241 KDOQI Albuminuria categories AER, mg/24 hour ACR, mg/g <30 <30 NKF-KDOQI >300 >300 NKF-KDOQI, National Kidney Foundation and Kidney

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1 DOI /JIMT _29(4) 摘 要 (Diabetic Kidney Disease, DKD) (End Stage Renal Disease, ESRD) 2007 KDOQI 2013 KDIGO (Diabetic kidney disease, DKD) (End stage renal disease, ESRD) (Microalbuminuria, MA) SGLT-2 (Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors, SGLT-2 Inhibitors) RAAS (Renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors, RAAS Inhibitors) 2016 (USRDS) ESRD (455 / ) (3,219 / ) ESRD (455 / ) (256 / ) (227 / ) ( ) ESRD ( 38.6%) ( 51.5%) 901

2 241 KDOQI Albuminuria categories AER, mg/24 hour ACR, mg/g <30 <30 NKF-KDOQI >300 >300 NKF-KDOQI, National Kidney Foundation and Kidney Disease Outcomes Quality Initiative; AER, albumin excretion rate; ACR, albumin-to-creatinine ratio. KDIGO Albuminuria categories AER, mg/24 hour ACR, mg/g A1- / <30 <30 KDIGO A A3- >300 >300 KDIGO, Kidney Disease Improving Global Outcomes; AER, albumin excretion rate; ACR, albumin-to-creatinine ratio. Urine Albumin Excretion (UAE) (KDOQI & KDIGO) Albumin Excretion Rate (AER) mg/24hour Albumin- Creatinine Ratio (ACR) mg/g <30/30 ~ 300/>300mg 2,3 3~6 CKD 2,3 5 Urine Albumin Excretion (UAE) UAE Serum Creatinine (SCr) estimated Glomerular Filtration Rate (egfr) (USRDS) NKF-KDOQI > <15 5 (UACR > 300mg/g) CKD stage 3b ( < 45mL/min/1.73m 2 ) a 3b 4 5 KDIGO > <15 NKF-KDOQI, National Kidney Foundation and Kidney Disease Outcomes Quality Initiative; KDIGO, Kidney Disease Improving Global Outcomes. 6,7 (Risk)

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6 245 31% FIELD Study Fenofibrate 17 SHARP Study Statin STENO-2 Trial (HbA1c < 6.5%) (SBP < 130mmHg, DBP < 80mmHg) (Cholesterol < 175mg/dL, TG < 150mg/dL) , UKPDS 2008 ADVANCE/ACCORD Study 2009 VADT Study 8,22-25 (ADVANCE/ACCORD/ VADT) 26,27 SGLT-2 inhibitors (Empagliflozin, Canagliflozin); DPP-4 inhibitor (Linagliptin); GLP-1 agonist (Liraglutide) SGLT-2 inhibitors Empagliflozin Canagliflozin 2016 EMPA-REG OUTCOME Trial Empagliflozin (P<0.01) (P<0.01) Canagliflozin CANVAS & CANVAS-R Study Canagliflozin 29,30 DPP-4 inhibitors Linagliptin RAAS inhibitors 31 Sitagliptin 32 GLP-1 agonist Liraglutide 2016 LEADER Trial (P=0.003) 33 (Target BP) 2000 AJKD 140/90mmHg 130/85mmHg GFR (ml/min/year) JAMA INVEST Study mmHg J-curve All- Cause Mortality 35 CV CKD CKD All-Cause Mortality DKD 130/80 mmhg 36,37 RAAS inhibitors RAAS inhibitors GFR ACEI/ARB 34,38 National Kidney Foundation

7 246 GFR ( ) ) <45 ml/ min/1.73m 2 2) 3) 2-3 <30% <20% 4) ACEI RAAS inhibitors ACEI ACEI/ARB 39 RAAS inhibitors (ACEI+ARB) 2008 ONTARGET Study 2013 VA NEPHRON-D Study ACEI+ARB 40,41 RAAS inhibitor (Renin inhibitor) Aliskiren ACEI/ARB 2008 AVOID Study 42 Lancet 2016 ALTI- TUDE Study 43 ACEI/ARB RAAS inhibitor Spironolactone ACEI/ARB CJASN 2009 meta-analysis 44 Double-RAAS Blockade 12 (Inflammation Pathway) (Production of Growth Factors) (Fibrosis) Phase III trial 10 Endothelin-1 Receptor A Antagonist: Atrasentan Endothelin-1 Endothelin-1 Endothelin-1 Receptor A Atrasentan 2014 JASN Phase II trial Atrasentan RAAS inhibitor 45 SONAR Study Atrasentan RAAS inhibitor 46 Non-steroidal Mineralocorticoid Receptor Antagonist: Finerenon MR receptor antagonist Finerenon MR receptor antagonist Spironolactone Eplerenone JAMA 2015 ARTS-DN Study Finerenon RAAS inhibitor 47 NCT Study Finerenon 10 Phosphodiesterase inhibitor: Pentoxifylline Pentoxifylline 2008 Pentoxifylline ARB

