492 国际病理科学与临床杂志, 2013, 33(6) Key words was 8.4 months and 5.9 months for the research group and control group, respectively (P<0.0

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溥酒蔡
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1 国际病理科学与临床杂志 Int J Pathol Clin Med 2013, 33(6) DOI: /j.issn 贝伐单抗联合紫杉醇加卡铂一线治疗 IIIB~IV 期非鳞非小细胞肺癌的临床观察孙瑜, 陈公琰, 王萌, 杨芳 ( 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院肿瘤内科, 哈尔滨 ) [ 摘要 ] 目的 : 观察贝伐单抗联合紫杉醇加卡铂一线治疗 IIIB~IV 期非鳞非小细胞肺癌的临床疗效及不良反应方法 : 回顾性分析哈尔滨医科大学附属肿瘤医院肿瘤内科 2011 年 5 月至 2012 年 5 月病理学确诊的 IIIB~IV 期非鳞非小细胞肺癌病例 31 例, 其中 12 例接受贝伐单抗联合紫杉醇加卡铂方案治疗 6 个周期, 并单药贝伐单抗进行维持治疗直至病情进展 ( 研究组 );19 例接受紫杉醇加卡铂方案治疗 6 个周期 ( 对照组 ), 观察其疗效及不良反应, 并进行随访结果 : 研究组和对照组的中位无进展生存期分别为 8.4 个月和 5.9 个月 (P<0.05), 中位生存期分别为 17.2 个月和 16.6 个月 (P>0.05); 研究组较对照组增加的不良反应主要是高血压结论 : 贝伐单抗联合紫杉醇加卡铂治疗非鳞非小细胞肺癌可延长患者的无进展生存期, 且耐受性较好, 具有很好的临床应用前景 [ 关键词 ] 贝伐单抗 ; 非鳞非小细胞肺癌 ; 紫杉醇 ; 卡铂 ; 不良反应 Observation of the first line treatment for patients with Stage IIIB-IV non-squamous non-small cell lung cancer by bevacizumab combined with paclitaxel and carboplatin SUN Yu, CHEN Gongyan, WANG Meng, YANG Fang (Department of Medical Oncology, Affiliated Tumor Hospital, Harbin University, Harbin , China) Abstract Objective: To observe clinical efficacy and safety of the first-line treatment for patients with Stage IIIB-IV non-squamous non-small cell lung cancer by bevacizumab combined with paclitaxel (PTX) and carboplatin. Methods: We retrospectively analyzed 31 patients with pathological diagnosis of Stage IIIB-IV non-squamous non-small cell lung cancer from May 2011 to May In the research group, 12 patients received bevacizumab together with PTX and carboplatin for 6 cycles, after that bevacizumab was given as maintenance treatment until progression of disease. In the control group, 19 patients received PTX and carboplatin for 6 cycles. Efficacy and safety were evaluated for both groups during treatment and follow-up. Results: Median progression-free survival 收稿日期 (Date of reception): 作者简介 (Biography): 孙瑜, 硕士研究生, 主要从事肺癌耐药机制研究及临床治疗药物的研究通信作者 (Corresponding author): 陈公琰, chengongyan@163.com

