在 MMRV 疫苗接种后 7 ~ 10 d, 有 1 名儿童出现发热性惊厥, 接种 MMR+V 疫苗的患儿中无人出现发热性惊厥 接种 MMRV 疫苗后患儿发生发热性惊厥的风险是 1 / 剂 (95% 可信区间, 1 / , 1 / ), 接种 MMR+V

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1 论著 4 ~ 6 岁儿童接种麻疹复合疫苗与发热性惊厥的调查 Nicola P. Klein, MD, PhD a, Edwin Lewis, MPH a, Roger Baxter, MD a, Eric Weintraub, MPH b, Jason Glanz, PhD c, Allison Naleway, PhD d, Lisa A. Jackson, MD, MPH e, James Nordin, MD, MPH f, Tracy Lieu, MD, MPH g, Edward A. Belongia, MD h, and Bruce Fireman, MA a a Kaiser Permanente Vaccine Study Center, Oakland, California; b Immunization Safety Office, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia; c Kaiser Permanente Colorado, Denver, Colorado and Department of Epidemiology, Colorado School of Public Health, Aurora, Colorado; d Kaiser Permanente Northwest, Portland, Oregon; e Group Health Research Institute, Seattle, Washington; f HealthPartners Research Foundation, Minneapolis, Minnesota; g Center for Child Health Care Studies, Department of Population Medicine, Harvard Pilgrim Health Care Institute and Harvard Medical School, and Division of General Pediatrics, Children s Hospital Boston, Boston, Massachusetts; and h Marshfield Clinic Research Foundation, Marshfield, Wisconsin 研究背景 1 岁儿童接种麻疹 腮腺炎 风疹 水痘联合疫苗 (MMRV) 后 7 ~ 10 d 发生发热性惊厥的概率是分开接种麻疹 腮腺炎和风疹疫苗 (MMR) 以及水痘疫苗后发生发热性惊厥的 2 倍, 是否在 4 ~ 6 岁儿童中接种 MMRV 疫苗或分别接种 MMR 以及水痘疫苗增加发热性惊厥的发生风险尚无研究报道 研究新知检索疫苗安全资料链接, 我们调查了 4 ~ 6 岁儿童在接种不同类型含麻疹疫苗的联合疫苗后发生发热性惊厥的风险, 结果证明, 接种 MMRV 与分开接种 MMR 和水痘疫苗相比, 并没有增加发热性惊厥的发生风险 摘要 背景 在美国, 儿童接种 2 剂麻疹 腮腺炎和风疹的联合疫苗 (MMR) 及水痘疫苗 (V), 第 1 剂在 1 ~ 2 岁时, 第 2 剂在 4 ~ 6 岁时 1 ~ 2 岁儿童接种 MMRV 疫苗后 7 ~ 10 d, 发热性惊厥的发病率是分别接种 MMR 和 V 疫苗的 2 倍 目前尚无报道接种 MMRV 和 MMR+V 这 2 种接种方式是否对 4 ~ 6 岁儿童发生发热性惊厥的风险是不同的 关键词麻疹 (measles); 惊厥 (seizures); 发热 (fever) 水痘 (varicella); 疫苗 (vaccine); 方法在 4 ~ 6 岁疫苗安全数据链接 (Vaccine Safety Datalink) 