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1 疾病名 糖尿病 英文名 diabetes mellitus 缩写 别名 diabetes;honey-urine;urophthisis ICD 号 E14 概述 糖尿病是一种最常见的内分泌代谢疾病, 具有遗传易感性, 在环境因素的触发下发病 随着社会经济的发展 人们生活方式的改变 ( 能量摄入增加和运动减少等 ) 及人口老龄化, 糖尿病 ( 主要是 2 型糖尿病 ) 发病率在全球范围内呈逐年增高趋势, 尤其在发展中国家增加速度将更快 ( 预计到 2025 年可能增加 170%), 呈现流行势态 糖尿病现已成为继心血管病和肿瘤之后, 第 3 位威胁人们健康和生命的非传染性疾病 糖尿病目前总的状况 ( 不论是国内和国外 ) 可简单概括为 三高三低 ( 即患病率高, 并发症和致残率高, 费用高 ; 认知率低, 诊断率低, 控制率低 ), 糖尿病的防治工作形势十分严峻, 任务相当艰巨 据 WHO 最新公布的权威数据显示, 全球糖尿病患者的人数已超过 1.77 亿, 预计到 2025 年将达到 3.7 亿 糖尿病患病率前 3 位的国家分别是印度 中国和美国 糖尿病已成为危害人类健康的最大凶手之一, 并且有扩大化和年轻化的趋势 流行病学 1. 地区和种族差异据世界卫生组织 (WHO) 估计, 目前全世界糖尿病患者总数已超过 1.3 亿 各国报道成人糖尿病患病率差异较大, 欧洲各国白人 (30~64 岁组 ) 为 3%~10%,1987 年美国白人 (20~74 岁组 ) 为 6.1%, 黑人为 9.9%, 墨西哥人为 12.6%, 而美国土著印第安人则高达 50%; 太平洋岛国如瑙鲁城市居民 (30~64 岁组 ) 亦高达 50%; 而一些传统守旧的国家如美拉比西亚 东非及南美洲的糖尿病患病率极低甚至等于零 ; 我国 1979~1980 年全国 14 省市糖尿病普查显示糖尿病患病率为 0.67%,1994~1995 年再次全国糖尿病普查显示我国成人 (>25 岁 ) 糖尿病患病率则达 2.55%, 然而同是华人, 而旅居海外者糖尿病患病率 : 新加坡 (18 岁以上 ) 为 8%, 马来西亚 (18 岁以上 ) 为 11.0%, 澳大利亚为 11.5%, 毛里求斯 (25 岁以上 ) 为 15.8% 上述资料提示在全世界范围内的成年人群中出现糖尿病的广泛流行, 这种倾向与生活方式的改变和社会经济的发展密

2 切相关, 尤其在由贫穷向富裕转变的群体中表现得更加明显 值得重视的是发展中国家人民和发达国家土著人群常面临这种威胁, 据估计 25~30 年后, 发达国家糖尿病患者将增加 30%~40%, 而发展中国家糖尿病患者将可能增加 170%~ 200%, 预测到 2025 年世界糖尿病患者总数将达 2.99 亿, 新增加的糖尿病患者约 2/3 或 3/4 在发展中国家 一些学者提出这可能与人体内 节约基因 的适应性改变有关 此 节约基因假说 认为 : 在食物供应时有时无的人群中, 人体内的基因就会有所改变, 以适应环境的改变, 而在有充分食物供应时能更有效储存能量, 较少以热能的形式浪费热量, 以便在饥荒时可以延长生命, 经过几代的遗传, 就会产生所谓的 节约基因, 这种基因在食物供应欠缺时具有保护作用, 而在食物供应充足时就易引起肥胖 高胰岛素血症及 Ⅱ 型糖尿病 这种 节约基因 可能在几代的丰富食物供应之后, 又可以转为正常基因 初时糖尿病的高发生率可能会有所下降 尽管该假说有很大的说服力, 但目前尚无可信的证据证实在人类存在 节约基因 1 型糖尿病患病率各国报道差异很大, 相对多见于白种人或有白种人血统的人群 在日本 中国 菲律宾 美国印第安人 非洲黑人等人种中相对少见, 不过上述差异亦不完全由种族差异所致 因为在同一国家不同地区 1 型糖尿病患病率亦存在明显差异 在儿童中, 日本不到 1/10 万, 在中国约为 0.9/10 万, 而欧洲斯堪的纳维亚半岛则高达 25/10 万, 以芬兰为最高, 约 28.6/10 万 另外, 在整个儿童期内,1 型糖尿病的发病率稳步地升高, 在学龄前期以及青春期附近 1 型糖尿病的发病率达高峰, 而到 20 岁以后,1 型糖尿病的发生率则处于一个相对较低的水平 1 型糖尿病的发生还有非常明显的季节性, 大多数发生在秋季和冬季, 而春季和夏季则相对较少 引起这种现象的可能推测为 :1 型糖尿病的发生与这些季节高发的病毒感染有关 不同国家不同种族 Ⅱ 型糖尿病患病率见表 1

3 2.Ⅱ 型糖尿病流行的危险因素 (1) 糖尿病家族史 : 主要指糖尿病患者的一级亲属即父母 兄弟姐妹等 糖尿病, 尤其是占 90% 以上的 2 型糖尿病, 是一种遗传倾向性疾病, 常表现为家族聚集性 美国卫生和营养普查发现 : 约 35% 伴 Ⅱ 型糖尿病的患者报告其双亲中有 1 个或 2 个患有糖尿病 ; 先前无糖尿病, 但口服葡萄糖耐量试验 (OGTT) 符合糖尿病和糖耐量减退诊断标准的患者分别有 28% 和 27% 报告其双亲 1 个或 2 个患有糖尿病 ; 若用寿命表计算 2 型糖尿病累积患病率, 假如全部活至 80 岁, 其一级亲属将 38% 发生糖尿病, 而非糖尿病一级亲属仅 11%; 若双亲均患糖尿病, 则子代糖尿病患病率可达 50%, 可见有糖尿病家族史的人群是发生糖尿病的最主要的高危人群 (2) 肥胖 : 肥胖是发生 2 型糖尿病的一个重要危险因素, 糖尿病的发生与肥胖的持续时间和最高肥胖程度密切相关 中心性肥胖或称腹型肥胖或称恶性肥胖 ( 男性 : 腰围 / 臀围 0.9; 女性 : 腰围 / 臀围 >0.85, 主要表现为大网膜和肠

4 系膜等内脏脂肪增多 ) 患者发生糖尿病的危险性最高 肥胖与糖尿病家族史合并存在则进一步协同增加 2 型糖尿病的危险性, 在肥胖患者中, 有糖尿病家族史者 2 型糖尿病的风险明显高于无糖尿病家族史者 肥胖主要可能通过导致胰岛素抵抗来决定 2 型糖尿病发生的危险性 通过加强运动并结合合理的饮食控制或配合应用减肥药物西布曲明等, 有效降低体重, 可明显改善胰岛素抵抗, 是预防糖尿病的重要措施 (3) 能量摄入增加和体力活动减少 : 两者同时存在常导致肥胖, 促进 2 型糖尿病发生 此外, 体力活动减少本身可导致组织 ( 主要为肌肉组织 ) 对胰岛素的敏感性下降 有报告在排除肥胖和年龄等因素情况下, 缺乏体力劳动者或轻度体力劳动者 2 型糖尿病患病率是中度和重度体力劳动者的 2 倍 (4) 人口老龄化 : 糖尿病的发病率随年龄的增长而增高 不论男女,20 岁以下糖尿病患病率极低,40 岁以上随年龄增长而明显上升, 至 60~70 岁达高峰 年龄每增高 10 岁, 糖尿病患病率约上升 1% 1994~1995 年, 我国不同城市 农村 25 岁以上 25 万人群糖尿病普查结果显示糖尿病患病率 :25~34 岁为 0.3%;35~44 岁为 1.4%;45~54 岁组为 3.71%;55~64 岁组为 7.11% 由于社会经济的发展和医疗条件的改善, 人均寿命明显延长, 不少国家逐步进入老年社会, 这亦是导致糖尿病呈流行趋势的一个重要因素 (5) 其他 : 除上述危险因素之外, 临床研究和流行病学调查显示 : 原发性高血压 高血脂 妊娠糖尿病患者及宫内和出生后生命早期营养不良的人群亦是发生 2 型糖尿病的高危人群 不少回顾性研究报告, 出生时低体重儿及出生后 1 岁内营养不良者, 其在成人后糖耐量减退和 2 型糖尿病的发生率较高, 尤其当这些人群发生肥胖时, 这可能与其早期胰腺发育受损及成人后更易出现胰岛素抵抗有关 病因 1 型糖尿病确切的病因及发病机制尚不十分清楚, 其病因乃遗传和环境因素的共同参与 主要由于免疫介导的胰岛 B 细胞的选择性破坏所致 1. 遗传因素 (1) 家族史 :1 型糖尿病有一定的家族聚集性 有研究报告双亲有糖尿病史, 其子女 1 型糖尿病发病率为 4%~11%; 兄弟姐妹间 1 型糖尿病的家族聚集的发病率为 6%~11%; 同卵双生子 1 型糖尿病发生的一致性不到 50%