8 247 AJKD 48,51 AJKD meta-analysis Pentoxifylline 49 NCT Study Pentoxifylline 10 TGF- β Inhibitors: Pirfenidone TGF- β NCT Study Pirfenidone 10 5-Hydroxytryptamine 2aR Antagonist: Sarpogrelate 5-Hydroxytryptamine 5-HT, Serotonin Serotonin mesangial cell 5-HT 5-HT1 5-HT7 5-HT2a mesangial cell Sarpogrelate 5-HT2aR NCT Study Phase III trial DKD 2017 Nat Rev Nephrol (Lectin Pathway) DKD (Mannose- Binding-Lectin, MBL) DKD 50 SGLT-2 inhibitors (Empagliflozin, Canagliflozin) DPP-4 inhibitor(linagliptin) GLP-1 agonist (Liraglutide) RAAS inhibitors Double-RAAS Blockade USRDS Annual Data Report. 2. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 2007; 49: S KDIGO Clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2013; 3: American Diabetes A. Erratum. Microvascular Complications and Foot Care. Sec. 10. In Standards of Medical Care in Diabetes Diabetes Care 2017;40(Suppl. 1);S88-S98. Diabetes Care 2017; 40: Stanton RC. Clinical challenges in diagnosis and management of diabetic kidney disease. Am J Kidney Dis 2014; 63: S Jamie PD, Julia BL. Clinical aspects of diabetic nephropathy. In: Robert WS, Eric GN, eds. Schrier s Diseases of the Kidney. 19th ed. Lippincott Williams & Wilkins. 2012; Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Diabetic Kidney Disease: Challenges, Progress, and Possibilities. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). The Lancet 1998; 352: Dwyer JP, Parving HH, Hunsicker LG, Ravid M, Remuzzi G, Lewis JB. Renal Dysfunction in the Presence of Normoalbuminuria in Type 2 Diabetes: Results from the DEMAND Study. Cardiorenal Med 2012; 2: 1-10.

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10 249 with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 2008; 372: Fried LF, Emanuele N, Zhang JH, et al. Combined angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy. N Engl J Med 2013; 369: Parving HH, Persson F, Lewis JB, Lewis EJ, Hollenberg NK, Investigators AS. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2008; 358: Heerspink HJL, Persson F, Brenner BM, et al. Renal outcomes with aliskiren in patients with type 2 diabetes: a prespecified secondary analysis of the ALTITUDE randomised controlled trial. The Lancet Diabetes & Endocrinology 2016; 4: Navaneethan SD, Nigwekar SU, Sehgal AR, Strippoli GF. Aldosterone antagonists for preventing the progression of chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: de Zeeuw D, Coll B, Andress D, et al. The endothelin antagonist atrasentan lowers residual albuminuria in patients with type 2 diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 2014; 25: Schievink B, de Zeeuw D, Smink PA, et al. Prediction of the effect of atrasentan on renal and heart failure outcomes based on short-term changes in multiple risk markers. Eur J Prev Cardiol 2016; 23: Bakris GL, Agarwal R, Chan JC, et al. Effect of finerenone on albuminuria in patients with diabetic nephropathy: a randomized clinical trial. JAMA 2015; 314: Lin SL, Chen YM, Chiang WC, Wu KD, Tsai TJ. Effect of pentoxifylline in addition to losartan on proteinuria and GFR in CKD: a 12-month randomized trial. Am J Kidney Dis 2008; 52: McCormick BB, Sydor A, Akbari A, Fergusson D, Doucette S, Knoll G. The effect of pentoxifylline on proteinuria in diabetic kidney disease: a meta-analysis. Am J Kidney Dis 2008; 52: Flyvbjerg A. The role of the complement system in diabetic nephropathy. Nat Rev Nephrol 2017; 13: Navarro-Gonzalez JF, Mora-Fernandez C, Muros de Fuentes M, et al. Effect of pentoxifylline on renal function and urinary albumin excretion in patients with diabetic kidney disease: the PREDIAN trial. J Am Soc Nephrol 2015; 26: Diagnosis and Management of Diabetic Kidney Disease (DKD) I-Ning Yang, Jui-Yi Chen, Hsien-Yi Wang, and Kuo-Chen Cheng Department of Internal Medicine, Chi Mei Medical Center Diabetic kidney disease (DKD), the major cause of end stage renal disease (ESRD), has substantial individual and socioeconomic consequences worldwide. In the past couple of decades, there have been notable developments in the field of DKD. Hence, the goal of this article is to summarize recent updates and provide a comprehensive review on the diagnosis and management of DKD. Sections described include the current epidemiology and medicare burden of DKD in Taiwan, natural history of DKD: from risk to failure, clinical definition and detection of DKD based on 2007 NKF-KDOQI and 2013 KDIGO guidelines, adequate screening and referral time, evolving presentation of DKD: in a more heterogeneous manner, contemporary proven therapies involving non-pharmacological interventions and new insights of glycemic/blood pressure control, and potential future treatments studies in phase 3 clinical trials such as endothelin-1 receptor A antagonists (Atrasentan), non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists (Finerenone), TGF-β inhibitors (Pirfenidone), phosphodiesterase inhibitors (Pentoxiphylline), and 5-HT 2a receptor antagonists (Sarpogrelate). It is expected that the article will help non-nephrology health care practitioners to diagnose and manage patients with DKD. (J Intern Med Taiwan 2018; 29: )

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