老年人糖尿病

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1 疾病名 老年人糖尿病 英文名 senile diabetes mellitus 缩写 别名 senile diabetes; 老年人尿糖 ICD 号 E14 概述 对于老年糖尿病的年龄概念目前尚不统一, 国内多采用 1980 年联合国提出的 60 岁以上的糖尿病患者称为老年糖尿病 ; 而有些国家则以 65 岁为分界线 老年糖尿病按其发病时间可分为老年期起病的糖尿病和青壮年起病而延续至老年期者 前者几乎均为 2 型糖尿病 ; 而后者多数为 2 型糖尿病, 但也包括极少数 1 型糖尿病患者 特别是人到老年在生理及心理上产生退化, 同时容易并存许多病患, 致使老年糖尿病比起青壮年糖尿病的病情更为复杂, 治疗也比较困难 因此必须了解老年糖尿病的诸多特点以便合理地进行防治 糖尿病患病率随年龄增高, 随着人民生活水平的提高及医学的进步, 人生 70 古来稀在我国已成为过去 估计到 2040 年我国年龄 60 岁以上人口将有 4 亿, 占总人口的 27.6% 糖尿病人群面临更严重的大血管及微血管病变的危险 糖尿病人群死于心血管病者比年龄性别相配的非 DM 人群多 3 倍 天津 500 例糖尿病致残率调查发现糖尿病心脑肾眼并发症及足坏疽 75% 以上发生在老年人群, 足见老年糖尿病防治在糖尿病总人群防治中的地位有多么重要 流行病学 随着人口年龄结构发生改变, 中老年人群比例增加, 糖尿病的患病率也必然增高 据估计, 到 21 世纪初, 许多发达国家中 65 岁以上的人口将占 20% 左右 ( 表 1) 显示了近年来一些国家老年糖尿病 (>65 岁 ) 的患病率, 除意大利外, 多数在 20% 以上, 美国比马印第安人最高, 超过 50%, 美国黑人超过白人 ( 表 2) 显示了我国近 20 年期间的糖尿病患病率, 成年人包括老年人的糖尿病患病率均有增加, 老年人 (>60 岁 ) 中糖尿病的患病率明显高于年轻人, 其中全国性调查从 1981 年的 4.2% 上升到 1988 年的 11.3% 随着我国人口老龄化的进展加速, 糖尿病的患病率和总人数也将进一步增加 医疗条件的改善使老年人糖尿病的诊断率提高, 并使糖尿病患者寿命延长, 老年人糖尿病在糖尿病中所占比例也将随之增加 据估计我国糖尿病总人数约有 2000 万, 其中老年人约占 1/3 由于老年人

2 糖尿病常见, 并发症涉及全身各种组织器官, 对人体健康危害极大, 糖尿病及其 相关并发症已成为发达国家继癌症 心血管疾病之后的第三大死亡原因 因此, 老年糖尿病已是老年人的主要健康问题, 必须十分重视 病因 老年人糖尿病大多数为 2 型糖尿病, 极少数为 1 型糖尿病 国内外学者认为 2 型 DM 系多基因遗传性疾病, 多个基因的微妙累积作用, 再加上后天发病因素, 就可使老年人 2 型糖尿病发病

3 1. 遗传基因我国各家研究结果表明, 中国人糖尿病遗传方式以多基因遗传为主 项坤三等基于多基因 - 多因子病理论, 采用大标本 多个群体关联联合研究途径, 对 485 例上海市和美国旧金山中国人中 6 个基因 ( 或基因区 ) 的限制性内切酶段长度多态性 (RFLP) 与 2 型 DM 的关联情况研究见到 : 胰岛素受体基因 载脂蛋白 B(Apo-B) 基因和载脂蛋白 A 1 (Apo-A 1 ) 基因与中国人 2 型 DM 发病有一定关联 国内外已一致认识到, 胰岛素受体基因改变是 2 型糖尿病的胰岛素抵抗 胰岛素相对不足的原因 2 型 DM 本身即可伴脂质代谢紊乱 进一步研究可能会发现老年人糖尿病及其并发症的更多有关基因 2. 环境因素促使有遗传基础的老年人发生糖尿病后天发病因素很多, 兹举其重要者简述如下 : (1) 体力活动 : 随增龄而体力活动减少, 能导致胰岛素敏感性下降, 肌肉的废用性萎缩, 还会使其摄取葡萄糖的能力降低 (2) 饮食 : 流行病学及实验研究都已证实, 食物中饱和脂肪酸的增多和膳食纤维的不足 ( 食品太精太细 ), 会降低胰岛素的敏感性并降低葡萄糖耐量 (3) 向心型肥胖 胰岛素抵抗 : 脂肪的向心性分布 ( 腹型肥胖 躯干型肥胖 上半身肥胖或内脏型肥胖 ) 系指网膜及肠系膜细胞增大 门脉中游离脂肪酸 (FFA) 浓度增高等一系列变化 门脉中 FFA 增多会导致 VLDL,LDL 生成增多 肝糖输出增多以及肝细胞膜上胰岛素受体减少, 受体的酪氨酸激酶活性也降低, 可能还有受体后缺陷, 再加上周围组织的同样变化, 就构成了胰岛素抵抗 此时胰岛素的生物效应明显降低, 故有代偿性高胰岛素血症 久之, 会有胰岛 B 细胞功能减退 在胰岛素抵抗及代偿性高胰岛素血症的基础上可发生一种胰岛素抵抗综合征或称 X 综合征 此综合征在糖尿病形成之前就已存在, 后来糖尿病又成为此综合征的一部分 此综合征包括向心性肥胖 高血糖 高三酰甘油血症伴高 LDL 血症 高血压 微量白蛋白尿 冠心病和高尿酸血症等 (4) 胰岛淀粉样蛋白沉积, 胰岛 B 细胞功能减退 :CecilRI 在 1909 年报道 90 例糖尿病患者的胰腺病理改变时, 曾观察到这种淀粉样物质沉积, 但误认为是老年非特异性改变 它和 2 型 DM 的重要关系, 通过近些年 Westermark P,Cooper GTS(1987),Clark A(1988) 及以后学者们的研究, 才有进一步新认识 90%2 型 DM 患者胰岛有此淀粉样沉积物, 明显高于同年龄对照组 2 型 DM 最重要病理改变之一就是这种胰岛淀粉样物沉积,B 细胞明显减少,A 细胞相对

4 增多, 重度的 2 型 DM 患者可能有 90% 的胰岛素空间被淀粉样沉积物所占据, 它损害并取代 B 细胞, 使其所剩无几, 而必须用外源胰岛素来补充之 从胰岛淀粉样沉积物中已分离纯化出具有 37 个氨基酸的胰岛淀粉样蛋白多肽 (isleta myloid poly peptide,iapp) 也称胰淀素 (amylin), 又称糖尿病相关肽 (DAP) 已明确 IAPP 是胰岛 B 细胞激素 在葡萄糖和其他促泌因素作用下和胰岛素一同释放 肥胖者血中 IAPP 浓度更高些 动物实验已证实, 血循环中胰淀素达到一定高度时可抑制胰岛素从 B 细胞内释放, 从而使糖耐量下降 在得到良好代谢控制的 2 型 DM 患者,IAPP 浓度并不增高 由于此种多肽还能下降调节胰岛素刺激的糖原合成速率和骨骼肌细胞的葡萄糖处理速率, 故它在 2 型 DM 患者的胰岛素抵抗中也具特殊作用 3. 胰岛素分泌量改变因素当人体逐渐衰老时, 胰岛素分泌量的改变众说不一, 有说减少, 有说增加, 有说不减少而延迟, 也有说正常 通过文献分析与临床观察, 可以认为, 这些不同结果, 是不同病程的反映, 初诊及病程短者胰岛素水平往往接近正常, 病久者由于胰岛 B 细胞功能逐渐减退, 胰岛素水平可能降低, 此时有些患者需要补充胰岛素 4. 胰岛素原因素人体逐渐衰老时, 其总胰岛素量虽有一定水平, 但其中胰岛素原相对增多 人类胰岛素原抑制肝葡萄糖生产作用的活性只有胰岛素的 1/10, 在相同的基础状态下, 年轻人的胰岛素原总分泌数 ( 总分泌数 = 胰岛素胰岛素原 ) 和老年人相同 ; 但在葡萄糖负荷后, 血液循环中可测知的胰岛素原老年人为 22%, 而青年人只有 15%, 胰岛素原较多, 也可能是老年人糖尿病增多的原因之一 5. 基础代谢因素人在逐渐衰老过程中, 基础代谢率逐渐下降, 参与人体活动的各级组织尤其是肌肉代谢下降, 机体对葡萄糖的利用能力下降 6. 人体组织改变因素人体逐渐衰老过程中, 即使不超重, 由于体力活动减少, 身体组织即肌肉与脂肪之比也在改变, 肌肉由占人体的 47% 减至 36%, 脂肪由 20% 增加到 36% 脂肪相对增加则会使胰岛素敏感性下降 这也是老年人糖尿病增多的原因之一 综上所述 : 老年人 2 型 DM 发病机制及程序可概括如下 : 具有胰岛素抵抗和 ( 或 ) 胰岛 B 细胞功能不全的遗传基础, 再加上年龄增加 相对过食 缺乏活动所致肥胖 ( 特别是向心型肥胖 ) 或体内脂肪相对增多等后天环境多因素的累积作用, 就会