的成员中, 我们鉴认 年因接种后发生惊厥在急诊部和医院就诊的患儿, 以及 年 MMRV 和 MMR+V 疫苗接种后 7 ~ 10 d 以及 0 ~ 42 d 因发热而在门诊就诊的患儿 结合复阅临床记录, 对 MMRV 或 MMR+V 疫苗接种后出现惊厥的风险进行评估 结果 年, 名儿童接种了 MMRV 疫苗 ; 年, 名儿童在同一天接种了 MMR+V 疫苗 疫苗接种后 0 ~ 42 d, 很少有儿童出现惊厥, 没有发生接种后 7 ~ 10 d 的高峰发病 缩略语 ACIP = Advisory Committee on Immunization Practices CDC = Centers for Disease Control and Prevention CI = confidence Interval ICD-9 = The International Classification of Diseases, 9th Revision KP = Kaiser Permanente MMR = measles-mumps-rubella vaccine 366 KLEIN et al

2 在 MMRV 疫苗接种后 7 ~ 10 d, 有 1 名儿童出现发热性惊厥, 接种 MMR+V 疫苗的患儿中无人出现发热性惊厥 接种 MMRV 疫苗后患儿发生发热性惊厥的风险是 1 / 剂 (95% 可信区间, 1 / , 1 / ), 接种 MMR+V 疫苗发生发热性惊厥的风险是 0 / (1 / ) 结论本研究表明, 接种 MMRV 或 MMR+V 这 2 种不同疫苗与 4 ~ 6 岁儿童发热性惊厥风险增加无关联 以 95% 的可信区间推算, 接种 MMRV 者发生发热性惊厥的风险低于 1 / , 而接种 MMR+V 疫苗后发生发热性惊厥的风险不高于 1 / MMRV = measles-mumps-rubellavaricella vaccine RCA = rapid cycle analysis RR = relative risk V = varicella vaccine VSD = Vaccine Safety Datalink Address correspondence to Nicola P. Klein, Kaiser Permanente Vaccine Study Center, 1 Kaiser Plaza, 16th Floor, Oakland, CA Nicola.Klein@kp.org 2005 年, 美国食品和药物管理局审核批准了麻疹 腮腺炎 风疹 水痘四联疫苗 (MMRV), 2006 年免疫规范顾问委员会 (ACIP) 推荐接种该疫苗, 并建议两次接种时间分别是 1 ~ 2 岁 4 ~ 6 岁时 当时 ACIP 的陈述是 MMVR 优先于分开接种麻疹 腮腺炎 风疹疫苗 (MMR) 和水痘疫苗 (V) 的方案 1 剂可以在 1 ~ 2 岁时接种, 但对没有强烈偏好 接种 MMRV 疫苗的家庭应接种 MMR+V 疫苗 [8] 尚无 4 ~ 6 岁时接种第 2 剂 MMR 疫苗与发热性惊厥增加有关联的报道 [9] 对 4 ~ 6 岁儿童接种 MMRV 或 MMR+V 疫苗后, 发热性惊厥发生的风险是否增加, 尚无相关研究 本研究的目的是 评估 4 ~ 6 岁儿童接种 MMRV 和 MMR+V 疫苗与 在 MMRV 疫苗获得许可证及 ACIP 推荐其使用后, 美国疾病预防控制中心 (CDC) 通过快速循 发生发热性惊厥的风险, 而 4 ~ 6 岁儿童发生发热性惊厥的风险远低于 12 ~ 23 月龄的学步儿童 环分析系统 (RCA) 中疫苗安全数据链接 (VSD) 的诊断编码数据, 对预先设定的 MMRV 疫苗安全性 [1 ~ 进行接近实时的监测 3] 当时, VSD 是由若干受控制的照管组织组成, 每年有约 900 万成员 研究人群 方 法 2008 年, MMRV 的 RCA 通过安全监测发现, 接种 MMRV 疫苗后的人群中惊厥的发病率增加 [4] 随后的研究证明了发热性惊厥的发病高峰年龄是 12 ~ 23 月龄的学步儿童 [5], 接种含麻疹疫苗的预防接种与发热及发热性惊厥的发病风险增加有关, 且在 1 岁儿童, 接种 MMRV 