种疫苗无 [19] 关, 如 Carbone 等在 <27 周和出生体重 <1 000 g 早产儿中开展的百日咳 白喉 破伤风疫苗接种和心肺不良反应两者间的相关性发现,93 名早产儿接种百日咳 白喉 破伤风疫苗和 98 名早产儿接种安慰剂后发生呼吸暂停 心动过缓及其他严重不良事件的发生率在两组之间无统计学差异 对于早产儿, 极低的出生体重 (<2 500 g) 极小的胎龄 ( 胎龄 < 35 周 ) 是疫苗接种后发生心肺不良反应的危险因素, 因此可根据早产儿的实际情况实施疫苗接种 二 早产儿免疫接种程序 ( 一 ) 乙型肝炎疫苗目前, 关于乙型肝炎疫苗 (hepatitis B vaccine,hepb) 在早产儿中接种的研究较为广泛, 在大部分早产儿中乙型肝炎疫苗均具有良好的安全性和免疫原性, 被各个国家普遍推荐使用, 但一小部分早产儿因 T B 细胞发育不成熟可能 [8, 2022] [23] 会影响疫苗的免疫应答和有效性 Freitas 等在 57 名足月儿和 53 名早产儿中 ( 免疫接种前排除有以下情况的婴儿 : 先天性畸形 染色体异常 健康状况不稳定 免疫球蛋白治疗以及输血 ) 开展的 10 µg 重组乙肝疫苗研究结果显示, 完成 3 针次的免疫程序 ( 第一周内 出生 1~2 月龄内以及出生 5~7 月龄 ) 后, 早产儿血清抗 HBs 抗体阳转率为 77% (95%CI:64.7%~87.1%), 低于足月儿的阳转率 (98%,95%CI: 91.6%~99.9%) 早产儿平均抗HBs 抗体几何平均浓度 (geometric mean concentration,gmc) 滴度 (186.6 miu/ml) 比足月儿 (537.5 miu/ml) 更低 ( 抗 HBs 是乙肝中和抗体,HepB 接种后产生的 HBsAb GMC 10 IU/ml 能提供短期保护, 而长期保护的抗体 GMC 100 IU/ml [6, 24] ) 由于早产儿免疫系统发育尚未成熟, 未产生足够的记忆免疫以达到与足月儿相接近的免疫应答水平, 可能需要加强免疫来诱导早产儿产生足够的免疫应答水平 [25] Tan 等在新加坡早产儿中进行的研究表明, 母体 HBsAg 阳性母亲分娩的早产儿 ( 出生体重 <2 000 g 或胎龄 < 37 周 ) 接种 4 针次 HepB 后均达到了保护性抗体水平 (GMC [26] [26] 10 IU/ml) 此研究与 Kroger 等的观点一致 Kroger 等于 2011 年在早产儿中进行的试验表明, 母体 HBsAg 阳性母亲分娩的早产儿 ( 出生体重 <2 000 g), 在出生后 12 h 内接种乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白, 在出生 1 月龄后重新开始接种 3 针次乙肝疫苗, 疫苗诱导产生的免疫反应与足月儿相似, 且无严重不良反应 以上临床研究说明早产儿接种 4 针次乙肝疫苗后能产生与足月儿相似的免疫保护效果 [27] 郑徽等在北京 浙江 广东等地开展的研究表明,106 名早产儿 (<37 周 ) 和 名足月儿按 月龄免疫程序接种 3 针次乙肝疫苗后, 早产儿 (17.92%) 的低应答率高于足月儿 (16.83%), 早产儿与足月儿接种 3 针次乙肝疫苗后低应答率差异无统计学意义 (χ 2 =0.09,P=0.77) 说明国内足月儿的免疫程序同样适用于早产儿, 早产儿接种 3 针次 [28] 乙肝疫苗能产生的免疫应答水平 江淑爱在江西 62 名早产儿 ( 母 HBsAg 阴性, 胎龄 >30 周, 体重 >1 000 g; 免疫接种前排除有以下情况的婴儿 : 