5 (2)HLA 与 1 型糖尿病 : 人类白细胞抗原 (HLA) 基因位于第 6 对染色体短臂上, 为一组密切连锁的基因群,HLA 由 Ⅰ Ⅱ Ⅲ3 类基因编码 Ⅰ 类基因区域包括 HLA-A HLA-B HLA-C 和其他一些功能未明的基因及假基因, 其编码的抗原分子存在于全部有核细胞的表面, 负责递呈外来抗原给 CD8 的 T 淋巴细胞 ; Ⅱ 类基因区域主要包括 HLA-DR HLA-DQ 和 HLA-DP3 个亚区, 分别编码 DR DQ 和 DP 抗原, 存在于成熟 B 淋巴细胞及抗原递呈细胞表面, 负责递呈抗原给 CD4 细胞 ;Ⅲ 类基因区域编码包括某些补体成分在内的一些可溶性蛋白, 如 C C A C B 肿瘤坏死因子(TNF) 和热休克蛋白 (HSP) 等 HLA 通过主要组织相溶性复合体 (MHC) 限制, 参与 T 淋巴细胞识别抗原和其他免疫细胞的相互作用, 以及自身耐受的形成和维持, 在识别自身和异己 诱导和调节免疫反应等多个方面均具有重要作用 可见,HLA 在许多自身免疫性疾病包括 1 型糖尿病的发生和发展中占有非常重要的地位 现已证实某些 HIA 与 1 型糖尿病的发生有强烈的相关性 在一个有 1 型糖尿病的家族中, 相同 HLA 抗原的兄弟姐妹发生糖尿病的机会为 5%~10%, 而非 HLA 相同的兄弟姐妹发生糖尿病的机会不到 1% 在高加索人口中,95%1 型糖尿病患者拥有 HLA-DR 或 HLA-DR, 而非糖尿病者为 45%~50%;HLA-DR 对避免 1 型糖尿病的发生有保护作用 HLA-DQ 基因是 1 型糖尿病易感性更具特异性的标志, 决定 B 细胞对自身免疫破坏的易感性和抵抗性 有报告在伴有 1 型糖尿病 HLA-DR 的病人中, 几乎 70% 发现有 HLA-DQw3.2, 而保护基因 HLA-DQw3.1 则出现在 DR 对照者 研究发现如果两个等位 DQβ 链的第 57 位被天门冬氨酸占位, 一般将不易发生自身免疫性糖尿病, 若两个等位点均为非天门冬氨酸则对 1 型糖尿病强烈易感,HLA-DQA1 链第 52 位精氨酸也是 1 型糖尿病的易感基因 HLA-DQβ1 链 57 位为非天门冬氨酸纯合子和 HLA-DQA1 链 52 位精氨酸纯合子的个体患 1 型糖尿病的相对危险性最高 DQβ 链的 45 位氨基酸对抗原决定簇的免疫识别为 DQw3.2 而不是 DQw3.1 上述发现可能解释 HIA-DQ 和 HLA-DR 位点的联合出现较单独出现表现对 1 型糖尿病有更高的危险性 HLA 与 1 型糖尿病亚型 : 按照 HLA 表现型对 1 型糖尿病亚型化, 对临床和病因的区别是有意义的 一般认为若 HLA 表现为 HLA-DR /DR 将导致原发性自身免疫疾病, 而 HLA-DR /DR 代表原发性环境因素为主要诱因, 结果为继发性自身免疫反应 伴有 HLA-DR 的 1 型糖尿病常合并存在其他自身免疫性疾病 ( 如肾上

6 腺皮质功能不足 桥本甲状腺炎等 ), 并以女性多见, 起病年龄较大 而伴有 HLA-DR 的 1 型糖尿病患者与其他免疫内分泌疾病几乎无关, 以男性多见, 起病年龄较轻 有报告 745 例 1~19 岁起病的 1 型糖尿病患者, 根据 HLA 分型显示 :HLA-DR 患者较 HLA-DR 患者起病时病情较轻, 酮尿轻, 随后部分缓解的倾向大 2. 环境因素 1 型糖尿病发生常与某些感染有关或感染后随之发生 常见的感染原有腮腺炎病毒 风疹病毒 巨细胞病毒 麻疹病毒 流感病毒 脑炎病毒 脊髓灰质炎病毒 柯萨奇病毒及 Epstein-Barr 病毒等, 但病毒感染后, 糖尿病发生的易感性或抵抗性可能由先天决定 若两个人 ( 如同胞兄弟或姐妹 ) 暴露于同样的病毒感染, 可能表现为病毒抗体的相同升高, 然而糖尿病可能仅在一个人身上发生, 这可能是由于内在的遗传易感因素的差异 易感性可能意味 B 细胞对某一病毒特定剂量的敏感性 ; 或对某一表达在 B 细胞病毒抗原或轻微 B 细胞损害过程中释放的自身抗原发生自身免疫反应的倾向性 最近有一些研究报告出生后 3 个月内用牛奶或牛奶制品配方喂养的儿童发生 1 型糖尿病的危险性较高, 引起不少关注 研究认为牛奶中某些蛋白质成分可能是导致糖尿病的因素之一, 如牛血清白蛋白, 已在大多数 1 型糖尿病患者体内检测到针对牛血清蛋白的抗体, 该抗体能与胰岛 B 细胞溶解物中的分子量 蛋白质发生沉淀 抗体的产生被认为是由于婴幼儿肠道通透性允许蛋白质进入循环, 循环中的牛血清白蛋白引起淋巴细胞致敏, 发生与胰岛 B 细胞 蛋白质交叉的体液和细胞免疫反应, 最终导致 B 细胞破坏 另 2 种蛋白为 β 乳球蛋白和酪蛋白, 亦被认为是 1 型糖尿病的独立危险因素 也有推测应用较高热量配方的牛奶喂养婴儿可在幼年期引起胰岛素分泌升高和胰岛 B 细胞抗原递呈作用增强 但也有认为牛奶与 1 型糖尿病的关系不明确, 有关牛奶蛋白作为 1 型糖尿病的始发因素仍有较大的争论, 有待更进一步研究 3. 遗传 - 环境因素相互作用遗传和环境因素对某个体 1 型糖尿病发病的影响程度不一 有关环境因素如何启动胰岛 B 细胞的自身免疫反应过程仍不完全清楚, 一般情况下, 人类 l 型糖尿病需要易感性的遗传背景, 即一些环境物质诱发具有遗传易感性个体 B 细胞发生自身免疫 假说 : 一旦环境因素对 B 细胞的损害超过个体遗传决定的 B 细胞损害的耐受程度, 此时便发生 1 型糖尿病 具体见图 1

