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匾驯阎
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1 论著 MF59 佐剂 H5N1 流感疫苗在婴儿和青少年中的免疫原性及安全性 Timo Vesikari, MD, PhD a, Aino Karvonen, MD a, Sandrine Tilman, MSc b, Astrid Borkowski, MD c, Emanuele Montomoli, PhD d, Angelika Banzhoff, MD b, Ralf Clemens, MD, PhD b a Vaccine Research Center, School of Medicine, University of Tampere, Tampere, Finland; b Clinical Research and Development, Novartis Vaccines and Diagnostics, Cambridge, Massachusetts; c Clinical Research and Development, Novartis Vaccines and Diagnostics, Marburg, Germany; and d Department of Public Health, University of Siena, Siena, Italy 研究背景研究新知流感大流行之前的疫苗接种为减少流感流行的影响发挥了重要作用 ; 儿童和青少年是免疫接种的主要目标人群 MF59 佐剂的灭活亚单位 H5N1 流感病毒疫苗已经在欧洲获得许可, 可在成人中进行大规模接种 MF59 佐剂 H5N1 研究疫苗在儿科人群中有着很高的免疫原性该佐剂 H5N1 疫苗的安全性较好 ; 其反应原性与该佐剂的季节性流感病毒对照疫苗具有可比性摘目的要本试验评价了 MF59 佐剂 H5N1 疫苗在 6 月龄至 17 岁人群中的免疫原性安全性和耐受性方法 6 ~<36 月龄 3 ~<9 岁和 9 ~<18 岁的健康研究对象随机接受了 MF59 佐剂 H5N1 ( 每剂 7.5 μg) 或 MF59 佐剂 3 价季节性流感对照疫苗 ( 每剂含每种抗原 15 μg) 在 2 剂接种前和接种后 3wk, 通过血凝抑制反应 (HI) 单向辐射溶血 (SRH) 和微量中和法检测该疫苗抗 A/ 越南 / 1194 / 2004 样疫苗株的免疫原性, 并记录局部和全身反应结果研究对象中接种 H5N1 疫苗者共有 335 名, 接种季节性流感疫苗者有 137 名抗 H5N1 疫苗抗原的血清保护率 (HI 滴度 40) 分别为 : 6 ~ 36 月龄和 3 ~ 9 岁儿童为 97%, 年长儿童则为 89% 在 SRH 检测中, 对所有研究对象进行血清转化 2 组人群中微量中和滴度达 40 的分别有 99% 和 98% 局部反应, 尤其是年长儿童注射部位的疼痛较为常见, 一般为轻 ~ 中度, 且为一过性, 并且能自行缓解这种情况出现于高达 5% 的参与者中 2 组均没有发生与疫苗相关的严重不良反应结论在这一儿科人群中,MF59 佐剂的 H5N1 疫苗有高度的免疫原性, 关键词 H5N1 流感疫苗 (H5N1 influenza vaccine); 大流行前的流感疫苗 (prepandemic influenza vaccine); 佐剂流感疫苗 (adjuvanted influenza vaccine); 禽流感 (avian influenza); 幼儿 (toddlers); 儿童 (children); 青少年 (adolescents) 缩略语 CI = confidence interval HI = hemagglutination inhibition SAE = serious adverse event SRH = single radial hemolysis Address correspondence to Timo Vesikari, MD, PhD, University of Tampere Medical School, Vaccine Research Center, FM3, Biokatu 10, Tampere, Finland. timo. PEDIATRICSÖÐÎÄ æ2011äê7 ÔÂμ Ú6¾ í μ Ú4ÆÚ 217

