2015 年 4 月第 35 卷第 4 期中国实用内科杂志 291 依普利酮对急性心肌梗死后心力衰竭的疗效及存活试验 (eplerenone post-acute myocardial infarction heart failure efficacy and survival study, EPH

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290 Chinese Journal of Practical Internal Medicine Apr. 2015 Vol. 35 No. 4 专题笔谈高血压药物治疗临床认识高血压治疗新药研究进展孙英贤 DOI:10.7504/nk2015030303 中图分类号 :R544.

1 290 Chinese Journal of Practical Internal Medicine Apr Vol. 35 No. 4 专题笔谈高血压药物治疗临床认识高血压治疗新药研究进展孙英贤 DOI: /nk 中图分类号 :R544.1 文献标志码 :A 摘要 : 药物治疗是高血压防控的重要手段, 文章介绍了近些年在新药研制方面出现的几种新药, 包括 : 新一代选择性醛固酮受体拮抗剂直接肾素抑制剂血管紧张素受体 - 脑啡肽酶双重阻滞剂新型血管紧张素受体拮抗剂类药物和第三代 β 受体阻滞剂关键词 : 高血压 ; 药物治疗 Research progress of new drugs for the treatment of hypertension. SUN Ying-xian. Department of Cardiology, the First Affiliated Hospital of Chinese Medicine University, Shenyang , China Corresponding author: SUN Ying-xian, sunyingxian12@126.com Abstract: Drug treatment is an important means of prevention and control of hypertension,this paper introduces some new drugs in recent years in the development of new drugs appear, Including: a new generation of selective aldosterone receptor antagonist, direct renin inhibitors, angiotensin receptor - enkephalinase double blocker, a new angiotensin drugs and third receptor antagonist generation beta blocker. Keywords: hypertension; medication 孙英贤, 教授主任医师博士生导师中国医科大学附属第一医院鞍山医院副院长中国医科大学心脏心血管疾病研究所所长兼任中国医师协会高血压专业委员会副主任委员中华医学会心血管病学分会常委中国医师协会心血管内科医师分会常委中华医学会心电生理和起搏学分会常委等职务中华高血压杂志中国实用内科杂志副主编中华医学会辽宁省心血管病分会副主委先后荣获国家科技进步二等奖中华医学奖二等奖等多项科技奖励, 发表 SCI 学术论文 90 余篇高血压是最常见的心血管病, 是全球范围内的重大公共卫生问题, 世界范围内约有 10 亿高血压患者, 每年可间接导致 710 万例心血管疾病死亡, 如不控制,2025 年其患病人数将增至 15.6 亿在我国, 高血压患病率持续增长, 估计现患高血压 2 亿人心脑血管病死亡居我国居民死亡原因首位, 心脑血管病的发生和死亡半数以上与高血压有关, 控制高血压是防治心脑血管病的关键据估计, 平均作者单位 : 中国医科大学附属第一医院心内科, 沈阳电子信箱 : sunyingxian12@126.com 每降低 2 mmhg 的收缩压可以使得心血管死亡风险降低 7%, 使卒中死亡风险降低 10% [1] 长期以来, 高血压治疗以药物为主, 并逐渐形成了包含利尿剂 β 受体阻滞剂 α 受体阻滞剂钙拮抗剂 (CCB) 血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 血管紧张素受体拮抗剂 (ARB) 在内的六大类降压药物及其不同组合在新药研制上, 以上六大类降压药有了新的突破 1 新一代选择性醛固酮受体拮抗剂新一代选择性醛固酮受体拮抗剂为心血管疾病治疗开辟了新的道路依普利酮是选择性醛固酮抑制剂, 在 2002 年 10 月在美国获准用于治疗高血压和充血性心力衰竭国内常用的醛固酮受体拮抗剂螺内酯对心血管系统有显著的保护作用, 但螺内酯是非选择性的, 他的性激素相关副反应如乳腺增大肿痛等限制了其应用依普利酮作为新一代选择性醛固酮受体拮抗剂有其特有的优势 :(1) 不良反应少, 除血钾升高不良反应外, 其他不良反应与安慰剂组无差别 ;(2) 几乎无螺内酯的性激素相关副反应临床试验证明依普利酮单药及与其他药物联合治疗, 可以降低收缩压和舒张压, 并有显著的量效反应 ; 可显著逆转左室肥厚 ; 可有效减低心衰患者的总病死率和心血管死亡 [2]