7 环境因素通过释放细胞因子如白介素 -1(IL-1) 或肿瘤坏死因子 -α(tnf-α) 等特异或非特异性损害 B 细胞 遗传因素起到允许作用和决定 B 细胞最初损害自身免疫启动的易感性 罕见的情况是 : 特异性 B 细胞毒物质跨过自身免疫导致 B 细胞大量受损 比较常见的情况是 : 反复的 B 细胞损伤在遗传易感的个体中诱发继发性抗 B 细胞自身免疫 ; 如此自身免疫亦可能在无环境因素的参与下而自发发生 B 细胞死亡的最终共同途径可能来自产生的过多氧自由基或 NO 对 B 细胞的破坏 2 型糖尿病的病因不是十分明确, 现一般认为是具有强烈的遗传或为多基因遗传异质性疾病, 环境因素有肥胖 活动量不足和老龄化等 其发病主要是由于胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足, 胰岛素抵抗一般先于胰岛素分泌障碍 ; 或胰岛素分泌不足为主伴或不伴有胰岛素抵抗 虽 2 型糖尿病具有遗传异质性, 但大多数伴 2 型糖尿病和空腹高血糖的患者特征性表现为胰岛素抵抗 胰岛素分泌障碍和肝脏葡萄糖产生增加 发病机制 现一般认为 1 型糖尿病的发病主要是由细胞免疫介导 有作者提出其发病模式 : 任何来自外部或内部环境因素 ( 营养 病毒 化学物质 IL-1 等 ) 将导致 B 细胞抗原的释放或病毒抗原表达于 B 细胞或与 B 细胞抗原具有相似性, 上述抗原可能被位于胰岛内的抗原提呈细胞 ( 巨噬细胞 ) 摄取, 加工为致敏抗原肽, 进一步活化抗原提呈细胞, 结果产生和分泌大量细胞因子 (IL-1 和 TNF 等 ), 此外, 拥有受体的特异性识别致敏抗原肽的 T 辅助细胞 (CD8 淋巴细胞 ) 出现在胰

8 岛, 并诱导一系列淋巴因子基因的表达, 其中之一如 TNF, 将反馈刺激抗原提呈细胞增加主要组织相容性复合物 (MHC) 亚类分子 IL-l 和 TNF 的表达 另外, 巨噬细胞谱系 ( 在胰岛内 ) 外的其他细胞亦导致细胞因子释放 由 TNF 和干扰素 (IFN) 强化的 IL-1 通过诱导胰岛内自由基的产生而对 B 细胞呈现细胞毒作用 随着 B 细胞的损害 ( 变性 ) 加重, 更多的致敏性抗原被提呈到免疫系统, 出现恶性循环, 呈现自我诱导和自限性的形式 胰岛产生的 IL-1 可诱导自由基的产生明显增加 ( 超氧阴离子, 过氧化氢, 羟自由基等 ), 另外,IL-1 干扰素- γ(inf-γ) 及 TNF-α 等还诱导 B 细胞诱生型一氧化氮 (NO) 合成酶合成, 致 NO 大量产生 (NO 衍生的过氧亚硝酸对 B 细胞亦具有明显毒性作用 ), 加之人体胰岛 B 细胞有最低的氧自由基的清除能力, 因而 B 细胞选择性地对氧自由基的破坏作用特别敏感 氧自由基损伤 B 细胞 DNA, 活化多聚核糖体合成酶, 以修复损伤的 DNA, 此过程加速 NAD 的耗尽, 最后 B 细胞死亡 另外, 自由基对细胞膜脂质 细胞内碳水化合物及蛋白质亦具有很大的损伤作用 此外, 在上述过程中, 淋巴因子和自由基亦招致 CIM4 T 淋巴细胞趋向损害部位并活化之, 同时巨噬细胞亦提呈病毒抗原或受损 B 细胞的自身抗原予 CD4 淋巴细胞, 活化的 CD4 细胞进一步活化 B 淋巴细胞产生抗病毒抗体和抗 B 细胞的自身抗体, 亦促进 B 细胞的破坏 现已基本明确 l 型糖尿病是由免疫介导的胰岛 B 细胞选择性破坏所致 已证实在 1 型糖尿病发病前及其病程中, 体内可检测多种针对 B 细胞的自身抗体, 如胰岛细胞抗体 (ICA) 胰岛素抗体(IAA) 谷氨酸脱羧酶抗体(GAD 抗体 ) 和胰岛素瘤相关蛋白抗体等 1. 胰岛细胞抗体 Bottazzo 等于 1974 年首先描写了 1 型糖尿病患者中存在抗胰岛细胞抗原的抗体, 并可用免疫荧光进行检测, 此法除微小的修改外, 一直沿用至今, 近来亦可通过放射免疫和酶联免疫对此类抗体进行检查 临床研究报告 : 一般普通非糖尿病人群 ICA 阳性率小于 3%, 而新诊断的 1 型糖尿病患者 ICA 阳性率为 60%~90% ICA 分为胰岛细胞质抗体和胰岛细胞表面抗体 但胰岛细胞表面抗体的检查很少应用在临床, 因临床很难获得新鲜的胰岛或胰岛素瘤细胞标本, 而胰岛细胞质抗体检查比较简单并已标准化, 因而在临床广泛使用 胰岛细胞抗体的阳性率随糖尿病病程的延长而降低,80%~90% 的 1 型糖尿病患者体内胰岛细胞质抗体在起病 2 年后消失 ;10%~15% 的患者持续存在

9 超过 3 年 在相似病程情况下, 抗体阳性者常伴 :1 甲状腺和胃的自身抗体 ; 2 其他自身免疫内分泌病 ;3 有强烈的其他自身免疫病的家族史 ;4 女性多见 ;5 与 HLA-DR /B 强烈相关 但也有报告 1 型糖尿病起病后 3 年 62% 患者体内 ICA 阳性者, 未发现上述的差异 ICA 在临床 1 型糖尿病一级亲属中的检出率明显高于一般人群, 且 ICA 的检出与随后临床 1 型糖尿病的发生危险性增加相关, 高滴度 ( 如 >80JDF 单位 ) 的预报价值明显高于低滴度 ( 如 <20JDF 单位 ),ICA 持续阳性者发生 1 型糖尿病的危险性明显高于一过性阳性者 前瞻性研究报告 :ICAs 滴度在 4~9JDF 单位和大于 20JDF 单位的 1 型糖尿病一级亲属中 5 年内分别约 5% 和 35% 需使用胰岛素治疗, 而 10 年内依赖胰岛素者达 60%~79%,ICA 持续高滴度阳性在 1 型糖尿病一级亲属中有较好的预报价值 但临床研究亦发现少数高滴度 ICAs 者, 胰岛 B 细胞功能可持续数年保持稳定, 确切的机制尚不清楚 现已有小范围临床报告应用免疫抑制剂和烟酰胺可明显预防或延缓高滴度 ICA 阳性的非糖尿病一级亲属进展为临床显性 1 型糖尿病, 大范围临床研究正在进行中 另外, 临床亦可见在相当比例 (10%~20%) 的非胰岛素依赖型糖尿病患者检出 ICA, 此类患者最终有 80%~85% 在若干年后需要胰岛素治疗, 而 ICA 阴性的患者仅有 15% 现认为伴 ICA 阳性的临床非胰岛素依赖型糖尿病实际上可能为 成人隐匿自身免疫糖尿病 (LADA, 属于 1 型糖尿病的范畴 ), 先前曾被描述为 1.5 型糖尿病 或 缓慢进展胰岛素依赖型糖尿病 (SPIDDM) 另外, 此类患者抗 GAD 亦常呈阳性 其特点 :1 起病年龄常 >15 岁 ;2 以非肥胖非胰岛素依赖型糖尿病起病 ;3 病初可用饮食或口服降糖药物控制治疗 ;4 常在 1~4 年内发生口服降糖药物失效或对糖尿病酮症易感而需依赖胰岛素 ;5ICA 阳性 抗 GAD-Ab 阳性 C 肽水平低及 HLA-DR 等 对于 LADA 患者目前比较一致的意见是早期使用胰岛素治疗以延缓其体内残存胰岛 B 细胞的破坏 2. 抗 -GAD 抗体谷氨酸脱羧酶 (glutamic acid decarboxylase,gad) 是抑制性神经递质 γ- 氨基丁酸的生物合成酶, 存在于人类和动物的脑与胰岛组织内 近年来发现其有两种异构体形式, 相对分子量分别为 65000(GAD65) 和 67000(GAD67), 并显示 GAD 与 1 型糖尿病患者胰岛 蛋白抗原有许多共同的理化特征 一些研究联合鉴定表明,1 型糖尿病患者体内与疾病有关的自身抗原之一 蛋白就是 GAD,GAD 被认为是 1 型糖尿病自身免疫反应的主要自