5 引发血液中葡萄糖的轻度升高, 而慢性持续性高血糖的毒性作用, 就会进一步引发并加重胰岛素抵抗和 ( 或 ) 胰岛 B 细胞功能不全, 乃引起 2 型 DM 及各种并发症 一般而言, 在腹型肥胖者主要发生胰岛素抵抗 ( 空腹及糖负荷后胰岛素和 C 肽分泌增加 ), 久之可致胰岛 B 细胞功能不全 ; 而在非肥胖者主要发生胰岛 B 细胞功能不全, 也有胰岛素抵抗 发病机制 2 型糖尿病的发病机理十分复杂, 迄今尚未完全阐明 根据最近数十年积累的知识看来, 主要集中在胰岛功能缺陷, 特别是 B 细胞胰岛素分泌缺陷及胰岛素的作用缺陷, 亦即胰岛素抵抗两方面 近年来, 国内外学者开始注意到除了胰腺及胰岛素的靶器官而外, 很可能中枢神经系统在 2 型糖尿病的发病中起一定的作用 1. 胰岛功能缺陷 (1)B 细胞功能缺陷 : 1 胰岛素分泌的缺陷 : 自从 20 世纪 50 年代末, 放射免疫分析法建立以来, 全世界学者对于生理 病理状态下 B 细胞的胰岛素分泌进行了大量研究, 对胰岛素分泌缺陷已有了较多的认识, 概括如下 : A. 胰岛素分泌绝对量不足 : 在 20 世纪 80 年代中后期以前, 一般认为 2 型糖尿病特别是早期胰岛素的分泌不是缺乏而是过多, 即存在高胰岛素血症 直到 1989 年 Temple 采用净胰岛素测定法 ( 而非 IRI) 发现 2 型糖尿病患者, 不管 IRI 是正常或增高, 其血浆游离胰岛素水平均是降低的 近年较多单位采用前胰岛素及游离胰岛素测定证明了 Temple 的结论 即过去所谓胰岛素血症实际是高前胰岛素血症, 特别是空腹脱 31,32 前胰岛素呈现出不成比例的增高, 即前胰岛素 / 胰岛素比值 (PI/I) 增高, 但与 NGT 配对比较时, 其真胰岛素水平仍然是降低的 有研究认为 PI/I 比值是反映前胰岛素加工及胰岛素分泌缺陷的标志, 其增高对 2 型糖尿病的发生具有预告作用 B. 胰岛素分泌方式异常即胰岛素失去生理分泌的正常模式, 这包括 : 对葡萄糖刺激感知的选择性丧失或反应迟钝, 但保留了对氨基酸刺激的反应, 对葡萄糖刺激的第 1 时相分泌消失, 第 2 时相分泌延迟 ; 胰岛素分泌的脉冲数 频率及振幅变化 节律紊乱等 这样就导致胰岛素水平升降与血糖水平不同步

6 C. 胰岛素基因突变合成无生物活性 结构异常的胰岛素, 如 Chicago 变异胰岛素,Tokyo 变异胰岛素等 但此种情况在 2 型糖尿病中属罕见 B 细胞胰岛素分泌缺陷的原因包括两方面 : 一为遗传性, 如 Polnsky 等指出的系 B 细胞基因程控 所致 最有力的支持证据为糖尿病前期在血糖正常时, 甚至在血糖正常的糖尿病一级亲属中胰岛素分泌缺陷即已存在 此种胰岛素分泌缺陷称之为 B 细胞的 原发衰竭 另一因素为获得性, 系由于高血糖或胰岛素抵抗所致 即高血糖对 B 细胞的毒性作用 ( 葡萄糖中毒 ) 降低血糖可改善 B 细胞功能 近年发现血浆游离脂肪酸 (FFA) 异常增高亦可抑制胰岛素的分泌 ( 脂肪中毒,lipotoxicity) 此种胰岛素分泌缺陷为对胰岛素抵抗应激的失代偿, 亦称 B 细胞应激性衰竭 在 2 型糖尿病的发病中可能遗传因素与获得性因素交互作用, 共同导致 B 细胞胰岛素分泌障碍 胰淀素分泌的异常 很早以前就知道 2 型糖尿病胰岛内有大量淀粉样物质沉着, 但对其来源和发生机理不明 直到 20 世纪 80 年代才发现此 37 氨基酸多肽系 B 细胞合成和分泌, 命名为胰淀粉样多肽 (IAPP) 或胰淀素 (amylim) 它与胰岛素共同分泌 在 B 细胞内其分子比 (IAPP/ 胰岛素 ) 为 0.1~0.05 因遗传或获得性因素致 B 细胞内 IAPP/ 胰岛素比例增加时, 则胰淀素的纤维可沉积于 B 细胞内质网或高尔基体引起 B 细胞凋亡, 导致糖尿病发生 但在人体的试验, 此假说未被完全证明 Tasaka 等最近报道 44 例 2 型糖尿病尸解资料, 他们于死亡前 3 年至死前 1 个月均测定过血清 IRI,C 肽 血糖及血清胰淀素水平 死亡胰尾用刚果红及 Masson 染色, 将患者分为 IAPP 染色阳性与阴性两组, 分别与 IRI C 肽 血糖水平比较, 除 1 例胰岛 IAPP 沉积严重, 血 IAPP 浓度高者胰岛素水平降低外, 其余未发现有肯定的关系 因此,IAPP 影响 B 细胞胰岛素分泌之说尚有争议 此外,IAPP 尚有抑制精氨酸刺激的胰升糖素分泌的作用, 但不抑制低血糖所致之胰升糖素升高的反应 另外,IAPP 还具有抑制胃排空的作用 总之,IAPP 在 2 型糖尿病发病中的作用仍不清楚, 有待进一步研究 (2)A 细胞 :A 细胞在 2 型糖尿病时呈现胰升糖素分泌增加 胰升糖素升高促进氨基酸及游离脂肪酸 (FFA) 转化为葡萄糖 ( 糖异生 ), 拮抗胰岛素, 增加肝糖产

7 生及输出, 因而血糖升高 同时胰升糖素尚可促进脂解, 增加血 FFA 水平, 抑制胰岛素分泌及胰岛素的作用, 以及生酮作用, 因而可导致或加重胰岛素抵抗 此外, 最近的研究发现糖尿病时胰腺神经肽 Y(NPY) 分泌增高 胰腺 NPY 主要由 A 细胞分泌, 它也具有抑制胰岛素分泌的作用 NPY 在糖尿病发病中的作用尚不清楚, 推测可能在糖尿病发病中起一定作用 (3) 胰岛功能失调 : 除 A B 细胞所分泌的以上激素失常外, 胰岛内尚分泌生长抑制素 (SS D 细胞 ) 胰多肽(PP PP 细胞 ) 以及胰抑肽等 胰岛内这些激素之间的对话 (crosstalking) 交互作用, 形成岛内的内分泌调控失衡 此种调控失衡可能对糖尿病发病有一定影响 2. 胰岛素抵抗胰岛素作用减低即胰岛素的靶细胞对胰岛素的敏感性 (SI) 下降, 又称为胰岛素抵抗, 准确地说是生理量的胰岛素作用于靶细胞, 其效应低于正常 ; 或欲达到正常的生理效应需要超生理量的胰岛素 胰岛素抵抗主要发生在肝 骨骼肌及脂肪细胞 现分述之 (1) 肝胰岛素抵抗 : 胰岛素自 B 细胞分泌后大部分进入门静脉循环,50% 以上为肝脏摄取 2 型糖尿病者肝胰岛素摄取减少, 不能抑制肝糖产生及输出, 因而空腹血糖升高 (2) 肌抵抗 : 主要表现为餐后胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用减少 由于刺激肌细胞对葡萄糖的摄取和利用所需的胰岛素量较抑制肝糖产生及输出者大得多, 因而肌胰岛素抵抗在糖尿病发病中最先表现出来, 这就解释了在糖尿病早期或前期空腹血糖尚在正常范围而餐后血糖已经升高的原因, 虽然某些病例尚未达糖尿病水平, 但糖耐量已减低 这也说明在早期糖尿病筛查时餐后 2h 血糖较空腹血糖更为敏感 因此 WHO 及世界上许多糖尿病专家推荐在糖尿病人群筛查时空腹及餐后 2h 血糖两个指标并用, 不同意 ADA 单用空腹血糖筛查, 因后者容易造成较多漏诊 但有时也可见到空腹血糖升高而餐后血糖不高的相反现象, 这可能系胰岛素抵抗的组织异质性所致 (3) 脂肪抵抗 : 胰岛素在脂肪细胞作用降低导致脂解加速, 血游离脂肪酸 (FFA) 水平增高 血 FFA 水平升高对人体具有如下不利影响 :1 抑制 B 细胞葡萄糖刺激的胰岛素分泌 ;2 抑制肝细胞与胰岛素的结合, 削弱胰岛素对肝糖异生及输出的抑制作用 ;3 抑制肌细胞葡萄糖转运子 (Glut4) 的活性 因而胰岛素介导的葡萄糖肌摄取及利用 ( 葡萄糖氧化及肌糖原合成 ) 均降低 ;4 为肝脏提供生糖底物, 促