2 2015 年 4 月第 35 卷第 4 期中国实用内科杂志 291 依普利酮对急性心肌梗死后心力衰竭的疗效及存活试验 (eplerenone post-acute myocardial infarction heart failure efficacy and survival study, EPHESUS) [3] 涉及 6632 例急性心肌梗死后心功能不全患者, 所有受试者为心肌梗死后 3~14 d 且左室射血分数 (EF) 40%, 均给予标准治疗, 包括阿司匹林 ACE 抑制剂或 ARB β 受体阻滞剂地高辛和利尿剂, 再随机加服依普利酮 (25~50 mg/d) 或安慰剂治疗平均随访 16 个月, 结果发现依普利酮治疗组总病死率降低 15%(P=0.008), 心血管病死率降低 17%(P=0.005), 这一结果主要是由于心脏猝死降低了 17%(P=0.003) 主要联合终点事件包括心血管病死亡心血管病住院 ( 非致死性心肌梗死非致死性中风心力衰竭室性心律失常等 ) 率降低了 13%(P=0.002) 心血管病住院率的减少主要是由于因心力衰竭住院的事件数降低了 15%(P=0.03) 总病死率及总住院率降低 8%(P=0.02) 该研究提示, 醛固酮受体拮抗剂对已接受传统治疗的心力衰竭患者仍有益处, 可进一步降低心血管疾病的发生率和病死率 EPHESUS 临床试验中, 依普利酮不良反应少, 除血钾升高不良反应外, 其他不良反应与安慰剂组差别无统计学意义 ; 且几乎无螺内酯的性激素相关副反应依普利酮依那普利及两药合用在左心室肥厚中的作用研究 (eplerenone enalapril and eplerelone/ nalapril combination therapy in patients with left ventricular hypertrophy, 4E) 是一项随机双盲对照试验 [4] 选择 202 例高血压伴有左心室肥厚的患者, 随机分为 3 组, 分别给予依普利酮 200 mg/d 或依那普利 40 mg/d 或依普利酮 200 mg/d 加依那普利 10 mg/d 治疗, 第 8 周时若舒张压 >90 mmhg, 则加服双氢克尿噻 12.5~25 mg 和 ( 或 ) 氨氯地平 10 mg 治疗 9 个月后, 依普利酮与依那普利降低左心室重量的疗效相似, 分别降低为 (14.5±3.36)g 对 (19.7±3.20)g, P=0.258, 两药合用疗效更佳, 降低左心室重量 (27.2±3.39)g, P=0.007 三组的降压效果相当 ; 与依那普利相比, 依普利酮组的咳嗽副反应少, 但高血钾副反应多提示依普利酮与依那普利逆转左心室肥厚和高血压同样有效, 而且联合应用疗效更明显此外, 关于螺内酯的临床试验研究又有了新的进展 Aldo-DHF 研究 [5] 入选 422 例高血压合并舒张性心衰患者, 随机分为螺内酯组 ( 靶剂量 25 mg/ d) 和安慰剂组, 共 12 个月主要终点为患者舒张功能以及患者最大运动耐力改善次级终点包括其他指标, 如超声心动图所示心脏结构及功能改变次最大运动耐力生活质量及 NYHA 评分安全性指标包括血钾升高肾功能损伤等亦被评估结果显示, 螺内酯显著改善患者舒张功能, 但最大运动耐力没有改变螺内酯还使患者的心室重构与左室肥厚得以逆转, 血浆 NT-proBNP 水平收缩压与舒张压也都有所下降然而螺内酯并没有改善患者的其他运动指标 NYHA 分级或生活质量评分, 在研究中螺内酯显示出良好的安全性, 无不良事件发生 TOPCAT 试验旨在评估醛固酮拮抗剂螺内酯对慢性射血分数保留心衰的疗效 [6] 研究入选 3445 例患者, 随机至螺内酯组 (15 mg/d 递增至 30~40 mg/ d) 或安慰剂组结果显示, 两组主要复合终点 ( 心血管死亡因心衰住院或心脏骤停复苏 ) 发生率无差异, 但螺内酯组的因心衰住院率显著降低 (12% 对 14.2%, P=0.042); 全因住院率或全因死亡率无差异 ; 严重不良反应也无差异, 但螺内酯组高钾血症 (18.7% 对 9.1%) 和肌酐水平超过正常值上限 2 倍患者 (HR=1.49) 均显著增加高危亚组应用螺内酯显示良好效果螺内酯治疗顽固性高血压发生高钾可能主要与肾功能异常相关 2 直接肾素抑制剂 [7] 80 年代以来, 开发了一些包括依那吉伦等的肾素抑制剂, 但其口服剂型生物利用度低, 半衰期短, 合成费用高, 限制了临床的使用而 2006 年美国食品药品管理局 (FDA) 批准上市的新型肾素抑制剂阿利吉伦则克服了上述缺点, 他是一种新型的直接肾素抑制剂, 具有口服吸收好, 选择性高, 半衰期长等特点, 其抗高血压方面疗效并不逊于 ARB 类及 ACEI 类, 尤其是联用更能增加疗效, 单用直接肾索抑制剂可显著抑制动脉粥样硬化的进展, 且与其他药物相比有一定优越性, 而联用则会使其抗动脉粥样硬化的作用进一步增强不仅如此, 新近研究还发现阿利吉伦在降低心功能不全减轻蛋白尿降低糖尿病患者的病死率及改善心室肥厚等方面发挥重要作用肾素血管紧张素系统 (RAS) 是一种参与调节血压和体液电解质平衡的内分泌系统 ARB 类及 ACEI 类作为肾素 - 血管紧张素系统的阶段阻滞剂已成功并广泛用于临床上高血压的治疗但是, 由于 AngⅡ 的激活尚还有其他如糜蛋白酶组织蛋白酶等途径, 因此, 长期使用 ACEI 类可致 AngI 堆积, 该途径激活此外, 长期使用 ARB 类及 ACEI

3 292 Chinese Journal of Practical Internal Medicine Apr Vol. 35 No. 4 类还町反馈性使肾素分泌增加, 继而发挥其不利作用而直接肾素抑制剂从源头上阻断了 RAS, 避免了 ARB 类及 ACEI 类的副反应 [8-9] 一项来自 8 个随机的双盲多中心试验, 包括 8481 例轻到中度高血压患者 [10] 此汇总研究的患者均接受阿利吉仑 150 或者 300 mg 单药治疗或者安慰剂治疗 8 到 12 周阿利吉仑 150 和 300 mg 对于平均坐位舒张压和平均坐位收缩压与安慰剂在不同的年龄亚组均进行的对照 (<45 <45~55 <55~65 和 65 岁 ) 每日 1 次阿利吉仑 150 mg 和 300 mg 可以剂量依赖性的降低基线舒张压, 在各个年龄亚组, 与安慰剂对照, 差异都是统计学意义的 (P<0.0001) 而且, 阿利吉仑产生的基线舒张压的降低, 在各年龄组是相似的因此, 对于高血压患者来说, 阿利吉仑产生的降低舒张压效应是不受年龄影响的 [10] 另外一项汇总研究纳入了 10 个随机对照包括 7219 例轻到中度高血压患者, 接受阿利吉仑单药治疗或者安慰剂治疗 8 到 12 周阿利吉仑单药治疗对于平均坐位舒张压和平均坐位收缩压的疗效分别在伴有代谢综合征 (2903 例 ) 和不伴有代谢综合征 (4316 例 ) 的患者中进行评估代谢综合征是根据国家胆固醇教育计划成人治疗小组 Ⅲ (national cholesterol education program adult treatment panel Ⅲ) 的标准来定义的通过治疗, 血压控制 (<140/90 mmhg) 率对于伴或者不伴有代谢综合征的患者是相似的, 对于阿利吉仑 300 mg, 血压控制率约为 50%~55% 这些结果表明, 不论代谢综合征的状态如何, 阿利吉仑都可以产生抗高血压效应 [11] 阿利吉仑显著降低平均坐位 ( 谷 ) 舒张压和收缩压 (MSDBP,MSSBP), 对于轻到中度高血压患者, 其程度与厄贝沙坦相似 [12] 通过一个多中心, 随机, 安慰剂对照, 双盲, 活性对照的平行研究来评估阿利吉仑的疗效共有 652 例轻到中度高血压患者 (MSDBP 95 且 <110 mmhg), 经过一个 2~4 周的安慰剂导入期后, 随机分配至每日服用一次阿利吉仑和 600 mg, 血管紧张素 Ⅱ 受体阻滞剂厄贝沙坦 150mg 或者安慰剂, 共计 8 周结果显示, 阿利吉仑和 600 g 每日 1 次在服用 8 周时与厄贝沙坦 150 mg 的抗高血压效应相似对于两组大剂量的阿利吉仑, 与厄贝沙坦相比其降低 MSSBP 的差异接近显著 (P < 0.05) 在联合用药方面, 一项 8 周随机双盲安慰剂及活性药物对照试验, 包括 1797 例轻至中度高血压患者 ( 定义为平均坐位舒张压 MSDBP 95 mmhg 且 <110 mmhg) 1~2 周的洗脱期后, 患者进入安慰剂导入期持续 3~4 周 MSDBP 95 mmhg 且 <110 mmhg 的患者被随机接受阿利吉仑 150 mg, 缬沙坦 160 mg, 阿利吉仑 150 mg 和缬沙坦 160 mg, 或者安慰剂治疗 4 周治疗之后, 阿利吉仑和缬沙坦剂量加倍, 再继续治疗 4 周通过 