2 其安全性及反应原性与该佐剂的季节性流感病毒对照疫苗具有可比性年, 于香港首次暴发了人感染 A/H5N1 禽流感病例, 且 2003 年再次在人类中发生了病毒 [1] 感染年 4 月, 有 495 例病例被确诊为 H5N1 感染, 其中死亡 292 例, 死亡率达 59% [2] 有某些证据表明 H5N1 可在人与人之间传播, 或称为 H5N1 流感病毒株的人化 ; 因此,H5N1 仍 [3~5] 有可能再次暴发流行 H1N1 流行以及 H1N1 和 H5N1 有重组的可能, 具有相当高的死亡率, 因此需要继续做好预防 H5N1 的准备流行前的准备包括研制 H5N1 流感疫苗株特异性 [6] 单价疫苗获得许可证以及进行生产安全而有效的流感疫苗在这一大流行危机中发挥着重要的作 [7~9] 用流行期间需要生产足够的流感疫苗来进行全民疫苗接种, 这是因为只有少数人曾接触过 H5 血球凝集素, 或是很少有人既往感染过 H5 或因接种过疫苗而获得过抗体, 因而增加了疫苗接种的难度目前对 H5N1 疫苗的临床经验证明, 对于首次接触 H5 的个体, 单剂 H5N1 还无法诱导产生保护性抗体, 因此有必要接种更多剂次或多重流感表面抗原 [8] 疫苗一项临床研究表明, 2 剂含 90 μg H5 血凝素的疫苗才能在对抗 H5N1 流感病毒株时起到血清学保护的作用换言之, 其免疫原性是含 15 μg H5 血 [10] 凝素的季节性流感疫苗的 12 倍亚洲和拉丁美洲上市, 可用于 >65 岁人群的免疫接种该流感疫苗中所使用的 MF59 已被证实可以增 [11~14] [15~17] 强老年人和其他高危人群对疫苗的免疫反应最近的一项儿科试验结果显示, MF59 可以增强 6 ~ 36 月龄婴儿和儿童使用季节性流感疫苗的免 [18] 疫原性, 但不增加其不良反应含有 A/ 越南 / 1194 / 2004[NIBRG-14; Focetria / Aflunov (Novartis Vaccines)] 血凝素表面抗原的 MF59 佐剂的灭活亚单位 H5N1 流感疫苗已在欧洲获得许可, 可用于成人的一般免疫接种, 并正在进行大流行前的应用评估流感流行期间儿童的患病率很高, 且住院治疗 [19] 和发生并发症的风险较大由于儿童也会造成流感的传播, 因此期望通过儿童免疫接种的群体效 [20] 应, 在接种者和人群中减少流行性疾病的负担因此, 儿童是流感大流行中优先进行疫苗接种的群 [21] 体出于同样原因, 给儿童接种疫苗被认为是一项重要的预防流行策略儿童开始接种的时间越早, 对病毒侵袭率的影响就越大 ; 因此, 在流行 [22] 前储备疫苗是有好处的本研究对 MF59 佐剂的流行前间隔 3wk 的 2 剂 H5N1 疫苗在 6 月龄 ~ 17 岁人群中的免疫原性安全性和耐受性进行了评估佐剂增强了免疫原性, 并能减少每单剂疫苗的抗原量, 进而导致流行期间可用疫苗剂数得以增加因此, 也提出在使用佐剂时可以通过节约剂数来减少因制造效能受到的限制 MF59 佐剂的 3 价灭活季节性流感疫苗 [Fluad (Novartis Vaccine and Diagnostics, Siena, Italy)] 的油 / 水乳化液以角鲨烯作为油相, 于 1997 年获得许可, 并在欧盟方法研究设计和目的 2007 年 9 11 月在芬兰 Tampere 的 Tampere 医学院疫苗研究中心的 15 所医院及诊所中开展了这项 Ⅱ 期的随机对照单盲单中心研究本研究得到 Pirkanmaa 大学附属医院伦理委员会的批准, 其实施 218 VESIKARI et al

3 表 1 研究对象的分组基线特征和处理参数刚学会走路的幼儿儿童青少年 H5NI 疫苗季节性疫苗 H5NI 疫苗季节性疫苗 H5NI 疫苗季节性疫苗随机分配人数年龄 ± s (19.1 ± 8.7) mo (18.7 ± 9.1) mo (5.5 ± 1.7) y (5.5 ± 1.6) y (13.0 ± 2.7) y (13.0 ± 2.7) y 男孩 / % 以往接种过流感疫苗 /% a 自愿退出 / n (%) 8 (6) 0 (0) 3 (3) 2 (5) 4 (4) 1 (2) 安全人群 / n (%) b 145 (100) 56 (100) 96 (100) 40 (100) 93 (99) 41 (100) HI 的全面分析数据集 / n (%) 134 (92) 55 (98) 91 (95) 40 (100) 89 (95) 40 (98) 各方案分析数据集的 HI / n (%) 93 (64) 37 (66) 77 (80) 34 (85) 78 (83) 35 (85) SRH 和微量中和法的全面 137 (94) 55 (98) 91 (95) 40 (100) 90 (96) 