严重的呼吸窘迫综合征 败血症 ) 中进行不同免疫程序的临床试验显示, 早产儿和足月儿分别按 月龄 ( 分为 A 组 ) 和 月龄 ( 分为 B 组 ) 免疫程序接种 3 针次重组乙肝疫苗后,A 和 B 组均达到保护性抗 HBs 水平 ( 保护性抗 HBs 的比率分别为 86.2% 90.9%) 但 B 组的 GMC(294 miu/ml) 比 A 组 (206 miu/ml) 高 (P<0.05) 此项观察性研究说明了早产儿延迟 1 个月接种 3 针次乙肝疫苗的免疫应答效果较好 [2930] 2017 年美国疾病预防控制中心常规免疫程序和 WHO 发布的立场文件 常规计划免疫程序推荐 [31] 中均推荐早产儿接种 4 针次乙肝疫苗 (0 1 2 和 12 月龄各接种 1 针次 ) 以诱导良好的免疫应答水平 ( 表 1) ( 二 ) 肺炎链球菌结合疫苗早产儿感染侵袭性肺炎球菌的风险较高, 与足月儿相比, 早产儿更易引起严重的并发症 ( 如败血症 ) [9, 32] 肺炎球

3 764 中华预防医学杂志 2018 年 7 月第 52 卷第 7 期 Chin J Prev Med,July 2018, Vol. 52, No. 7 疫苗乙型肝炎疫苗 13 价肺炎球菌疫苗 流感 b 型流感嗜血杆菌疫苗轮状病毒疫苗 C 群脑膜炎球菌疫苗 百日咳 白喉 破伤风联合疫苗 WHO 4 针次 12 月龄前接种 3 针次,12 月龄后加强 1 针次 6~59 月龄接种两针次, 之后每年复种 1 针次 表 1 国外早产儿推荐疫苗接种程序汇总 美国 1. 母体 HBsAg 阳性 :0( 出生 : 和 12 月龄各接种 1 针次乙型肝炎免疫球蛋白 + 乙型肝炎疫苗 ) 1 2 和 12 月龄各接种 1 针次 2. 母体 HBsAg 阴性 :1 月龄或出院 ( 乙型肝炎免疫球蛋白 + 乙型肝炎疫苗 ) 2 4 和 6 月龄 (Pediarix);1 月龄或出院 ( 乙型肝炎免疫球蛋白 + 乙型肝炎疫苗 ) 2 4 和 12~15 月龄 (Comvax);1 月龄或出院 ( 乙型肝炎免疫球蛋白 + 乙型肝炎疫苗 ) 2 和 6~18 月龄 ( 单抗原疫苗 ) 和 12~15 月龄各接种 1 针次 1. 单价人轮状病毒疫苗 (RV1):2 4 月龄各接种 1 剂次 2. 五价人 牛重配轮状病毒疫苗 (RV5):2 4 6 月龄各接种 1 剂次 澳大利亚 和 12 月龄各接种 1 针次 6~59 月龄接种 2 针次, 之后每年复种 1 针次 和 12 月龄各接种 1 针次 2 剂次 英国 1.NeisVacC:3 月龄接种 1 针次 2. Menitorix:12~13 月龄接种联合疫苗 DTaP:2 3 4 和 40 月龄时各接种 1 针次 菌疫苗接种是预防肺炎球菌疾病的最主要策略之一, 也是最经济有效的预防手段 目前普遍应用的预防肺炎球菌疾 [33] 病的疫苗主要有两类 : 多糖疫苗和结合疫苗 Moss 等在 133 名早产儿 (<36 周 ) 和 54 名足月儿 ( 37 周 ) 中进行的研究 ( 免疫接种前排除以下婴儿 : 先天性异常 ) 表明, 按 2 3 和 4 月龄接种 3 针次 7 价肺炎链球菌结合疫苗 (pneumococcal 7valent conjugate vaccine,pcv7) 后, 早产儿与足月儿对 PCV7 产生的免疫应答水平差异无统计学意义 说明早产儿可以按足月儿的免疫程序接种 PCV7, 并且不考虑胎龄 [34] 2015 年,MartinónTorres 等在波兰和西班牙开展了一项纳入 100 名早产儿 (<37 周 ) 和 100 名足月儿接种 13 价肺炎球菌结合疫苗 (pneumococcal 13valent conjugate vaccine, PCV13) 的临床试验 ( 免疫接种前排除以下婴儿 : 包括常规小儿疫苗接种禁忌证 出血性倾向 肺炎链球菌引起的疾病史 免疫缺陷或抑制 以及任何严重的慢性疾病或重大疾病 ), 结果表明与常规免疫程序 (2 3 和 4 月龄 ) 相比, 早产儿在 12 月龄加强一针次 PCV13 获得的血清保护率更高 (97% 比 85%) 不同胎龄早产儿( 分为胎龄 32~37 29~32 和 <29 周 3 组 ) 在初免 3 针次和加强免疫一针次后的抗体水平没有差异 以上试验结果说明早产儿接种 4 针次 PCV13 的免疫保护效果优于 3 针次 为了预防早产儿感染肺炎球菌, 建 [35] 议早产儿接种 4 针次 PCV 年,Omeñaca 等在 137 名早产儿 ( 27 周 ) 和 149 名足月儿 ( 37 周 ) 中进行的一项试验, 足月儿和早产儿 ( 健康状况良好, 监护人和新生儿父母 均签署知情同意书 ) 分别于 2 4 和 6 月龄接种 10 价肺炎球菌结合疫苗 (pneumococcal 10valent conjugate vaccine, PCV10),16~18 月龄加强免疫一针次 研究结果显示, 97.6% 疫苗接种者均达到了保护性抗体水平 ( 特异性抗体 GMC 0.35 μg/ml [24] ), 且加强免疫后早产儿的胎龄对疫苗诱导的免疫应答水平不产生影响 此临床试验说明早产儿接种 4 针次 PCV10 后能产生与足月儿相似的免疫保护作用 [2930] [36] 目前美国疾病预防控制中心和澳大利亚推荐早产儿预防肺炎球菌感染的免疫程序为 : 在 月龄分别接种 3 针次 PCV13,12~15 月龄加强免疫一针次 见表 1 ( 三 )Hib 疫苗 Hib 是一种引起婴幼儿 ( 包括早产儿 ) 感染性疾病, 甚至导致死亡的主要致病菌之一 早产儿因免疫系统发育不成 [3739] 熟可能会影响 Hib 疫苗的免疫持久性和有效性 Heath [40] 等分别于早产儿 (<32 周 ) 和足月儿 2 3 和 4 月龄时接种 Hib 疫苗, 常规免疫接种后早产儿 (<32 周 ) 的应答率明显低于足月儿, 早产儿产生的抗磷酸聚核糖基核糖醇 (polyribosylribitol phosphate,prp) 抗体 GMC 为 0.34(95%CI: 0.20~0.56) µg / ml, 明显低于足月儿 (4.60 µg / ml,95%ci: 3.51~6.04 µg/ml) 但是有关早产儿接种 Hib 疫苗的免疫应答的研究结果存在较大争议 : 一方面, 部分研究结果支持接种 3 针次 Hib 疫苗后, 早产儿产生的抗 PRP IgG 抗体浓度与 [41] 足月儿差异无统计学意义 如 Tsuda 等按照 月龄免疫程序对 54 名早产儿 (<37 周, 需要考虑早产儿在 2~6 月

4 中华预防医学杂志 2018 年 7 月第 52 卷第 7 期 Chin J Prev Med,July 2018, Vol. 52, No 龄接种 3 针次疫苗, 至少间隔 4 周, 若早产儿健康状况不稳 定或担忧接种疫苗后出现脓毒症, 则延迟第一次免疫接种时间 ) 常规接种 Hib 疫苗后, 发现 85.2% 的早产儿产生的抗 PRP IgG 抗体 GMC>1.0 µg/ml( 抗荚膜多糖 IgG GMC>0.15 µg/ml 可以提供短期保护, 而长期保护的免疫应答需要 IgG GMC>1.0 µg / ml [24] [42] ) 此研究与 Robinson 等观点一致 [42] Robinson 等按照 月龄免疫程序为 59 