8 进肝糖异生 因此,FFA 水平升高在胰岛素抵抗以及 2 型糖尿病发病中的作用日益受到重视 此外, 脂肪细胞分泌的肿瘤坏死因子 (TNF-α ) 及瘦素在糖尿病病人及动物均见升高, 并产生胰岛素抵抗, 可能在 2 型糖尿病发病中亦起一定作用 胰岛素抵抗发生的环节现在认为可发生于胰岛素与受体结合前, 或受体或受体后水平 在这个复杂过程中, 涉及环节甚多, 许多环节及作用尚未弄清 其中已明确者如胰岛素抗体形成 胰岛素分子结构异常及胰岛素降解过速 ( 受体前或受体水平 ) 胰岛素受体基因突变致受体酪氨酸激酶自体磷酸化障碍, 受体合成 转化 结合及降解障碍等 ( 受体水平 ) 以及胰岛素受体底物家系 (IRS) 基因突变致 IRS 酪氨配磷酸化减低而丝氨酸磷酸化增强 IRS-1 相关 PI-3 激酶活性降低,PKC 通路激活, 己糖胺 (hexosamine) 通路激活,Glut 合成及转位障碍以及细胞内糖原合成酶活性下降 ( 受体后 ) 等 3. 胰岛素分泌缺陷与胰岛素抵抗在 2 型糖尿病中的相互关系 (1) 胰岛素分泌缺陷与胰岛素抵抗在 2 型糖尿病发病中的地位 : 长期以来关于胰岛素分泌缺陷及胰岛素抵抗在 2 型糖尿病发病中各自的地位问题, 即谁为主要谁为次要, 或同等重要诸问题, 一直存在争论 但从最近小鼠基因敲除 (knockont) 实验看, 上述争论问题可得到解答 例如敲除了 ISSI 基因的纯合小鼠老龄时产生高胰岛素血症及胰岛素抵抗, 然而糖耐量正常 敲除 B 细胞葡萄糖激酶 (GK) 基因的杂合小鼠老龄时胰岛素分泌减少而发生糖耐量低减 而同时敲除 IRS-1 及 GK 基因鼠老龄时则发展为显性糖尿病 故目前认为在糖尿病发病中二者均需具备 同时, 近期研究认为 B 细胞缺陷与胰岛素抵抗二者是互相依存的, 是不可分割的 当胰岛素敏感性降低时,B 细胞的分泌代偿性增加 ( 高胰岛素血症 ) 以克服空腹高血糖症 ( 早期 ); 当胰岛素抵抗进一步加重时,B 细胞加大代偿能力以克服餐后高血糖 ( 餐后高胰岛素血症 ) 餐后 2h 血糖升高超过 78mmol/L, 标志 B 细胞丧失代偿能力 此种关系 Bergman 用数学模式 配置指数 (diposition index) 表示, 它为胰岛素敏感性 胰岛素分泌量的乘积 评估轻度的胰岛素抵抗比较困难, 因为它为 B 细胞对葡萄糖反应的增加 ( 代偿 ) 所掩盖 ; 同样当胰岛素敏感性下降时,B 细胞代偿性分泌增加也掩盖了胰岛素缺乏的潜在倾向 因此, 在临床考虑胰岛素抵抗及 B 细胞功能时应予注意

9 (2)B 细胞功能缺陷及胰岛素抵抗与 2 型糖尿病的因果关系 : 目前教科书及许多文献都已认为二者为糖尿病的发病原因 但实际上认真考查过去的许多动物实验及临床研究都不能回答这一问题 因为这些研究结果都是用糖尿病动物模型获得的 或是来源于糖尿病病人 要解决这一问题, 惟一的办法是从研究糖尿病的自然史, 即将血糖或糖耐量正常的 2 型糖尿病可妊娠糖尿病的高危人群, 最好是糖尿病病人的 NGT 一级亲属作为观察对象, 长期动态观察他们的胰岛素敏感性及 B 细胞功能变化直至发展为糖尿病 从目前已有资料看来这些高危个体在 NGT 阶段即已存在胰岛素分泌减低或胰岛素敏感性降低的现象, 且从 NGT 向 IGT 转化的主要因素为 B 细胞功能减低加上胰岛素抵抗, 而由 IGT 向 2 型糖尿病转化的主要因素为 B 细胞功能降低进一步加重 4. 中枢神经系统的作用已知下丘脑室旁核, 视上核, 弓状核, 腹内侧核等产生的 NPY CRH 脂肪细胞分泌的瘦素, 以及下丘脑和胰腺 肾上腺 脂肪细胞之间的相互作用并通过 PPARγ 及 β 3 受体调节糖代谢 能量贮耗平衡 摄食行为及脂肪分布等, 这些调节因子的异常与肥胖 胰岛素抵抗有关 我们和其他学者的研究亦发现在糖尿病动物脑内和胰腺的 NPY 表达均增加 胰岛素治疗可降低脑和胰腺 NPY 含量, 中枢神经系统这些激素调控与糖尿病发病的关系目前还缺乏研究 推测在糖尿病发病中起一定作用 综上所述,2 型糖尿病的发病机理十分复杂 ( 图 1), 目前尚未完全阐明 从现有知识看来,B 细胞功能缺陷和胰岛素抵抗是主要因素 二者皆有遗传易感性背景及环境获得性的成分 但在不同的个体各自所占比重不同, 形成胰岛素分泌及胰岛素抵抗的遗传缺陷与环境因素多种不同的组合形式, 这样就造成 2 型糖尿病高度异质性的特点

10 临床表现 糖尿病的临床表现在不同类型的糖尿病差异较大 1 型糖尿病常有多饮 多食 多尿 消瘦的典型 三多一少 症状, 有些甚至因酮症酸中毒昏迷来首诊 2 型糖尿病多起病隐袭,50%~70% 病例首次就诊时并无三多一少症状, 有些因其并发症, 如视力下降, 高血压, 高脂蛋白血症, 冠心病, 脑卒中, 水肿或蛋白尿, 皮肤或外阴瘙痒, 肢体麻木, 刺痛或其他感觉障碍而就诊 少数老年人会因高渗

11 非酮症昏迷而就诊 还有不少人仅在常规体检中发现血糖升高而诊断为糖尿病 随着糖尿病病程的延长, 越来越多的人会出现白内障或视网膜病变而出现视力障碍甚至失明 ; 糖尿病肾病可致不同程度的肾功能损害直到发生尿毒症 ; 周围神经病变可致手足麻木或刺痛及间歇性跛行, 脑卒中引起的肢体瘫痪 ; 下肢血管病变晚期有足趾坏疽 ; 胃肠神经病变引起胃肠蠕动改变所致腹泻及便秘交替 ; 男性病人常有阳痿 ; 机体抵抗力低常致反复肺感染, 胆道感染和泌尿系统感染等 ; 感染 手术 应激 饮食失节还会诱发酮症酸中毒昏迷 这种情况在老年人群可能更为严重, 糖尿病初发于老年人时, 常比年青人初发糖尿病病情更轻, 病人常不知已发生了糖尿病 而糖尿病诊断常是常规血糖检查的结果, 或者在常规眼屈光检查发现糖尿病视网膜病变时做出 单神经病变或开始有性功能障碍也是老年人糖尿病第一个引人注意的症状 更常见的是, 病人可能出现轻 中度体重减轻, 头晕, 无力, 伴有一种或几种糖尿病的主要症状, 如多尿 口渴及多食 见 ( 表 3) 这些表现常是由感染引起 感染可能很轻, 如真菌性外阴 阴道炎, 齿龈脓肿, 疖肿或上呼吸道感染 有时以往不知有糖尿病的老龄病人可能发生与血浆高渗状态有关的昏迷 抽搐或局灶神经征 这种情况常继发于感染或系由于病人不能饮入足量的水引起 老年人有严重应激时其糖尿病可表现为酮症酸中毒, 可能发生于急性心梗或严重意外 年青时发生的糖尿病到老年时其表现会有某些变化, 这些变化包括所需胰岛素量减少 ( 常伴肾功能不全 ), 尿糖减少 ( 肾糖阈升高 ) 及出现明显糖尿病大血管, 微血管并发症, 包括视网膜病变 肾病 神经病变及高血压 心绞痛 脑供血不足等

