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1 张会来 天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤科主任 肿瘤学博士 硕士研究生导师主要研究方向 : 恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗 主要协会 / 学会任职 : 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤委员会委员中国抗癌协会临床化疗专业委员会青年委员 天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员 2006 年获肿瘤学博士学位,2008 年受瑞士政府合作发展基金资助, 赴南瑞士肿瘤研究所 (IOSI) 进修学习, 主要从事恶性淋巴瘤的基础及临床研究 2012 年 5 月赴美国佛罗里达州 Moffitt 肿瘤中心参加国际临床试验培训 (IVSP) 项目学习 曾于 2003 年和 2006 年获天津市科技进步二等奖及三等奖各一项 参与多项国家自然科学基金课题及省部级科研项目, 发表 SCI 中华及国家级核心期刊论著四十余篇 从事肿瘤内科临床工作 19 年, 具有丰富的临床经验, 擅长肿瘤内科的治疗, 专注于恶性淋巴瘤的诊断和综合治疗的研究

2 双打击 大 B 细胞淋巴瘤的 研究进展与共识 天津医科大学肿瘤医院淋巴肿瘤科 张会来

3 内 容 1. What is a Double Hit lymphoma? 2. How are they detected? 3. What are their implications? 4. How should these lymphomas be categorized now and future? 5. What is the role of IHC and the implications of double expressor (Myc&Bcl-2)Large B-cell Lymphoma? 6. What is the best regimen for lymphoma with DH?

4 Clinical features Morphology Lymphoma Entity Immunophenotype Genetics

5 351 pages ~37 categories of lymphoid neoplasms 439 pages ~71 categories of lymphoid neoplasms WHO 3rd Edition, 2001 WHO 4th Edition, 2008

6 DLBCL: 2016 WHO Classification Diffuse large B-cell lymphoma, NOS (GCB, ABC, others) Diffuse large B-cell lymphoma subtypes - T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma - Primary DLBCL of the CNS - Primary cutaneous DLBCL, leg type - EBV-positive DLBCL - Primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma - Intravascular large B-cell lymphoma - DLBCL associated with chronic inflammation - Lymphomatoid granulomatosis - ALK-positive large B-cell lymphoma - Plasmablastic lymphoma - Multicentric Castleman disease - Primary effusion lymphoma Borderline cases - B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between DLBCL and BL (modified definition) - B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between DLBCL and classical HL

7 2016 年 DLBCL 的研究热点 GCB 与 Non-GCB Double-hit, DHL 与 Double-expressing, DEL Cell-free DNA 亚克隆分析 全基因组测序 VR-CHOP BV+RCHOP CAR-T

8 Known characteristics for refractoriness Clinical features: Sites of disease (CNS), IPI Immunophenotypic characteristic GCB/Non-GCB, Ki-67? Double Hit Originally: MYC + bcl-2 rearrangements Now / MYC rearrangement + bcl2 hyper expression?myc rearrangement, bcl6 hyperexpression, bcl2 hyperexpress Gene expression signatures GCB/ABC, Microenvironment : Stromal signatures Treatment responses Interim PET responses

9

10 1.What is a Double Hit lymphoma? 1. 具有 MYC,BCL-2 和 / 或 BCL-6( 少见 ) 基因重排的大 B 细胞 淋巴瘤称为 DHL 或 THL 2. 绝大多数被分类到 DLBCL-NOS 或介于 DLBCL 和伯基特淋巴 瘤之间无法分类的 B 细胞淋巴瘤 (BCLU) 3. 2%~12% DLBCL( 大多数 6%) 和 32%~78%BCLU 为 DHL 4. 形态学上无特点, 细胞中等大小 5. DHL 的发病率随着年龄的增加而增加 JC0 2011;29:18315

11 双重打击 DLBCL(DHL) 具有 c-myc 和 BCL2 和 / 或 BCL6 重排的 DLBCL 占新诊断 DLBCL 的 5%-10% 标准 R-CHOP 治疗预后不满意 (Johnson et al. Blood 2009;Green et al. JCO 2012; Petrich et al. Blood 2014) MYC,BCL2,BCL6 的双色断裂点检测探针的 FISH 图 图形来自 V.Bedell,63 倍 Bioview 成像系统