10 身抗原 GAD 抗体 (GAAs) 的测定方法远比抗 蛋白测定简单实用, 因而渐被临床广泛应用 其临床价值与 ICA 相似, 但其阳性率和特异性均较 ICA 高 在 1 型糖尿病一级亲属 1 型糖尿病临床前期的个体中,GAAs 阳性, 而 ICA 和 IAA 有时阴性 ; 在新诊断的 1 型糖尿病患者中 GAAs 阳性率为 75%~90%, 在病程长 (3~10 年 ) 的 1 型糖尿病患者中阳性率仍可达 60%~80% GAA 的检测对 1 型糖尿病的诊断, 尤其是对 LADA 早期识别有重要价值, 并可在 1 型糖尿病的亲属中预测发生糖尿病的危险性 目前临床用于 GAA 检测的方法有免疫沉淀法 放射免疫法 酶联免疫吸附法和免疫荧光法等多种方法 3. 胰岛素自身抗体 (IAAs) IAA, 即可与胰岛素相结合的自身抗体, 可出现于未用外源性胰岛素的 1 型糖尿病患者以及临床前期患者中, 新诊断的 1 型糖尿病患者 IAA 阳性率为 40%~50% 现有的方法尚不能将 IAA 从胰岛素治疗所致的胰岛素抗体中区别出来 同时,1 型糖尿病诊断后,IAAs 的自然史尚未被调查 IAA 的产生可能是原发性的, 来自于 B 淋巴细胞的异常克隆, 或者为胰岛 B 细胞破坏后所致 胰岛 B 细胞的损伤可能导致结构改变了的胰岛素释放, 并被体内免疫系统当做异物 ; 或者胰岛素原或更早生物合成的前体在 B 细胞破坏时被释放出来而作为抗原 ; 有报道胰岛素免疫反应活性 ( 可能为胰岛素原前体 ) 存在于 B 细胞质膜上, 另外, 与胰岛素无关的外来抗原分子的相似性亦可导致体内产生 IAAs 像 ICAs 和 GAAs 一样,IAAs 在预报 1 型糖尿病中也是重要的 IAA 滴度为预报 1 型糖尿病发病时间公式中的一部分, 该公式考虑到高危人群的第一时相胰岛素分泌, 将发生 1 型糖尿病的时间 ( 年 )= 静脉葡萄糖耐量 (1min 时胰岛素和 3min 时胰岛素之和 ) (IAA 滴度 ), 但尚需进行大系列前瞻性研究对此公式予以评价 年龄与 IAAs 呈负相关,IAAs 常见于儿童中, 且常呈高滴度 有认为 IAAs 出现在比较年轻非糖尿病个体中比出现在成人中更能反映胰岛 B 细胞破坏较快和较快地进展至 1 型糖尿病 与 1 型糖尿病有关的 IAA 主要是 IgG, 偶见为 IgM IAAs 一般可应用放射免疫和酶联免疫吸附法测定 一些研究报告由放射免疫测定的 IAAs 可提高 ICAs 在 1 型糖尿病一级亲属及普通人群中预报随后发生 1 型糖尿病的价值, 而用酶联免疫测定的 IAAs 似乎对 1 型糖尿病无预报价值 故国际糖尿病研讨会认为只有液相放射免疫法评价与糖尿病相关的自身抗体较为实用

11 4.IA-2 和 IA-2β 及其抗体 IA-2(insulinoma associated protein 2) 及其类似物 IA-2β 是继 GAD 之后被确认的另两个胰岛细胞的自身抗原, 两者均具有蛋白酪氨酸磷酸酶催化功能域高度同源的保守区域, 是受体型蛋白酪氨酸磷酸酶超家族中的新成员, 但其去磷酸的催化活性至今未被证实, 生理功能也不明确 IA-2 和 IA-2β 均为 Ⅰ 型跨膜糖蛋白, 各含 979 和 986 个氨基酸残基, 分子量分别为 和 , 编码基因分别位于人第 2 号 (2q35) 和第 7 号 (7q35) 染色体上 两者都由一胞外结构域 单一跨膜结构域和一胞内结构域组成, 全长有 42% 的一致性, 在胞内结构域有 74% 的同源性 IA-2 和 IA-2β 主要存在于胰岛 α β δ 细胞, 胰腺 α β 细胞瘤, 垂体, 脑组织和肾上腺髓质等神经内分泌组织中 目前认为 IA-2 IA-2β GAD 和胰岛素均是 1 型糖尿病的自身抗原,IA-2 和 IA-2β 抗原均位于胞内结构域的羧基端, 其抗体主要识别构象性抗原表位,IA-2 和 IA-2β 有共同的抗原表位和各自特异的抗原决定簇 文献报告 IA-2Ah 存在于 60%~80% 的新诊断的 1 型糖尿病患者中, 在糖尿病前期的阳性率为 40%~60%, 而在健康人群中的阳性率约为 1% IA-2βAb 在新诊断的 1 型糖尿病患者的阳性率为 45%~60%, 稍低于 IA-2Ab 的阳性率, 两者的阳性率均随着病程的延长和 1 型糖尿病起病年龄的增大而逐渐下降 IA- 2Ab 和 IA-2βAb 的特异性较 GAD-Ab 高, 在不伴 1 型糖尿病的自身免疫疾病的患者中较少发现, 对一级亲属阳性预测价值达 75% 新近研究发现,98% 新诊断的 1 型糖尿病患者至少存在一种胰岛自身抗体阳性,80% 存在两种以上, 而健康人无一人同时存在两种以上抗体 3 种抗体 (IA-2Ab GAD-Ab 和 IAA) 均阴性的一级亲属 5 年内发生糖尿病的危险度小于 0.5%, 仅一种抗体阳性的发病危险度为 15%, 两种抗体阳性为 44%, 三种抗体均阳性的危险度为 100% 现认为联合检测 IA-2Ab GAD-Ab 和 IAA 是预测 1 型糖尿病的最可靠的免疫学标志, 由于 IA-2Ab 与 IA-2βAb 显著相关, 所以在联合 IA-2βAb 并不进一步增加检测的敏感性和阳性预测值 IA-2Ab 和 IA-2βAb 的检测主要采用酶联免疫吸附分析法 (ELISA) 和放射配体分析法 (RLA), 其中 RLA 所需标本少, 可进行半自动化操作, 省时省力, 适于在高危人群和少年儿童中进行普查 1 型糖尿病的自然发病过程如下 : 第一期 ( 遗传易感性 : 与 HLA 某些位点有关 ) 环境因素如病毒感染

12 第二期 ( 启动自身免疫反应, 胰岛 B 细胞损伤 ) 第三期 ( 免疫学异常 : 循环中可出现多种针对 B 细胞的自身抗体, 胰岛素分泌功能尚维持正常 ) 第四期 ( 胰岛 B 细胞数量进行性减少, 功能渐降低, 血糖升高, 以致出现糖尿病 ) 第五期 ( 临床糖尿病 : 胰岛 B 细胞残存量小于 10%, 显著高血糖伴临床症状 ) 第六期 ( 临床糖尿病历经数年或多年后,B 细胞完全破坏, 胰岛素水平极低, 失去对刺激的反应, 许多患者出现各种不同程度的慢性并发症 ) 5.1 型糖尿病胰岛病理 (1) 早期病理改变 : 早在 1910 年即记载了 1 型糖尿病患者有淋巴细胞和巨噬细胞浸润的急性胰岛炎, 随后报告 1 型糖尿病患者发病 6 个月后死亡的个体尸检显示胰岛的 2/3 有上述损害, 存活的 B 细胞不到总量的 10% 但病程长的患者无淋巴细胞浸润 1 型糖尿病病程较短的患者可见胰岛 B 细胞的局部再生, 但随着疾病的进展,B 细胞的局部再生越加少见, 且再生的 B 细胞随之亦被破坏 (2) 晚期病理 :1 型糖尿病患者诊断 1.5~34 年后的尸检显示 : 由于占正常胰腺 98% 的外分泌组织的萎缩, 胰腺重量下降 外分泌腺的萎缩可能由于缺乏高浓度的胰岛素通过血管床对本身胰腺的灌注, 胰腺内高胰岛素浓度对其自身有营养作用, 而该作用是皮下给予外源性胰岛素治疗所达不到的 1 型糖尿病患者的胰岛少且小, 重量不到正常人或 2 型糖尿病患者的 1/3,B 细胞几乎完全缺乏 胰岛几乎仅包含 α 细胞和 σ 细胞及位于胰腺头部远端的 PP 细胞 每个胰岛内 α 细胞和 σ 细胞的数量正常或增加, 胰腺内总的 α 和 σ 细胞的量在正常范围 临床表现 糖尿病的症状可分为两大类 : 一大类是与代谢紊乱有关的表现, 尤其是与高血糖有关的 三多一少, 多见于 1 型糖尿病,2 型糖尿病常不十分明显或仅有部分表现 ; 另一大类是各种急性 慢性并发症的表现 1. 多尿是由于血糖过高, 超过肾糖阈 (8.89~10.0mmol/L), 经肾小球滤出的葡萄糖不能完全被肾小管重吸收, 形成渗透性利尿 血糖越高, 尿糖排泄