40 (98) 分析数据集 / n (%) SRH 和微量中和法的每一个 95 (66) 37 (66) 77 (80) 34 (85) 79 (84) 35 (85) 方案分析数据集 / n (%) a 接种流感疫苗是在上一个季节, 因此研究对象符合纳入标准 ; b 接种 1 剂疫苗的研究对象与赫尔辛基宣言和优良临床试验规范一致研究实施前均获得研究对象父母或法定监护人的书面知情同意本研究的主要研究目的是确定肌内注射 2 剂 MF59 佐剂的 H5N1 流感疫苗 [Aflunov (Novartis Vaccines)] 的免疫原性, 每剂为 0.5 ml 含 7.5 μg 血凝素, 2 剂之间相隔 3wk 其次是, 与季节性流感对照疫苗 [Fluad (Novartis Vaccines)] 相比, 确定佐剂 H5N1 疫苗的耐受性研究对象将 6 月龄至 17 岁能够配合本研究的健康人群作为研究对象排除标准 : 近 3mo 参加过或正在参与其他临床试验 ; 接种过预防流行的疫苗 MF59 佐剂疫苗 2007 / 2008 年季节性流感疫苗或 3wk 内接种过另一种研究疫苗 ; 急性发热性疾病患者, 或正在服用抗生素或抗病毒药物 ; 免疫缺陷或正接受免疫抑制剂治疗 ; 对鸡蛋或任何疫苗成分过敏或有急性过敏性休克史 ; 有慢性疾病, 例如癌症自身免疫性疾病糖尿病哮喘或肝肾疾病按照年龄将研究对象分为 3 组 : 6 ~<36 月龄的婴幼儿 3 ~<9 岁的儿童以及 9 ~<18 岁的青少年应用随机数字列表将每组研究对象按 3 : 1 的比例分成 2 组, 分别接种 2 剂 0.5 ml MF59 佐剂的 H5N1 疫苗或 MF59 佐剂的季节性流感对照疫苗 (<3 岁者接种 2 剂 0.25 ml 季节性流感对照疫苗 ) 2 剂疫苗之间相隔 3wk, 接种部位为非优势手臂的三角肌或大腿前外侧, 有权使用随机代码的研究人员不再与研究对象发生进一步的接触疫苗接种分组情况对其他试验者和研究对象均设盲疫苗本研究所用疫苗 (Aflunov; lot A) 是抗 Clade 1A / 越南 / 1194 / 2004 疫苗 (NIBRG-14) 分化体疫苗, 属于 MF59 佐剂灭活亚单位疫苗, 每剂 0.5 ml, 含 H5N1 血凝素表面抗原 7.5 μg 通过在鸡胚中进行繁殖, 疫苗的制造过程类似于已获许可的 MF59 佐剂的季节性流感疫苗 (Fluad) [19, 23] 每一剂 0.5 ml 的对照疫苗 (Fluad;lot ) 包含源自 3 种流感病毒株的血凝素 15 μg, 这 3 种病毒株是由 WHO 或欧盟为 2007 / 2008 流行季推荐的 A/ 所罗门 PEDIATRICSÖÐÎÄ æ2011äê7 ÔÂμ Ú6¾ í μ Ú4ÆÚ 219

4 岛 / 3 / 2006 (H1N1) 样 A/ 威斯康辛 / 67 / 2005 (H3N2) 样和 B/ 马来西亚 / 2506 / 2004 样疫苗株血清学检测血标本采集时间分别是第 1 次接种前 ( 第 1 天 ) 第 2 次接种前 ( 第 22 天 ) 和第 2 次接种后 3wk( 第 43 天 ) 通过血凝抑制反应 (hemagglutination inhibition, HI) 微量中和法 (microneutralization) 和单向辐射溶血法 (single radial hemolysis, SRH) 等方法来检测抗疫苗 H5 血凝素表面抗原的抗体滴度 HI 和微量中和法在 Noartis 疫苗临床血清学试验室 ( 德国 Marburg) 内进行 ; SRH 在 Siena 大学分子流行病学实验室 ( 意大利 Siena) 内进行 HI 微量 [24~26] 中和法和 SRH 这 3 种实验的方法见前文所述将研究对象血清进行对倍稀释, 如果血凝素在最高稀释液中仍能被完全抑制, 则最高稀释液的倒数即为 HI 滴度 HI 试验中血清的最初检测稀释浓度为 1 : 8, 而产生阴性结果的 HI 滴度为 4 在微量中和法中, 最初的稀释浓度为 1 : 20, 而阴性结果的滴度为 10 达到 50% 的病毒中和作用的 2 倍稀释液的倒数被定义为阳性目前对 H5N1 流感病毒株达血清学保护浓度的中和抗体滴度尚未达成共识, 但本研究的定义为 40, 且血清转化指的是微量中和法滴度达 4 倍以上的增加, 二者与其他研究所采 [10, 27~31] 用的值相一致欧洲人类使用药品评估委员会规定, 18 ~ 60 岁受试人群接种流感疫苗达到免疫原性标准至少需要达到下述 3 项标准中的 1 项以上 : (1) 血清转化率 > 40%; (2) 