2 492 国际病理科学与临床杂志, 2013, 33(6) Key words was 8.4 months and 5.9 months for the research group and control group, respectively (P<0.05). Median survival was 17.2 months and 16.6 months for the research group and control group, respectively (P>0.05). Hypertension was the most frequent adverse reaction in the research group. Conclusion: Treatment of bevacizumab combined with PTX and carboplatin can extend the progression-free survival in patients with Stage IIIB-IV non-squamous non-small cell lung cancer, and is well tolerated by patients. The treatment may have good potential in clinical application in the future. bevacizumab; non-squamous non-small cell lung cancer; paclitaxel; carboplatin; adverse reactions 肺癌是肺部最常见的恶性肿瘤, 世界卫生组织的调查报告显示, 许多国家和地区肺癌的发病率占恶性肿瘤的首位, 男性多于女性, 肺腺癌是肺癌的一种, 属于非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC), 较容易发生于女性及不抽烟者晚期肺腺癌的治疗主要以化学治疗 ( 化疗 ) 为主, 以铂类为基础的两药化疗方案为标准的一线治疗方案贝伐单抗是一个重组的人源化 IgG 1 单克隆抗体, 可与血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor,vegf) 结合, 阻碍 VEGF 与其受体在内皮细胞表面相互作用 [1] 在美国国立综合癌症网络 (National Comprehensive Cancer Network,NCCN) 指南中推荐贝伐单抗 + 化疗治疗方案应用于 NSCLC 的一线治疗, 贝伐单抗不应单药使用, 但可作为化疗联合后的维持治疗本研究回顾性分析哈尔滨医科大学附属肿瘤医院肿瘤内科 2011 年 5 月至 2012 年 5 月, 病理学确诊的 IIIB~IV 期非鳞非小细胞肺癌病例 31 例, 分别应用贝伐单抗联合紫杉醇加卡铂和单纯紫杉醇加卡铂方案治疗患者, 旨在观察其临床疗效及不良反应 1 对象与方法 1.1 对象 31 例晚期非鳞非小细胞肺癌患者均经组织学和细胞学确诊, 并经全身骨显像 (emission computed tomography, ECT), 胸部联合全腹部增强 CT, 头部 MRI 证实不能手术患者的 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 评分为 0~1 分, 预计生存期 >3 个月, 治疗前血常规肝肾功能标测心电图血压以及凝血功能均在正常范围内,6 个月内无具有临床意义的心血管疾病, 无腹漏, 无胃肠道穿孔史,28 d 内无手术史外伤史及肉眼可见的咳血, 影像学显示无大血管侵及, 无不能控制的高血压, 且影像学 ( 胸部联合全腹增强 CT) 具有可测量或可评价的病灶研究组 12 例患者接受贝伐单抗联合紫杉醇加卡铂方案治疗 6 个周期, 然后进行单药贝伐单抗维持对照组 19 例患者接受单纯紫杉醇加卡铂方案治疗 6 个周期末次随访时间为 2013 年 6 月, 两组临床特征差异见表 1 表 1 研究组与对照组临床资料比较 / 例 Table 1 General data of the 31 patients between the study group and the control group/no. 项目 n 性别年龄 / 岁病理分型临床分期转移部位吸烟史男女 65 <65 低分化腺癌高分化腺癌 IIIB IV 双肺骨肝肾上腺有无研究组对照组 χ P < 治疗方法所有患者应用紫杉醇前一天和当天给予静脉注射地塞米松 10 mg 及西咪替丁 4 ml, 治疗前 60 min 给予苯海拉明 50 mg 口服研究组治疗方案 : 贝伐单抗 15 mg/kg, 第 1 天静脉滴注, 直至疾病进展, 紫杉醇 175 mg/m2, 第 1 天静脉滴注, 卡铂血药浓度 - 时间曲线下面积 (area under the curve, AUC) 6, 第 1 天静脉滴注, 持续 6 个周期或因死亡及不可耐受的毒性反应而终止对照组方案 : 紫杉醇 175 mg/m2, 第 1 天静脉滴注, 卡铂 AUC 6, 第 1 天静脉滴注, 持续 6 个周期或因死亡及不可耐受的毒性反应而终止两组均 21 d 为一个周期, 每 2 个周期评价疗效

3 贝伐单抗联合紫杉醇加卡铂一线治疗 IIIB~IV 期非鳞非小细胞肺癌的临床观察孙瑜, 等评价方法根据实体瘤的疗效评价标准 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors,RECIST)1.1 标准进行评价 : 完全缓解 (complete response, CR), 部分缓解 (partial response,pr), 病变稳定 (stable disease,sd), 进展 (progressive disease, PD); 每化疗两个周期, 应用胸部联合全腹增强 CT 进行病灶测量, 以行疗效评价无进展生存期 (progression-free survival,pfs) 定义为从开始化疗到首次记录到疾病进展的时间总生存时间 (overall survival,os) 为从开始化疗至患者任何原因死亡的时间毒性反应按 WHO 抗癌药物急性或亚急性毒性反应分级标准评价 (0~IV 度 ) 1.4 统计学处理采用 SAS9.1 统计软件进行分析, 组间差异比较采用 χ2 检验, 不满足 χ2 检验的, 采用 Fisher 确切概率法 ;PFS 及 OS 运用 Kaplan-Meier 法和 Log-rank 检验进行分析,P<0.05 为差异有统计学意义 Cumulative survival group study group control group Progression-free survival/month 图 1 研究组与对照组 PFS 的比较 (χ 2 =4.926,P=0.026) Figure 1 Comparison of PFS between the study group and the control group (χ 2 =4.926,P=0.026). 