12 并发症 患糖尿病的老年人同样可以发生糖尿病的各种急 慢性并发症 1. 高渗性非酮症性糖尿病昏迷主要见于老年人, 常无糖尿病病史, 即使有病情也较轻 老年糖尿病很大部分为 2 型糖尿病, 能分泌一定量的胰岛素, 可阻止酮体的过多生成 但在应激情况时, 伴严重失水 ( 老年人口渴中枢敏感性降低, 不能主动饮水 ), 因脑血管意外使用脱水 利尿剂, 伴腹泻 呕吐, 进食减少, 误补高渗葡萄糖等可诱发本病 表现为严重脱水状态, 常伴有意识障碍 诊断的主要依据是血糖 >33.3mmol/L(600mg/dl), 有效血清渗透压 2([Na][K])mmol/L 血糖 (mg/dl)/18 320mOsm/kg 治疗要点为纠正脱水, 纠正高渗状态, 补充小剂量胰岛素 2. 糖尿病酮症酸中毒和乳酸性酸中毒老年糖尿病虽然大部分是 2 型糖尿病, 但在感染等应激情况下可诱发酮症酸中毒, 且病情重, 预后差 乳酸性酸中毒也常发生在老年人, 主要原因为老年人常有心 肺 肝 肾功能减退, 服用双胍类降糖药 ( 尤其是降糖灵 ) 后易引起组织缺氧, 乳酸产生增多, 排泄障碍, 预后不良 3. 低血糖在老年人中常见, 并且对低血糖的耐受性差, 许多研究发现口服降糖药或胰岛素治疗导致的严重的或致死性低血糖的危险性与年龄呈指数性增加 老年人与年轻人相比, 最重要的胰岛素拮抗激素 - 胰高糖素和肾上腺素的释放减少 老年糖尿病发生低血糖时常常缺乏自主神经兴奋的症状如心慌 出汗等

13 4. 糖尿病微血管病变包括视网膜病变和肾病, 比较常见 其严重程度主要决定于糖尿病的病程和长期的血糖控制状态 5. 糖尿病大血管病变包括脑血管病变 心肌梗死和下肢血管病变 脑血管病变以闭塞性病变为主 ; 心肌梗死症状可不典型, 无痛性较多见 ( 心 脑血管并发症的预后较年轻人差 ) 下肢血管病变为全身广泛性动脉硬化的一部分, 严重者出现间歇性跛行 6. 老年糖尿病人合并各种继发感染老年糖尿病人免疫抵抗力减低, 容易发生各种感染, 一旦发生各种感染应强调及时就医以及 1 明确诊断和病原及时有针对性的应用有效的抗感染治疗 2 对所有合并感染的病人应同时查血 尿糖酮体, 及时调整对糖尿病的治疗, 防治高血糖急症的发生 7. 其他神经病变也很常见, 下肢疼痛在夜间加重, 影响睡眠 糖尿病足 是下肢神经 血管病变加上感染的综合作用, 表现为创伤 破溃 感染 坏疽 病变发展迅速, 可深至骨头 因此, 糖尿病病人要特别注意足的保护, 保持清洁, 鞋袜松软, 避免任何创伤, 及时治疗 对于老年糖尿病慢性并发症的防治措施, 首要的是针对上述高危因素进行积极的防治 包括 :1 早期发现糖尿病及 IGT 并积极地进行相应治疗 ;2 为了阻断蛋白质非酶糖化过程, 近年有人主张应用抗氧化剂, 如维生素 C1.0g/d, 维生素 E300~500mg/d, 或含硒化合物 抗糖化剂如氨基胍经试用对慢性并发症有缓解作用 ; 阿司匹林既有抗凝, 又有一定抗糖化作用 ; 中药如黄芩苷, 槲皮素也有一定抗糖化作用 ;3 积极的控制高血压 ;4 对于高胰岛素血症者不适宜用磺脲类, 用二甲双胍为宜 ;5 降低血脂 ;6 肥胖者减体重 ;7 禁烟等 实验室检查 1. 血糖 ( 血葡萄糖 ) 测定 (1) 方法 : 测血糖应该用葡萄糖氧化酶法或已糖激酶法, 因比较特异 邻甲苯胺法 (Somgyi 法 ) 也是被 WHO 认可的, 其测定值稍微偏高 以往的一些方法如 FolinWu 法, 班氏法等都已被淘汰了, 因为这些方法被血中许多还原物质所干扰, 特异性低, 测值偏高 测血糖应测静脉血浆中的葡萄糖浓度 指尖毛细血管全血 ( 实际上大多数血糖仪仍为测毛细血管血浆 ) 也可以用, 但与生化法测定值比较仍然存在误差

14 (2) 正常值 : 正常人的血糖相当稳定 空腹在 3.8~6.1mmol/L, 餐后 2h 在 4.4~7.8mmol/L 但在餐后 1h( 高峰 ) 为 5.6~8.9mmol/L 男女性别无差异, 但在 50 岁以上, 每增加 10 岁, 餐后 1h 血糖可增加 0.5mmol/L( 相当于 10mg/dl), 故 80 岁以上老年人 1h 血糖可高达 10mmol/L 以上 IGT(impaired glucore tolerance) 即耐糖量减低 它正常人与糖尿病大致相同 它有时已经有糖尿病人的代谢紊乱特征 同时,IGT 的自然史说明, 它并不一定都变成糖尿病 国内报道 :432 例 IGT 在两年之后, 有 15.3% 发展为糖尿病,31.7% 仍为 IGT,53.0% 恢复到正常血糖水平 但国外报道 6 年以后有约 2/3 的 IGT 转变为糖尿病 除诊断糖尿病外, 血糖测定还用于追踪及监控病情 观察治疗效果 糖尿病分型 诊断及治疗低血糖 诊断不稳定型糖尿病等等, 这些将在有关章节中介绍 2. 尿糖定性及定量试验 (1) 试纸法尿糖定性试验 : 将试纸插入新鲜尿中, 取出吸干,60min 后与标准目试比色, 以 - ± 表示尿糖的有无及多少 方便简便, 价廉, 适于常规检查 ( 如 1 天 4 次 ) 及家庭自我监护用 研究发现尿糖 - 或 ± 不能判断空腹及餐后血糖已获控制 (< mmol/L); 但对餐后 2h, 可以大致判断为控制合格 (<12mmol/L) 故此种尿糖检查在空腹时意义不大, 但在餐后检查有价值 尿糖阳性, 能判断血糖多在 12mmol/L 以上, 但无半定量价值 (2) 尿糖定量 : 手工及自动生化分析仪都能作尿糖定量 可用来判断血糖控制程度及观察治疗效果 出报告的单位为浓度 mg/l 或 g/l; 或排出率 g/24h 后者必须有尿量及收集时间长短的记录 24h 尿糖排出量在正常人为 <0.5 糖尿病控制较好时 <25g >25g 为控制不佳,>40g 为尿糖明显增多 (3) 肾性尿糖 : 是一种少见的肾脏功能紊乱, 与糖尿病无关 表现为尿糖阳性同时血糖并不高 作一个 OGGT 同时分别测定每小时的尿糖定性或定量, 诊断不难 对比分析同一时间的尿糖和血糖, 可以发现病人的糖尿阈值低于正常人 ( 正常值 10mmol/L) 此病是由于肾小管重吸收葡萄糖障碍所致 不要误诊为糖尿病 有学者发现有少数糖尿病患者有肾性糖尿, 尤其是患糖尿病较久者, 多因已伴有肾脏 ( 包括肾小管 ) 损害所致 3. 糖化血红蛋白 (HbA1 及 HbA1c) 的测定

15 糖化血红蛋白 (glycosylated hemoglobin,ghb) 是葡萄糖及其他糖类与血红蛋白发生反应的产物 这种反应是直接反应不需酶参与, 故又称为非酶糖 ( 基 ) 化 此反应符合质量作用定律, 即反应产物与参加反应物质的浓度成正相关 ; 当糖的浓度含量高时,GHb 也愈多,GHb 占总血红蛋白的比例也愈高 目前测定 HbA1c 及 HbA1 的用途, 在于追踪病情, 观察疗效 与血糖测定相比, 它可以大大延长检查周期, 减少检查频度 本测定是一项实用的方法 但不能代替血糖测定的功能, 比如调整剂量, 抢救酮症酸中毒及低血糖时, 血糖测定仍然是必须的 其他辅助检查 X 线 CT 磁共振成像 B 超 彩超 心电等辅助检查 协助临床诊断及治疗是不可缺少的 诊断 长期以来, 各国家 各实验室由于采用不同的 OGTT, 从而提出多种糖尿病诊断标准相互差异较大, 极需采用一种相对准确而简便的统一标准 自 1980 年 WHO 标准公布后, 各国趋向统一,WHO 标准简便, 易于掌握, 不分年龄与性别, 同样适于老年糖尿病的诊断 但尚有异议, 有学者提出, 老年糖尿病应体现老年人糖耐量减低的自然生理规律, 因此国内还有人主张采用 1981 年我国的修订标准 ( 表 4) 其评定方法是表中 4 项 (1/2h 或 1h 为 1 项 ) 中任何 3 项达到标准者可诊断糖尿病, 任何 2 项达标者为葡萄糖耐量受损 (IGT) 1994 年, 日本金泽康德对老年糖尿病诊断标准又提出一个新方案 ( 表 5), 该 标准显然将老年糖尿病的诊断尺度更加放宽, 而且提出 IGT 与糖尿病间有一个过 渡阶段即可疑老年糖尿病

