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- 溃崇 薛
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1 论 著 13 价 肺 炎 球 菌 结 合 疫 苗 的 安 全 性 和 免 疫 原 性 Kristina A. Bryant, MD a, Stan L. Block, MD b, Sherryl A. Baker, PhD c, William C. Gruber, MD c, Daniel A. Scott, MD c, for the PCV13 Infant Study Group a Division of Pediatric Infectious Diseases, Department of Pediatrics, University of Louisville, Louisville, Kentucky; b Kentucky Pediatric / Adult Research, Bardstown, Kentucky; and c Wyeth Vaccines Research, Pearl River, New York 研 究 背 景 研 究 新 知 婴 幼 儿 常 规 接 种 7 价 肺 炎 球 菌 结 合 疫 苗 (PCV7) 后, 侵 袭 性 肺 炎 球 菌 疾 病 (IPD) 的 发 生 率 有 所 下 降, 但 是 由 非 疫 苗 血 清 型 引 起 的 疾 病 仍 不 断 发 生 儿 童 中 使 用 13 价 肺 炎 球 菌 结 合 疫 苗 (PCV13) 具 有 较 好 的 安 全 性 和 免 疫 原 性 摘 目 的 要 自 从 免 疫 接 种 7 价 肺 炎 球 菌 结 合 疫 苗 (PCV7)[Prevenar / Prevnar (Wyeth Pharmaceuticals, Philadelphia, PA)] 之 后, 侵 袭 性 肺 炎 球 菌 疾 病 已 明 显 减 少 某 些 非 肺 炎 球 菌 疫 苗 血 清 型 ( 如 A 7F 以 及 19A) 仍 然 造 成 很 高 的 发 病 率 和 死 亡 率 与 PCV7 的 安 全 性 和 免 疫 原 性 相 比, PCV13 包 含 了 结 合 于 CRM 197 的 源 自 血 清 型 A 6B 7F 9V 14 18C 19A 19F 以 及 23F 的 多 糖 研 究 对 象 和 方 法 在 2 月 龄 4 月 龄 和 6 月 龄 时 将 儿 童 随 机 分 配 接 种 PCV13 或 PCV7, 并 与 其 他 疫 苗 一 起 接 种 接 种 第 3 剂 后 使 用 IgG 酶 联 免 疫 吸 附 法 (ELISA) 测 定 各 种 肺 炎 球 菌 多 糖 的 抗 体 水 平, 通 过 调 理 吞 噬 试 验 (OPA) 检 测 抗 菌 功 能 性 抗 体 结 果 受 试 者 接 种 PCV13 (n =122) 或 PCV7 (n =127) PCV13 的 所 有 血 清 型 都 具 有 免 疫 原 性, 与 PCV7 共 有 的 血 清 型 中,88% ~ 98% 的 受 试 者 其 抗 体 浓 度 0.35 μg /ml 对 于 另 外 6 种 血 清 型, 接 种 PCV13 疫 苗 儿 童 的 抗 体 浓 度 0.35 μg /ml 者 占 97% ~ 100% PCV13 受 试 者 血 中 几 何 平 均 抗 体 浓 度 为 1.32 μg /ml( 血 清 型 23F) ~ 4.26 μg /ml( 血 清 型 14) 对 于 7 种 共 有 血 清 型,OPA 几 何 平 均 滴 度 之 比 (PCV13 : PCV7) 为 0.6 ~ 1.4, 提 示 差 异 没 有 临 床 意 义 对 于 仅 PCV13 所 含 血 清 型, PCV13 组 的 OPA 几 何 平 均 滴 度 显 著 高 于 PCV7 组 两 组 间 的 局 部 以 及 全 身 反 应 相 似 结 论 PCV13 具 有 很 好 的 耐 受 性, 并 且 具 有 免 疫 原 性, 大 部 分 儿 童 对 关 键 词 侵 袭 性 肺 炎 球 菌 病 (invasive pneumococcal disease); 肺 炎 球 菌 疫 苗 (pneumococcal vaccine); 13 价 肺 炎 球 菌 结 合 疫 苗 (PCV13); 7 价 肺 炎 球 菌 结 合 疫 苗 (PCV7); Prevenar; Prevnar 缩 略 语 OM = otitis media PCV7 = 7-valent pneumococcal conjugate vaccine IPD = invasive pneumococcal disease IgG = immunoglobulin G ELISA = enzyme-linked immunosorbent assay OPA = opsonophagocytic assay PCV13 = 13-valent pneumococcal conjugate vaccine Hib = Haemophilus influenzae type b AE = adverse event GMR = geometric mean ratio GMC = geometric mean concentration CI = confidence interval GMT = geometric mean titer 84 BRYANT et al
2 13 种 血 清 型 中 每 一 型 的 抗 多 糖 抗 体 浓 度 均 可 达 到 0.35 μg /ml, OPA 反 应 结 果 与 之 相 似 Address correspondence to Kristina A. Bryant, MD, University of Louisville, 571 S Floyd St, Suite 321, Louisville, KY k0brya01@louisville.edu 肺 炎 球 菌 曾 经 是 引 起 儿 童 急 性 中 耳 炎 (OM) 和 侵 袭 性 细 菌 性 疾 病 ( 包 括 菌 血 症 脑 膜 炎 [1~3] 和 肺 炎 ) 最 常 见 的 病 原 菌 随 着 PCV7 进 入 儿 童 常 规 免 疫 接 种 计 划 表, 侵 袭 性 肺 炎 球 菌 疾 病 (IPD) 在 [4, 5] [6] 美 国 儿 童 中 的 发 病 率 有 了 显 著 下 降 加 拿 大 [7, 8] [9] [10, 11] [12, 13] 澳 大 利 亚 英 国 挪 威 西 班 牙 [14] [15] 德 国 和 法 国 在 常 规 接 种 PCV7 后 都 出 现 了 类 似 的 下 降 PCV7 的 另 一 个 积 极 影 响 是 可 以 降 低 与 接 种 过 该 疫 苗 的 儿 童 一 起 生 活 的 家 庭 成 员 的 疫 苗 血 清 型 肺 炎 球 菌 携 带 率, 并 使 未 接 种 人 群 中 疫 苗 血 清 型 所 致 的 [16, 17] IPD 比 率 下 降 尽 管 如 此, 肺 炎 球 菌 仍 然 是 全 球 范 围 内 引 起 儿 童 发 病 和 死 亡 的 主 要 原 因, 尤 其 在 非 疫 苗 血 清 型 ( 如 A 和 19A) 较 为 常 见 的 国 家 中 应 用 PCV7 之 前 及 之 后 收 集 的 数 据 显 示 : 从 5 岁 以 下 IPD 患 儿 中 分 离 到 的 病 原 菌 中,PCV7 血 清 型 在 北 美 洲 欧 洲 和 拉 丁 美 洲 的 IPD 分 离 出 的 致 病 菌 覆 盖 率 分 别 