名早产儿 ( 胎龄 < 32 周, 出生体重 <1 500 g) 接种 0.5 ml Hib 疫苗后, 发现 88% 的早产儿产生的抗 PRP IgG GMC>1.0 µg/ml 上述临床试验说明早产儿可以按足月儿免疫程序接种 Hib 疫苗, 且能 [43] 产生足够的免疫保护作用 但是,Kristensen 等分别于早产儿和足月儿 2 4 和 12 月龄时接种 Hib 疫苗 结果显示, 基础免疫 2 针次后, 与胎龄 >30 周的早产儿相比,<30 周早产儿的抗 PRP IgG 抗体浓度和抗体阳转率较低, 而 >30 周早产儿的抗 PRP IgG 抗体浓度则与足月儿没有统计学差异 ; 加强一针次后, 所有早产儿的抗 PRP IgG 抗体水平均与足月儿无统计学意义 证明了足月儿的免疫程序同样适用于早产儿 早产儿接种 3 针次 Hib 疫苗后能产生与足月儿相同的抗体保护水平 在常规免疫的基础上加强免疫 1 针次能提供更稳定的免疫应答水平, 澳大利亚免疫程序中推荐早 [36] 产儿的 Hib 疫苗免疫程序为 和 12 月龄接种 4 针次 见表 1 ( 四 ) 轮状病毒疫苗全球每年约 60 万婴幼儿 ( 其中包括早产儿 ) 死于轮状病毒 (rotavirus,rv) 感染, 其中 80% 发生在发展中国家 ; 在发达国家如美国 英国, 因胃肠炎而住院婴幼儿 ( 其中包括早产儿 ) 中 30%~70% 是因为轮状病毒感染所致, 每年造成 [4445] 的直接或间接经济损失约 100 亿美元 目前预防轮状病毒感染的上市疫苗有 Rotarix( 单价口服减毒活疫苗 ) [4647] RotaTeq( 人 牛轮状病毒基因重配五价活疫苗 ) LLR 株 RV 活疫苗 ( 单价羊株轮状病毒活疫苗 ), 其中我国可获得疫 [48] 苗是兰州所研制生产的 LLR 株 RV 活疫苗 Omenaca 等于 2007 年 1 月至 2008 年 3 月在 名早产儿 ( 疫苗组 : 胎龄为 27~30 周的早产儿 202 名 ; 安慰剂组 : 胎龄为 31~36 周的早产儿 807 名 ) 中进行的试验显示 [ 免疫接种前排除以下婴儿 : 婴儿接种研究疫苗以外的任何研究药物或疫苗 对任何疫苗组分过敏 免疫抑制 患有急性疾病 ( 中度或重度疾病伴有或不伴有发热 ) 患先天性缺陷或严重的慢性疾病, 包括先天性肠道畸形或其他病症, 如坏死性新生儿结肠炎 Ⅱ 型或 Ⅲ 型 ]: 出生后第 30 和 83 天接种 2 剂次轮状病毒疫苗 (Rotarix), 基础免疫后, 疫苗组早产儿的血清抗轮状病毒 IgA 抗体转阳率为 88.1%(95%CI:80.9%~93.4%), 其抗体 GMC 明显升高, 为 234.8(95%CI:173.4~318.0)U/ml, 安慰剂组早产儿的血清抗体阳转率为 75.9%, 其抗体 GMC 比疫苗组早产儿的低, 其值为 110.2(95%CI:56.1~216.5)U/ml 以上试验说明欧洲早产儿接种 2 剂次人轮状病毒疫苗 RIX4414 均具有良好的免疫原性和耐受性 为了预防早产儿感染轮状病毒, 建议早产儿接种 2 剂次人轮状病毒疫苗 RIX4414 [2930] 2017 年美国疾病预防控制中心常规免疫程序和澳大 [36] 利亚免疫手册第 10 版分别推荐早产儿接种 3 剂次 ( 按 月龄接种 RotaTeq 疫苗 ) 2 剂次人轮状病毒疫苗 ( 表 1) ( 五 ) 脑膜炎球菌结合疫苗早产儿罹患脑膜炎球菌疾病的风险较高, 特别是早产儿感染脑膜炎球菌后可能会出现脓毒性休克和脑膜炎球菌 [49] 菌血症等严重并发症 目前国际上应用的脑膜炎球菌结合疫苗 (meningococcal C