12 al.blood,2011;117:2319 Double-Hit 淋巴瘤的临床特征 1. 中位年龄 岁, 儿童及青少年罕见, 男性多见 2. 通常具有 LDH 水平高, 分期晚的特点 3. 发展迅速, 中位 Ki-67 指数较高 4. 容易有结外侵犯, 特别是骨髓和 CNS 5. IPI 评分通常为高中危和高危 6. 预后极差, 中位生存时间 年 7. 目前缺乏有效的治疗方案 Aukema SM et

13 2. How are they detected? 仍然需要新鲜组织 使用 MYC, BCL2, BCL6 的分离探针进行 FISH 检测 有时仍需要敏感性较低的 IGH/MYC 双色双融合探针进行检测, 因为 MYC 的分离探针可能会错过 10% 的基因重排 Mod Pathol 2014;27:958

14 2. How are they detected? 大部分为 GCB 亚型而不是 non-gcb/abc 亚型 (64-100%, most studies >80%). BCL6 DHL 与 BCL2 DHL 的免疫表型的区别 ( CD10+ & BCL2+, IRF4/MUM1+, more non-gc). Li 分析了 52 例 DHL 患者, 结果显示 ki-67 的表达范围为 40~99%, 近期一项来自新加坡的研究证明, 使用 ki-67 来预测 DHL 的敏感度和特异度无法达到双赢 Li S, Mod Pathol, 2012, 25:

15 3.What are their implications?

16 Lenz and Staudt,NEJM,2010

17 Double-Hit 预后指导意义 193 例 DLBCL 接受 RCHOP 方案治疗, 其中 MYC 基因移位 21(11%),BCL-2 基因易位位 47 例 (25%),Double-Hit 为 11 例 (6%) Green TM et al, JCO 2012;30;3460

18 少部分 DHL 预后良好 DHL 预后积分 : 白细胞增多 >10X109/L Ann Arbor III-IV 期 LDH >3x ULN, 中枢侵犯 7% 可能存在其它机制缓和 DHL 恶性程度!!! Blood, :

19 BCL2 & BCL6 DHL 不同? BCL6 DHL 至少与 BCL2 DHL 一样预后差!! 1. BCL6 DHL more aggressive than BCL2 DHL (Haematologica 2014;99:726) 2. THL with BCL6 worse than just BCL2 DHL (Haemalologica 2009;94:935). 3. No differences between BCL2 & BCL6 DHL (Blood 2014;124:2354; Br J Haematol 2014; DOI /bjh ). 4. One study where 4 patients with BCL6 DHL did well! (Mod Pathol 2014;27:958)

20 worse prognosis only if MYC partner is IG (IGH, κ or λ) (Eur J Haem 2013, 92:42-48) Eur J Haem 2013,92:42-48

21 4.How should these lymphomas be categorized now and future?

22

23 Suggested expansion of the DH group Redefine double hit Iymphomas to include cases with BCL2 & MYC translocations AND cases with extra copies (said to do equally poorly).(mod Pathol 25:145,2012; Br J Heamatol 2014,DOI /bjh.12982;Mod Pathol doi: /modpolllol ) Double hit lymphoma: the MD Anderson Cancer Center clinical experience DLBCL with MYC amplifications (>4 copies) did poorly but not those with MYC amplifications (3-4 copies). (Haematologica 2013;98:1554)

24 关于 MYC/BCL2 CNA 的认识 MYC or BCL2 copy number aberration(cna) is a strong predictor of outcome in patients with DLBCL. By multivariate analysis, MYC CNA, BCL2 CNA and double CNA were the independent worse prognostic factors. Oncotarget Jul 30;6(21):

25 Patients with both MYC and BCL2 CNA had similar outcomes to DHL or DEL Oncotarget Jul 30;6(21):

26 New WHO Classification(2016) 高级别 B 细胞淋巴瘤, 非特殊型, 取代了 2008 年 WHO 分类中 B 细胞淋巴瘤, 特征介于 DLBCL 和 Burkitt 之间不能分类型 包括 : 所有双重打击的 B 细胞淋巴瘤, 即伴有 BCL2( 和或 BCL6) 及 MYC 重排的高级别 B 细胞淋巴瘤 形态学介于弥漫大 B 细胞淋巴瘤和 Burkitt 淋巴瘤之间的病例