16 1997 年 7 月国际糖尿病联盟 (IDF) 又提出新的诊断标准即 : 1. 有糖尿病症状, 并且随意血糖 11.1mmol/L 随意血糖是指就餐后任意时间的血糖值, 典型的糖尿病症状包括多尿 烦渴和无其他诱因的体重下降 2. 空腹血糖 7.0mmol/L 空腹状态定义为至少 8h 内无热量摄入 3.OGTT 时 2h 血糖 11.1mmol/L,OGTT 仍然按 WHO 的要求进行 符合上述标准之一的患者, 在次日复诊仍符合三条标准之一者即诊断为糖尿病 在新的分类标准中, 糖尿病和葡萄糖耐量受损 (IGT) 及空腹葡萄糖受损 (IFG) 共属高血糖状态, 与之相应的为葡萄糖调节正常的正常血糖状态 IGT 的诊断标准为 :OGTT 时 2h 血糖 7.8mmol/L, 但 <11.1mmol/L;IFG 为空腹血糖 6.1mmol/L, 但 <7.0mmol/L 近年还有人提出以糖化血红蛋白 (GHb 包括 HbA 1,HbA 1 c) 明显增高的血糖值作为诊断标准, 即老年人以 75g 葡萄糖进行 OGTT 时, 空腹血糖在 6.7mmol/L(120mg/dl) 以上, 糖负荷后 1h 及 2h 血糖值在 13.3mmol/L(240mg/dl) 以上时,HbA 1 c 出现病理性升高, 以此标准作为老年糖尿病诊断依据较为适当 鉴别诊断 1.1 型糖尿病和 2 型糖尿病的鉴别典型病例, 临床可根据起病年龄 起病缓急 酮症易感以及是否胰岛素治疗等初步对 1 型或 2 型糖尿病作出鉴别, 但临床上常遇到不少病例仅根据临床表现难以鉴别, 需全面综合考虑, 以便采取合理治疗

17 2. 肝源性糖尿病肝脏与糖代谢密切相关, 在糖原异生, 糖原合成, 葡萄糖的摄取 利用和释放等方面均起重要的调节作用 肝病患者糖代谢紊乱比较常见, 文献报告, 肝硬化患者约 30% 可表现为糖耐量减退或糖尿病 肝脏疾病引起糖耐量异常的原因比较复杂, 可能与肝脏糖原合成降低 胰岛素抵抗 ( 可能由游离脂肪酸升高 胰岛素受体减少和胰岛素受体后异常等所致 ) 和激素代谢异常 ( 主要表现为胰升糖素水平明显升高 ) 等有关, 肝硬化治疗过程中所应用的某些药物如噻嗪类利尿剂 ( 治疗腹水, 可致低钾 ) β 受体阻断药 ( 治疗门脉高压 ) 也可能抑制胰岛素的释放 其糖耐量特点为 :1FPG 正常或降低, 服糖后血糖明显升高,45~ 90min( 多在 60min 内 ) 达高峰, 高峰后血糖下降迅速, 一般在 120~180min 内恢复空腹水平 ; 但肝功能损害很严重时高血糖持续时间较长 ; 有些病例在服糖后 3~5h 可有反应性低血糖 2 胰岛素或 C 肽释放试验基本正常, 与血糖平行, 但肝病时, 肝脏摄取和灭活胰岛素明显减少, 胰岛素的半衰期延长, 餐后 2h 胰岛素可为基础值的 8~12 倍, 血胰岛素 /C 肽比值升高 因 C 肽很少被肝脏代谢, 主要以原形从肾脏排泄, 此时血 尿 C 肽测定可更精确反映内源性胰岛素的分泌 肝源性糖尿病的治疗一方面注意改善肝功能, 避免应用损害肝功能的药物 ; 另一方面注意在总热量不变时宜少食多餐, 必要时配合应用 α - 葡萄糖苷酶抑制剂 ( 从小剂量开始, 同时注意检测肝功能 ) 或餐前皮下注射小剂量的短效胰岛素, 一般不应用磺酰脲类药物或双胍类口服降血糖药物, 噻唑烷二酮衍生物不建议使用 一些纯中药制剂也可考虑使用 3. 胰源性糖尿病许多胰腺疾病如急性坏死性胰腺炎 胰腺肿瘤术后及原发性和继发性血色病 ( 多由长期多次输血致过多的铁质沉积于脏器, 包括胰腺, 致其纤维化和退行性变等 ), 可导致胰岛素分泌的相对或绝对缺乏, 出现糖尿病, 大多需要外源性胰岛素替代治疗 但由于同时有胰岛 A 细胞量的减少, 故胰岛素的需要量相对少 4. 内分泌疾病 (1) 甲状腺功能亢进症 ( 甲亢 ): 甲亢患者糖代谢异常的发生率明显增加 甲亢时甲状腺素分泌增加, 促进肝脏和外周组织对葡萄糖的利用, 同时加速糖原的分解和异生, 加速肠道对葡萄糖的吸收, 使血糖升高 ; 甲状腺素通过 camp 激活肾上腺素能 β 受体, 增强儿茶酚胺活性, 使儿茶酚胺增多, 抑制胰岛素释放, 并使胰升糖素受到刺激, 血糖升高 甲亢本身所致的糖耐量减低或糖尿病,FPG

18 一般增高不明显, 且随着甲亢的控制, 糖代谢紊乱常随之恢复 若甲亢合并持续性空腹高血糖, 重度糖代谢紊乱, 甚至发生糖尿病急性并发症者 ; 或甲亢症状控制, 高血糖仍持续存在者, 则可诊断甲亢合并糖尿病 若胰岛 B 细胞功能显著低下或胰岛细胞自身抗体如 ICA 及 GAD-Ab 阳性等, 则可考虑为甲亢合并 1 型糖尿病 ; 若胰岛素相对缺乏, 酮症抵抗, 体内自身抗体阴性, 可考虑甲亢合并 2 型糖尿病 另外, 甲亢可使原先存在的糖尿病病情加重 甲亢合并糖尿病需两者兼治 合并 1 型糖尿病则需应用胰岛素治疗, 合并 2 型糖尿病在抗甲亢治疗的同时, 可采取口服降血糖药物或胰岛素治疗 (2) 生长激素瘤 : 儿童起病引致巨人症, 成人起病引致肢端肥大症 长期高水平的生长激素有拮抗胰岛素调节糖代谢的作用, 可引起垂体性糖尿病或糖耐量减低 糖尿病多在肢端肥大症之后出现, 一些患者也可表现为早期或同时发现 有报告肢端肥大症者糖尿病和糖耐量减低的发生率为 24.3% 和 27.1%, 典型的临床表现有助于鉴别 生长激素瘤合并糖尿病常需胰岛素治疗, 且一般剂量较大 针对垂体生长激素瘤体的治疗 ( 手术或放疗 ) 或瘤体的卒中可使糖尿病减轻或消失 (3) 皮质醇增多症 (Cushingss syndrome): 皮质醇可促进肝糖原异生并拮抗胰岛素对糖代谢的作用, 致糖耐量异常, 大部分为 IGT, 约 20% 表现为糖尿病即类固醇性糖尿病, 病情一般较轻 针对病因如垂体促肾上腺皮质激素瘤 肾上腺瘤 肾上腺增生癌或异位促肾上腺皮质激素综合征等的治疗可减轻糖代谢的异常, 甚至使糖代谢恢复正常 亦可见于长期使用糖皮质激素的病例 (4) 嗜铬细胞瘤 : 肾上腺素和去甲肾上腺素分泌过多可使肝糖原和肌糖原分解增加, 促进肝脏糖原异生, 拮抗胰岛素的外周作用 ; 高儿茶酚胺血症, 能兴奋胰岛 α 受体 ( 致胰升糖素分泌增加 ), 并抑制胰岛素分泌, 从而导致血糖升高 文献报告, 嗜铬细胞瘤 80% 合并糖代谢紊乱, 糖尿病的发生率为 10%~24%, 肿瘤切除后, 糖代谢紊乱可恢复正常 另外, 患有嗜铬细胞瘤的患者, 因存在高儿茶酚胺血症, 脂肪分解加速, 酮体产生增加, 当氧化不全时, 有时临床以糖尿病酮症甚至酮症酸中毒为首发表现, 而延误嗜铬细胞瘤的诊断 (5) 胰岛 A 细胞瘤 : 瘤体分泌过多的胰升糖素, 促进肝糖原和肌糖原分解, 同时拮抗胰岛素的外周作用, 使血糖升高 文献报告本病 50% 伴有糖尿病, 所致糖尿病一般为轻至中度, 酮症不易感 其他主要临床表现有 :1 坏死性溶解性游