疫苗后 7 ~ 10 d 发生发热和发热性惊厥的概率是分开接种 MMR+V 疫 [6, 苗的约 2 倍 7] ; 每 剂 MMRV 疫苗接种会加添 1 名发热性惊厥病例 [6] 如此促使 CDC 在 2010 年建议 : 虽然 MMRV 和 MMR+V 这 2 种疫苗的第 本研究为一项队列研究, 对象是 2000 年 1 月 2008 年 10 月参加 7 个 VSD 点成员中接种过下列麻疹疫苗的 48 ~ 83 月龄的儿童 : MMRV (Merck & Co) 和在同一天接种 MMR (Merck & Co, Inc, West Point, PA) + Va (Merck & Co) 与只接种 MMR 或只接种 V 按照国际疾病分类第 9 修订版 (ICD-9) 的编码将接种含麻疹或水痘的疫苗后 42 d 内发生去急诊部或医院就诊的惊厥事件, 代码为 345* ( 癫 ) 或 780.3* ( 惊厥 ) 定义为第一事件 我们按照之前所描述的 ICD-9 代码 ( 发热和其 PEDIATRICS 中文版 2012 年 11 月第 7 卷第 6 期 367

3 他生理性体温调节障碍 ) [6], 鉴认了接种疫苗后门 诊就诊的发热事件 因为惊厥在此年龄段较少见, 的电子医疗记录, 以评估该惊厥是否是发热性惊 厥 我们将经医师诊断的发热性惊厥作为一个病案 本研究包含了 年所有年份的惊厥事件 但是我们对因发热去门诊就诊的儿童限制为 年的患儿, 以减少随着时间推移对研究产生的影响 因为不同时间门诊编码可能有所变化, 也由于那些年份是能得到 MMRV 和 MMR+V 疫苗的年份 为了与以前的研究一致, 对于惊厥和发热, 本研究只对发生在前一次发热和惊厥事件后间 隔时间 > 42 d 的接种疫苗后事件纳入分析中 [6, 10] 参与 VSD 的组织有华盛顿的团体健康合作协会 科罗拉多州的凯萨医疗机构 俄勒冈州的凯萨医疗机构 马萨诸塞州的哈佛先锋医学协会和哈佛朝圣保健 明尼苏达州的卫生保健伙伴 加利福尼亚州北部的凯萨医疗机构和威斯康星州的菲尔德诊所 本研究得到所有参与点的学术审核委员会的批准 统计学方法 本研究主要评估麻疹复合疫苗接种后 7 ~ 10 d 发生发热性惊厥的风险, 并与之前关于 12 ~ 23 月龄的研究结果进行比较 [6] ; 我们也评估惊厥 ( 经 电子学鉴认 ) 的发生率及接种疫苗 0 ~ 42 d 因发 热去门诊的就诊数 我们对接种 MMRV 疫苗 7 ~ 10 d 后, 发生证实的每 剂疫苗接种后的发 热性惊厥数进行评估, 并采用 Poisson 95% 可信区 间计算发热性惊厥发生率的可信区间 我们采用 Poisson 回归对接种疫苗后的发热率进行比较, 并 对疫苗接种情况 VSD 地点 年龄 年份 发 病季节进行校正 [6] 本研究有 80% 的统计效能判断 MMRV 及 MMR+V 疫苗接种后 7 ~ 10 d 发生惊厥的相对危险 病历回顾由于之前关于 12 ~ 23 月龄儿童的研究发现, MMR 或 MMRV 疫苗接种后 7 ~ 10 d 发热性惊厥的发生率增加 [6], 所以研究针对发生在疫苗接种后 7 ~ 10 d 的发热性惊厥 因此我们回顾了接种 MMRV 或 MMR+V 疫苗后 7 ~ 10 d 发生惊厥患儿 度 (RR) 是 8.5 ( 双侧检验, a = 0.05) 由于该年龄段发热惊厥的发生率极低, 为了能有足够的统计学效能检测 RR 为 2, 研究需要远为更大的样本数 ( 即每组有 120 万剂次 ), 同时, 该低的背景发生率提示, 我们检测接种含麻疹疫苗后发生发热性惊厥的绝对危险度会有很好的统计效能 就本研究 发热性惊厥人次 / 剂 2 1 MMRV MMR+ 水痘疫苗仅 MMR 仅水痘疫苗 接种疫苗后的天数 图 年 VSD 研究人群 4 ~ 6 岁儿童接种疫苗后发生发热性惊厥的情况 368 KLEIN et al