8 周的的治疗, 结果可见联合治疗较任一单一药物治疗降低疗效更强 (P<0.01), 血压控制率高达 49% [13] 在高血压靶器官保护方面,ALLAY 试验评价阿利吉仑单独使用或与氯沙坦联合使用逆转左室肥厚 (LVH) 的作用试验入选了 8 个国家 77 个临床中心的 460 例体重指数 (BMI)>25 且具有 LVH 证据的高血压患者, 入选的患者被随机分为 3 组 : 阿利吉仑治疗组 (300 mg/d, 154 例 ); 氯沙坦治疗组 (100 mg/d, 152 例 ); 联合治疗组 ( 阿利吉仑 300 mg/d + 氯沙坦 100 mg/d, 154 例 ) 所有患者在入组 (0 周 ) 和研究结束时 (36 周 ) 通过磁共振检查测量左室重量指数 (LVMI), 以此作为评价 LVH 的指标 ; 其他指标还包括左室容积 24 h 动态血压和 ECG 结果显示,3 组患者 LVMI 均显著下降, 其中联合治疗组下降幅度更明显, 但 3 组间差异均无统计学意义 3 组不良反应的发生率均很低, 且组间差异无统计学意义, 耐受性良好与氯沙坦相比, 阿利吉仑单独使用或与氯沙坦联合使用均未导致高钾血症低血压和肾功能不全增多但是, 令人失望的是阿利吉仑 ALTITUDE 试验被提前终止 ALTITUDE 试验是大型全球多中心随机双盲对照研究, 首次在特殊人群 (8561 名受试者 ), 即高血压合并 2 型糖尿病和肾脏损害的心脑血管高危患者中对阿利吉仑进行了 1 年以上的观察, 评估在最佳心血管治疗 ( 其中包括 ACEI 和 ARB) 基础上联合应用阿利吉仑能否降低 2 型糖尿病患者心血管和肾脏事件的发生率 2011 年 12 月, 诺华公司宣布因 ALTITUDE 试验中阿利吉仑治疗组患者不良事件 ( 非致死性卒中肾脏并发症高钾血症和低血压 ) 增加且未观察到患者明显获益 [14] 是 [15] 根据数据监督委员会 (DMC) 建议, 该研究被提前终止 ESC 建议, 对于高心肾事件风险的 2 型糖尿病患者, 不支持在标准治疗方案 RAS 抑制剂基础上加用阿利吉仑在 ALTITUDE 失败之后,ASTRONAUT 结果使得阿利吉仑再次跌落 ASTRONAUT(1615 例 ) 提示,

4 2015 年 4 月第 35 卷第 4 期中国实用内科杂志 293 心衰患者在标准治疗基础上加用阿利吉仑 (150 mg/ d, 渐增至 300 mg/d)6 个月 ; 患者心血管死亡和心衰再住院率 ( 主要终点 ) 与安慰剂组差异无统计学意义 (24.9% 对 26.5%, P=0.41); 但是高血钾低血压肾功能不全等不良反应显著增加 [16] 3 血管紧张素受体 - 脑啡肽酶双重阻滞剂 LCZ696 是一类全新的降压药物, 属于血管紧张素受体 - 脑啡肽酶双重阻滞剂一项研究比较了 LCZ696 和缬沙坦对轻中度高血压的降压效果 [17] 其中,1328 例轻至中度高血压患者被随机双盲分为 LCZ 或 400 mg; 缬沙坦或 320 mg;ahu mg, 及安慰剂组, 疗程为 8 周结果显示, 在 LCZ696 各剂量组与相应缬沙坦剂量组比较中, 采用 LCZ696 治疗后的平均坐位收缩压及舒张压比缬沙坦有更显著的降低并且 LCZ696 耐受性较好, 未报告有血管性水肿病例在 8 周治疗期内, 仅发生 3 例严重不良事件, 经审查均与研究药物无关, 无死亡病例 ESC 2012 年会上公布了 PARAMOUNT 研究结果 [18] :LCZ696 为射血分数保留 (EF 45%) 的心衰患者 (NYHAⅡ~ Ⅲ 级 ) 带来获益 PARAMOUNT 研究是一项 Ⅱ 期临床试验, 入选 13 个国家的 308 名患者, 比较了 LCZ696 与 ARB 类药物缬沙坦对于氨基末端脑利钠肽前体 (NT-proBNP) 水平的影响疗程 12 周时, 与缬沙坦相比,LCZ696 对 NT-proBNP 作用更明显, 使其降低 23% 此外,LCZ696 还使患者左心房体积下降心衰症状得以改善因此, 其在抗心衰治疗中具有巨大的潜力而这些保护作用不依赖于其对收缩压的降低 [19] 而对于低射血分数心力衰竭患者的 PARADIGM-HF 研究结果发表于新英格兰杂志上 [20] 该随机双盲试验研究纳入 8442 例心功能 Ⅱ Ⅲ Ⅳ 级的心衰患者 (EF 40%), 在标准治疗的基础上, 随机给予 LCZ696(200 mg 每日 2 次 ) 或依那普利 (10 mg 每日 2 次 ) 平均随访 27 个月, 结果心血管死亡或心衰住院一级终点显著低于依那普利组 (21.8% 对 26.5%, P<0.001) 4 新型 ARB 类药物阿齐沙坦酯是一种前体药物, 在胃肠道吸收期间被水解为阿齐沙坦后者在血管平滑肌和肾上腺等多种组织中, 