13 越多, 尿量越多,24h 尿量可达 5000~10000ml 但老年人和有肾脏疾病者, 肾糖阈增高, 尿糖排泄障碍, 在血糖轻中度增高时, 多尿可不明显 2. 多饮主要由于高血糖使血浆渗透压明显增高, 加之多尿, 水分丢失过多, 发生细胞内脱水, 加重高血糖, 使血浆渗透压进一步明显升高, 刺激口渴中枢, 导致口渴而多饮 多饮进一步加重多尿 3. 多食多食的机制不十分清楚 多数学者倾向是葡萄糖利用率 ( 进出组织细胞前后动静脉血中葡萄糖浓度差 ) 降低所致 正常人空腹时动静脉血中葡萄糖浓度差缩小, 刺激摄食中枢, 产生饥饿感 ; 摄食后血糖升高, 动静脉血中浓度差加大 ( 大于 0.829mmoL/L), 摄食中枢受抑制, 饱腹中枢兴奋, 摄食要求消失 然而糖尿病人由于胰岛素的绝对或相对缺乏或组织对胰岛素不敏感, 组织摄取利用葡萄糖能力下降, 虽然血糖处于高水平, 但动静脉血中葡萄糖的浓度差很小, 组织细胞实际上处于 饥饿状态, 从而刺激摄食中枢, 引起饥饿 多食 ; 另外, 机体不能充分利用葡萄糖, 大量葡萄糖从尿中排泄, 因此机体实际上处于半饥饿状态, 能量缺乏亦引起食欲亢进 4. 体重下降糖尿病患者尽管食欲和食量正常, 甚至增加, 但体重下降, 主要是由于胰岛素绝对或相对缺乏或胰岛素抵抗, 机体不能充分利用葡萄糖产生能量, 致脂肪和蛋白质分解加强, 消耗过多, 呈负氮平衡, 体重逐渐下降, 乃至出现消瘦 一旦糖尿病经合理的治疗, 获得良好控制后, 体重下降可控制, 甚至有所回升 如糖尿病患者在治疗过程中体重持续下降或明显消瘦, 提示可能代谢控制不佳或合并其他慢性消耗性疾病 5. 乏力在糖尿病患者中亦是常见的, 由于葡萄糖不能被完全氧化, 即人体不能充分利用葡萄糖和有效地释放出能量, 同时组织失水, 电解质失衡及负氮平衡等, 因而感到全身乏力, 精神萎靡 6. 视力下降不少糖尿病患者在早期就诊时, 主诉视力下降或模糊, 这主要可能与高血糖导致晶体渗透压改变, 引起晶体屈光度变化所致 早期一般多属功能性改变, 一旦血糖获得良好控制, 视力可较快恢复正常 7. 并发症糖尿病并发症众多, 可分为急性并发症和慢性并发症 急性并发症主要包括糖尿病酮症酸中毒 ( 多见于 1 型糖尿病,2 型糖尿病在应激情况下也可发生 ) 和糖尿病高渗非酮症昏迷 ( 多见于 2 型糖尿病 ); 慢性并发症累积全身各个组织器官, 主要包括大血管 ( 如心血管 脑血管 肾血管和四肢大血管 )

14 微血管 ( 如糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变 ) 和神经病变 ( 如自主神经和躯体神经等 ) 等 并发症 糖尿病并发症众多, 可分为急性并发症和慢性并发症 急性并发症主要包括糖尿病酮症酸中毒 ( 多见于 1 型糖尿病,2 型糖尿病在应激情况下也可发生 ) 和糖尿病高渗非酮症昏迷 ( 多见于 2 型糖尿病 ); 慢性并发症累积全身各个组织器官, 主要包括大血管 ( 如心血管 脑血管 肾血管和四肢大血管 ) 微血管( 如糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变 ) 和神经病变 ( 如自主神经和躯体神经等 ) 等 实验室检查 1. 尿糖正常人从肾小管滤出的葡萄糖几乎被肾小管完全吸收, 每天仅从尿中排出微量葡萄糖 (32~90mg), 一般葡萄糖定性试验不能检出 糖尿通常指每天尿中排出葡萄糖 >150mg 正常人血糖超过 8.9~10mmol/L(160~180mg/dl) 时即可查出尿糖, 这一血糖水平称为肾糖阈值 老年人及患肾脏疾病者, 肾糖阈升高, 血糖超过 10mmol/L, 甚至 13.9~16.7mmol/L 时可以无糖尿 ; 相反, 妊娠期妇女及一些肾小管或肾间质病变时, 肾糖阈降低, 血糖正常时亦可出现糖尿 糖尿的检查常用的有班氏法 ( 借助硫酸铜的还原反应 ) 和葡萄糖氧化酶等 班氏法常受尿中乳糖 果糖 戊糖 抗坏血酸 先锋霉素 异烟肼及水杨酸盐等药物的影响, 呈现假阳性, 且操作比较不方便, 现已渐被淘汰 ; 葡萄糖氧化酶法由于酶仅对葡萄糖起阳性反应, 特异性较强, 但当服用大剂量抗坏血酸 水杨酸 甲基多巴及左旋多巴亦可出现假阳性 尿糖不作为糖尿病的诊断指标, 一般仅用作糖尿病控制情况的监测和提示可能为糖尿病而需进一步检查的指标 尿糖的影响因素除考虑肾糖阈及某些还原物质的干扰外, 还常受尿量多少及膀胱的排空情况等影响 2. 尿酮尿酮体测定提供了胰岛素缺乏的指标, 警告糖尿病患者即将或可能已存在酮症酸中毒, 提示需进一步行血酮体测定和血气分析 尿酮体的测定采用硝酸钠与乙酰乙酸反应, 形成了一种紫色物质, 提示尿酮体阳性 但以硝普钠为基础的反应不能测出在酮体 ( 丙酮 乙酰乙酸和 β- 羟丁酸 ) 中在数量上占主要部分的 β- 羟丁酸 有报道使用含巯基的药物如卡托普利时, 可产生假阳性 ; 而如尿标本长时间暴露于空气中, 则可产生假阴性

15 糖尿病患者, 尤其是 1 型糖尿病患者, 在合并其他急性疾病或严重应激状态时, 以及妊娠期间, 或有不明原因的消化道症状如腹痛 恶心 呕吐等时, 应进行尿酮体检查 3. 尿白蛋白尿白蛋白测定可敏感地反映糖尿病肾脏的受损及其程度 4. 尿 C 肽 C 肽与胰岛素都是由胰岛 B 细胞分泌出来的, 由胰岛素原分裂而成的等分子肽类物 测定 C 肽的浓度, 同样也可反映胰岛 B 细胞贮备功能 其他辅助检查 目前无相关资料 诊断 1997 年美国糖尿病协会 (ADA) 提出了新的糖尿病诊断标准, 建议将糖尿病 FPG 7.8mmol/L(140mg/dl) 的诊断标准降至 7.0mmol/L(126mg/dl), 继续保留 OGTT 或餐后 2h 血糖 (P2hPG) 11.1mmol/L 的诊断标准不变 原因 :1 流行病学调查分析 FPG 7.0mmol/L 时, 糖尿病微血管并发症发生的危险性明显增加 ; 2FPG 7.8mmol/L 与 OGTT 或 P2hPG 11.1mmol/L 两者在反映糖尿病血糖水平时存在明显的不一致 流行病学资料分析发现, 几乎所有 FPG 7.8mmol/L 的患者其 OGTT 或 P2hPG 均 11.1mmol/L, 而约 25%OGTT 或 P2hPG 11.1mmol/L 患者其 FPG 未达 7.8mmol/L, 说明 FPG 7.8mmol/L 的标准反映高血糖的程度高于 P2hPG 反映的水平, 而修改后的 FPG 7.0mmol/L 与 P2hPG 11.1mmol/L, 两者基本一致 将 FPG 由 7.8mmol/L 降为 7.0mmol/L 的诊断已于 1999 年得到 WHO 糖尿病专家委员会和亚太地区糖尿病政策组的确认, 并建议作为临床诊断糖尿病的空腹血糖标准 但多数研究认为 OGTT 2h 后血糖 11.1mmol/L 仍是诊断糖尿病的重要指标 新的标准强调以 FPG 诊断糖尿病的重要性, 并可应用于糖尿病的普查, 但其所获得的糖尿病患病率偏低 来自美国年龄为 40~70 岁的人群研究报告, 在无糖尿病病史的人群中仅应用 FPG 作为诊断标准所得的糖尿病患病率低于应用 1985 年 WHO 诊断标准 (FPG P2hPG) 所得的患病率 (4.36% 6.34%);FPG 的重复性优于 P2hPG, 且其简便易行 经济并易被病人所接受, 同时又避免了 1985 年 WHO 标准中空腹血糖高于正常又小于 7.8mmol/L 的患者被漏诊, 在临床实践中更有利于糖尿病早期诊断 早期治疗和防治慢性并发症 值得一提的是仅查 FPG 不十分适合于糖尿病高危人群 (40 岁以上 肥胖 糖尿病家族史 高血压和