2 结果 2.1 疗效评价本研究 31 例患者, 其中对照组 1 例因 IV 度心脏毒性退出观察 ; 研究组 2 例, 对照组 6 例因 4~6 个周期后出现疾病进展而终止用药, 其余患者均完成 6 个周期化疗,30 例患者可进行疗效评价 ( 表 2) 表 2 研究组与对照组疗效评价的比较 / 例 Table 2 Comparison of response rate between the study group and the control group/no. 组别 n CR PR SD PD 研究组对照组 PFS 与 OS 比较通过 Kaplan-Meier 方法计算中位时间, 研究组的中位 PFS 和 OS 分别为 8.4 个月 (95%CI 为 6.5~10.4 个月 ) 和 17.2 个月 (95%CI 为 13.1~21.3 个月 ); 对照组的中位 PFS 和 OS 分别为 5.9 个月 (95%CI 为 4.7~7.2 个月 ) 和 16.6 个月 (95%CI 为 14.1~19.2 个月 ) 通过 Log-Rank 检验对两组 PFS 进行检验, 得到两组 PFS 的 χ 2 =4.926, P=0.026; 两组 OS 的 χ 2 =0.075, P=0.784( 图 1,2) Cumulative survival group study group control group study group-censored control group-censored Overall survival/month 图 2 研究组与对照组 OS 的比较 (χ 2 =0.075,P=0.784) Figure 2 Comparison of OS between the study group and the control group (χ 2 =0.075,P=0.784). 2.3 不良反应两组患者治疗期间白细胞血红蛋白及血小板均有不同程度的下降, 两组肝功能均有改变两组病例的主要不良反应是骨髓抑制 ( 以白细胞减少为主 ) 和周围神经毒性 ( 以手脚麻木为主 ); 另外

4 494 国际病理科学与临床杂志, 2013, 33(6) 研究组较对照组增加的不良反应为高血压两组比较有统计学意义 (P<0.05) 对照组观察到心律失常 3 例, 其中 1 例 IV 度心脏毒性终止用药,2 例 I 度心脏毒性药物经治疗后得到有效控制两组无治疗相关性死亡病例, 其余不良反应研究组与对照组差异均无统计学意义 (P>0.05; 表 3) 表 3 研究组与对照组不良反应的比较 / 例 Table 3 Comparison of adverse reactions between the study group and the control group/no. 不良反应 n 研究组 12 分级神经毒性恶心白细胞减少血小板减少贫血腹泻蛋白尿高血压痰中带血 ALT AST Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 对照组 19 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ χ P 心律失常 3 讨论紫杉醇是一种抗微管药物,1979 年美国国立癌症研究所对数千种植物的天然提取物的抗肿瘤活性进行了筛选, 发现紫杉醇是其中最具有抗肿瘤活性的物质, 且具有独特的作用机制紫杉醇的作用机制有别于其他抗微管药物, 其主要是促进微管拆卸并导致微管分解, 对 G 2 和 M 期细胞敏感,2004 年美国临床肿瘤学会 (American Society of Clinical Oncology,ASCO) 报道紫杉醇 + 卡铂标准方案进行 IB 期 NSCLC 的术后辅助治疗可以延长患者的无肿瘤生存时间 [1-2] 而目前第三代化疗药物在晚期 NSCLC 的治疗中已经到达一个平台新生血管的生成在肿瘤的生长和转移中起着重要的作用, 而肿瘤生成需要血管, 循环内皮细胞及促血管生成因子包括血管内皮细胞生长因子 (VEGF) 等多种细胞因子的参与 VEGF 是刺激血管形成的最重要的生长因子, 对肿瘤的分化进展至关重要 [3-6], 贝伐单抗是针对 VEGF 的人源化单克隆抗体, 通过与内源性 VEGF 竞争性结合 VEGF 受体 (VEGF receptor,vegfr), 使内源性 VEGF 生物活性失效, 从而抑制内皮细胞有丝分裂, 减少新生血管形成, 阻断肿瘤生长 [7] 贝伐单抗主要的抗肿瘤作用机制为 : 能使现有的肿瘤血管退化, 切断肿瘤细胞生长需氧及其他营养物质供应 ; 抑制肿瘤新生血管生成, 阻止肿瘤细胞的生长和转移 ; 驱使肿瘤血管正常化, 降低肿瘤组织间渗透压, 改善化疗药物向肿瘤组织内的传送, 提高化疗效果 [8-11] 国外两大样本 III 期临床试验 ECOG4599 [12] [13] 和 SAiL 研究证实了贝伐单抗联合标准化疗治疗局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌患者可以延长患者的 