约 80% 68% [18] 和 65% [19] 在 亚 洲 国 家 中, PCV7 的 覆 盖 率 差 异 较 大, 孟 加 拉 国 41.2% [20] 中 国 81% [21] 日 本 76.2% [22] 泰 国 62% [23] 最 近 的 研 究 结 果 显 示, 美 国 由 非 疫 苗 血 清 型 ( 包 括 3 6A 7F 15 19A 22F 33F 以 及 35) 导 致 的 IPD 及 其 他 肺 炎 球 [24~29] 菌 所 致 的 疾 病 有 所 增 加 尤 其 是 血 清 型 19A 引 起 的 IPD 病 例 增 加 >200%, 且 耐 药 菌 株 在 分 离 出 的 [30] 菌 株 中 所 占 比 例 很 大 自 引 入 PCV7 后, 由 血 清 型 19A 及 其 他 非 疫 苗 血 清 型 引 起 的 OM 病 例 数 的 增 加 [31] 也 引 起 了 关 注 临 床 经 验 显 示, PCV7 中 存 在 的 血 清 型 19F 并 不 能 保 护 由 19A 引 起 的 IPD 因 此, [32] 应 优 先 考 虑 将 19A 纳 入 PCV 血 清 型 中 在 新 型 PCV 临 床 试 验 中, 安 慰 剂 对 照 组 在 预 防 IPD 方 面 既 无 实 用 性 也 不 符 合 伦 理 学 要 求 世 界 卫 生 组 织 (WHO) 推 荐 新 的 肺 炎 球 菌 疫 苗 成 分 的 免 疫 原 性 应 通 过 对 比 血 清 特 异 性 IgG 进 行 评 估 ELISA 经 过 了 标 准 化, 还 提 出 了 与 IPD 保 护 力 有 关 的 IgG 水 [33] 平 WHO 的 一 个 工 作 组 对 婴 幼 儿 进 行 一 系 列 免 疫 接 种 的 建 议 认 为 至 少 应 达 到 0.35 μg /ml 的 参 照 水 平, 并 将 其 作 为 对 新 型 PCV 疫 苗 抗 IPD 的 潜 在 效 用 [33] 的 一 个 全 球 范 围 参 考 值 基 础 进 行 评 估 调 理 吞 噬 试 验 (OPA) 是 一 种 测 量 补 体 介 导 杀 菌 的 方 法, 或 许 可 以 为 抗 体 对 特 定 肺 炎 球 菌 血 清 型 起 保 护 性 作 用 提 供 [33, 34] 进 一 步 的 证 据 目 的 我 们 的 主 要 目 的 是 对 健 康 儿 童 注 射 3 剂 ( 分 别 于 2 月 龄 4 月 龄 和 6 月 龄 )PCV13( 血 清 型 A 6B 7F 9V 14 18C 19A 19F 和 23F) 以 及 PCV7 的 安 全 性 和 耐 受 性 进 行 比 较 另 一 个 目 的 是 评 价 儿 童 注 射 第 3 剂 PCV13 后, 对 PCV7 血 清 型 的 免 疫 反 应 材 料 和 方 法 参 与 研 究 的 18 所 研 究 单 位 / 研 究 基 地 均 得 到 了 学 术 审 查 委 员 会 的 批 准 进 行 免 疫 接 种 前, 每 一 名 受 试 者 的 父 母 或 监 护 人 均 签 署 了 书 面 知 情 同 意 书 受 试 者 参 加 了 2 个 阶 段 的 研 究 一 开 始 招 募 约 48 名 受 试 者 参 加 美 国 约 8 个 研 究 基 地 的 研 究, 并 完 成 婴 幼 儿 系 列 免 疫 接 种 ; 分 析 其 安 全 性 和 免 疫 原 性 之 PEDIATRICSÖÐÎÄ æ2011äê3 ÔÂμ Ú6¾ í μ Ú2ÆÚ 85
3 后, 有 192 名 受 试 者 加 入 美 国 约 18 个 研 究 基 地, 开 展 始 于 2004 年 9 月 的 第 2 阶 段 研 究 婴 儿 系 列 免 疫 接 种 完 成 于 2006 年 4 月 胎 龄 36 wk 的 健 康 婴 儿 为 合 格 者, 被 纳 入 本 研 究 输 注 过 血 制 品 或 出 生 后 接 种 过 1 剂 乙 肝 疫 苗 以 外 血 源 性 疫 苗 的 儿 童 被 剔 除 出 研 究 按 照 1 : 1 的 比 例 对 受 试 者 进 行 随 机 分 组, 在 2 4 和 6 月 龄 时 分 别 接 种 PCV13 或 PCV7, 采 用 顺 列 组 随 机 方 案, 每 一 个 单 位 有 单 独 的 顺 列 组, 组 的 大 小 分 别 为 2( 阶 段 1) 或 4( 阶 段 2) 可 通 过 互 联 网 或 电 话 实 施 该 方 案 PCV7 (Wyeth Pharmaceuticals, Philadelphia, PA) 在 美 国 作 为 免 疫 制 品 已 获 得 许 可 证 处 于 研 究 阶 段 的 PCV13 包 含 了 PCV7 源 自 肺 炎 球 菌 血 清 型 4 表 1 研 究 对 象 的 人 口 统 计 学 特 征 类 别 PCV13 (n = 121) PCV7 (n = 126) 总 数 (n = 247) 性 别 / n (%) 女 性 58 (47.9) 59 (46.8) 117 (47.4) 男 性 63 (52.1) 67 (53.2) 130 (52.6) 种 族 / n (%) 白 种 人 69 (57.0) 76 (60.3) 145 (58.7) 黑 种 人 34 (28.1) 33 (26.2) 67 (27.1) 西 班 牙 裔 11 (9.1) 6 (4.8) 17 (6.9) 亚 洲 裔 1 (0.8) 0 (0.0) 1 (0.4) 其 他 6 (5.0) 11 (8.7) 17 (6.9) 首 次 接 种 时 的 年 龄 /wk 均 数 (s) 9.2 (1.4) 9.1 (1.2) 9.2 (1.3) 中 位 数 范 围 6.1~ ~ ~13.8 第 2 次 接 种 时 的 年 龄 /wk 均 数 (s) 18.0 (1.5) 17.9 (1.4) 17.9 (1.5) 中 位 数 范 围 13.4~ ~ ~23.9 第 3 次 接 种 时 的 年 龄 /wk 均 数 (s) 26.9 (1.8) 26.7 (1.8) 26.8 (1.8) 中 位 数 范 围 22.1~ ~ ~32.0 每 组 中 均 有 1 名 儿 童 因 AE 而 退 出 6B 9V 14 18C 19F 和 23F 以 及 血 清 型 A 7F 和 19A 的 糖 类 PCV7 的 每 一 个 多 糖 都 共 价 结 合 于 一 个 共 同 的 转 载 蛋 白 CRM 197, 后 者 为 一 个 无 毒 的 白 喉 毒 素 变 异 体 每 一 剂 0.5 ml PCV13 包 括 5.0 mmol / L 糖 皮 质 激 素 缓 冲 液, 其 中 含 有 以 磷 酸 铝 形 式 存 在 的 mg 铝 ; 除 了 血 清 型 6B 为 4.4 μg 以 外, 每 一 种 血 清 型 多 糖 为 2.2 μg 将 PCV13 和 PCV7 注 入 完 全 相 同 的 预 先 准 备 的 注 射 器 内 儿 童 同 时 接 种 相 应 年 龄 的 白 喉 破 伤 风 百 日 咳 乙 肝 和 脊 髓 灰 质 炎 疫 苗 [Pediarix (GlaxoSmithKline, Rixensart, Belgium)] 以 及 b 型 流 感 嗜 血 杆 菌 (Hib) 疫 苗 [ActHIB (Sanofi Pasteur, Lyon, France)] 免 疫 原 性 分 别 于 注 射 第 1 剂 前 以 及 注 射 第 3 剂 后 1mo 采 集 5.0 ml 静 脉 血 标 本 分 离 血 清, 保 存 温 度 为 -20 ~ -70, 至 进 行 血 清 学 检 验 采 用 标 准 化 ELISA 方 法 检 测 13 种 肺 炎 球 菌 血 