27 小结 1. 所有 DLBCL 患者都应该采用免疫组化检测 MYC 和 BCL2 的表达. 2. 尽管如何筛选免疫组化 MYC 阳性表达的患者, 并进一步进行 FISH 检测基因重排的 cut-off 值有争议, 但目前公认的标准是 MYC-IHC 40%. 3. 如果患者发现有 MYC 基因的重排, 都应该进一步采用 FISH 检测 BCL2 和 BCL6 基因的重排. 4. 诊断为 BCLU, 免疫母细胞性 DLBCL 和发生转化的惰性淋巴瘤都应该进行 FISH 检测, 以确定是否存在 MYC 基因的重排

28 5.What is the role of IHC and the implications of double expression (Myc&Bcl-2)Large B-cell Lymphoma?

29 如何发现 double hit lymphoma? FISH 太贵, 不宜常规应用

30

31 MYC/BCL2 双表达 DLBCL(DEL) 经免疫组化检测, 伴有 c-myc 和 BCL2 蛋白共表达的 DLBCL 占新诊断 DLBCL 的 21%-34%,non-GCB 亚型中 30-40% 为 DEL R-CHOP 治疗后结局不良, 且独立于其它因素 ( Johnson et al. JCO 2012; Green et al. JCO 2012 ) 图形来自 S.Rodig,1000 倍成像

32 MYC/BCL2 共表达 Valera A et al. Haematologica. 2013;98(10):1554

33 MYC/BCL2 共表达 David W. Scott et al. JCO 2015;33:

34 多因素分析 Hu S et al. Blood, 2013;121(20):4021

35 GCB Non-GCB DHS: 免疫组化 double hit score DHS 0/1: c-myc<40%; bcl-2<70%; DHS 2: c-myc 40%; bcl-2 70% Low IPI High IPI Low IPI High IPI

36 共表达的基因谱分型 Hu S et al. Blood, 2013;121(20):4021

37 Frequency of BCL2 and MYC expression in COO subtypes of DLBCL. Hu S et al. Blood, 2013;121(20):4021

38 双重表达 (MYC/BCL2) 和双重打击弥漫大 B 细胞淋巴瘤经自体干细胞移植后生存较差 Double Expressing(MYC/BCL2)and Double Hit Diffuse Large B-cell Lymphoma Have Inferior Survival After Autologous Stem Cell Transplantation Alex F. Herrera 2015 ASH oral abstract 522

39 患者基线特征 总计 201(100%) DFCI/BWH COH 116(58%) 85(42%) 年龄 ( 中位, 范围 ), 岁 60(30-77) 男性 120(60%) DLBCL 转化型惰性 B-NHL 148(74%) 53(26%) 既往治疗线数 ( 中位值, 范围 ) 2(2-5) 既往利妥昔单抗暴露情况 198(99%) 原发难治 / 早期复发复发 >6 个月 107(53%) 94(47%)

40 患者基线特征 ASCT 时的疾病状态 CR PR SD/PD 预处理方案 CBV BEAM R/Z-BEAM 其它 生存者的中位随访时间 ( 中位值, 范围 ), 月 120(60%) 73(36%) 6(3%) 133(66%) 32(16%) 20(10%) 16(8%) 54(2-155)

41 免疫组化结果 Myc 可评估 186(93%) 中位值 ( 范围 ) 30% (0-100%) Bcl2 可评估 188(94%) 中位值 ( 范围 ) 90% (0-100%) Myc 和 Bcl2 结果 %/ 50%(DEL) 74(40%) 50%/ 50% 64(35%) 40%/ 70% 67(36%) 50%/ 70% 58(31%)

42 FISH 结果分析 FISH Myc 可评估 164(82%) 无重排 137/164(84%) Myc- 重排 27/164(16%) 仅 Myc 7(4%) 双重打击 (DHL) 20/164(12%) Myc/Bcl2 9(5%) Myc/Bcl6 6(4%) Myc/Bcl2/Bcl6 5(3%)

43 FISH 检测的 DHL 具有较差的无进展生存 无进展生存率 (%) 4y PFS DHL 25%,(95CI 8-48%) Non-DHL 48%,(95CI 39-56%) 非 DHL,n=144 DHL,n=20 p=0.007 自移植起的月数