可通过选择性阻断血管紧张素 Ⅱ 与 AT1 受体的结合而阻断血管紧张素 Ⅱ 的血管收缩和醛固酮分泌作用, 故其作用不依赖于血管紧张素 Ⅱ 的合成通路阿齐沙坦对 AT1 受体的亲和力是对 AT2 受体的 1 万倍以上由于其并不抑制 ACE, 故不会影响缓激肽水平, 也不会结合并阻断其他与血管调节作用相关的受体或离子通道阿齐沙坦酯在上市前主要进行了 7 项双盲随机临床试验, 共纳入 5941 例轻度至重度高血压患者, 研究持续 6 周至 6 个月, 剂量 20~80 mg/d 其中两项随机双盲研究以安慰剂及奥美沙坦 (40 mg/ d) 缬沙坦 (320 mg/d) 为对照, 比较了阿齐沙坦酯 40 mg 和 80 mg 两个剂量的降压效果结果显示, 阿齐沙坦酯的降压效果显著强于安慰剂和阳性对照药物 [21] 2011 年 12 月, 美国 FDA 批准了日本武田药品北美有限公司开发的阿齐沙坦酯和氯噻酮复合片剂 Edarbyclor, 用于降低很可能需予多种抗高血压药物治疗才能达到血压控制目标的高血压患者的血压阿齐沙坦氯噻酮合剂的降压效果显著高于单用氯噻酮 [22] 另外一项研究表明, 阿齐沙坦氯噻酮合剂较奥美沙坦 + 氢氯噻嗪能更好地平稳降低 2 型高血压患者的 24 h 收缩压 [23] 5 第三代 β 受体阻滞剂虽然, 目前 β-blocker 在指南中的一线地位有所动摇, 但其仍是降压药中的重要组成部分奈比洛尔是一种强效选择性的第三代 β 受体阻滞剂, 阻滞 β 1 受体的强度为 β 2 受体的 290 倍, 其 β 1 选择性是目前最强的, 大约是比索洛尔的 3.5 倍奈比洛尔不会引起支气管平滑肌和血管平滑肌收缩, 亦无内源性拟交感活性奈必洛尔无明显负性肌力作用, 相反, 他对心功能有一定的保护作用, 可降低心脏前负荷, 而心脏后负荷无变化或略有下降许多 β 受体阻滞剂可影响运动耐量, 而奈必洛尔对运动耐量影响较小奈必洛尔增加运动时心输出量, 并显著降低总外周血管阻力奈必洛尔对代谢无明显不利影响, 对高血压患者血糖及血脂无明显影响 Soanker 等 [24] 研究表明, 奈必洛尔 (5 mg/d) 除降低肱动脉压外还能显著降低高血压患者的中心动脉压 ( 收缩压, 131.5~111.6 mmhg, P<0.01; 舒张压, 96.3~81.7mmHg, P<0.01; 平均动脉压, 111.3~94.0 mmhg, P<0.01; 脉压, 35.2~29.7 mmhg, P<0.01) 同时, 奈必洛尔还能降低患者的脉搏波传导速度 (PWV) 美国高血压学会年会 (ASH2014) 公布的一项研

5 294 Chinese Journal of Practical Internal Medicine Apr Vol. 35 No. 4 究表明, 与氨氯地平加美托洛尔 (A/M) 相比, 氨氯地平加奈必洛尔 (A/N) 在降低 24 h 动态血压 (ABPM) 方面具有优势, 并且致患者足踝部水肿程度较轻 6 内皮素受体 A 拮抗剂内皮素 (ET) 是一类具有强力血管收缩作用的肽类物质, 同时可刺激多种细胞有丝分裂, 增强血管紧张素和醛固酮分泌, 降低抗利尿激素分泌此外,ET 也可加强中枢及外周交感神经活性, 能刺激肾素醛固酮等的分泌内皮素主要通过作用于 G 蛋白偶联的内皮素受体 (ETR), 启动下游多种信号通路而发挥作用, 在高血压发生发展的病理生理中起重要作用已知哺乳动物中有 A 和 B 两种亚型的 ETR, 其中 A 型 ETR 主要分布于血管平滑肌细胞, 在血管张力和血压调节中起重要作用达卢生坦是一种选择性的内皮素受体 A 拮抗剂, 对 A 型 ETR 有高选择性口服有效且作用时间长, 因此可用于长期降压治疗达卢生坦对顽固性高血压表现出了很高的治疗效果和良好的安全性 [25] Weber 等对达卢生坦降压作用进行了一项多中心随机双盲试验研究 [26] 共入选了来自北美南美欧洲新西兰及澳大利亚的 117 个中心的 379 例难治性高血压患者 ( 至少 3 种以上足量降压药, 其中包括一种利尿剂 ), 随机分为对照组和达卢生坦组, 两组患者在原有降压策略基础上分别给予安慰剂 (132 例 ) 和达卢生坦 50 mg(81 例 ) 100 mg(81 例 ) 300 mg(85 例 ), 每日 1 次随访 14 周, 结果显示对照组患者的血压下降 9/5 mmhg, 而达卢生坦 50 mg 100 mg 300 mg 组的血压分别下降 17/10 mmhg 18/10 mmhg 18/11 mmhg(p<0.01), 因此表明达卢生坦能进一步降低顽固性高血压的血压综上所述, 新型降压药的出现有利于更好的降压血压, 提高高血压患者的控制率, 