清 型 的 血 清 IgG 浓 度 应 用 肺 炎 球 菌 C 多 糖 和 非 疫 苗 血 清 型 22F 的 肺 炎 球 菌 多 糖 预 吸 收 血 清 进 行 检 测, 以 增 强 该 实 验 各 血 清 型 抗 体 [35, 36] [34, 37] 的 特 异 性 对 Romero Steiner 等 提 出 的 方 法 进 行 修 改, 对 随 机 选 取 的 儿 童 亚 群 进 行 OPA 试 验 简 而 言 之, 热 灭 活 血 清 被 连 续 接 种 于 活 的 肺 炎 球 菌 幼 兔 补 体 以 及 分 化 的 HL60 细 胞 与 无 人 类 血 清 的 对 照 孔 相 比, 引 起 集 落 形 成 单 位 减 少 50% 的 血 清 最 高 稀 释 倍 数 的 倒 数, 即 为 OPA 滴 度 接 种 第 3 剂 后, 从 每 一 组 中 随 机 选 出 约 80 名 受 试 者, 以 评 估 同 时 接 种 的 疫 苗 抗 原 的 抗 体 浓 度 采 用 标 准 ELISA 法 用 于 检 测 白 喉 破 伤 风 Hib 百 日 咳 毒 素 百 日 咳 丝 状 血 凝 素 以 及 百 日 咳 杆 菌 黏 附 素 的 抗 体 水 平 使 用 经 食 品 药 品 监 督 管 理 局 批 准 的 体 外 诊 断 试 剂 盒 检 测 乙 肝 表 面 抗 原 的 血 清 抗 体 水 平 通 过 中 和 试 验 分 析 获 得 脊 髓 灰 质 炎 病 毒 抗 体 滴 度 公 认 的 用 于 定 义 免 疫 反 应 的 保 护 性 抗 体 水 平 如 下 : 白 喉 抗 毒 素 0.1 IU / ml; 破 伤 风 抗 毒 素 0.1 IU / ml; Hib 核 聚 糖 - 核 糖 醇 磷 酸 (PRP) 抗 体 分 别 86 BRYANT et al
4 表 2 婴 儿 接 种 肺 炎 球 菌 疫 苗 后, 采 用 ELISA 法 检 测 IgG 抗 体 浓 度 0.35 μg /ml 的 儿 童 与 治 疗 比 较 : 可 评 估 的 婴 儿 免 疫 原 性 人 群, 随 机 治 疗 组 PCV13 PCV7 治 疗 比 较 n a / N b / % 95% CI c n a / N b / % 95% CI c 差 值 /% d 95% CI e 共 有 的 PCV7 血 清 型 4 91 / 94 (96.8) 90.96~ / 107 (99.1) 94.90~ ~2.33 6B 83 / 94 (88.3) 80.03~ / 107 (88.8) 81.23~ ~8.65 9V 91 / 94 (96.8) 90.96~ / 108 (99.1) 94.95~ ~ / 94 (97.9) 92.52~ / 107 (97.2) 92.02~ ~ C 91 / 94 (96.8) 90.96~ / 106 (99.1) 94.86~ ~ F 92 / 94 (97.9) 92.52~ / 106 (97.2) 91.95~ ~ F 89 / 94 (94.7) 88.02~ / 108 (95.4) 89.53~ ~5.86 其 他 非 PCV7 血 清 型 1 92 / 94 (97.9) 92.52~ / 108 (25.0) 17.17~ ~ / 94 (98.9) 94.21~ / 107 (14.0) 8.06~ ~ / 93 (100.0) 96.11~ / 107 (42.1) 32.58~ ~ A 90 / 93 (96.8) 90.86~ / 106 (34.0) 25.04~ ~ F 93 / 94 (98.9) 94.21~ / 105 (6.7) 2.72~ ~ A 94 / 94 (100.0) 96.15~ / 107 (94.4) 88.19~ ~11.86 a 指 定 血 清 型 抗 体 浓 度 0.35 μg /ml 的 受 试 者 人 数 ; b 产 生 指 定 血 清 型 婴 儿 后,IgG 抗 体 的 受 试 者 人 数 ; c 基 于 受 试 对 象 观 察 比 例 的 精 确 双 侧 CI; d 比 例 的 差 值 ; e 比 例 差 值 的 精 确 双 侧 CI,PCV13 PCV7, 以 百 分 比 表 示 0.15 μg /ml 和 1.0 μg /ml; 脊 髓 灰 质 炎 病 毒 型 中 和 抗 体 1 : 8; 乙 肝 表 面 抗 原 的 影 响 在 整 个 试 验 阶 段 密 切 监 测 需 药 物 干 预 的 不 良 事 件 (AE) 10 miu /ml 对 于 百 日 咳 抗 原,PCV13 组 的 抗 体 反 应 水 平 定 义 为 在 95% 以 上 接 受 PCV7 的 受 试 者 中, 每 毫 升 的 ELISA 法 百 日 咳 抗 体 单 位 值 统 计 学 方 法 如 果 AE 发 生 率 14%, 那 么 在 特 定 组 内 由 21 名 受 试 者 组 成 的 亚 群 至 少 有 95% 的 机 会 可 以 监 测 到 1 安 全 性 观 察 每 一 名 受 试 者 接 种 疫 苗 后 30 min 内 的 即 刻 不 良 反 应 全 身 症 状 包 括 发 热 易 激 惹 食 欲 减 退 睡 眠 增 多 或 减 少 以 及 注 射 局 部 的 反 应, 例 如 触 痛 红 斑 以 及 肿 胀 / 硬 结 等, 由 父 母 或 监 护 者 记 录 在 日 记 卡 片 上, 至 少 记 录 5d 每 日 或 受 试 者 自 觉 发 热 时, 则 测 量 肛 温, 并 且 记 录 每 日 最 高 体 温 每 日 测 量 并 记 录 潮 红 和 肿 胀, 按 测 径 器 单 位 (1 ~ 14) 进 行 记 录, 每 一 个 测 径 器 单 位 等 于 0.5 cm, 分 为 轻 (0.5 ~ 2cm) 中 (2.5 ~ 7cm) 和 重 度 (> 7 cm) 触 痛 记 录 为 有 触 痛 或 无 触 痛, 或 对 肢 体 活 动 次 AE 每 一 组 的 联 合 样 本 量 ( 阶 段 1 加 上 阶 段 2) 为 100 名 的 亚 群, 至 少 有 80% 的 效 能 发 现 各 组 AE 发 生 率 的 较 大 差 异 (13.2% ~ 20.3%) 尽 管 这 样 的 样 本 量 并 不 是 为 了 明 确 优 劣, 但 是 如 果 将 差 异 标 准 定 为 -0.10, 且 各 组 间 比 例 没 有 差 异, 加 之 双 向 Ⅰ 型 误 差 定 为 0.05 的 话, 那 么 至 少 有 84% 的 效 能 可 以 确 定 7 种 血 清 型 中 有 5 型 (4 9V 14 18C 和 19F) 在 IgG 抗 体 水 平 0.35 μg /ml 的 测 定 值 水 平 上, PCV13 并 不 比 PVC7 差 关 于 几 何 平 均 比 值 (GMR), 假 设 各 组 间 没 有 差 异, 并 且 使 用 一 个 双 倍 标 准, 则 有 >90% 的 效 能 可 以 证 明 PCV13 的 各 血 清 型 都 不 比 PEDIATRICSÖÐÎÄ æ2011äê3 ÔÂμ Ú6¾ í μ Ú2ÆÚ 87