44 FISH 检测的 DHL 具有较差的总生存 非 DHL,n=144 总生存率 (%) 4y PFS DHL 34%,(95CI 13-57%) Non-DHL 63%,(95CI 53-71%) DHL,n=20 p=0.003 自移植起的月数

45 DEL(IHC-MYC+/BCL2+) 具有更差的无进展生存 无进展生存率 (%) p= y.PFS DEL 37%,(95CI 26-48%) Non-DEL 52%,(95CI 42-61%) 非 DEL,n=111 DEL,n=74 自移植起的月数

46 DEL(IHC-MYC+/BCL2+) 具有更差的总生存 非 DEL,n=111 总生存率 (%) p= y OS DEL 52%,(95CI 39-63%) Non-DEL 69%,(95CI 59-77%) DEL,n=74 自移植起的月数

47 MYC/BCL2 共表达患者预后最差 MYC+/BCL2-,n=17 无进展生存率 (%) MYC-/BCL2-,n=36 MYC-/BCL2-,n=36,n=75 DEL,n=74 p=0.004 自移植起的月数

48 多变量分析 (n=160) 变量 OS PFS HR P HR P 两者均无 参考值 参考值 DEL(IHC) DHL(FISH) 疾病状态 CR 参考值 参考值 PR SD/PD(n=6) * 未观察到中心效应

49 研究结论 ASCT 人群中 DEL 和 DHL 的流行率与初始诊断人群中类似 DEL 和 DHL 与 ASCT 后结局较差相关 较差的 PFS 和 OS 且与其它因素无关 ( 包括缓解状态 ) 单独 Myc( 重排 ) 貌似不影响结局 该目标人群的研究策略为降低复发 ASCT 仍为复发难治 DEL 和 DHL 患者的一种治疗方法

50 Phenotypic double-hit DLBCL Study N BCL2 cutof f Green 2012 Johnso n 2012 Hu 2013 Perry 2014 Scott 2015 MYC cutof f DE that are GCB (%) DE that are ABC/non-GCB (%) DH that are GCB (%) 目前存在问题 : MYC 和 BCL2 免疫组化最佳判断阈值? DH that are ABC (%) % 40% 37% 67% 91% 9% % 40% 24% 76% 64% 36% % 40% 34% 66% NA NA % 50% 64% 36% NA NA % 40% 39% 61% 100% 0% 50

51 What about the role of MYC immunohistochemistry? Conclusion:Finding >70% MYC+ cells predicted a MYC-R with sensitivity of 100% & specificity of 93% -- so looks like an excellent. screen.

52 What should you do? Our options include screening based on one or more findings that are more likely found: Ki-67 around 80% MYC staining BCL2 positivity GC phenotype - Eur J Haematol, 2012, 89:63

53 关于 DE 的共识 Recent review of prognostic factors in DLBCL from Mayo Clinic (Ann Oncol 2014,25:2124) suggested that: "At present, IHC for detecting overexpression of MYC or BCL2 is not known whether a positive result necessitates a change in front-line therapy.

54 From 13ICML

55 6.What is the best regimen for lymphoma with DH?

56 BCL Doubleexpresser MYC BCL2 Double-hit MYC 最佳一线治疗? 移植? 中枢预防? 除了 R-CHOP 之外, 我们还 有什么?

57 Outcome of Double-hit Lymphoma Authors DHL (N) Treatment Johnson et al. 54 CHOP +/- R; (63%); HD chemo; Other Li et al. 52 R-CHOP or R-Hyper- CVAD Oki et al. 129 CHOP +/- R; Hyper- CVAD; DA-EPOCH-R; other Petrich et al. 311 R-CHOP; DA- EPOCH-R; R-Hyper- CVAD; CODOX- M/IVAC Outcome Median OS 1.4y and 1y in R- CHOP and CHOP Median OS 18.6 MOS. No improved survival with more intense therapy or SCT 2y EFS 33%. Better outcome with DA-EPOCH-R. No benefit of SCT 2 y DFS 40%. Better CR with DA- EPOCH-R vs R-CHOP / other intensive regimens. No benefit of SCT Dunleavy et al. 16 DA-EPOCH-R 15CR; 2y PFS and OS 91% SCT Scott, Gascoyne et al. ASH Abstract 1624