conjueate vaccine,mcv) 主要有四价脑膜炎球菌结合疫苗 MenACWYCRM (Menveo) MenACWYD(Menactra) 和脑膜炎多聚糖疫苗 (Menomune) [50] [51] Esposito 等在 79 名早产儿 ( 胎龄 32 周 ) 和 74 名足月儿中 ( 免疫接种前排除以下婴儿 : 免疫缺陷 任何严重的慢性或进行性疾病 有癫痫史 HbsAg 阳性或 HCV 阳性孕妇 对疫苗组分过敏以及有过脑膜炎球菌疾病 ) 进行的研究表明, 在 3 和 5 月龄进行基础免疫接种, 在 11 月龄进行一针次加强免疫, 早产儿对脑膜炎球菌结合疫苗的免疫应答与足月儿差 [52] 异无统计学意义 此研究与 Slack 等的观点一致,Slack [52] 等在 105 名早产儿 ( 胎龄 <32 周 ) 和 54 名足月儿中 ( 免疫接种前需考虑早产儿疫苗接种的禁忌和要求 : 早产儿健康状况不稳定或担忧早产儿免疫接种后发生脓毒症, 则延迟第一次疫苗接种时间 ) 进行的试验显示 : 接种 3 针次 (2 3 和 4 月龄接种 )0.5 ml C 群脑膜炎球菌结合疫苗 (meningococcal serogroup C conjueate vaccine,mcc) 后,99% 早产儿的血清杀菌抗体 (serum bactericidal assay,sba) 几何平均滴度 (Geometric mean titer,gmt) 升高 4 倍以上, 且与足月儿产生的抗体水平差异无统计学意义, 同时也发现其产生的 MCC 血清抗体的 GMT 分别为 , 两组免疫后的 MCC 血清抗体差异无统计学意义 (P=0.84) 以上试验说明胎龄不影响脑膜炎球菌疫苗的免疫效果 为了预防早产儿感染脑膜炎球菌, 早产儿可以按足月儿免疫程序接种脑膜炎球菌疫苗 英国国家医疗服务体系更新的 2016 年常规免疫程序 [53] 中推荐早产儿接种 2 针次的 MCC 见表 1 ( 六 ) 无细胞百日咳疫苗 WHO 报道 2012 年全球婴幼儿 ( 包括早产儿 ) 中感染百日咳杆菌相关疾病的病死率高达 3% [54] [55] Vázquez 等在 170 名早产儿中进行的试验显示, 按 月龄免疫程序接种 DTPaHBVIPV/Hib 联合疫苗后, 发现初免时早产儿对丝状血凝素 (filamentous hemagglutinin,fha) 和百日咳杆菌黏着素 (pertacin,prn) 的抗体应答与足月儿无统计学差异, 但对百日咳毒素 (pertuss toxin,pt) 的抗体应答存在差异, 于 1 岁加强免疫 1 次后, 早产儿的抗体水平均与足月儿相似 此项研究说明早产儿加强免疫 1 针次后产生的免疫保护效果优于常规免疫接种程序后产生的免疫保护效果 [56] Schloesser 等在 50 名早产儿 (25~35 周 ) 和 50 名足月儿 ( 免疫接种前纳入以下婴儿 : 证实无严重神经系统损伤, 如复杂的颅内出血 Ⅲ 级和 Ⅳ 级 脑室周围白质软化症 不可预防的

5 766 中华预防医学杂志 2018 年 7 月第 52 卷第 7 期 Chin J Prev Med,July 2018, Vol. 52, No. 7 惊厥 ; 免疫接种前排除以下婴儿 :HIV 抗体阳性的孕妇所产婴儿 遗传疾病 免疫接种前 2 天内发生感染 ) 接种含百日咳毒素 (pertuss toxin,pt) 和丝状血凝素 (filamentous hemagglutinin,fha) 的无细胞百日咳疫苗 (acellular pertussis vaccine,apv) 后, 发现 93.5% 的早产儿 PT 