5 表 3 所 有 可 获 得 婴 儿 免 疫 原 性 人 群 的 婴 儿 系 列 肺 炎 球 菌 抗 体 GMC (μg /ml) 以 及 能 够 评 估 的 婴 儿 免 疫 原 性 人 群 的 GMFR : 随 机 治 疗 组 PCV13 PCV7 成 倍 增 加 血 清 型 接 种 前 接 种 后 接 种 前 接 种 后 成 倍 增 加 PCV13 : PCV7 GMFR d GMFR d n a GMC b 95% CI c n a GMC b 95% CI c n a GMC b 95% CI c n a GMC b 95% CI c e 比 95% CI f ~ ~ ~ ~ ~0.91 6B ~ ~ ~ ~ ~1.41 9V ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ C ~ ~ ~ ~ ~ F ~ ~ ~ ~ ~ F ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ A ~ ~ ~ ~ ~ F ~ ~ ~ ~ ~ A ~ ~ ~ ~ ~1.96 a 有 指 定 血 清 型 确 切 抗 体 浓 度 的 受 试 者 人 数 ; b 通 过 采 集 到 指 定 血 样 的 所 有 能 得 到 数 据 的 受 试 者 而 计 算 得 到 的 GMC; c 浓 度 对 数 均 数 分 布 经 Student s t 检 验 的 CI, 再 进 行 反 对 数 后 得 到 的 CI; d 通 过 计 算 采 集 到 第 1 剂 前 和 第 3 剂 后 血 样 的 受 试 者 数 据, 而 获 得 的 GMFR; e GMC 比 值 :PCV13 : PCV7; f 比 值 对 数 的 平 均 差 值 经 Student s t 检 验 得 出 的 CI, 再 进 行 反 对 数 后, 即 为 比 值 的 CI (PCV13 : PCV7) 88 BRYANT et al
6 表 4 后 婴 儿 系 列 肺 炎 球 菌 血 清 型 特 异 OPA GMT 与 治 疗 比 较 : 所 有 可 获 得 的 婴 儿 免 疫 原 性 人 群, 随 机 治 疗 组 血 清 型 PCV13 PCV7 n a GMC b 95% CI c n a GMC b 95% CI c 比 值 95% CI e 常 见 PCV7 血 清 型 ~ ~ ~1.2 6B ~ ~ ~2.9 9V ~ ~ ~ ~ ~ ~1.9 18C ~ ~ ~1.9 19F ~ ~ ~3.1 23F ~ ~ ~1.3 其 他 非 PCV7 血 清 型 ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~83.3 6A ~ ~ ~80.1 7F ~ ~ ~ A ~ ~ ~16.9 a 有 特 定 血 清 型 确 切 抗 体 滴 度 的 受 试 者 人 数 ; b 对 采 集 到 特 殊 血 样 的 所 有 受 试 者 进 行 计 算 得 到 的 GMT; c 滴 度 对 数 均 数 分 布 经 Student s t 检 验 得 出 的 CI, 再 进 行 反 对 数 后 得 到 的 CI; d GMT 比 值 :PCV13 : PCV7; e 比 值 对 数 的 平 均 差 值 的 Student s t 检 验 的 CI, 再 进 行 反 对 数 后, 即 为 比 值 的 CI (PCV13 : PCV7) PVC7 差 ; 在 7 种 共 有 血 清 型 上, 有 >85% 的 效 能 可 以 证 明 PC13 并 不 差 于 PCV7 接 种 了 试 验 所 需 的 所 有 疫 苗 且 不 接 种 禁 止 接 种 的 疫 苗 并 采 集 到 第 3 次 疫 苗 接 种 后 21 和 42 d 的 血 液 标 本 的 受 试 者, 被 纳 入 对 免 疫 原 性 的 分 析 所 有 接 种 过 1 剂 疫 苗 的 受 试 者 均 被 纳 入 对 安 全 性 的 分 析 PCV7 和 PCV13 的 免 疫 原 性 数 据 的 报 告 形 式 为 各 血 清 型 的 抗 多 糖 抗 体 几 何 平 均 IgG 抗 体 浓 度 (GMC) 的 双 侧 95% 可 信 区 间 (CI) 比 较 组 间 接 种 3 剂 研 究 所 用 疫 苗 后, 肺 炎 球 菌 多 糖 IgG 抗 体 浓 度 0.35 μg / ml 儿 童 的 比 例 通 过 对 数 转 换 值 和 反 对 数 法 计 算 两 者 比 值 (PCV13 : PCV7) 的 双 侧 95% CI, 据 此 比 较 治 疗 组 之 间 的 差 异 对 于 PCV7 中 的 7 种 血 清 型, 如 果 降 低 GMR CI 至 >0.5 ( 双 倍 标 准 ), 并 不 能 发 现 明 显 差 异 对 于 PCV13 中 的 另 6 种 血 清 型 而 言, GMR CI 降 至 >1.0 则 可 发 现 统 计 学 上 的 优 势 我 们 没 有 进 行 亚 群 分 析 如 OPA 定 义 的 那 样, 几 何 平 均 滴 度 (GMT) 双 侧 95% CI 可 用 于 表 示 功 能 性 抗 体 活 性 对 每 组 的 各 血 清 型 随 机 亚 组 进 行 OPA GMT 比 值 的 比 较 不 同 于 用 于 评 价 抗 多 糖 抗 体 的 标 准 化 ELISA, 对 OPA 并 未 进 行 标 准 化, 因 而 尚 无 公 认 的 标 准 因 此, 对 各 血 清 型 之 间 的 滴 度 不 能 进 行 横 向 比 较, 但 是 对 于 指 定 的 血 清 型, 可 以 比 较 各 治 疗 组 之 间 的 滴 度 各 治 疗 组 对 于 同 时 接 种 的 各 种 疫 苗 抗 原 ( 包 括 Hib 白 喉 破 伤 风 百 日 咳 乙 肝 和 脊 髓 灰 质 炎 ) 达 到 指 定 抗 体 水 平 的 受 试 者 比 例 进 行 随 机 分 组 比 较 计 算 每 一 剂 之 后 各 治 疗 组 局 部 和 全 身 反 应 的 发 生 率 应 用 双 侧 Fisher 精 确 检 验 比 较 各 治 疗 组 的 AE 发 生 率 PEDIATRICSÖÐÎÄ æ2011äê3 ÔÂμ Ú6¾ í μ Ú2ÆÚ 89
7 结 果 受 试 者 特 征 这 些 儿 童 (n =249) 被 随 机 分 为 接 种 PCV13 (n = 122) 或 PCV7 (n =127) 两 组 之 间 的 人 口 统 计 学 特 征 相 似 ( 表 1) 所 有 受 试 者 中 52.6% 为 男 性, 58.7% 为 白 种 人 接 种 第 1 剂 实 验 疫 苗 时 的 平 均 年 龄 为 9.2 周 龄 (6.0 ~ 13.8 周 龄 ), 且 91.6% 的 受 试 者 (228 / 249) 完 成 了 主 要 疫 苗 的 接 种 免 疫 原 性 共 有 249 名 受 试 者 被 纳 入 本 次 研 究, 其 中 28 名 (PCV13) 和 19 名 (PCV7) 受 试 者 被 剔 除 出 免 疫 原 性 分 析 人 群 (n = 202) 被 剔 除 的 最 常 见 原 因 是 婴 儿 未 完 成 3 剂 PCV 的 接 种 而 提 前 退 出 试 验 (PCV13 组 有 12 人, PCV7 组 有 9 人 ) 以 及 儿 童 未 按 要 求 同 时 接 种 所 有 其 他 疫 苗 (PCV13 组 有 12 人, PCV7 组 有 9 人 ) 另 有 5 名 受 试 者 至 少 缺 少 一 项 有 效 而 确 切 的 血 清 学 检 测 结 果 (PCV13 组 有 4 人, PCV7 组 有 1 人 ) 各 血 清 型 肺 炎 球 菌 抗 多 糖 IgG 抗 体 浓 度 0.35 μg /ml( 表 2), 且 抗 体 浓 度 在 接 种 疫 苗 前 与 接 种 第 3 剂 后 1mo 相 比, 成 倍 增 长 ( 表 3), 且 这 样 的 受 试 者 达 到 一 定 比 例, 则 表 明 该 肺 炎 球 菌 血 清 型 具 有 免 疫 原 性 对 于 PCV13 和 PCV7 共 有 的 7 种 常 见 血 清 型 而 言, 两 组 中 88.3% ~ 99.1% 的 儿 童 在 接 种 第 3 剂 后 1mo, 