几何平均滴度 > 2.5; (3) 血清保护率 > 70 [32] 年龄 <18 岁的人群尚无可用的标准本研究中血清保护的定义为 HI 滴度 40 或 SRH 面积 > 25 mm 2 血清转化的定义为, 对于接种前 HI 滴度阴性者定义为预防接种后 HI 滴度 40 或 SRH 面积 25 mm 2, 或 HI 滴度升高 4 倍 ; 对于接种前 HI 滴度阳性者定义为接种后 HI 滴度升高 4 倍或 SRH 面积至少增加 50% [32] 反应原性和安全性表 2 各年龄组对 MF59 佐剂 H5N1 流感疫苗的 HI 反应时间刚学会走路的幼儿 (n =134) 儿童 (n =91) 青少年 (n =89) 第 1 天 ( 首剂之前 ) GMT (95% CI) 5.12 (4.92~5.32) 5.00 (5.00~5.00) 5.15 (4.90~5.43) 血清保护率 (95% CI) / % 1 (0.019~4) 0 (0~4) 1 (0.028~6) 第 22 天 ( 第 2 剂之前 ) GMT (95% CI) 14 (11~17) a 18 (13~23) b 27 (20~37) GMR ( 第 22 天 / 第 1 天 ) 2.67 (2.19~3.27) a 3.53 (2.68~4.66) b 5.23 (3.81~7.17) 血清保护率 (95% CI) / % 33 (25~42) a 39 (29~50) b 48 (38~59) 血清转化率 (95% CI) / % 33 (25~42) 39 (29~50) b 47 (37~58) 第 43 天 ( 第 2 剂之后 3wk) GMT (95% CI) 658 (560~773) a 585 (484~708) b 344 (261~453) 血清保护率 (95% CI) / % 97 (92~99) 97 (91~99) 89 (80~94) 血清转化率 (95% CI) / % 97 (92~99) 97 (91~99) 89 (80~94) GMR ( 第 43 天 / 第 1 天 ) 129 (109~151) 117 (97~142) 67 (51~88) GMT 为几何平均滴度 ;GMR 为几何平均比值 a n =131; b n = VESIKARI et al

5 表 3 各年龄组对 MF59 佐剂的 H5N1 流感疫苗的 SRH 反应时间刚学会走路的幼儿 (n =134) 儿童 (n =91) 青少年 (n =90) 第 1 天 ( 首剂之前 ) GMA (95% CI) 5.00 (4.56~5.48) 4.96 (4.53~5.42) 4.83 (4.33~5.39) 血清保护率 (95% CI) / % 3 (1~7) 0 (0~4) 4 (1~11) 第 22 天 ( 第 2 剂之前 ) GMA (95% CI) 13 (11~6) a 17 (14~20) b 19 (16~23) GMR ( 第 22 天 / 第 1 天 ) 2.67 (2.24~3.18) a 3.34 (2.74~4.06) b 3.87 (3.25~4.61) 血清保护率 (95% CI) / % 47 (38~55) a 54 (44~65) b 59 (48~69) 血清转化率 (95% CI) / % 44 (36~53) 56 (45~66) b 57 (46~67) 第 43 天 ( 第 2 剂之后 3wk) GMA (95% CI) 78 (71~86) c 74 (68~80) 69 (61~77) 血清保护率 (95% CI) / % 100 (97~100) c 100 (96~100) 100 (96~100) 血清转化率 (95% CI) / % 98 (95~100) c 100 (96~100) 99 (94~100) GMR ( 第 43 天 / 第 1 天 ) 16 (14~18) c 15 (13~17) 14 (12~16) GMA 为几何平均面积 ;GMR 为几何平均比值 a n =135; b n =90; c n = 133 为避免发生急性反应, 研究对象接种后需留观 30 min 父母或研究对象本人于每次接种后 7d 内在每日记录卡上记录局部或全身反应局部反应包括淤斑红斑硬结肿胀触痛 (< 3 岁 ) 和疼痛 ( 3 岁 ) <3 岁者的全身反应包括思睡腹泻呕吐易激饮食习惯改变寒战盗汗和异常哭闹 ; 3 岁者则有寒战乏力肌痛头痛出汗恶心呕吐腹泻和疲劳 2 组均有的症状还有发热 ( 腋下温度 38 ) 在研究过程中也会记录非预期的不良反应和严重不良事件 (SAE) 血清转化率及其 