16 高血脂等人群 ) 的筛查, 如仅查 FPG 可能使相当部分 IGT 患者漏诊, 因一些 IGT 患者 FPG 可能正常 ( 有研究报告 70%~80% 的 IGT 患者 FPG 可正常 ), 建议采用 OGTT 见表 2 新糖尿病诊断标准的特点 : 1.FPG 简单方便, 重复性较好, 特异性高, 适于糖尿病普查 但临床如仅查 FPG 可使一部分 IGT 和轻症糖尿病患者漏诊, 也不适合糖尿病高危人群的普查和糖尿病的预防, 对糖尿病高危人群的筛查建议采用 OGTT FPG 7.0mmol/L 时,95% 的患者 P2hPG 11.1mmol/L, 多数报告 FPG 7.0mmol/L, 约 <5% 的患者其 P2hPG<11.1mmol/L 以 P2hPG 11.1mmoL/L 为诊断糖尿病, 一些患者 FPG 可能小于 7.0mmol/L FPG 正常不能排除 IGT, 甚至不能排除糖尿病 2. 进一步行 OGTT, 如 P2hPG<7.8mmol/L, 为单纯 IFG 性 ; 若 P2hPG7.8~ 11.1mmol/L, 为 IGT(IFG 预报 IGT 的特异性为 92%, 敏感性为 28%); 约 8% 正常糖耐量 (P2hPG<7.8mmol/L) 的患者为 IFG, 但大于 70% 的 IGT 患者 FPG< 6.1mmol/L;IFG 亦是介于正常和糖尿病之间的一种中间代谢阶段, 并作为发生糖尿病和心血管疾病的危险因子, 与 IGT 有同等重要的临床意义

17 3. 空腹 指至少 8h 内无任何热量摄入 ; 随机血糖 指一天中任意时间的血糖, 有认为餐后 1h 较妥 4. 临床诊断糖尿病以 OGTT 为首选, 流行病学调查以 FPG 为首选 年美国糖尿病协会提出将空腹血糖正常值由 6.1mmol/L 降至 5.6mmol/L, 有待进一步评价 糖尿病的诊断程序见图 2 鉴别诊断 目前无相关资料 治疗 糖尿病治疗的主要目的包括 : 纠正代谢紊乱, 消除症状, 保障 ( 儿童患者 ) 正常生长发育, 维护良好的学习 生活和工作的能力 ; 预防各种急性或慢性并发症和伴随症的发生, 延长寿命, 降低病残率和病死率 在获得上述目的的同时, 不应过多限制患者的生活质量 糖尿病治疗的原则为 : 持之以恒 综合管

18 理 糖尿病的治疗不仅包括高血糖的控制, 尚需同时针对一些合并症 ( 如高血压 脂质代谢紊乱等 ) 和各种并发症等采取综合治疗 糖尿病高血糖的治疗一般包括合理运用糖尿病教育 饮食治疗 运动疗法 药物治疗及自我监测等多种手段, 尽可能使糖代谢控制正常或接近正常 血糖控制良好 : 空腹血糖 < 6.0mmol/L, 餐后 2h 血糖 <8.0mmoL/L,HbA1c<7.0% 或 6.5%; 血糖控制较好 : 空腹血糖 6~8mmol/L, 餐后 2h 血糖 8~10mmol/L,HbA1c<9.0%; 超过上述值为血糖控制差 预后 1. 糖尿病是一种尚不能根治但可以良好控制的疾病, 运用好现在的治疗方法, 绝大多数患者可以如正常人一样生活 工作 2. 糖尿病可导致严重的并发症, 这些并发症可使患者丧失劳动力, 甚至引起死亡 这些并发症中有的可以避免 有的可以治好 有的可以改善 有的发展相当缓慢 并发症的发生 发展和带来的后果的严重性与否, 直接或间接地与糖尿病控制好坏有关 3. 很多糖尿病患者并无任何症状, 不少患者一发现有糖尿病就已经有了糖尿病并发症 4. 糖尿病并发症的发生和发展除与高血糖有关外, 还与其他因素有关, 如高血压 高血脂 肥胖 过少参加体力活动 饮食结构 遗传等 在这些因素中, 有的完全可以控制, 有的可以部分控制, 有的则不能控制 控制糖尿病的危险因素是非常重要的 预防 1. 一级预防是指针对糖尿病易感个体或整个人群进行的非选择预防, 主要指通过改变环境因素和生活方式等, 防止或降低糖尿病发生的一切活动 如适当限制能量摄入 避免肥胖 促进体重正常和鼓励进行较多的体力活动等 该项预防措施的实施一般需要国家 政府及卫生部门的高度重视, 将其作为一项国策, 发动广大医务保健人员和利用大众媒介广泛彻底地进行社会宣传和教育, 提高人们有关糖尿病的基础知识, 了解糖尿病及其并发症的危害性和严重性, 从而达到预期的效果 另外,2 型糖尿病是一种多基因遗传倾向性疾病, 目前已发现 20 多个候选基因如胰岛素基因 胰岛素受体基因 胰岛素受体底物 -1 基因 葡萄糖转运蛋

19 白基因 葡萄糖激酶基因 糖原合成酶基因 β 受体基因及线粒体基因等与 2 型糖尿病有关联, 上述候选基因与 2 型糖尿病关联的研究为我们在群体中进行发病风险预测提供了分子生物学基础, 目前世界许多国家都在致力于此方面的研究, 相信不久的将来会为我们防治或延缓 2 型糖尿病的发生和发展创造更好的条件 有关 1 型糖尿病的一级预防有作者建议对伴胰岛细胞抗体阳性和 ( 或 ) 谷氨酸脱羧酶抗体阳性的 1 型糖尿病的一级亲属采取免疫 ( 如环孢霉素及 6- 巯基嘌呤等 ) 和自由基清除剂 ( 如烟酰胺 ) 干预治疗以达到防止或延缓 1 型糖尿病的目的, 目前已处于初期探索和研究阶段, 但这标志着预防 1 型糖尿病新纪元即将到来 2. 二级预防以 2 型糖尿病的高危人群 ( 主要包括有糖尿病家族史 高血压 高脂血症 40 岁以上肥胖或超重及妊娠糖尿病等 ) 为普查对象, 对早期发现的隐性 2 型糖尿病及糖代谢紊乱的 [ 糖耐量受损 (IGT) 或空腹血糖受损 (IFG) 或 (IGT IFG)] 人群及时进行早期干预治疗和管理, 防止或减少糖尿病并发症的发生, 尤其重点是预防或延迟糖尿病前期阶段的人群 ( 包括 IGT 或 IFG 或 IGT IFG) 向 2 型糖尿病进展 目前广泛认为 IGT 是发展为 2 型糖尿病的一过渡阶段, 有时亦称为 糖尿病前期 (prediabetic phase) 国际糖尿病联盟的研究报告认为, 几乎所有的 2 型糖尿病患者, 在发病前都要经过 IGT 阶段 从全球来看, IGT 的患病率在不同种族间存在很大差异, 范围为 3%~20% 与 2 型糖尿病一样,IGT 的发生随年龄增大而增多, 与体重增加或肥胖及体力活动缺乏有关,2 型糖尿病的阳性家族史是 IGT 的强危险因素, 另外, 胎儿宫内营养不良 低出生体重儿和出生 1 年后体重偏低者亦预示其今后在 40~60 岁发生 IGT 的可能性增高, 此外, 有认为血甘油三酯增高与 IGT 有关, 但两者的因果关系尚未确定 我国 IGT 患病率为 2.5%~4.2%, 各国 IGT 患者中, 每年有 2%~14% 可能转变为 2 型糖尿病 一般文献报告 5~10 年间,IGT 患者 19%~60% 将转变为 2 型糖尿病 有资料报告我国 IGT 转为 2 型糖尿病的年转变率为 7.7%~8.95% 另一方面, 研究还发现,IGT 患者除糖代谢异常, 还常伴有高胰岛素血症 脂代谢紊乱 ( 高甘油三酯 HDL- 胆固醇降低 LDL- 胆固醇升高 ) 高尿酸血症 高纤维蛋白原血症及纤溶系统功能障碍 ( 如纤溶酶原激活物抑制物 -1 活性升高, 组织型纤溶酶原活性降低 ) 等, 从而致高血压 心脑血管动脉硬化性疾病发生的危