其 抗 体 浓 度 0.35 μg /ml, 且 各 治 疗 组 之 间 无 显 著 差 异 对 于 仅 包 含 于 PCV13 中 的 6 种 血 清 型, 在 接 种 PCV13 的 儿 童 中 有 96.8% ~ 100% 在 接 种 第 3 剂 之 后 1mo, 其 肺 炎 球 菌 抗 多 糖 抗 体 IgG 浓 度 达 到 相 似 水 平 PCV7 可 诱 发 对 血 清 型 5 6A 和 19A 具 有 明 显 交 叉 反 应 的 结 合 抗 体 然 而, 仅 对 血 清 型 6A 存 在 功 能 性 抗 细 菌 OPA 活 性 PCV7 诱 发 的 表 5 第 3 剂 后 的 浓 度 和 同 时 接 种 的 疫 苗, 以 及 治 疗 比 较 的 受 试 者 人 数 (%): 所 有 能 够 得 到 的 婴 儿 免 疫 原 性 人 群, 随 机 对 照 组 同 时 接 种 疫 苗 保 护 性 浓 度 PCV13 PCV7 n a / N b (%) 95% CI c n a / N b (%) 95% CI c 差 值 /% d 95% CI e Hib ( 抗 -PRP) 0.15 μg / ml 75 / 84 (89.3) 80.63~ / 87 (86.2) 77.15~ ~ μg / ml 59 / 84 (70.2) 59.27~ / 87 (63.2) 52.20~ ~21.14 白 喉 0.01 IU / ml 38 / 38 (100.0) 90.75~ / 48 (100.0) 92.60~ ~ IU / ml 38 / 38 (100.0) 90.75~ / 48 (100.0) 92.60~ ~7.73 破 伤 风 0.01 IU / ml 38 / 38 (100.0) 90.75~ / 48 (100.0) 92.60~ ~ IU / ml 38 / 38 (100.0) 90.75~ / 48 (100.0) 92.60~ ~7.73 脊 髓 灰 质 炎 1 型 1 : 8 61 / 61 (100.0) 94.13~ / 64 (100.0) 94.40~ ~5.68 脊 髓 灰 质 炎 2 型 1 : 8 60 / 61 (98.4) 91.20~ / 64 (100.0) 94.40~ ~4.24 脊 髓 灰 质 炎 3 型 1 : 8 60 / 61 (98.4) 91.20~ / 63 (100.0) 94.31~ ~4.21 B 型 肝 炎 10 miu / ml 38 / 38 (100.0) 90.75~ / 48 (100.0) 92.60~ ~7.73 f 百 日 咳 FHA 82 EU / ml 61 / 65 (93.9) 84.99~ / 68 (95.6) 87.64~ ~6.99 P T 43 EU / ml 58 / 65 (89.2) 79.06~ / 68 (95.6) 87.64~ ~3.16 百 日 咳 杆 菌 黏 附 18 EU / ml 63 / 65 (96.9) 89.32~ / 68 (95.6) 87.64~ ~9.68 素 (r69k) PRP 指 核 聚 糖 - 核 糖 醇 磷 酸 ;FHA 指 丝 状 血 凝 素 ;PT 指 百 日 咳 类 毒 素 ;EU 指 内 毒 素 单 位 a 测 定 结 果 为 大 于 或 等 于 特 异 保 护 性 浓 度 的 受 试 者 人 数 ; b 有 指 定 血 清 型 婴 儿 后 系 列 测 定 结 果 的 受 试 者 人 数 ; c 以 检 测 到 的 受 试 者 百 分 比 为 基 础 的 精 确 双 侧 CI; d 比 例 差 异 ; e 百 分 比 差 值 的 精 确 双 侧 CI,PCV13 : PCV7, 以 百 分 比 表 示 ; f 对 照 水 平 是 PCV7 组 中 95% 受 试 者 达 到 的 水 平 90 BRYANT et al
8 表 6 PCV13 和 PCV7 接 种 后 15 d 内 出 现 注 射 部 位 局 部 反 应 的 受 试 者 人 数 局 部 反 应 第 1 剂 /% (n a / N b ) 第 2 剂 /% (n a / N b ) 第 3 剂 /% (n a / N b ) PCV13 PCV7 PCV13 PCV7 PCV13 PCV7 触 痛 任 何 触 痛 34.5 (41 / 119) 43.5 (54 / 124) 28.2 (31 / 110) 36.4 (43 / 118) 24.3 (26 / 107) 25.6 (30 / 117) c 显 著 8.4 (10 / 119) 5.6 (7 / 124) 1.8 (2 / 110) 8.5 d (10 / 118) 4.7 (5 / 107) 6.0 (7 / 117) e 硬 结 任 何 21.8 (26 / 119) 19.4 (24 / 124) 16.4 (18 / 110) 19.5 (23 / 118) 16.8 (18 / 107) 18.8 (22 / 117) 轻 微 20.2 (24 / 119) 17.9 (22 / 123) 16.4 (18 / 110) 17.1 (20 / 117) 16.8 (18 / 107) 17.2 (20 / 116) 中 度 3.4 (4 / 119) 2.4 (3 / 123) 3.6 (4 / 110) 3.4 (4 / 117) 0.0 (0 / 107) 4.3 (5 / 116) 重 度 0.0 (0 / 119) 0.0 (0 / 123) 0.0 (0 / 110) 0.0 (0 / 117) 0.0 (0 / 107) 0.0 (0 / 116) 红 斑 任 何 21.0 (25 / 119) 19.4 (24 / 124) 16.2 (18 / 111) 17.8 (21 / 118) 17.8 (19 / 107) 19.7 (23 / 117) 轻 微 20.2 (24 / 119) 19.4 (24 / 124) 13.6 (15 / 110) 17.1 (20 / 117) 16.0 (17 / 106) 18.1 (21 / 116) 中 度 2.5 (3 / 119) 0.0 (0 / 124) 2.8 (3 / 108) 0.0 (0 / 117) 0.9 (1 / 106) 2.6 (3 / 116) 重 度 0.0 (0 / 119) 0.0 (0 / 124) 0.0 (0 / 108) 0.0 (0 / 117) 0.0 (0 / 106) 0.0 (0 / 116) 任 何 注 射 部 位 反 应 f 49.6 (59 / 119) 50.8 (63 / 124) 41.4 (46 / 111) 44.1 (52 / 118) 38.3 (41 / 107) 35.9 (42 / 117) a 出 现 该 特 定 特 征 的 受 试 者 人 数 ; b 已 知 值 的 受 试 者 人 数 ; c 存 在 并 影 响 肢 体 活 动 ; d P < 0.05 ( 双 侧 Fisher 精 确 检 验 ), 所 有 其 他 值 的 P 值 均 无 统 计 学 意 义 ; e 轻 微 为 0.5~2 cm, 中 度 为 2.5~7 cm, 重 度 为 > 7 cm; f 任 何 触 痛 任 何 硬 结 或 任 何 红 斑 血 清 型 5 和 19A 的 抗 多 糖 结 合 抗 体 不 具 备 功 能 性 ( 表 4) GMC 是 通 过 计 算 能 够 得 到 的 受 试 者 特 异 血 标 本 数 据 获 得 的 ; 几 何 平 均 增 长 倍 数 (GMFR) 是 通 过 计 算 有 评 估 价 值 的 受 试 者 ( 既 有 接 种 疫 苗 前 的 数 据, 也 有 接 种 第 3 