4 表 年 4 ~ 6 岁接种含麻疹疫苗后所有发生惊厥的儿童数 MMRV, N = 剂 MMR+ 水痘疫苗, N = 剂 MMR, N = 剂水痘疫苗, N = 剂疫苗接种率 / 剂率 / PY 率 / 剂率 / PY 率 / 剂率 / PY 率 / 剂率 / PY 后的天数 ( 事件数 ) (95% CI) ( 事件数 ) (95% CI) ( 事件数 ) (95% CI) ( 事件数 ) (95% CI) 7 ~ (4) 42.1 (11.5 ~ 107.8) 0 (0) 0 (0 ~ 49.9) 0.2 (9) 17.1 (7.8 ~ 32.5) 0 (0) 0 (0 ~ 41.6) 0 ~ (19) 18.8 (11.3 ~ 29.4) 1.5 (10) 12.7 (6.1 ~ 23.4) 2.1 (99) 17.8 (14.4 ~ 21.6) 0.7 (6) 6.4 (2.3 ~ 13.9) 人群而言, 若实际该年龄段发生发热性惊厥的背底 名儿童 概率真的低至 1 / 人年, 则我们有 80% 的统 计效能来排除 MMRV 疫苗接种后出现发热惊厥的绝 对危险度 1 / 本研究所有的分析均采用 SAS 9.1 软件 (SAS Institute, Cary, NC) 总体上, 根据 ICD-9 的编码, 电子数据显示 接种麻疹复合疫苗引起惊厥的病例十分少见 ( 表 1), 在接种后的 7 ~ 10 d 或者 0 ~ 42 d 均未出现惊厥 结 果 发病高峰 ( 图 1) 根据电子数据的代码, 尽管接 种 MMRV 疫苗 7 ~ 10 d 后惊厥发病率更高, 但 MMRV MMR+V 或仅接种 MMR7 之间惊厥发病 研究人群包括 : 2006 年 1 月 2008 年 10 月 率差异无统计学意义 ( 表 1) 期间接种 MMRV 疫苗的 4 ~ 6 岁儿童共 名 ; 2000 年 1 月 2008 年 10 月接种 MMR+V 疫苗的 名儿童, 2000 年 1 月 2008 年 10 月仅接种 MMR 疫苗的 名儿童以及仅接种 V 疫苗的 图 2 显示了因发热去门诊就诊的情况 接种 MMRV MMR 或仅接种 V 疫苗 7 ~ 10 d 后未出现发热高峰 尽管接种 MMR+V 疫苗 MMR 疫 因发热去门诊就诊数 / 剂 MMRV MMR+ 水痘疫苗仅 MMR 仅水痘疫苗 接种疫苗后的天数 图 年 VSD 研究人群 4 ~ 6 岁儿童接种疫苗后因发热去门诊就诊的情况 PEDIATRICS 中文版 2012 年 11 月第 7 卷第 6 期 369

5 表 年 4 ~ 6 岁接种含麻疹疫苗后门诊发热患儿的临床数据 疫苗接种 后的天数 MMRV, N = 剂 MMR+ 水痘疫苗, N = 剂 MMR, N = 剂水痘疫苗, N = 剂 率 / 剂率 / 100 PY 率 / 剂率 / 100 PY 率 / 剂率 / 100 PY 率 / 剂率 / 100 PY ( 事件数 ) (95% CI) ( 事件数 ) (95% CI) ( 事件数 ) (95% CI) ( 事件数 ) (95% CI) 7 ~ 10 a 5.7 (49) 5.2 (3.9 ~ 6.8) 9.6 (38) 8.8 (6.2 ~ 12) 4.9 (29) 4.4 (3 ~ 6.4) 6.3 (36) 5.7 (4 ~ 7.9) 0 ~ 42 b 57.9 (501) 5 (4.5 ~ 5.4) 74.9 (296) 6.4 (5.7 ~ 7.2) 60 (357) 5.2 (4.6 ~ 5.7) 51.2 (294) 4.4 (3.9 ~ 4.9) a 7 ~ 10 d 成对的率 / PY 比较, 差异均无统计学意义 对疫苗接种 年龄 研究地点 年份以及流感季节进行校正后, 仅接种 MMR 与接 种 MMR+V 7 ~ 10 d 因发热就诊的率 / PY 相比,P = 0.09; b 0 ~ 42 d 因发热就诊数的比较, 差异均无统计学意义 苗后门诊发热病例有增加的趋势, 但并无具有统计学意义的发热就诊率更高 (P = 0.09, 表 2) 通过对电子数据的复阅发现, MMRV 接种后 7 ~ 10 d 发生的 4 名惊厥病例中, 有 2 名被诊断为无热性惊厥, 1 名因是否发热和惊厥急性发作不清楚而被认为似不可信 因而, 仅 1 名确诊为发热性惊厥, 接种 MMRV 7 ~ 10 d 后发生热性惊厥的绝对风险为 剂疫苗接种后 1 名发热性惊厥 [95% 可信区间 (CI), 1 / , 1 / ] 或为接种 剂 MMRV 后发生发热性惊厥者为 1.2 名 ( 表 3) 95% CI 