95% CI 为评估反应原性以及每一种不良反应研究对象的人数和百分比, 我们计算了每一种症状及其严重度并进行了分级选择 H5N1 疫苗组研究对象的预期血清保护率 70% 以及血清转化率 40% 的研究对象来测试疫苗的免疫原性本研究并不具备检测疫苗之间或不同组之间显著差异的统计学效能, 也未证实某种假说因此, 本研究仅对免疫原性及其反应原性进行了说明性的分析结果统计学分析在研究进行的第 1 天第 22 天和第 43 天, 采用 Clopper-Pearson 法计算每一个疫苗组和年龄组 HI 微量中和法和 SRH 的几何平均滴度和 95% 的可信区间 (CI), 同时, 计算接种疫苗前后的几何平均比值计算每一个疫苗组和年龄队列在接种疫苗前以及接种后第 22 天和第 43 天的血清保护率 (HI 滴度 40,SRH 面积 25 mm 2, 或微量中和滴度 40) 和研究对象共有 472 名研究对象, 其中 MF59 佐剂的 H5N1 疫苗组有 335 名,MF59 佐剤的季节性流感对照疫苗组有 137 名纳入人数和纳入标准以及分布情况见表 1 疫苗组和对照组中每个年龄队列中研究对象的平均年龄相近季节性疫苗儿童组与 H5N1 疫苗青少年组的性别比例略有失衡, 但经判断似乎不会产生研究偏倚有 2% 刚学会走路的幼儿 6% ~ PEDIATRICSÖÐÎÄ æ2011äê7 ÔÂμ Ú6¾ í μ Ú4ÆÚ 221

6 13% 的儿童以及 2% ~ 6% 的青少年在以往季节曾接种过流感疫苗本研究的退出率较低 ( 各组为 0% ~ 6%) 1 名青少年在接种疫苗前退出 ; 334 名研究对象接种了 H5N1 疫苗, 137 名接种了对照疫苗 H5N1 疫苗组中有 8 名婴幼儿 3 名儿童以及 4 名青少年, 对照疫苗组中 2 名儿童和 1 名青少年在研究完成前退出随访监视阶段, 无研究对象失访, 也无因不良反应而退出研究者免疫原性将所有接种 1 剂 H5N1 疫苗且提供了接种前后血样资料的研究对象纳入免疫原性分析, 构成整个分析数据集整个分析数据集包括接种 H5N1 疫苗后进行 HI 的 314 名 (314 / 334,94%) 研究对象以及 SRH 和微量中和法均检测的 318 名研究对象接受某些检测的研究对象的人数存在差异, 是因为一些血清标本量不足在接种首剂疫苗前, 所有年龄组抗 HI 的几何平均滴度约为 1 : 5( 表 2);1 名刚学会走路的幼儿和 1 名青少年 HI 具有血清保护作用的滴度 40 3% 的刚学会走路的幼儿和 4% 的青少年有血清保护作用的几何平均面积 25 mm 2 ( 表 3) 1% ~ 2% 的研究对象的微量中和滴度 40 第 1 剂接种后 3wk, 47% 的青少年 39% 的儿童和 33% 刚学会走路的幼儿均出现 HI 血清转化或滴度呈 4 倍以上的增长 ( 表 2) 相应的 SRH 反应见于 57% 的青少年 56% 的儿童和 44% 的刚学会走路的幼儿, 青少年儿童和刚学会走路幼儿的微量中和法反应分别为 49% 34% 和 27% ( 见表 2 3) 第 2 剂接种后 3wk, 89% 的青少年和 97% 的儿童以及刚学会走路的幼儿达到 HI 具有血清保护作用的抗体滴度应用 SRH 方法, 100% 的研究对象可达到血清保护抗体水平所有年龄组中 99% 的研究对象表 4 各年龄组对 MF59 佐剂的 H5N1 流感疫苗的微量中和反应时间刚学会走路的幼儿 (n = 137) 儿童 (n =91) 青少年 (n =90) 第 1 天 ( 首剂之前 ) GMT (95% CI) 10 (9.91~11) 11 (9.89~11) 11 (10~11) 微量滴度 40 (95% CI) / % 1 (0.018~4) 2 (0~8) 2 (0~8) 微量滴度 80 (95% CI) / % 1 (0.018~4) 2 (0~8) 1 (0~8) 第 22 天 ( 第二剂之前 ) GMT (95% CI) 19 (16~22) a 24 (20~29) b 34 (28~42) GMR ( 第 22 天 / 第 1 天 ) 1.85 (1.61~2.13) a 2.26 (1.87~2.74) b 3.18 (2.55~3.96) 微量滴度 40 (95% CI) / % 28 (21~37) a 37 (27~47) b 51 (40~62) 微量滴度 80 (95% CI) / % 12 (7~18) 18 (11~27) 26 (18~35) 较第 1 天 4 倍升高 (95% CI) / % 27 (20~36) a 34 (25~45) 49 (38~60) 第 43 天 ( 第 2 剂之后 3 wk) GMT (95% CI) 519 (454~594) c 456 (377~551) 313 (267~367) 微量滴度 40 (95% CI) / % 99 (96~100) c 99 (94~100) 99 (94~100) 微量滴度 80 (95% CI) / % 99 (96~100) 98 (92~99) 98 (92~99) 较第 1 天升高 4 倍 (95% CI) / % 94 (88~97) d 92 (85~97) 72 (62~81) GMR ( 第 43 天 / 第 1 天 ) 50 (44~58) c 43 (35~52) 29 (25~35) GMT 为几何平均滴度 ;GMR 为几何平均比值 a n = 135; b n =90; c n =134; d n = VESIKARI et al

7 40 第 1 剂 H5N1 第 1 剂对照第 2 剂 H5N1 第 2 剂对照 A 20 0 红斑触痛硬结淤斑易激惹异常哭闹嗜睡腹泻进食习惯变化发热 B 40 参与者 /% 疼痛红斑硬结肿胀淤斑乏力头痛腹泻肌痛不舒服寒战发热 38 C 图 1 疼痛红斑肿胀硬结淤斑头痛肌痛乏力不舒服恶心寒战发热 38 按症状和剂次, 研究对象报告接种后 7d 内出现的 1 次局部反应或由疫苗所致反应 A: 刚学会走路的幼儿 (6~< 36 月龄 );B: 儿童 (3~< 9 岁 );C: 青少年 (9~< 18 岁 ) 的微量中和滴度 40 ( 见表 2 3), 98% 的研究对象的微量中和滴度 80 ( 表 4) 包含缺失部分资料的研究对象在内的整个分析数据集的结果与按方案进行分析的结果无差别, 只有在发生重要的研究偏倚或研究对象不具备完整的免疫原性资料时, 才会被剔除出去反应原性和安全性 H5N1 疫苗和季节性对照疫苗的反应原性相似随着年龄的增长, 其反应原性会轻微上升研究对象在接种第 2 剂疫苗后的不良反应要少于接种第 1 剂后 ( 图 1) 大多数局部反应发生在疫苗接种后 2d 内, 且持续时间较短在刚学会走路的幼儿中, 最常见的局部反应是红斑 (21% ~ 33%) 触痛 (21% ~29%) 肿胀 (4% ~ 12%) 和硬结 (2% ~ 11%), 只有 <1% 的反应被报道为严重不良事件 (serious adverse event, SAE) ( 图 1A) 儿童中最常见的局部反应是疼痛 (36% ~ 53%) 红斑 (26% ~ 36%) 和硬结 (6% ~ 13%) ( 图 1B) 青少年中最常见的局部反应是疼痛 (63% ~ 78%) 红斑 (16% ~ 23%) 和肿胀 (11% ~ 18%) ( 图 1C) 儿童和青少年约 5% 的疼痛和 3% 的其他局部反应比较严重 2 个疫苗组中刚学会走路的幼儿的主要全身反应属于轻或中度, 在疫苗接种后 3d 内发生, 至 7d PEDIATRICSÖÐÎÄ æ2011äê7 ÔÂμ Ú6¾ í μ Ú4ÆÚ 223

8 即痊愈对大多数反应而言, 第 2 剂之后的发生率低于第 1 剂刚学会走路的幼儿中最常见的反应为过敏 (20% ~ 39%) 异常哭闹 (16% ~ 30%) 和嗜睡 (14% ~ 23%) ( 图 1A) 接种 H5N1 第 1 和第 2 剂后分别有 7% 和 4% 的刚学会走路的幼儿出现 38 的发热接种对照疫苗后, 相应的发生率分别为 12% 和 9% 无 40 发热的报道儿童中最常见的全身性反应为乏力 (15% ~ 33%) 头痛(9% ~ 23%) 和肌痛 (6% ~ 21%) ( 图 1B) 所有研究对象中有 2% ~ 5% 出现 38 的发热, 但是在儿童中要少于刚学会走路的幼儿, 且未出现 40 的发热青少年中最常见的全身反应是头痛 (22% ~ 59%) 肌痛(18% ~ 37%) 和乏力 (11% ~ 49%) ( 图 1C) 只有 2% 的青少年在接种第 1 剂对照疫苗后以及 1% 的青少年在接种第 2 剂 H5N1 疫苗后出现 38 的发热没有出现 40 的发热病例每一种全身反应中高达 2% 的接种 H5N1 疫苗者以及 5% 接种对照疫苗者被报道发生了严重的全身不良反应 ( 即 1 或 2 名接种者 ) 非疫苗所致不良反应整个试验过程中约 50% 的 H5N1 组研究对象以及约 60% 的季节性对照疫苗组研究对象发生非疫苗所致的不良反应 ; 最常见的是鼻炎咳嗽中耳炎和发热大多数病例为轻 ~ 中度, 且经判断与疫苗无关有 2 例发生了 SAE: 1 例为 8 岁的研究对象出现肾损伤, 研究结束时仍在接受治疗 ; 另一例为 11 岁, 发生急性肾盂肾炎, 经治疗后痊愈 