剂 后 的 数 据 ) 而 得 到 的, 结 果 显 示 PCV7 组 的 7 种 血 清 型 的 GMC 和 GMFR 在 接 种 疫 苗 前 与 接 种 3 剂 之 后, 有 显 著 的 成 倍 增 加 ( 表 3) 在 PCV13 组 中 也 可 以 观 察 到 这 7 种 血 清 型 的 显 著 增 加 PCV13 接 种 者 的 这 7 种 共 有 血 清 型 GMC 略 低 于 PCV7 组, 其 比 值 范 围 为 0.62 ( 血 清 型 18C) ~ 0.96 ( 血 清 型 6B) 接 受 PCV13 接 种 的 组 中, 另 6 种 血 清 型 抗 多 糖 抗 体 浓 度 都 有 显 著 增 加 相 反,PCV7 组 中 仅 血 清 型 19A 有 较 显 著 的 增 加, 而 其 代 表 无 功 能 性 的 结 合 抗 体 ( 见 前 文 ) 各 血 清 型 的 OPA GMT 见 表 4 各 治 疗 组 之 间 7 种 共 有 血 清 型 的 OPA GMT 具 有 可 比 性, 其 比 值 为 0.6 ~ 1.4 对 于 另 6 种 血 清 型 而 言, PCV7 能 引 出 与 血 清 型 6A 产 生 交 叉 反 应 的 功 能 活 性 PCV7 尽 管 存 在 血 清 型 5 和 19A 多 糖 结 合 抗 体, 但 是 并 不 能 引 出 有 功 能 的 活 性 ( 见 前 文 ) 相 反,PCV13 能 够 引 出 对 疫 苗 中 所 有 13 种 血 清 型 产 生 强 烈 的 OPA 抗 体 反 应, 显 示 这 另 6 种 血 清 型 的 OPA GMT 显 著 高 于 PCV7 对 同 时 接 种 疫 苗 抗 原 反 应 的 抗 体, 无 论 是 达 到 阈 值 水 平 的 受 试 者 百 分 比, 还 是 抗 体 几 何 平 均 值, 两 组 之 间 均 有 可 比 性 ( 表 5) 安 全 性 表 6 所 示 为 每 次 接 种 第 3 剂 疫 苗 后 的 15 d 内, 各 组 按 严 重 度 分 组 的 局 部 反 应 ( 触 痛 硬 结 和 红 斑 ) 的 受 试 者 比 例 疼 痛 硬 结 和 红 斑 比 较 常 见, 但 是 没 有 严 重 反 应 的 报 道 接 种 第 2 剂 后, PCV7 组 出 现 明 显 硬 结 ( 影 响 肢 体 活 动 ) 者 多 于 PCV13 组 (P = 0.035) 全 身 反 应 最 常 发 生 于 接 种 第 1 剂 之 后, 包 括 发 热 食 欲 减 退 睡 眠 减 少 或 增 多, 或 是 易 激 惹, 但 是 在 接 种 接 下 来 的 几 剂 后, 则 有 所 减 少 PCV7 组 和 PCV13 组 接 种 第 3 剂 后 15 d 内, 发 热 PEDIATRICSÖÐÎÄ æ2011äê3 ÔÂμ Ú6¾ í μ Ú2ÆÚ 91
9 38 ~ 40 以 及 需 要 药 物 预 防 和 治 疗 的 症 状 发 生 率 相 似 没 有 发 热 > 40 的 病 例 ( 表 7) 两 组 中 均 没 有 严 重 或 危 及 生 命 的 疫 苗 相 关 AE 的 报 道 PCV7 组 中 有 1 名 受 试 者 罹 患 非 PCV7 血 清 型 33F 所 致 的 肺 炎 球 菌 脑 膜 炎 组 ) 和 89% (PCV7 组 ) 以 OPA 滴 度 反 映 功 能 性 抗 体 活 性, 发 现 7 种 血 清 型 之 间 差 异 显 著, 这 是 比 较 不 同 血 清 型 之 间 OPA 滴 度 的 典 型 表 现 然 而, 2 个 疫 苗 组 之 间 的 差 别 并 无 优 劣 之 分, 且 差 异 均 无 统 计 学 意 义 讨 论 据 我 们 所 知, 本 试 验 是 首 次 在 健 康 儿 童 中 进 行 的 PCV13 随 机 对 照 试 验 设 计 本 试 验 是 为 了 使 这 3 剂 婴 儿 系 列 疫 苗 与 该 年 龄 段 常 规 接 种 疫 苗 同 时 进 行 接 种 将 市 售 的 PCV7 作 为 对 比, 利 用 2 种 疫 苗 共 有 的 7 种 血 清 型 可 以 提 供 最 直 接 的 方 法 以 比 较 免 疫 原 性 这 2 种 疫 苗 诱 导 的 肺 炎 球 菌 多 糖 结 合 IgG 水 平, 可 通 过 ELISA 进 行 检 测, 且 两 组 之 间 具 有 可 比 性 虽 然 PCV13 组 的 几 何 平 均 浓 度 总 是 略 低 于 PCV7 组, 然 而 所 有 血 清 型 几 何 平 均 浓 度 差 均 在 2 倍 以 内 此 外, 应 答 率 ( 将 0.35 μg /ml 作 为 阈 值 得 到 的 应 答 率 ) 表 明 2 组 均 存 在 可 接 受 的 有 统 计 学 对 比 意 义 的 免 疫 应 答 2 种 疫 苗 共 有 的 7 种 血 清 型 中, 6 型 的 应 答 率 95%, 而 血 清 型 6B 的 应 答 率 分 别 为 88% (PCV13 PCV13 能 够 针 对 疫 苗 中 包 含 的 另 6 种 血 清 型 产 生 应 答, 导 致 几 何 平 均 浓 度 与 接 种 疫 苗 前 相 比 有 3 ~ 41 倍 的 增 加 对 单 个 血 清 型 的 应 答 概 率 超 过 97%, 而 对 另 6 种 血 清 型 的 OPA 滴 度 远 远 高 于 由 PCV7 所 致 者 此 外, 本 研 究 发 现 的 免 疫 原 性 结 果 强 烈 提 示, 在 预 防 7 种 共 有 血 清 型 引 起 的 肺 炎 球 菌 疾 病 时, PCV13 与 PCV7 的 效 用 相 当 ; 同 时 PCV13 也 对 另 6 种 血 清 型 引 起 的 肺 炎 球 菌 疾 病 具 有 保 护 作 用 令 人 感 兴 趣 的 是, ELISA 测 定 结 果 显 示, PCV7 引 致 抗 PCV7 并 不 包 含 的 血 清 型 5 6A 和 19A 交 叉 反 应 结 合 抗 体 ; 然 而, 仅 对 血 清 型 6A 有 强 烈 的 OPA 活 性, 这 意 味 着 所 产 生 的 抗 血 清 型 5 和 19A 的 抗 体 属 于 无 功 能 性 其 他 针 对 PCV 的 研 究 曾 发 现 [38, 39] 了 抗 血 清 型 6A 的 交 叉 反 应 功 能 性 抗 体 活 性 表 7 接 种 后 15 d 内 出 现 全 身 性 反 应 的 受 试 者 人 数 (%) 局 部 反 应 第 1 剂 /% (n a / N b ) 第 2 剂 /% (n a / N b ) 第 3 剂 /% (n a / N b ) PCV13 PCV7 PCV13 PCV7 PCV13 PCV7 发 热 38 但 (19 / 114) 16.5 (20 / 121) 21.6 (22 / 102) 24.6 (28 / 114) 20.0 (20 / 100) 20.4 (23 / 113) > 39 但 (3 / 113) 0.8 (1 / 121) 3.9 (4 / 102) 3.5 (4 / 113) 2.0 (2 / 101) 0.9 (1 / 113) > (0 / 113) 0.0 (0 / 121) 0.0 (0 / 102) 0.0 (0 / 113) 0.0 (0 / 100) 0.0 (0 / 113) 食 欲 下 降 30.5 (36 / 118) 31.5 (39 / 124) 22.7 (25 / 110) 22.9 (27 / 118) 27.1 (29 / 107) 30.8 (36 / 117) 睡 眠 减 少 18.6 (22 / 118) 17.7 (22 / 124) 24.5 (27 / 110) 