的上限表明, 接种 MMRV 7 ~ 10 d 后, 发生发热性惊厥的风险不高于 1 / 剂 同样, 我们可以认为单独接种 MMR+V 7 ~ 10 d 后出现发热性惊厥的风险不高于 1 / 讨论 同样, 在接种 MMR+V 疫苗 7 ~ 10 d 后, 我们也能排除发热性惊厥的绝对风险高于 1 / 剂 由于在 0 ~ 42 d 和 7 ~ 10 d 惊厥发生是一个小概率事件 ( 最高为 12 ~ 23 月龄发生惊厥概率的约 1 / 10), 我们的分析在评价接种 MMR+V 与 MMRV 疫苗后发生惊厥的相对风险的统计效能是有限的 然而, 本研究结果在排除接种 MMRV 和 MMR+V 疫苗后发生重大的发热性惊厥的风险确实有足够的统计学效能 据我们所知, 这是首次评估 4 ~ 6 岁儿童在接种 MMRV 和 MMR+V 疫苗后发生发热性惊厥风险的研究 本研究的结果提供了令人信服的证据, 即在该年龄段接种 MMRV 或 MMR+V 疫苗似乎并不与发热性惊厥风险增加有关 数量有限的研究对 4 ~ 6 岁儿童仅接种 MMR 疫苗发生发热性惊厥的风险进行过评估, 但却没有对接种疫苗后 7 ~ 10 d 的风险进行专门评估 Davis 等 [9] 观察到 4 ~ 6 岁时接种第 2 剂 MMR 后 根据对 4 ~ 6 岁儿童 > 剂 MMRV 疫苗接种结果的分析表明, 在接种 MMRV 疫苗 6 wk 后, 并无发热性惊厥风险增加的证据 我们研究了接种 MMRV 和 MMR+V 疫苗 7 ~ 10 d 后发生发热性惊厥的绝对风险 结果表明, 在 4 ~ 6 岁的儿童中, 即使我们假设接种 MMRV 疫苗 7 ~ 10 d 后发生发热性惊厥的风险全部由疫苗接种所致, 我们能排除发热性惊厥的绝对风险 > 1 / 剂 表 年 4 ~ 6 岁接种疫苗后 7 ~ 10 d 确诊发热性惊厥的情况 接种疫苗 7 ~ 10 d 后确诊发热性惊厥的例数 疫苗类型 / 总剂数 (95% CI) / 剂 (95% CI) MMRV 1 / (1 / , 1.2 (0.03 ~ 6.4) 1 / ) MMR+ 水痘疫苗 0 / (0, 1 / ) 0 (0 ~ 5.5) 370 KLEIN et al

6 30 d 内的疫苗接种后惊厥发生率低于 10 ~ 12 岁时 接种第 2 剂 MMR 后 30 d 内发生疫苗接种后的惊厥 发生率 最近, 伊朗 Esteghamati 及其同事 接受第 2 剂 MMR 的 4 ~ 6 岁儿童的研究表明, 接种疫苗后 4 wk 内, 发热性惊厥的发生率为 17 / 名儿童 (95% CI: 5.5 ~ 39.8) 虽然由 于接种疫苗后存在风险区间 (risk interval) 的差异, 直接比较 2 项研究的结果较为困难, 但我们在接种 MMR 疫苗 42 d 后的电子数据中, 从 名儿 童中确认了 99 名发生了发热性惊厥 ( 相当于 20.7 / 剂 MMR), 我们对该电子数据进行分析 ( 表 1), 仅接种 MMR 后发生的发热性惊厥发生率与先 前的报道相似 发热性惊厥常发生于 6 月龄至 5 岁的儿童, 发病高峰年龄段约 18 月龄 [12] 由于 4 ~ 6 岁儿童中发热性惊厥发病率很低, 所以本研究得出接种 MMRV 或 MMR+V 疫苗后发热性惊厥的风险没有增加这一结果也不令人特别奇怪 一般而言, 4 ~ 6 岁儿童在接种麻疹疫苗后 7 ~ 10 d 和 0 ~ 42 d 因发热去医院的就诊率较低, 在该年龄段接种疫苗后因发热去门诊就诊的概率是 12 ~ 23 月龄儿童接种 MMRV 和 MMR+V 后的约 1 / 10 [6, 7] 在本研究中, 可能部分儿童在接种第 1 剂 MMRV 或 MMR+V 后没有反应, 而在 4 ~ 6 岁时接种第 2 剂后因发热而就诊 然而, 我们无法特定鉴认那些潜在的易患性个体 既往 MMRV 或 MMR+V 在得到许可证之前的研究结果并没有报道 4 ~ 6 岁儿童在接受 MMRV 或 MMR+V 第 2 剂 [10, 13 ~ 后的发热发生率存在差异 15] 同样, 之前在疫苗获许可证后的安全性研究也没有发现 4 ~ 6 岁 [5, 儿童接受第 2 剂 MMR 疫苗和发热发生率增加有关 9] 