2 名研究对象均需接受住院治疗, 但两者均证实与疫苗无关无研究对象因不良反应而中途退出研究研究期间无死亡病例讨论本研究观察到初次接种疫苗的免疫反应要优于 [10] 之前成人接种 90 μg 无佐剂疫苗或 30 ~ 45 μg 铝佐 [27, 28] 剂 H5N1 疫苗研究的结果这些结果证实, 儿科人群中得益于少量抗原的 H5N1 流感疫苗需归功于 [29] MF59 佐剂这些儿科人群的免疫反应超过了之前的临床数据 (81% 的成人和 76% 的老年人的中和抗体滴度 40; 73% 的成人和 67% 的老年人在接种 2 剂 7.5 μg 同为 MF59 佐剂的疫苗后, 血清抗体保护性 HI 滴度 40) [30] 第 3 剂佐剂 H5N1 疫苗在启动接种后 6mo 进行, 结果是 83% 的成人和 92% 的老人 [30] 获得具有血清保护力的滴度最近, 对本研究中的研究对象进行了类似的随访, 以研究抗体持续时间以及加强接种的免疫反应测试, 将分别报道结果以往开展的成人 MF59 佐剂 H5N1 疫苗研究结果显示, 该疫苗可与一定数量的 H5N1 病毒漂移株产生交叉反应接种了 2 剂 7.5 μg 且 17 ~ 18 mo 后接种第 3 剂疫苗的研究对象, 不仅对疫苗株且对异种的 A/turky/ 土耳其 / 05- 样 clade 2 株产生强免疫反 [30] 应如果 6y 前开始接种 2 剂 clade 0A / 鸭 / 新加坡 e / 97 (H5N3) 疫苗, 则在接种单剂研究疫苗后 7d 内, 能对 A/ 印度尼西亚 / 5 / 2005 (clade 2.1) A/ 安徽 /1/2005(clade 2.3) 和 A/ 土耳其 / 15 / 2006 [31] (clade 2.2) 疫苗株产生保护性的交叉反应滴度在当前儿科人群接受强化接种后, 准备异种抗体反应研究两组中均没有出现疫苗相关的 SAE, 且没有研究对象因为不良反应而退出研究, 这点更进一步证明了 MF59 佐剂在儿童中具有很好的安全性 MF59 的总体安全性在临床试验中已得到了证实, 该试验纳入名研究对象, 其中名接种了 1 剂 MF59 佐剂疫苗 >4 500 万疫苗上市后监察未 [11, 33, 34] 发现预期的基线水平之上的罕见事件因为第 1 次儿童的临床试验仅仅开始于 2006 年, 所以在 [18] 儿童中的用药经验还十分有限当前临床试验中约名儿童已接种了 MF59 佐剂的季节性或 2009 年流行的 H1N1 流感疫苗, 尚未发现任何预期之外 [18, 35~37] 的不良反应然而, 本研究证实了芬兰之 224 VESIKARI et al

9 前的经验, 即局部不良反应在儿童中较为常见, 性质多为轻 ~ 中度, 数天内可自行缓解青少年大多自诉注射部位疼痛疫苗所致的全身不良反应在性质上也多属轻 ~ 中度, 但是仍有一些被归为重度只有 2% ~ 5% 的研究对象出现发热, 且随着年龄的增加, 其发生率有所降低, 无高热 ( 40 ) 报道本儿科人群研究以及早期的 H5N1 流感疫苗研究均表明存在交叉反应性, 提示在异种免疫启动后 6 ~ [23] 7y, 能够对强化剂次产生免疫记忆反应, 这为流行前接种提供了科学依据异型免疫力或与通过交叉保护一起诱发免疫记忆, 可能允许对某一流行 [31, 38] 地区的流行毒株进行单剂强化接种流行前的免疫接种有助于在流行初期快速克服健康资源的过度应用, 并合理支持流行时迅速扩大疫苗接种的分布, 从而在接种首剂疫苗后就获得有效的与疫苗株匹配的效果流感病毒在群组中的传播对流感病毒在社区的传播中起着重要的作用, 而免疫接种儿童可通过减缓这一传播间接地保护高危人群, 并最大化疫苗的群组效应结论本研究首次发现 MF59 佐剂 H5N1 疫苗在儿科人群中的免疫原性和安全性包括刚学会走路的幼儿在内的所有年龄段对 2 剂初种均产生了强免疫反应, 并且通过 3 种血清学检测方法证明该反应超过了人类药品委员会 (CMPH) 为所有研究对象制订的相关标准无论是佐剂 H5N1 疫苗还是佐剂季节性疫苗均有很好的安全性, 但正如我们对佐剂疫苗所预期的那样, 佐剂疫苗诱发了大部分研究对象的局部反应接种后的局部和全身反应在严重度上大部分属于轻 ~ 中度, 且持续时间短暂 ( 葛艳玲译朱启镕校 ) 参考文献 1 World Health Organization. Avian influenza Available at: / Accessed July 27, World Health Organization. Cumulative number of confirmed human cases of