19.5 (23 / 118) 21.5 (23 / 107) 18.8 (22 / 117) 睡 眠 增 加 56.3 (67 / 119) 54.0 (67 / 124) 42.3 (47 / 111) 46.6 (55 / 118) 34.6 (37 / 107) 41.0 (48 / 107) 易 激 惹 66.9 (79 / 118) 71.0 (88 / 124) 62.7 (69 / 110) 56.8 (67 / 118) 51.4 (55 / 107) 53.8 (63 / 117) c 服 药 预 防 症 状 29.5 (28 / 95) 33.7 (34 / 101) 34.9 (30 / 86) 32.3 (31 / 96) 36.1 (30 / 83) 43.0 (40 / 93) c 服 药 治 疗 症 状 44.7 (42 / 94) 34.7 (35 / 101) 48.8 (42 / 86) 50.0 (48 / 96) 42.9 (36 / 84) 47.9 (45 / 94) d 任 何 全 身 反 应 82.8 (96 / 116) 86.2 (106 / 123) 78.7 (85 / 108) 80.2 (93 / 116) 65.4 (68 / 104) 76.7 (89 / 116) 差 异 均 无 统 计 学 意 义, 所 有 P > ( 双 侧 Fisher 精 确 检 验 ) a 出 现 指 定 特 征 的 受 试 者 人 数 ; b 数 值 已 知 的 受 试 者 人 数 ; c 双 侧 Fisher 精 确 检 验 ; d 任 何 38 的 发 热 睡 眠 减 少 或 增 加 食 欲 下 降 以 及 易 激 惹 92 BRYANT et al
10 某 疫 苗 中 抗 原 数 目 的 增 加 可 能 会 对 同 时 接 种 的 其 他 疫 苗 的 免 疫 反 应 产 生 潜 在 干 扰, 可 能 也 会 增 加 疫 苗 的 致 反 应 力 (reactogenicity) 儿 科 的 疫 苗 接 种 程 序 要 求 在 每 次 就 诊 时 接 种 多 种 疫 苗 我 们 的 研 究 结 果 显 示, PCV13 不 会 降 低 同 时 接 种 ActHIB 或 同 时 接 种 Pediarix 时 存 在 的 任 何 抗 原 的 免 疫 反 应, 这 一 点 十 分 重 要 ; 同 时 PCV13 的 安 全 性 和 耐 受 性 均 与 PCV7 相 当 已 知 肺 炎 球 菌 的 血 清 型 有 90 余 种 鉴 于 流 行 及 毒 力 变 异 较 大, 因 此 代 表 相 对 较 少 血 清 型 的 一 个 共 价 疫 苗 容 易 预 防 多 数 IPD 在 PCV7 获 得 许 可 时, 其 所 含 有 的 7 种 血 清 型 占 美 国 侵 袭 性 疾 病 的 83% [40] 近 来, 非 疫 苗 血 清 型 日 益 成 为 侵 袭 性 和 非 侵 袭 性 疾 病 的 重 要 致 病 菌, 尤 其 是 19A 年, 在 疾 病 控 制 和 预 防 中 心 的 活 动 性 细 菌 中 心 监 测 地 点, 血 清 型 19A 所 致 IPD 的 发 病 率 从 0.8 / 人 上 升 至 2.5 / 人 2005 年, 所 有 5 岁 以 下 儿 童 IPD 中 有 36% 由 19A 引 起 血 清 型 3 6A 和 7F 所 致 [25, 41] IPD 也 有 报 道 血 清 型 1 3 和 19A 经 鉴 认 是 [42, 43] 美 国 儿 童 肺 炎 的 常 见 病 原 菌 血 清 型 19A 和 6A [44] 被 认 为 是 严 重 和 难 治 性 中 耳 炎 的 重 要 病 原 菌 我 们 的 研 究 发 现,PCV13 能 引 发 对 这 些 血 清 型 的 强 功 能 性 抗 体 针 对 另 6 种 血 清 型 的 免 疫 反 应 对 预 防 全 球 肺 炎 球 菌 疾 病 具 有 重 大 意 义 例 如, 血 清 型 1 和 5 是 欧 洲 以 色 列 非 洲 和 拉 丁 美 洲 IPD 的 常 见 病 因, 并 有 [45~48] 引 发 流 行 的 潜 力 在 欧 洲, 有 报 道 指 出 血 清 [49] 型 7F 所 致 IPD 有 所 增 加, 并 与 高 死 亡 率 相 关 结 论 本 研 究 中 发 现 的 各 种 血 清 型 的 抗 多 糖 IgG 抗 体 和 功 能 性 OPA 反 应 表 明, PCV13 对 7 种 共 有 血 清 型 的 免 疫 原 性 至 少 与 PCV7 相 当, 而 对 另 6 种 血 清 型 则 具 有 更 显 著 的 免 疫 原 性 尽 管 抗 原 载 量 增 加, 但 是 PCV13 并 没 有 对 同 时 接 种 的 疫 苗 抗 原 的 免 疫 反 应 产 生 影 响, 而 且 其 安 全 性 和 耐 受 性 也 与 PCV7 相 似 本 研 究 资 料 支 持 了 其 他 在 婴 儿 和 较 大 年 龄 的 儿 童 中 对 PCV13 采 用 不 同 剂 次 接 种 程 序 以 及 同 时 接 种 不 同 疫 苗 进 行 的 研 究 正 在 进 行 中 的 PCV13 研 究 包 括 了 对 12 ~ 15 月 龄 婴 儿 进 行 1 次 加 强 接 种 免 疫 原 性 资 料 提 示, PCV13 应 取 代 现 有 的 PCV7, 常 规 应 用 于 婴 儿, 以 扩 大 对 引 起 IPD 急 性 中 耳 炎 的 主 要 肺 炎 球 菌 血 清 型 的 覆 盖 ( 葛 艳 玲 译 朱 启 镕 校 ) 参 考 文 献 1 Robinson KA, et al. JAMA 2001;285(13): Schuchat A, et al. N Engl J Med 1997;337(14): Heiskanen-Kosma T, et al. Pediatr Infect Dis J 1998;17(11): Whitney CG, et al. N Engl J Med 2003;348(18): Poehling KA, et al. Pediatrics 2004;114(3): Kellner JD, et al. CMAJ 2005;173(10): Roche P, et al. Commun Dis Intell 2007;31(1): Giele C, et al. Vaccine 2007;25(13): Health Protection Agency. Cumulative weekly number of reports of invasive pneumococcal disease due to any of the seven serotypes in Prevenar: children aged < 2 years in England and Wales by epidemiological year: July June (2003 to date). Available at: HPAweb&HPAwebStandard/HPAweb_C/ ? p_ Accessed September 4, Vestrheim DF, et al. Vaccine 2008;26(26): Bergsaker MR, et al. Decrease in invasive pneumococcal disease in children after introduction of the 7-valent pneumococcal conjugate vaccine using a immunisation schedule. Presented at: 26th annual meeting of the European Society for Paediatric Infectious Disease; May 13 17, 2008; Graz, Austria 12 Aristegui J, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007;26(5): Calbo E, et al. Clin Microbiol Infect 2006;12(9): van der Linden M, et al. Surveillance of IPD in children in Germany , before and after the introduction of the national immunization program for PCV7. Presented at: 6th International Symposium on Pneumococci and Pneumo- PEDIATRICSÖÐÎÄ æ2011äê3 ÔÂμ Ú6¾ í μ Ú2ÆÚ 93