实现持续平稳降压, 加强靶器官保护作用, 减少高血压并发症, 达到高质量降压目的参考文献 [1] Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies[ J]. Lancet, 2002, 360(9349): [2] Suzuki H, Shuto H, Shuto C, et al. Eplerenone, an aldosterone blocker, is more effective in reducing blood pressure in patients with, than without, metabolic syndrome[ J]. Ther Adv Cardiovasc Dis, 2012, 6(4): [3] Zannad F, McMurray JJ, Krum H, et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms[ J]. N Engl J Med, 2011, 364(1): [4] Pitt B, Reichek N, Willenbrock R, et al. Effects of eplerenone, enalapril, and eplerenone/enalapril in patients with essential hypertension and left ventricular hypertrophy: the 4E-left ventricular hypertrophy study[ J]. Circulation, 2003, 108(15): [5] Edelmann F, Wachter R, Schmidt AG, et al. Effect of spironolactone on diastolic function and exercise capacity in patients with heart failure with preserved ejection fraction: the Aldo-DHF randomized controlled trial[ J]. JAMA, 2013, 309(8): [6] Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, et al. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction[ J]. N Engl J Med, 2014, 370(15): [7] Heshka J, Ruzicka M, Hiremath S, et al. Spironolactone for difficult to control hypertension in chronic kidney disease: an analysis of safety and efficacy[ J]. J Am Soc Hypertens, 2010, 4(6): [8] Müller DN, Luft FC. Direct renin inhibition with aliskiren in hypertension and target organ damage[ J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2006, 1(2): [9] Barrios V, Escobar C. Aliskiren: a new drug for an old problem[ J]. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem, 2010, 8(1):1-10. [10] Gradman AH, Weir MW, Arora V, et al. Aliskiren provides highly effective blood pressure reduction independent of age in patients with hypertension. Poster P-38 presented at the 23rd Annual Scientific Meeting of the American Society of Hypertension, May 2008, New Orleans, LA, USA. [11] White WB, Anderson DR, Arora V, et al. Antihypertensive effectiveness of the direct renin inhibitor