抗体出现 4 倍升高, 但早产儿 GMT 明显低于足月儿 说明胎龄影响无细胞百日咳疫苗的免疫效果 早产儿在免疫接种无细胞百日咳疫苗后免疫应答水平低于足月儿 Vermeulen [57] 等在西班牙开展了一项纳入 163 名早产儿 (<31 周 ) 和 150 名足月儿 ( 免疫接种前排除以下婴儿 :HIV 阳性孕妇所生婴儿及 HIV 感染婴儿 ) 接种百日咳疫苗的临床试验, 结果表明与按常规免疫接种程序 (2 3 和 4 月龄 ) 接种无细胞和全细胞四联疫苗 ( 四价白喉 破伤风 百日咳 脊髓灰质炎疫苗 ) 的足月儿相比, 早产儿的外周血单核细胞均能对疫苗抗原产生 γ 干扰素 (IFNγ) 应答, 并能产生白细胞介素 5(IL5) 和白细胞介素 13(IL13) 同时也发现, 与足月儿相比, 早产儿接种第 1 针次后也能产生特异性免疫应答 此项临床研究表明足月儿的免疫程序同样适用于早产儿 为了预防早产儿感染百日咳杆菌, 建议早产儿接种无细胞百日咳疫苗 英国国家医疗服务体系更新的 2016 年常规免疫程序 [53] 中推荐早产儿接种 4 针次的百白破疫苗 见表 1 ( 七 ) 脊髓灰质炎 ( 脊灰 ) 疫苗早产儿感染脊髓灰质炎病毒的风险较高, 特别是极低体重 (<2 000 g) 早产儿感染脊髓灰质炎病毒后可能会引起 [58] 严重的并发症 目前世界上应用的脊髓灰质炎疫苗有两类 : 口服脊髓灰炎减毒活疫苗 (oral polio vaccine,opv) 和脊髓灰质炎灭活疫苗 (inactived poliovirus vaccine,ipv) IPV 属于 T 细胞辅助的胸腺依赖性 (Tdependent,Td) 抗原疫苗, [24] 能诱导抗脊髓灰质炎 Ⅰ Ⅱ 和 Ⅲ 型病毒中和抗体 Slack [59] 等在 60 名足月儿和 55 名早产儿 ( 平均胎龄 28.5 周 ) 中进行的试验显示, 按 2 3 和 4 月免疫程序接种 IPV 后,97% 早产儿接种 3 针次 IPV 后可产生对 Ⅰ Ⅱ 和 Ⅲ 型脊髓灰质炎病毒的应答, 中和抗体滴度均达到保护水平 ( 均 1 8), 早产儿与足月儿的抗体水平差异无统计学意义 此研究与 Klein [60] 等的观点一致 : 在早产儿 ( 胎龄 33 周 ) 和足月儿中进行的研究表明, 按 2 4 和 6 月免疫程序接种 IPV 后, 结果发现基础免疫后早产儿与足月儿的脊髓灰质炎病毒特异性记忆 T 细胞数量差异无统计学意义 (P=0.79) 以上临床研究说明胎龄不影响脊髓灰质炎灭活疫苗的免疫效果 足月儿的免疫程序同样适用于早产儿, 早产儿接种 3 针次 IPV 疫苗后能诱导良好的免疫应答 综上所述, 可以建议早产儿在 6 个月前接种 3 针次 IPV, 间隔 4~8 周, 不用考虑胎龄 三 问题与展望目前, 国内早产儿疫苗接种研究十分局限, 开展的大部分研究是关于乙型肝炎疫苗的临床试验 由于早产儿 T B 细胞发育不成熟, 可能影响疫苗免疫效果, 但目前国内免疫指南推荐新生儿按 0 1 和 6 月龄接种乙肝疫苗, 并未对早产儿乙型肝炎疫苗免疫方法做出明确规定 2017 年,WHO 和疫苗接种咨询委员会在其立场文件中提出了针对早产儿疫苗接种的免疫程序推荐 英国和美国 [31] 等发达国家也提出了部分早产儿接种疫苗的指南, 为医疗工作人员对早产儿进行疫苗接种提供了参考, 在降低早产儿疫苗可预防疾病发病率上也取得了一定成效 但从世界范围来看, 针对早产儿疫苗免疫接种的研究普遍较少且缺乏系统性, 涉及的疫苗种类十分有限 对于我国婴幼儿普遍接种的一类疫苗, 如卡介苗 甲型肝炎疫苗及麻疹 风疹 流行性腮腺炎减毒活疫苗等在早产儿中的安全性 