19 走性红斑, 反复发生以下肢 臀部 股部和会阴部为主的红斑 水疱 破溃 结痂 脱屑伴色素沉着, 邻近部位可融合, 向周围扩散时, 中心病变部位可融合, 常伴有奇痒, 该表现为本病的特征性病变 ;2 口炎, 呈红牛肉样舌炎及指甲分离 ; 3 腹痛,15% 有腹泻 ;4 正细胞正色素性贫血伴血沉增快 ;5 食欲良好, 但体重下降 ;6 低氨基酸血症, 血胆固醇降低 ;7OGTT 时, 血胰升糖素反而升高 确诊有赖于胰升糖素的测定 [ 多大于 143.5pmol/L(500pg/ml)] 和影像学如 CT MRI 和 B 超等定位检查 ( 肿瘤直径 3~35cm, 以胰尾部多见, 约 70% 为恶性,50% 伴肝转移 ) (6) 生长抑素瘤 : 为胰腺分泌生长抑素的 D 细胞瘤, 通过抑制胰岛素分泌亦可致糖尿病 糖尿病轻重不一, 可伴有糖尿病酮症酸中毒 由于过高的生长抑素同时还抑制其他胃肠内分泌激素 ( 如胰升糖素 胃泌素 胆囊收缩素 肠抑胃素和生长激素等 ) 的分泌, 导致胃酸和胰外分泌减少, 胆囊及小肠功能紊乱, 肠钙和脂肪吸收减少, 临床除糖尿病表现外, 常有贫血 胃酸分泌减少 胆囊病 消化不良 腹泻 ( 脂肪泻 ) 和体重减轻等 确诊有赖于生长抑素的测定 ( 高达正常人水平的 100 倍 ) 和影像学检查 ( 体积多较大, 半数位于胰头部位,50% 为恶性, 伴局部淋巴结或肝转移 ) 5. 药物和化学物质某些药物或化学物质可影响葡萄糖耐量 故在做 OGTT 试验前应停药 3~7 天, 甚至 1 个月以上 6. 非糖尿病性糖尿一般情况良好, 常无症状 尿糖的出现不伴有血糖的增高, 糖耐量试验在正常范围 其病因较多, 常见的有慢性肾衰 妊娠 ( 多在第 3~ 4 个月 ) 各种继发性近曲小管病变( 如锂中毒 ) 和遗传性肾小管病变如 Fanconi 综合征等, 鉴别诊断比较容易, 同时检测血糖和尿糖, 若血糖在正常范围, 而尿糖阳性则肾性糖尿成立, 一般无特殊处理 治疗 治疗措施包括糖尿病治疗及糖尿病教育 2 大部分 2 型糖尿病或糖耐量减退, 胰岛素抵抗, 高血压 血脂紊乱, 腹型肥胖, 微量白蛋白尿等分别是心血管疾病的单一危险因素, 若聚集出现在同一个体中, 则使患心血管疾病的危险大为增加 这种聚集现象以往称为胰岛素抵抗综合征, 近年称为代谢综合征 (metabolic syndrome) 2 型 DM 治疗达到的主要目的尽量使

20 血糖水平接近正常 但 2 型 DM 常是胰岛素抵抗综合征的一部分, 包括肥胖 高血压 高甘油三酯血症 在治疗中则应将该综合征视为一个整体通盘考虑而不应将其各个成分割裂开来处理 这方面最好的例证就是某些抗高血压治疗药物确实降低了机体胰岛素敏感结果使血糖控制更加困难 因此合理的治疗目标应包括 : 减轻症状 提高生活质量 预防急性 慢性并发症 降低病死率及治疗伴随疾病 老年糖尿病人治疗与一般糖尿病人相同, 但要照顾老年人的特点 1. 老年糖尿病人的治疗目标血糖控制指标参照国际糖尿病联盟亚太区 T2DM 政策组制订标准, 空腹 < 140mg/dl, 餐后 2 小时 <180mg/dl, 老年人可放宽到 200mg/dl, 以避免低血糖 HbAc<8.0% 2. 老年糖尿病人的治疗饮食要求 1 严格控制总热量 由于老年人活动少, 代谢功能相对减低, 因此每日摄入总热量不应超过按标准体重计算出热量的高限 2 选择易消化的食品 3 蛋白质选用吸收利用率高的动物蛋白, 植物蛋白如豆制品应限量, 尤其是有肾功能减低的病人 4 鼓励多吃含高纤维的食品和蔬菜 5 限制食盐量每日不超过 6.0 克 6 可以吃少量水果, 如吃量多, 应计入总热量 3. 选择适合老年人的运动如走步 爬山 打太极拳 游泳等, 至少每周锻炼 3 次, 每次坚持 30 分钟 4. 老年糖尿病人的药物选择对只是餐后血糖轻度增高的病人, 尽量通过饮食控制和运动等行为治疗, 对单纯饮食 运动治疗不达标或诊断时血糖 ( 包括空腹 ) 明显增高者, 需及时选用降糖药物治疗 (1) 磺脲类 : 这类药物对许多 2 型 DM 病人的血糖控制有益, 在非肥胖者应作为一线药物 其主要药理作用为刺激胰岛素释放, 也可能存在某些胰腺外的作用如减慢肝脏对胰岛素的消除 药物疗效出现的早晚及降糖作用延续时间的长短是选用何种磺脲药物的重要因素, 迅速起效的药物特别受到青睐, 因为它可在某种程度上纠正胰岛素分泌 即刻相延迟, 从而减轻其后高血糖的程度 作用持续时间长的药物增加迟发低血糖的危险及药物对该种药物 降敏 的机会 ( 使继发

21 失效 ) 另一偏爱短药物的原因是试图减少慢性高胰岛素血症, 后者疑为致动脉粥样硬化重要的危险因素 使用磺酰脲类药物最主要的危险是发生低血糖, 这种危险性在年老及伴肾损害者尤为突出, 可因伴随使用其他药物如磺胺类 阿斯匹林 布洛芬 氯贝丁酯 ( 氯贝特 ) 单胺氧化酶抑制剂 三环抗抑郁药 双香豆素等而诱发 饮酒在某些病例也增加低血糖的机会 磺脲类药物其他副作用为肝功损害, 皮疹及血细胞减少, 因此有转氨酶升高者不宜使用 服药期间定期化验肝功能及血象以及时发现肝损害及白细胞或血小板减少 此类药物的禁忌证为孕妇 大手术期间 肝肾功能不全及对碘胺类药物过敏 此类药物中氯磺丙脲因易致低血糖而在临床极少使用 格列本脲 ( 优降糖 )( 及消渴丸 ) 使用过量, 尤其是在食欲差进食少而继续服药者常发生严重低血糖昏迷, 此时的抢救绝不仅仅是静脉注射一次葡萄糖使病人清醒就大功告成, 如不继续静脉滴注足够葡萄糖常常再度陷入昏迷, 所以应观察 2~3 天才能确保安全 格列喹酮 ( 糖适平 ) 是唯一极少从肾脏排泄的磺脲类药物可用于轻度肾功能障碍者, 惟其降糖作用较弱 磺脲类药物一般不用于肥胖者, 因该药刺激胰岛素分泌, 促进食欲, 患者服药期间体重会明显增加, 从而加重胰岛素抵抗而不利于控制病情 (2) 双胍类 :20 世纪 50 年代末期双胍类药曾广泛用于 2 型 DM 的治疗 后因发现易招致乳酸性酸中毒而在大多数国家被禁用 这是因为苯乙双胍有亲脂的芳香基因, 无氧代谢增加使乳酸性酸中毒发生率高达每 1000 人年 0.64%, 死亡占其 50% 以上, 在我国该药一直被谨慎地用于临床, 但限于年轻 蛋白尿阴性 无肾功能损害及缺氧性疾病者 近年来国外对二甲双胍进行了再评价, 数万病例研究表明其发生乳酸性酸中毒机会仅为 1000 人年 0.03~0.08, 已成为肥胖 2 型 DM 治疗的一线药物 其药理作用提高组织胰岛素敏感性而增加外周组织葡萄糖摄取, 减少肝糖原输出同时还可能减少了肠道葡萄糖的吸收 有报道, 每天剂量 1.5g 时, 胰岛素介导的葡萄糖代谢率提高 18% 本药有显著降血糖作用但单独使用不诱发低血糖 因乳酸依赖肝脏代谢及由肾脏排泄故有明显肝肾功能损害者, 本品也有专家认为本药使用的重要依据是禁忌证而不是年龄, 严格遵守禁忌规定, 老人使用也是安全的 用药过程中要定期监测肾功能和血乳酸浓度, 血肌酐超过 1.3mg%, 尿素氮超过 23m% 或乳酸浓度超过 3mmol/L 应停止使用, 部分病例