20 险性显著升高 有鉴于此, 目前对 IGT 人群的干预治疗已被提到重要地位, 主要目的是降低 2 型糖尿病和心血管疾病的危险性 现国内外许多糖尿病研究中心已将对 IGT 人群的干预治疗列为主要的课题进行多中心协作研究 干预治疗主要包括行为干预和药物干预两方面 (1) 行为干预 : 包括限制总热量摄入, 降低饮食中脂肪 (<30%), 尤其是饱和脂肪酸的含量 (<10%); 增加复杂碳水化合物的比例和纤维素含量 ; 戒烟 戒酒或减少饮酒 ; 增加体力活动, 加强有氧运动 ; 降低体重 (>5%) 或保持体重正常 干预成功越多, 向糖尿病的转化率越低 增加体力活动对 IGT 患者明显有益, 如提倡骑自行车或提前一站上下班增加步行距离和少乘电梯等 Eriksson 等曾对 181 例 IGT 男性前瞻性对照观察 6 年, 结果显示 : 鼓励进行常规运动组, 糖尿病的发生率为 10.6%, 而非干预组为 28.6%, 相对危险性为 0.37 一般情况下, 饮食和运动干预方法常同时进行 芬兰的 Tuomilehto 等对 522 例 IGT 患者随机分为饮食运动干预组 ( 个别指导, 减少总脂肪和饱和脂肪的摄入, 增加纤维素的摄入和运动量, 目的是降低体重 ) 和对照组, 平均随访 3.2 年,4 年后干预组的糖尿病累计发病率为 11%, 对照组为 23%, 试验期间干预组 IGT 患者糖尿病的危险性下降 58% 国内来自大庆的调查资料显示, 饮食加运动可使 IGT 向 2 型糖尿病的转化率减少 50% 行为干预方式是基础, 安全有效, 但其长期实施存在某些缺陷, 从而影响了其远期的干预效果 可有如下表现 : 说了, 但未听见 听了, 但未理解 理解了, 但未接受 接受了, 但未付诸行动 行动了, 但未能长期坚持 (2) 药物干预 : 由于进行饮食和运动干预, 实践中患者常难以持之以恒, 依从性欠佳, 其长期干预的效果有限, 故近年来药物干预 IGT 渐受重视, 主要包括双胍类药物 ( 二甲双胍 ) α- 葡萄糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮衍生物 胰岛素增敏剂等 药物干预的前提是药物本身无毒性, 能改善胰岛素抵抗和保护 B 细胞功能, 能降低心血管疾病的危险因子, 不增加体重, 不引起低血糖, 长期服用安全 二甲双胍能改善胰岛素抵抗, 减少肠道葡萄糖吸收, 抑制肝糖原异

21 生, 改善糖耐量, 降低体重和血压, 一定程度改善脂代谢等, 不良反应少 美国的 糖尿病预防计划 (DPP) 共收集 3234 例 IGT 患者 ( 伴空腹血糖 5.6mmoL/L), 随机分为安慰剂对照组 (n=1082) 强化饮食和运动干预组 (n=1079, 减少脂肪和热量的摄入, 保证每周运动 150min) 和二甲双胍干预组 (n=1082, 二甲双胍 1700mg/d), 研究始于 1996 年, 结果显示, 与安慰剂对照组相比, 强化饮食和运动干预组与二甲双胍组体重均明显下降, 糖尿病的累计发生率分别下降 58% 和 31% α- 葡萄糖苷酶抑制剂 ( 拜糖平和倍欣 ) 延缓肠道葡萄糖的吸收, 有效降低餐后血糖升高幅度, 并改善胰岛素抵抗, 降低血胰岛素水平和血压, 改善脂代谢 应用 α- 葡萄糖苷酶抑制剂 ( 拜糖平 ) 作为 IGT 干预的大型临床试验的有国际多中心的 预防 NIDDM 的研究 (STOP-NIDDM), 该研究共收集 1429 例 IGT 患者, 随机分为安慰剂组和拜糖平组 ( 拜糖平,100mg,3 次 /d), 平均随访 3.3 年, 结果显示拜糖平组糖尿病的累计发生率为 32.7%, 安慰剂组为 41.9%, 拜糖平使糖尿病的绝对危险性降低 9%, 研究认为拜糖平对延缓 IGT 向糖尿病转换有效 其他应用拜糖平预防 IGT 的研究尚有英国的 早期糖尿病干预研究 (EDIT: 拜糖平 二甲双胍 拜糖平二甲双胍 ) 和荷兰的 阿卡波糖干预 IGT 研究 (DAISI) 等 这一系列重要的 IGT 干预试验都即将完成并公布, 最大样本拟应用纳格列奈和缬沙坦预防 2 型糖尿病的研究也在进行中 ( 拟收集 7500 例患者, 现已完成病例收集, 拟 2008 年公布结果 ) 噻唑烷二酮衍生物 ( 曲格列酮 罗格列酮和吡格列酮 ) 可直接增强胰岛素的作用, 降低血胰岛素水平, 改善 IGT 和糖尿病患者糖脂代谢和轻度降低血压 曲格列酮于 1996 年曾被美国 DPP 作为 IGT 的干预药物之一, 但应用过程中发生了与药物有关的致死性肝损害而于 1999 年被终止使用 不良反应更少 作用更强的同类产品如罗格列酮 (DREAM, 拟收集 4000 例 IGT, 前瞻性分组观察 3 年, 预计 2006 年完成, 以观察干预治疗对预防糖尿病及其大血管疾病影响 ) 或吡格列酮等正在进行临床试验, 使用过程中应密切监测肝功能 但目前有关药物干预 IGT 的价值 - 效益的关系尚不十分明确, 有待上述研究结果予以阐明 一般认为,IGT 及其伴发的危险因素以及发展为糖尿病是可以防止或延缓的 其他可试用的药物还有减肥药物如西布曲明和赛尼可 ( 选择性抑制胃肠道脂肪酶 ) 等, 可预防或延缓肥胖病人 IGT 或 2 型糖尿病的发生 最近,Tenenbaum 等报告, 他们对 303 例空腹血糖在 6.1~7.0mmol/L 的冠心病患者进行前瞻性分组 ( 苯扎贝特组,156