aliskiren in patients with metabolic syndrome: a comparative analysis of 7219 patients from 10 randomized trials[ J]. Eur Heart J, 2007, 28(Suppl 1):868. [12] Gradman AH, Schmieder RE, Lins RL, et al. Aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor, provides dose-dependent antihypertensive efficacy and placebo-like tolerability in hypertensive patients[ J]. Circulation, 2005, 111(8): [13] Oparil S, Yarows SA, Patel S, et al. Efficacy and safety of combined use of aliskiren and valsartan in patients with hypertension: a randomised, double-blind trial[ J]. Lancet, 2007, 370(9583): [14] Weir MR, Bush C, Anderson DR, et al. Antihypertensive efficacy, safety, and tolerability of the oral direct renin inhibitor aliskiren in patients with hypertension: a pooled analysis[ J]. J Am Soc Hypertens, 2007, 1(4): [15] Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, et al. Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes[ J]. N Engl J Med, 2012, 367(23): [16] Gheorghiade M, Böhm M, Greene SJ, et al. Effect of aliskiren on postdischarge mortality and heart failure readmissions among patients hospitalized for heart failure: the ASTRONAUT randomized trial[ J]. JAMA, 2013, 309(11): [17] Ruilope LM, Dukat A, Böhm M, et al. Blood-pressure reduction with LCZ696, a novel dual-acting inhibitor of the angiotensin II receptor and neprilysin: a randomised, double-blind, placebo-controlled, active comparator study[ J]. Lancet, 2010, 375(9722): ( 下转第 298 页 )

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2015 年 4 月第 35 卷第 4 期中国实用内科杂志 291 依普利酮对急性心肌梗死后心力衰竭的疗效及存活试验 (eplerenone post-acute myocardial infarction heart failure efficacy and survival study, EPH

2015 年 4 月第 35 卷第 4 期中国实用内科杂志 291 依普利酮对急性心肌梗死后心力衰竭的疗效及存活试验 (eplerenone post-acute myocardial infarction heart failure efficacy and survival study, EPH 290 Chinese Journal of Practical Internal Medicine Apr. 2015 Vol. 35 No. 4 专题笔谈高血压药物治疗临床认识高血压治疗新药研究进展孙英贤 DOI:10.7504/nk2015030303 中图分类号 :R544.1 文献标志码 :A 摘要 : 药物治疗是高血压防控的重要手段, 文章介绍了近些年在新药研制方面出现的几种新药,