avian influenza A/(H5N1) reported to WHO, 23 April Available at: avian_influenza/country/ cases_table_2009_04_23/en/index. html. Accessed May 4, World Health Organization. Avian Influenza: Assessing the Pandemic Threat. Geneva, Switzerland: World Health Organization; Publication WHO/CDS/ Available at: influenza/h5n1-9reduit. pdf. Accessed July 27, Uyeki TM. Respirology 2008; 13(suppl 1):S2 S9 5 Melidou A, et al. Eurosurveillance 2009;14(20). Availableat: ArticleId = World Health Organization. WHO Strategic Action Plan for Pandemic Influenza Geneva, Switzerland: World Health Organization; Publication WHO/ CDS/EPR/GIP/ Available at: Accessed July 27, Sambhara S, et al. Lancet 2007;370(9587): Stephenson I, et al. Lancet Infect Dis 2006; 6(2): Subbarao K, et al. Immunity 2006;24(1): Treanor JJ, et al. N Engl J Med 2006;354(13): O Hagan DT. Expert Rev Vaccines 2007;6(5): Puig BJ, et al. Expert Rev Vaccines 2007;6(5): Gasparini R, et al. Eur J Epidemiol 2001;17(2): De Donato S, et al. Vaccine 1999;17(23 24): Banzhoff A, et al. Gerontology 2003;49(3): de Roux A, et al. Vaccine 2006;24(10): Iorio AM, et al. Vaccine 2003;21(25 26): Vesikari T, et al. Pediatr Infect Dis J 2009;28(7): American Academy of Pediatrics, Committee on Infectious Diseases. Prevention of influenza: recommendations for influenza immunization of children, Pediatrics 2008;122(5): Weycker D, et al. Vaccine 2005;23(10): US Department of Health and Human Services. Draft Guidance on Allocating and Targeting Pandemic Influenza Vaccine Washington, DC: US Department of Health and Human Services; Available at: allocatinguidance.pdf. Accessed July 27, 2010 PEDIATRICSÖÐÎÄ æ2011äê7 ÔÂμ Ú6¾ í μ Ú4ÆÚ 225

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< B E B895F191837D E6994BD89668CE3C5934B89BB6A2E706466> 23 8 2 HA TFHA HA 22 4 28 23 8 1 4 23 7 20 HA TF HA HA 22 4 28 1 A B HA A B HA A B 6 23 7 20 HA TF HA HA 22 4 28 6 3 0.25mL 3 13 0.5mL 2 4 2 13 0.5mL 1 1 4 2 2 1 23 6 17 HA TF HA HA 22 4 28 1 A B HA A