22 发生严重腹泻腹痛应改用其他药物, 有报道发现二甲双胍治疗中发生维生素 B12 缺乏并主张适当补充之 (3)α - 葡萄糖苷酶抑制药阿卡波糖 ( 拜糖平 ): 是德国 Boyer 公司开发的 1990 年上市的又一类新的抗糖尿病药物, 现已有 50 多个国家销售 它通过可逆性竞争抑制小肠绒毛刷状缘的 α - 葡萄糖苷酶, 减慢碳水化合物在肠道内的降解, 延缓其吸收从而有效地降低餐后血糖峰值 其降糖作用与剂量相关, 降血糖的同时血浆胰岛素和甘油三酯水平也有显著降低 通过观察发现 100mg,3 次 /d( 吃第一口饭后立即服用 )24 周时空腹及餐后 1h 血糖均值下降 3.2±0.3 及 5.8±0.5mmol/L 主要副作用为腹胀, 多能忍受, 与剂量相关并且有自行缓解倾向 其机理是剂量无过大时碳水化合物在小肠上段的消化过度抑制, 有较多剩余碳水化合物进入下段小肠及结肠 细菌分解后产气较多, 减少剂量有助于改善症状, 此外经一段时间治疗后下段小肠 α - 葡萄糖苷酶被诱导出来故症状也可减轻, 本品对肝肾功能无影响 (4) 胰岛素增效剂 : 罗格列酮 (Avandia): 为美国 Smitldine Beecham 公司研制的新噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂, 其化学结构与作用和曲格列酮相似, 但其作用比曲格列酮强约 100 倍, 而其肝毒性明显低于曲格列酮 至今临床观察数千例病人, 尚未发现有明显肝毒性者, 但有肝病或肝功损害的病人其清除明显减低, 尚未发现有肾脏损害 罗格列酮每片 2mg 4mg 8mg, 剂量 2~8mg/d,1~2 次 /d 口服 (5) 非磺脲结构口服药 : 瑞格列奈 (rapaglinide,novonorm 诺和龙) 由丹麦 NovoNordisk 公司研制 其化学结构属甲酰甲基苯甲酸 (CMBA), 与传统的磺脲类结构不同, 但其降糖机制也是通过抑制胰岛 B 细胞膜上的 ATF- 敏感钾通道 钙离子内流而刺激胰岛素释放, 但其在 B 细胞膜上的结合位点不同于磺脲类, 而且不促进胰岛素分泌及不抑制胰岛素的生物合成 其降糖作用比格列本脲 ( 优降糖 ) 强 10~20 倍, 刺激胰岛素分泌, 作用快, 持续时间短, 口服吸收快 (0.5~ 1.5h), 半衰期为 1~1.5h 有利于降低餐后血糖, 主要有肝脏代谢, 由胆汁排出 低血糖发生率为 16%( 格列本脲 ( 优降糖 ) 为 20%), 但严重低血糖反应发生明显低于磺脲类药物 因此瑞格列奈 ( 诺和龙 ) 是较安全的口服降糖药, 无肝肾毒性作用且胃肠道反应罕见

23 瑞格列奈每片 0.5mg 1mg, 每次 0.25~0.5mg, 进餐即时服用, 最大剂量 4mg (6) 口服降糖药物的联合应用 : 1 磺酰脲类与双胍类合用 : 磺酰脲类是非肥胖 2 型 DM 的第一线药物, 双胍类是肥胖 2 型 DM 的第一线药物 非肥胖 2 型 DM 在磺酰脲类药物失效时加用二甲双胍可使 1/2~2/3 病例在数年内血糖控制满意 但原以双胍类药物治疗者再加以磺酰脲类则较少应用 此二药组合时应全面考虑两种药物的副作用 开始以 两个 小剂量, 然后根据需要使剂量逐渐增加 治疗开始时因基线血糖水平较高, 可能需 1~2 周才能达满意效果 长期治疗中血糖会进一步下降, 届时一定要逐步减少药物剂量以防发生低血糖 2 磺胺脲与阿卡波糖 ( 拜糖平 ) 合用 : 这种联合可明显改善病人的血糖控制, 饮食加磺脲药控制很差的病例加以阿卡波糖 100mg,3 次 /d, 使餐后血糖下降 58%±10%, 还有人发现这种联合使 OGTT 血糖 胰岛素曲线下面积下降 15%~18%, 且对格列本脲 ( 优降糖 ) 的药物动力学无影响 3 双胍类与阿卡波糖 ( 拜糖平 ) 合同 : 这两种药物胃肠道副作用的 叠加, 如果想做这种联合, 应考虑到阿卡波糖可能会修正二甲双胍的药物动力学作用 (7) 胰岛素 : 胰岛素是 IDDM 治疗的必需, 没有合理的胰岛素治疗 1 型 DM 患者不仅并发症进展迅速, 经常因急性并发症住院抢救, 生存时时刻刻受到危胁 2 型 DM 病人在饮食 运动及口服降糖药物治疗均不能使血糖满意控制时, 也应及时加用或改用胰岛素治疗 我们通常称这些需要有胰岛素治疗的 2 型 DM 为 Insulin required 病人而不称其胰岛素 依赖 (Dependent) 型 详细讨论各种胰岛素治疗更为重要 作为总的原则, 发生糖尿病酮症 ( 伴或不伴有酸中毒 ) 高渗非酮症昏迷, 进行性视网膜病变, 活动性肺结核, 急性感染, 手术 妊娠, 有严重肝 肾功能损害则均需用胰岛素治疗 恰当的口服降糖药物治疗空腹血糖仍超过 10mmol/L 者也应用胰岛素治疗 由于免疫学诊断技术的进步近年来胰岛素的使用有进一步扩大的趋势 抗胰岛细胞抗体 (ICA) 及谷氨酰脱羧酶 (GAD) 抗体测定的开展使医生们发现原来临床诊断的 2 型 DM 实际上是一类缓慢发展型的 1 型 DM, 又称成人缓进型自家免疫性糖尿病 (latent autolmmune diabetesin adrlt,lada) 对这部分人早期使用小剂量胰岛素治疗会有利于保护残存的胰岛 B 细胞功能从而有利于长期血糖控制和减少并发症 这类病人的临床特征为 : 非

24 肥胖 C 肽 ( 或胰岛素 ) 水平较低 有些已发生过酮症 免疫学测定常发现 ICA 或 GAD 抗体阳性, 部分病人伴有其他自家免疫性疾病, 如 Graves 病, 慢性淋巴细胞性甲状腺炎 系统性红斑狼疮等 从口服降糖药过渡到胰岛素治疗者, 治疗初始阶段每日胰岛素剂量仅为 0.3~0.5U/kg 体重 可从小剂量餐前正规胰岛素 4U 开始后逐渐增加至餐前 6U 每日总量超过 20U 者应将剂量进行分配 : 早餐前剂量最多, 晚餐前次之, 午餐前再次之 ( 例 12U,8U,6U) 治疗中全日剂量及其分配均应根据血糖水平调整 如用中效胰岛素 (NPN), 剂量分配可按早餐前 晚餐前比例 2:1 混合用正规胰岛素与长效胰岛素(PZIO 时 PZI 不宜超过 RI 的 1/2) 混合用 NPH 和 RI 时比例为 2:1 或 3:1 为宜 应当承认在我国上述常规的胰岛素治疗法并未能在多数病人使血糖水平达良好控制, 在世界范围内情况稍好些但也难令人满意 近来国际上根据美国胰岛素依赖型糖尿病多中心治疗经验, 提倡进行强化治疗 这种治疗要求将患者血糖控制到接近正常的水平 : 空腹血糖 70mg%~120mg%, 餐后 2h 血糖低于 180mg%, 凌晨 3 点血糖大于 65mg%, 糖化血红蛋白 (HbAIc) 低于 6.05%, 上述目标以每日注射 3 次 4 次胰岛素来实现 结果显示糖尿病视网膜病变减少 54%~76%, 微量白蛋白尿减少 39%, 临床蛋白尿减少 54%, 神经病变减少 60%, 足见良好的血糖控制对糖尿病慢性并发症发生的影响, 强化治疗的副作用是使严重低血糖增加 2~3 倍, 趋向超重的风险增加 1/3 有增殖性或严重非增殖性视网膜病变者的强化治疗开始阶段有使视网膜病恶化的危险 因此, 提出强化治疗的禁忌证为下述病例 : 有不自觉性低血糖, 有活动性增殖性视网膜病变, 已有冠心病或脑血管病, 有晚期糖尿病并发症预期寿命不超过 10 年, 无法进行自我监测血糖者, 治疗中根据血糖水平调整胰岛素 顽固病例有条件也可使用胰岛素泵治疗, 也要酌用 RI 与长效胰岛素 (PZI) 联合应用 目前国内市场销售的胰岛素有动物 ( 牛 猪 ) 胰岛素和基因工程合成的人胰岛素 国产的有短效及长效胰岛素, 进口有丹麦诺和诺德 (Novo Nordisk) 公司的短效 中效及长效胰岛素 (8) 胰岛素与口服降糖药物的联合应用 : 1 磺酰脲类与胰岛素 : 磺酰脲类在 2 型 DM 病人开始应用时有效, 一段时间后即使用足量空腹血糖仍在 180mg% 以上, 称为继发失效, 其发生率约为每年 5% 这些继发失效病例如加用小量胰岛素治疗会使许多病人血糖在相当长时间内得