在我们的研究中, 接种 MMR+V 疫苗后 7 ~ 10 d [11] 对 因发热去门诊就诊的概率更高, 尽管这可能是巧合 ; 不同 VSD 研究点的编码和诊断实践存在变异, MMR+V 与仅接种 MMR 疫苗的儿童之间存在差异, 不同 VSD 点选择性使用一种疫苗或另一种不同的疫苗 VSD 以及其他未测到的混同变量 结论 我们没有发现 4 ~ 6 岁儿童接种 MMRV 或 MMR+V 疫苗后的 6 wk 内发热性惊厥的发生率有所增加 充其量, 即使这 2 种疫苗接种后 7 ~ 10 d 所有发热性惊厥均由接种这些疫苗所致, 每接种 剂 MMRV 或 剂 MMR+V 后, 也各仅发生 1 例发热性惊厥 ( 王媛媛译刘钢校 ) 参考文献 1 Belongia EA, et al. Pediatr Infect Dis J 2010;29:1 5 2 Lieu TA, et al. Med Care 2007;45(10 Suppl 2):S89 S95 3 Yih WK, et al. Vaccine 2009;27(32): Centers for Disease Control and Prevention (CDC); Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2008;57(10): LeBaron CW, et al. Pediatrics 2006;118(4): Klein NP, et al. Pediatrics 2010;126(1). Available at: www. pediatrics.org/cgi/content/full/126/1/e1 7 Jacobsen SJ, et al. Vaccine 2009;27(34): Marin M, et al. MMWR Recomm Rep 2010;59(rr-3): Davis RL, et al. Pediatrics 1997;100(5): Gillet Y, et al. Vaccine 2009;27(3): Esteghamati A, et al. Arch Iran Med 2011;14(2): Reid AY, et al. Can J Neurol Sci 2009;36(6): Reisinger KS, et al. Pediatrics 2006;117(2): Vesikari T, et al. Pediatr Infect Dis J 2007;26(2): Halperin SA, et al. Vaccine 2009;27(20): 英文原件请参阅 PEDIATRICS 2012;129(5): PEDIATRICS 中文版 2012 年 11 月第 7 卷第 6 期 371

91%; CI: 75 ~ 96) 使 用 IIS 中 选 取 的 对 照, 得 到 的 VE 估 计 值 与 轮 状 病 毒 阴 性 对 照 的 VE 值 相 似 结 论 RV1 和 RV5 对 于 重 症 轮 状 病 毒 感 染 的 预 防 均 高 度 有 效 RV1 对 出 生 后 2 y 内

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近? ---- 西 南 海 盆 与 中 央 海 盆 的 比 较 : 扩 张 速 率 与 方 向, 地 壳 厚 度 与 基 底 玄 武 岩 的 地 球 化 学 成 分, 上 地 幔 地 震 波 速 结 构, 地 热 场, 沉 积 充 填, 基 底 与 海 山 地 貌, 深 部 结 构, 都 有 哪 些 南 海 八 大 科 学 问 题 的 进 展 南 海 深 部 计 划 研 究 边 缘 海 生 命 史, 从 深 海 盆 地 怎 样 形 成 和 深 部 过 程 怎 样 运 行 两 个 角 度, 围 绕 八 大 科 学 问 题 开 展 深 部 计 划 要 求 对 前 五 个 有 较 多 研 究 基 础 的 问 题 得 出 明 确 的 答 案, 后 三 个 比 较 新 的 问 题 取 得 突 破 性 的

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