OS 和 PFS [11] ECOG4599 [12] 结果发现, 贝伐单抗联合紫杉醇 / 卡铂组的中位 PFS 和中位 OS 均较紫杉醇 / 卡铂单纯化疗组有所提高 ( 中位 PFS 分别为 6.2 个月和 4.5 个月,P=0.003; 中位 OS 分 [10] 别为 12.3 个月和 10.3 个月,P<0.001) SAiL 研究的主要研究目的是评价贝伐单抗联合化疗治疗转移性 NSCLC 患者的安全性, 因此没有规定统一的化疗方 [13] 案 ;SAiL 研究的 OS 为 52%, 中位 PFS 为 7.8 个月, 中位 OS 为 14.6 个月基于 ECOG4599 [12] 和 SAiL [13] 两个实验的研究结果, 美国 FDA 批准贝伐单抗用于 NSCLC 的治疗本研究数据显示贝伐单抗联合紫杉醇 / 卡铂组与紫杉醇 / 卡铂单纯化疗组的中位 PFS 分别为 8.4 个月和 5.9 个月 (P<0.05), 中位 OS 分别为 17.2 个月和 16.6 个月 (P>0.05), 两组中位 OS 差异无统计学意义, 与 ECOG4599 [12] 研究结果存在差异, 因本临床观察随访时间较短, 应延长随访时间心血管毒性是使用紫杉醇后常见的不良反

5 贝伐单抗联合紫杉醇加卡铂一线治疗 IIIB~IV 期非鳞非小细胞肺癌的临床观察孙瑜, 等 495 应, 可有低血压和无症状的短时间心动过缓, 后者发生率约 29%,ECG 异常见于 30% 病例 [14] 本研究数据显示紫杉醇 / 卡铂单纯化疗对照组中心律失常发生率为 15.7%, 故在临床工作中使用紫杉醇化疗时, 应密切观察患者的心血管毒性本组资料中研究组较对照组增加的不良反应主要是高血压, 高血压是使用贝伐单抗后最常见的不良反应之一, 半数患者的舒张压升高超过 110 mmhg 贝伐单抗引起高血压的机制为其阻滞 VEGF 后, 阻碍了 NO 的合成, 导致外周血管舒张功能障碍, 外周循环阻力相应增加, 肾排除钠离子减少, 造成钠水潴留, 以及血管稀疏化进而引起血压升高 [15-16] 综上所述, 贝伐单抗联合紫杉醇卡铂方案治疗 IIIB~IV 期非鳞非小细胞肺癌疗效肯定, 可延长患者 PFS 且耐受性较好 ; 但是, 由于贝伐单抗价格比较昂贵, 临床上较难推广本研究样本数量有限, 应在国内扩大研究样本数量, 并延长随访时间进行临床疗效及不良反应的评价 ; 在获得临床疗效的同时, 临床医生在治疗过程中应密切观察患者可能出现的高血压骨髓抑制周围神经毒性心脏毒性以及肝功能损害等不良反应, 并给予积极的治疗以提高治疗的安全性参考文献 1. Strauss GM, Herndon J, Maddaus MA, et al. Randomized clinical trial of adjuvant chemotherapy with paclitaxel and carboplatin following resection in stage IB non-small cell lung cancer: report of CALGB Protocol 9633[ J]. J Clin Oncol, 2004, 22(14S): Winton TL, Livingston R, Johnson D, et al. A prospective randomised trial of adjuvant vinorelbine (VIN) and cisplatin (CIS) in completely resected stage 1B and II non small cell lung cancer (NSCLC) Intergroup JBR.10[ J]. J Clin Oncol, 2004, 22(14S): Teng LS, Jin KT, He KF, et al. Advances in combination of antiangiogenic agents targeting VEGF-binding and conventional chemotherapy and radiation for cancer treatment [ J]. J Chin Med Assoc, 2010, 73(6): Ferrara N. Role of vascular endothelial growth factor in physiologic and pathologic angiogenesis: Therapeutic implications [ J]. Semin Oncol, 2002, 29(6 Suppl 16): Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. The biology of VEGF and itsreceptors [ J]. Nat Med, 2003, 9(6): Folkman J, Merier E, Abernathy C, et al. Isolation of a tumor factor responsible for angiogenesis [ J]. J Exp Med, 1971, 133(2): Vaziri SAJ, Kim J, Ganapathi MK, et al. Vascular endothelial growth factor polymorphisms: role in response and toxicity of tyrosine kinase inhibitors [ J]. Curr Oncol Rep, 2010, 12(2): Chowdhury MW, Scaramuzzi RJ, Wheeler-Jones CP, et al. The expression of angiogenic growth factors and their receptors in ovarian follicles through out the estrous cycle in the ewe [ J]. Theriogenology, 2010, 73(7): 郭楠楠, 尉承泽, 于长海. 