58 DA-EPOCH-R : a better EFS R-CHOP: 57 (44%) R-EPOCH: 28 (22%) R-HCVAD/MA: 34 (26 %) Other 10 (7%) Median age R-CHOP: 62 y DA-EPOCH-R: 65 y RHCVAD/MA: 55 y Oki et al. Br J Haemotol, 2014

59 Oki et al. Br J Haemotol, 2014 DA-EPOCH-R : a better OS R-CHOP: 57 (44%) R-EPOCH: 28 (22%) R-HCVAD/MA: 34 (26 %) Other 10 (7%) P=0.057

60 Oki et al. Br J Haemotol, 2014 DHL 易 CNS 侵犯 13% Bone marrow involvement ECOG PS 2 IT prophyiaxis CNS recurrence from 15% to 5% 3years (p=0.017)

61 一线完全缓解, SCT 未提高 EFS/OS P= P= Oki et al. Br J Haemotol, 2014

62 Higher CR rate with DA-EPOCH-R R-CHOP: 33% R-Hyper CVAD: 21% DA-EPOCH-R: 21% R-CODOX-M/IVAC: 15 % Other: 10% Petrich, Gandhi et al. Blood

63 PFS : 强化方案好于 R-CHOP 但强化方案之间无差别 Petrich, Gandhi et al. Blood 2014

64 OS 在 R-CHOP 与强化方案组之间无差别 Petrich, Gandhi et al. Blood 2014

65 一线 CR 后移植,OS 无获益中枢预防 45m VS 无预防 14m(p=0.06) Petrich, Gandhi et al. Blood 2014

66 上述回顾性研究 Double-hit lymphoma 与 RCHOP 方案相比,R-EPOCH/HyperCVAD 提高了 PFS, 甚至有提高 OS 的趋势 大多数病人 >60 岁, 中位年龄 岁更适合方案 R-EPOCH Myc/BCL-2 或 Myc/BCL-6 无差别 一线 CR 后行 ASCT 提高了 PFS, 但对 OS 无益 数据显示 3 年内 CNS 侵犯为 13%, 中枢预防降低侵犯几率 需要更多的前瞻性研究

67 Double Hit Lymphomas MD Anderson Clinical Advisory Committee Definition MYC+ BCL2 and/or BCL6 rearrangement Morphology: DLBCL or BCL-U Will be recognized as Either a separate entity, subdivided by morphology A separate category within DLBCL or BCL-U Criteria for doing MYC FISH on DLBCL All pts, DA-EPOCH-R, consolidative transplant unclear Double Myc and BCL2 positive DLBCL If ABC, consider NF-kB inhibitor Young, 2015

68 DHL in China Comprehensive cancer centers Chemotherapy regimens in clinical practice SCT CAMSCH (BJ) R-CHOEP, R-EPOCH ± BJCH (BJ) EPOCH/DICE/HD-MTX±R, q2w 6 - FDUCH (SH) R-DA-EPOCH - SYSUCC (GZ) R-DA-EPOCH+HD-MTX ± TMUCIH (TJ) JSGH (NJ) R-DA-EPOCH (FISH), R-CHOP+bortezomib/everolimus (IHC) New agents clinical trial BM(-): R-EPOCH+ASCT BM(+): R-HCVAD+Allo-SCT SCUHXH (CD) R-EPOCH - GDGH (GZ) R-EPOCH (CHOP)+thalidomide HyperCVAD-A/B+R -

69 新药 Class BCL-2 inhibitors MYC inhibitors PI3 kinase inhibitors BET domain proteins inhibitors BCL-6 inhibitors Aurora kinase inhibitors Immune checkpoint inhibitors

70 Novel approaches for MYC+/Bcl-2+ DLBCL in 2015ASH Concurrent inhibition of myc (JQ1) and bcl-2 (venetoclax) potentially effective in vitro. Cinar et al, Leuk Res 39: CUDC-907: dual inhibitor of HDAC and PI3K High response rate in double protein DLBCL Younes et al, ASH 2015, abstract 257 SEL24-B489 Pan-PIM kinase inhibitor Downregulation of MYC protein demonstrated Jablonska et al, ASH 2015, abstract 706