免疫原性和免疫程序的研究非常匮乏, 因此进一步开展针对早产儿接种常规疫苗的免疫原性与安全性的研究仍十分必要 我国应当借鉴国外的研究结果, 并积极开展针对中国早产儿的免疫策略开展研究 科研单位和研发机构应当重视和支持早产儿疫苗接种的临床试验研究, 掌握国内早产儿的疫苗可预防疾病的发病现状及暴露风险 国家卫生部门应当根据国内外的研究证据制定早产儿疫苗接种方面的技术指南, 也应当向早产儿父母及其亲属广泛宣传疫苗的安全性和有效性 对于一些确实有接种禁忌或需要暂缓接种的早产儿, 可以对早产儿父母及其亲属 [61] 进行疫苗接种, 以起到间接保护作用 预防接种工作人员担任医疗 防疫 卫生宣传 健康教 [62] 育等工作, 应考虑到早产儿所面临的感染风险, 及时在国家政策支持下积极开展和推进早产儿的疫苗接种 预防接种工作人员应当与早产儿父母及亲属进行沟通, 使早产儿父母及亲属了解疫苗的安全性和有效性, 消除对疫苗不良反应的顾虑 及时有效的疫苗免疫程序可减少疫苗相关不良反应的发生率, 保护早产儿免受严重感染的侵袭, 显著降低其患疫苗可预防疾病的风险 参考文献 [1] Howson CP, Kinney MV, McDougall L, et al. Born too soon: preterm birth matters[j]. Reprod Health, 2013,10 Suppl 1:S1. DOI: / S1S1. [2] McInerny, TK, Adam HM, Campbell DE, et al. Textbook of Pediatric Care[M]. Washington: American Academy of Pediatrics, [3] Quinn JA, Munoz FM, Gonik B, et al. Preterm birth: Case definition & guidelines for data collection, analysis, and presentation of immunisation safety data[j]. Vaccine, 2016,34 (49): DOI: /j.vaccine [4] Tasher D, Stein M, Solomon C, et al. Children hospitalised with influenzaassociated pneumonia during the 2009 pandemic displayed increased disease severity[j]. Acta Paediatr, 2015,104(3):e DOI: /apa [5] 王卫平. 儿科学 [M]. 人民卫生出版社, [6] Gaudelus J, Pinquier D, Romain O, et al. Is the new vaccination schedule recommended in France adapted to premature babies? [J]. Arch Pediatr, 2014, 21(9): DOI: /j.arcped [7] Marshall H, Clarke M, Rasiah K, et al. Predictors of disease severity in children hospitalized for pertussis during an epidemic[j]. Pediatr Infect Dis J, 2015, 34(4): DOI: /INF

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