非小细胞肺癌个体化治疗相关分子标记物 [ J]. 中国肺癌杂志, 2011, 14(3): GUO Nannan, WEI Chengze, YU Canghai. The molecular markers related to personalized therapy of non-small cell lung cancer[ J]. Chinese Journal of Lung Cancer, 2011, 14(3): Nishino M, Cryer SK, Okajima Y, et al. Tumoral cavitation in patients with non small cell lung cancer treated with antiangiogenic therapy using bevaci zumab[ J]. Cancer Imaging, 2012, 12: 黄诚, 张晶, 柯明耀, 等. 贝伐单抗联合化疗治疗晚期多程治疗失败后的非小细胞肺癌临床观察 [J]. 中国癌症杂志, 2012, 22(1): HUANG Cheng, ZHANG Jing, KE Mingyao, et al. Clinical observation of combined bevacizumab with chemotherapy in previously treated advanced non-small cell lung cancer patients[ J]. China Oncology, 2012, 22(1): Jardim DL, Gagliato Dde M, Ribeiro KB, et al. Bevacizumab as firstline therapy in advanced non-small-cell lung cancer: a brazilian center experience [ J]. Drugs RD, 2012, 12(4): Chamberlain MC. Emerging clinical principles on the use ofbevarcizumab for the treatment of malignant gliomas [ J]. Cancer, 2010, 116(17): Sandler A, Gray R, Perry MC, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer [ J]. N Engl J Med, 2006, 355(24): van Heeckeren WJ, Ortiz J, Cooney MM, et al. Hypertension, proteinuria, and antagonism of vascular endothelial growth factor signaling: clinical toxicity, therapeutic target, or novel biomarker? [ J]. J Clin Oncol, 2007, 25(21): Hood JD, Meininger CJ, Ziche M, et al. VEGF upregulates ecnos message, protein, and NO production in human endothelial cells [ J] Am J Physiol, 1998, 274(3 Pt 2): H ( 本文编辑陈丽文 ) 本文引用 : 孙瑜, 陈公琰, 王萌, 杨芳. 贝伐单抗联合紫杉醇加卡铂一线治疗 IIIB~IV 期非鳞非小细胞肺癌的临床观察 [ J]. 国际病理科学与临床杂志, 2013, 33(6): DOI: / j.issn Cite this article as: SUN Yu, CHEN Gongyan, WANG Meng, YANG Fang. Observation of the first line treatment for patients with Stage IIIB-IV non-squamous non-small cell lung cancer by bevacizumab combined with paclitaxel and carboplatin[ J]. International Journal of Pathology and Clinical Medicine, 2013, 33(6): DOI: / j.issn

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5-25袁宏钧.indd 第 24 卷第 5 期 2015 年 5 月碘 131 doi:10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 Chinese Journal of General Surgery, 2015, 24(5):643 647. Chinese Journal of