25 到满意控制 联合应用的方式有 2 种 : 白天加用正规胰岛素或夜间加用 NPH 一些专家认为这类病人日间血糖难以控制是因为空腹血糖过高, 而空腹血糖高是肝脏输出葡萄糖过多 睡前注射 NPH 可能抑制这种 输出, 从而使空腹血糖显著降低, 在此基础上日间血糖控制也较为容易 他们使用 NPH 从小剂量 (20U/1.73 m2 ) 逐渐增大剂量, 结果发现单独小剂量 NPH 组及单独磺脲药物 (SU) 组空腹血糖均未满意下降, 而小剂量 NPN+SU 组空腹血糖从 13.6±0.8mmol/L 降至 8.0±0.6mmol/L, 大剂量 NPN(40U/1.73 m2 )+SU 可使血糖进一步下降 单独大剂量 NPN(38±4U/d) 效果与小剂量 NPH+SU 效果相似 2 胰岛素与双胍类 : 双胍类药物明显降低 2 型 DM 外周组织及肝脏的胰岛素抵抗, 但国外尚缺乏胰岛素与双胍类药物合用治疗 2 型 DM 有何优越性的报道, 我们自己有限的经验是无论在 1 型 DM 和 2 型 DM 使用胰岛素治疗血糖波动较大时加用二甲双胍可使血糖控制趋于平稳 3 胰岛素与阿卡波糖 : 三餐前正规胰岛素治疗, 餐后血糖仍高者加用阿卡波糖常使餐后血糖显著降低, 有时甚至需要减少胰岛素剂量 5. 糖尿病降糖治疗中需注意的几个问题 (1) 如血糖控制不满意应逐例仔细询问有无下述使血糖升高的因素, 伴随的感染 应激 心理压力 失眠 饮食不节 体重增加 心绞痛 降压药物及利尿剂应用 胰岛素剂型 注射部位的改变 女性处于月经前期等等, 予以相应处理常使血糖控制变得容易 (2) 提高对低血糖的警觉 : 医生往往重视高血糖, 而对低血糖缺乏警觉 其实医生和病人在糖尿病治疗中常常要和低血糖打交道, 低血糖后反跳性高血糖使高血糖更难于控制, 出现这种情况必须采取果断措施消灭低血糖 ( 包括较大幅度减少药物剂量及适时加餐 ) (3) 注意体重变化 : 不能使体重恢复正常的降糖治疗不应称做成功的治疗 对于消瘦的应使体重增加, 超重或肥胖者应使体重有所减轻直到接近 理想体重 (4) 对老年糖尿病人降糖药选择应注意 : 1 选择降糖作用比较温和的如磺脲类药 D860 糖适平以及美吡达 达美康, 对降糖作用强的优降糖 格列美脲应慎用 2 双胍类的降糖灵忌用, 尽量选用二甲双胍, 但对肾功能减退者也要慎用

26 3 对单纯表现为餐后血糖高者可选用诺和龙 糖力或葡萄糖苷酶抑制剂拜糖苹和倍欣 4 对严重高血糖和已进展为 β 细胞功能衰竭以及有并发症如糖尿病肾病等需及时改用胰岛素治疗 (5) 老年糖尿病人合并高血压者多, 糖尿病合并高血压是促使病人发生心血管并发症和糖尿病肾病的危险因素, 因此必须尽可能将血压控制到 140/85mmHg (6) 老年糖尿病人多伴有血脂异常即高甘油三脂 高低密度脂蛋白和低高密度脂蛋白, 血脂异常也是糖尿病心血管并发症的危险因素, 因此应同时用调脂药纠正血脂改变 6. 糖尿病教育糖尿病治疗的目的是 :1 纠正代谢紊乱 ;2 防止或延缓并发症发生 ;3 维持正常的工作能力 ;4 恢复正常体重 若缺乏病人的密切配合单靠医生一方的努力很难达此目的, 因此让病人了解和掌握糖尿病知识而主动积极参与治疗的教育显得越来越重要 糖尿病的病理, 潜在的并发症及治疗的知识极为贫乏, 以致于发生糖尿病后或者悲观失望想及早退休或者四处寻找 根治 的灵丹妙药而贻误病情, 因此糖尿病教育的内容应包括 : 胰岛素缺乏和胰岛素抵抗的一般概念, 它与高血糖及酮症酸中毒的关系 ; 糖尿病人基本饮食原则, 包括标准热量及饮食成分 定时定量进食的重要性 ; 降糖药药物的剂型 作用原则, 作用时间 ; 胰岛素的种类特点, 自我注射技术 ( 药物抽取方法, 注射部位的选择 ); 血糖自我监测技术 ( 从皮肤消毒 穿刺部位 取血样 看血糖读数及发现血糖测定仪的小故障 监测次数 ); 病情恶化时的急救联系 ; 酮症酸中毒的诱因及症状, 低血糖的症状 危险及自我救助 ; 糖尿病足的护理 ; 运动种类的选择及注意事项 ; 便秘与视网膜病变心血管病变危险的联系等等 教育可由医生和专职护士完成, 可通过办学习班集中训练 个别指导 看录像等各种形式进行 我国的糖尿病教育工作尚不完善, 需调动医生 护士 病人家属亲友 医药厂家 新闻媒体各方面的积极性才能真正把这件事办好 当然糖尿病的治疗还应包括相关其他疾病的治疗, 如高血压的治疗中尽量先用能改善, 至少不损害机体胰岛素敏感性的降压药物如血管紧张素转换酶抑药剂 α - 受体阻滞药 钙通道阻滞药, 而不选用噻嗪类利尿药和 β - 受体阻滞药 降血脂治疗中的必降酯通过减低循环中的游离脂肪酸也会改善组织的糖利用 预后

27 糖尿病目前尚不能根治, 且患病率高, 并发症多, 故预后差 糖尿病心血管病变已成为老年糖尿病的主要致死原因, 据估计约 1/3 的 IDDM 和 54% 的 NIDDM 死于大血管病变 此外, 老年糖尿病患者有更多的肾脏 视网膜 神经系统病变及泌尿系 软组织感染, 成为致残的重要原因 老年糖尿病患者不仅机体老化速度加快, 同时, 合并其他慢性疾病的机会多于非糖尿病患者, 也明显地影响他们的生活质量 糖尿病的死亡率不超过 7/10 万, 约占人群总死亡率的 1.5% 老年糖尿病的死因除第 1 位的大血管病变外, 其次是糖尿病肾病及感染性疾病, 高渗性昏迷虽发生率低, 但一旦发生病死率可达 20%~40% 高龄在糖尿病死亡中占有显著地位, 多死于与糖尿病有关的并发症或合并症 IGT 可认为是糖尿病病前的一种过渡状态 对老年 IGT 的多年随访研究,50% 继续为 IGT,30% 恢复正常,20% 转变为糖尿病, 年转变率约为 1%~5%, 亦应引起重视 预防 糖尿病的预防可分为三级预防 : 一级预防 : 用药物或宣传教育及饮食运动干预减少易感人群中发生糖尿病的危险 二级预防 : 采取各种措施减少糖尿病高危人群 ( 特别是糖耐量低减,IGT 人群 ) 中糖尿病发生 三级预防 : 对已发生的糖尿病进行有效规范 科学的治疗防止或延缓各种糖尿病并发症的发生 糖尿病的一 二 三级预防远不如其他疾病预防那么简单明了 其特殊性在于糖尿病病因的复杂性, 以 2 型 DM 而言, 其中绝大多数病例属于胰岛素抵抗综合征的范畴, 被称为糖尿病并发症的高血压 高脂蛋白血症 冠心病 脑卒中实际上可发生于出现临床糖尿病之前 ( 而做为某疾病的并发症, 理论上说应发生于该疾病出现之后 ), 这样一来, 糖尿病并发症的预防应在糖尿病诊断之前开始才能真正有效 因此糖尿病的二 三级预防在实际工作中很难分得很清, 二级预防也起到三级预防的作用甚至较后者更为重要更为有效 老年糖尿病基本属于 2 型糖尿病 2 型 DM 的发病受基因 老龄化及不利环境因素影响, 除少部分为 B 细胞胰岛素分泌不足外, 其余绝大多数为胰岛素抵抗

28 伴胰岛素分泌不足 基因干预远未成熟, 老龄化不能逆转, 故改善环境因素使其不利于发生胰岛素抵抗为降低发生糖尿病危险的主要环节, 可在 1 有 2 型 DM 家庭史或 2 出生低体重者或 3 肥胖 (BMI 25 尤其是中心型肥胖 ( 腰 臀围比值男 0.9, 女 0.85) 或 4 生活方式由体力活动多向体力活动少等转化 ( 如职业 职位变化 退休等 ) 或 5 现有高血压 高脂蛋白症或 6 有妊娠糖尿病史的人群中糖耐量尚正常者, 采取下述预防措施 1 合理的饮食 ( 质和量 ) 2 鼓励适当增加体力活动 3 维持理想体重, 肥胖者减肥, 出生低体重或为巨大儿者尤其应注意不要肥胖 4 治疗高血压避免使用降低机体胰岛素敏感性的药物