11 coccal Diseases; June 8 12, 2008; Reykjavik, Iceland 15 Center KJ. Vaccine 2007;25(16): Millar EV, et al. Clin Infect Dis 2008;47(8): Isaacman DJ, et al. Vaccine 2007;25(13): Hausdorff WP, et al. Clin Infect Dis 2000;30(1): Garcia S, et al. Rev Panam Salud Publica 2006;19(5): Brooks WA, et al. Am J Trop Med Hyg 2007;77(5): Zhao GM, et al. Pediatr Infect Dis J 2003;22(8): Ubukata K, et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48(5): Levine S, et al. Pediatr Infect Dis J 2006;25(2): Pai R, et al. J Infect Dis 2005;192(11): Beall B, et al. J Clin Microbiol 2006;44(3): Byington CL, et al. Pediatr Infect Dis J 2006;25(3): Byington CL, et al. Clin Infect Dis 2005;41(1): Farrell DJ, et al. Pediatr Infect Dis J 2007;26(2): Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2007;56(41): Pelton SI, et al. Pediatr Infect Dis J 2007;26(6): Pichichero ME, et al. JAMA 2007;298(15): Whitney CG, et al. Semin Pediatr Infect Dis 2004;15(2): World Health Organization. Recommendations for the Production and Control of Pneumococcal Conjugate Vaccines. Geneva, Switzerland: World Health Organization; WHO technical report series No Romero-Steiner S, et al. Clin Vaccine Immunol 2006;13(2): Wernette CM, et al. Clin Diagn Lab Immunol 2003;10(4): Concepcion NY, et al. Clin Diagn Lab Immunol 2001;8(2): Hu BT, et al. Clin Diagn Lab Immunol 2005;12(2): Väkeväinen M, et al. J Infect Dis 2001;184(6): Yu X, et al. J Infect Dis 1999;180(5): Black S, et al. Pediatr Infect Dis J 2000;19(3): Hicks LA, et al. J Infect Dis 2007;196(9): Bender JM, et al. Clin Infect Dis 2008;46(9): Messina AF, et al. Pediatr Infect Dis J 2007;26(6): Block SL, et al. Pediatr Infect Dis J 2004;23(9): Sniadack DH, et al. Pediatr Infect Dis J 1995;14(6): Muńoz-Almagro C, et al. Clin Infect Dis 2008;46(2): Kertesz DA, et al. Clin Infect Dis 1998;26(6): Hausdorff WP. Vaccine 2007;25(13): Rückinger S, et al. Pediatr Infect Dis J 2009;28(2): 英 文 原 件 请 参 阅 PEDIATRICS 2010;125(5): BRYANT et al
1600 1000 40 50 2030 2000 采 取 行 动 的 机 会 90% 开 拓 成 功 的 道 路 2
简 略 版 本 :2015 3 10 2016 2021 全 球 卫 生 部 门 病 毒 性 肝 炎 战 略 2016 2021 2015 3 12 2012 2010 2014 2015 2016 2021 140 55% 35% 5 15% 5 20% 2.4 1.3 1.5 1 1600 1000 40 50 2030 2000 采 取 行 动 的 机 会 90% 开 拓 成 功 的 道 路
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附 件 4: 药 品 补 充 申 请 注 册 事 项 及 申 报 资 料 要 求 一 注 册 事 项 ( 一 ) 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 审 批 的 补 充 申 请 事 项 : 1. 持 有 新 药 证 书 的 药 品 生 产 企 业 申 请 该 药 品 的 批 准 文 号 2. 使 用 药 品 商 品 名 称 3. 增 加 中 药 的 功 能 主 治 天 然 药 物 适 应 症
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附 件 1 国 际 中 药 专 业 高 级 技 术 职 称 评 审 条 件 及 报 名 材 料 一 系 列 ( 一 ) 中 1 高 级 专 科 ( 副 ) 高 级 专 科 ( 副 ) 1 取 得 中 专 科 职 称 后, 独 立 从 事 中 临 床 实 践 5 年 以 上 2 取 得 中 博 士 学 位 后, 临 床 实 践 2 年 以 上 3 取 得 中 硕 士 学 位 后, 临 床 实 践 7
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