71 Novel therapeutic considerations Agent ABT-199 BET Bromodomain inhibitors (e.g. JQ1; I-BET 151;OTXQ15) CAR-T cells Comment Platelet-sparing BCL2 inhibitor (BH; -mimetic) Down-regulation of MYC-associated transcription: decreased cell proliferation and inhibition of MYC-driven neoplasms Autologous T-cell mediated killing of CD19-positive lymphoid neoplasms Aurora kinase inhibitors (e.g. alisertib) Aurora kinase is required for tumor maintenance of MYC-driven lymphoma mtor inhibition mtor plays an important role in tumor maintenance by MYC in B- lymphs (MLN9708) lxazomib (2 generation proteasome inhibitor) Preclinical model: degraded MYC and can induce lymphoma cell death at nanomolar concentrations PI3K inhibition High GCB-DLBCL cases: loss of PTEN activation of PI3K/AKT pathway MYC upregulation Inhibition of human mitochondrial peptide deformylase SIRT4 protein (inhib glutamine metabolism) PD1/PDL1 inhibition IMIDs Selinexor Causes apoptosis in c-myc-overexpressing heme neoplasm: depolarizing the mitochondrial membrane+causing unfolded prot response Suppresses tumor formation in MYC-induced B-cell lymphoma models Immune checkpoint inhibition Target microenvirnment +other Selective inhibitor of nuclear export (SINE)

72 Ongoing Clinical Trials Recruiting DHL Patients Clinical Trials. gov Identifier NCT NCT NCT NCT NCT NCT NCT NCT NCT NCT Treatment DA-EPOCH Lenalidomide + DA-EPOCH-R Ibrutinib Non-myeloablative allogeneic SCT PNT2258 (ProNai Therapeutics); 1 st -in-class BCL Alisertib plus Romidepsin Ibritumomab Tiuxetan + low-intensity chemo (BR and Fludara) SCT Lenalidomide plus R DCR-MYC (Dicerna Pharm);siRNA targeting MYC oncogene CPI-0610 (Constellation Pharm); novel BET bromodomain inhibitor

73 小 结 Double hit 双击淋巴瘤 (and singe-hit MYC-R DLBCL) 1. 5%DLBCL, 大多 GCB 来源 2. R-CHOP 化疗疗效差 3. DA-EPOCH-R 疗效提高, 考虑患者大多年龄 >60 岁, 此方 案更适合老年患者 4. CR 后造血干细胞移植无获益 5. 易中枢侵犯, 需要预防性治疗 6. 多因素分析, 白细胞增多 >10X10 9 /L,Ann Arbor III-IV 期, LDH >3x ULN, 中枢侵犯为 DH 淋巴瘤患者的独立预后不良 因素

74 小结 Double-expressor 双表达淋巴瘤 %DLBCL,ABC/non-GCB 亚型, 疗效好于 DH 淋巴瘤 2. R-CHOP 疗效差,R-EPOCH 疗效似乎与细胞起源有关,GCB 疗效佳 ; 如 ABC 起源,NF-KB 通路药物考虑 (BTK 抑制剂, 免疫调节剂等 ) 3. 易中枢侵犯, 鞘注预防

75 未来方向 double-hit 和 double-expresser 淋巴瘤 小分子靶向药物 BCL-2 抑制剂 PI3K 抑制剂 对 ABC DLBCL, NF-kB 通路抑制剂 未来趋势 : 免疫化疗与小分子新药的联合

76 For DLBCL(ASCO 2015)

77 弥漫大 B 细胞淋巴瘤治疗的新趋势 PM DLBCL DA-R-EPOCH double-hit double-expressor R-CHOP/DA-R-EPOCH ABT-199 BET 抑制剂 PI3K 抑制剂 PD-1 抑制剂 ABC R-ACVBP R-CHOP+lendomide R-CHOP+ibrutinib R-CHOP+bortezomib GCB R-CHOP/DA-R-EPOCH

78

79 欢迎参加第一届天津国际淋巴瘤高峰论坛 (TILS) ( ) 美国内布拉斯加大学医学中心天津医科大学肿瘤医院中美淋巴血液肿瘤诊治中心天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会

80 Thank you

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