22 例, 苯扎贝特 400mg/d; 安慰剂对照组,147 例 ) 观察 6.2 年, 结果苯扎贝特组糖尿病的发生率明显低于安慰剂组 (42.3% 54.4%), 提示改善脂代谢可以在一定程度上降低冠心病伴空腹血糖受损患者 2 型糖尿病发生的风险, 该结果值得临床开展更多的研究 有关 1 型糖尿病的二级预防目前主要是尽早从非胰岛素依赖的糖尿病患者中鉴别出临床发病初期酷似 2 型糖尿病 [ 但胰岛细胞抗体 (ICA) 谷氨酸脱羧酶抗体 (GAAs) 和酪氨酸磷酸酶样蛋白等自身抗体阳性 ] 的缓慢进展的 1 型糖尿病 ( 又称成人隐匿起病的自身免疫性糖尿病,LADA) 对其尝试的治疗方法有:1 早期使用胰岛素, 胰岛素注射加口服二氮嗪 (diazoxide: 开放钾离子通道, 抑制胰岛素分泌 ), 避免使用磺酰脲类药物, 上述措施有助于减轻胰岛 B 细胞的负荷, 减少胰岛细胞免疫分子 [ 自身抗原及主要组织相容性复合物 (MHC)] 的表达和免疫损伤 ;2 免疫抑制 : 小剂量环孢霉素 A 硫唑嘌呤或中药雷公藤苷等, 以干预 T 淋巴细胞增殖及对胰岛 B 细胞的损伤作用 ;3 促进修复 : 有临床研究报告长期口服烟酰胺可预防或延缓胰岛细胞抗体阳性的患者发展为显性 1 型糖尿病, 延长新发 1 型糖尿病的临床缓解期 ;4 免疫调节 : 皮下接种卡介苗可提高新发 1 型糖尿病的临床缓解率 上述几种治疗方法的主要目的是减轻自身免疫进一步损害残存的 B 细胞, 避免或延缓其向完全性 1 型糖尿病进展, 这对患者的血糖控制和并发症的防治是有益的, 但上述方法对 LADA 治疗的临床资料尚不多, 其中一些效果不肯定, 有一定的毒性作用, 价格昂贵等均不易被接受, 仅早期小剂量注射胰岛素疗效比较肯定, 且较实用, 但仍需临床进一步积累经验 3. 三级预防即对已确诊的糖尿病患者, 通过各种手段综合治疗以预防或延缓其并发症, 主要针对的是慢性并发症的发生发展 (1) 糖尿病慢性并发症的危害性 : 糖尿病慢性并发症涉及全身所有组织和器官, 其中血管 ( 包括大血管和微血管 ) 病变和神经病变表现最为明显和突出 流行病学调查及临床研究显示 : 糖尿病心血管疾病的发生率是一般人群的 2~4 倍, 且起病早, 预后差, 是 2 型糖尿病患者的主要死因 文献报告在发达国家,2 型糖尿病患者 50% 因缺血性心脏病致死 ; 糖尿病患者发生脑血管疾病, 尤其是缺血性脑血管疾病, 危险性是非糖尿病人群的 2~3 倍, 约占患者死因的 15%; 四肢大血管, 尤其是下肢动脉硬化或闭塞症, 是导致成人截肢的重要原因

23 ( 约占 50%); 糖尿病肾病 (DN) 是糖尿病患者重要的慢性微血管并发症,1 型糖尿病患者最终有 30%~40% 发生肾功能不全,2 型糖尿病患者临床蛋白尿患病率亦高达 10%~25%, 病程 20 年后, 临床蛋白尿的累积发生率则达 25%~31%, 临床上 5%~10% 的 2 型糖尿病患者因肾病致死 在欧美等国家 DN 现已成为末期肾功能衰竭而需透析或肾移植的单个最主要原因, 随着糖尿病患者人数的显著增加, 在我国 DN 亦已成为导致肾功能不全的重要原因之一 糖尿病视网膜病变是糖尿病患者又一重要的微血管并发症, 是导致成人视力下降或失明的主要原因之一, 在美国每年用于糖尿病眼病诊断和治疗的直接费用高达 60 多亿 糖尿病神经病变 ( 包括周围神经和自主神经 ) 是糖尿病最常见的慢性并发症, 常给患者带来很大的痛苦和严重的伤害 此外, 糖尿病常导致白内障 皮肤与骨关节病变及感染机会显著增加等其他多种并发症 (2) 糖尿病慢性并发症的综合防治措施 : 糖尿病慢性并发症的发生受多种因素的影响, 为尽可能减少或延缓糖尿病慢性并发症发生和发展, 需采取全面合理的综合措施 1 积极控制或消除与并发症有关的危险因素 : A. 理想地控制高血糖, 消除或减轻慢性高血糖毒性作用 : 可利用糖尿病教育 饮食疗法 运动疗法 药物治疗及血糖监测等多种手段尽可能使血糖接近正常 ( 空腹血糖 <6.0mmoL/L, 餐后 2h 血糖 <8.0mmol/L,HbA1c<6.5%), 这是防治糖尿病慢性并发症的基础 来自北美的糖尿病控制和并发症试验 (DCCT) 和英国 ( 联合王国 ) 前瞻性糖尿病研究 (UKPDS) 的研究已明确证实良好血糖控制可明显减少 1 型糖尿病和 2 型糖尿病患者慢性并发症的发生和发展 近来不少学者关注, 在糖尿病的长期治疗中, 不仅要良好控制血糖, 同时还应尽量避免血糖的明显波动, 因血糖的明显波动不仅有低血糖带来的危害, 且对动脉粥样硬化的形成也有明显的不良影响 B. 合理使用降血压药物, 理想控制血压 : 高血压常与糖尿病合并存在, 并加速糖尿病多种慢性并发症的发生和发展, 理想控制血压可明显减少或延缓糖尿病大血管和微血管并发症的发生和发展 目前临床常用的有 6 大类一线降血压药物, 如利尿剂 β 受体阻滞剂 α 受体阻滞剂 钙离子拮抗药及血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素 Ⅱ 受体阻滞剂等 后两种对糖脂代谢无不良影响, 可作为首选药物 尤其血管紧张素转换酶抑制剂受到广泛重视, 其在有效

24 降血压的同时, 对糖尿病多种慢性并发症可提供相对更加有效的防治作用 对合并高血压的糖尿病患者应争取使血压控制在 130/80mmHg 左右, 甚至更低, 有蛋白尿者血压应控制在 125/75mmHg 以下 C. 纠正脂代谢紊乱 : 糖尿病常合并脂质代谢异常 ( 如高甘油三酯血症 高 LDL- 胆固醇血症及 HDL- 胆固醇降低和氧化 -LDL 及糖化 LDL 水平增加等 ), 会促进大小血管并发症的发生 临床应根据不同的高脂血症类型采取不同的药物 [ 目前国内外临床上常用的降血脂药物有 5 大类 : 胆汁酸隔离剂 烟酸类 纤维酸衍生物和羟甲基戊二酸单酰辅酶 A(HMG-CoA) 还原酶抑制剂等 ] 和饮食治疗, 促进血脂控制正常 来自国外的多中心协作研究报告 :HMG-CoA 还原酶抑制剂可显著降低糖尿病患者血胆固醇与甘油三酯, 升高 HDL, 明显降低冠心病 ( 包括心肌梗死 ) 和死亡的发生率, 同时明显降低糖尿病肾病患者尿蛋白排泄和肾功能的下降速度, 减少糖尿病视网膜病变的渗出, 延缓其进展, 减小其视力的降低和丧失的危险 D. 改善胰岛素抵抗, 降低高胰岛素血症 : 糖尿病患者常因存在胰岛素抵抗及不适当的治疗而致高胰岛素血症, 持久的高胰岛素血症可刺激动脉壁平滑肌及内皮细胞增生, 增加肝脏 VLDL 产生, 促进动脉壁脂质沉着, 损害机体内源性纤溶系统如刺激内皮细胞产生纤溶酶原激活物抑制物 -1(PAI-1), 促进血栓形成 ; 长期高胰岛素血症还通过多种机制升高血压及导致体重增加等, 上述作用均可加速糖尿病大小血管硬化的发生和进程 因此, 在治疗糖尿病的同时, 采取适当措施改善胰岛素敏感性, 降低或避免高胰岛素血症, 有助于糖尿病血管并发症的防治 目前常用的被临床证实有不同程度改善胰岛素抵抗的药物有 : 双胍类药物 噻唑烷二酮衍生物和 α- 葡萄糖苷酶抑制剂, 其他尚有血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 微量元素如三价铬和钒 一些降脂药物如纤维酸衍生物和 3- 羟基 -3- 甲基戊二酰辅酶 A(HMG-CoA) 还原酶抑制剂及 β 受体激动药等 合理的饮食和适当的运动对增强胰岛素的敏感性亦有益 E. 改善血液流变学 : 糖尿病患者常由于内皮细胞受损 血小板功能亢进 红细胞黏附性增强及变形能力降低 凝血功能增强及纤溶系统功能降低导致血液呈现高黏 高聚及高凝状态, 促进糖尿病大小血管并发症的发生, 因此可适当应用西洛他唑 ( 培达 ) 胰激肽释放酶( 怡开 ) 噻氯匹定 2,5- 二羟基苯磺酸 ( 导升明 ) 小剂量阿司匹林 双嘧达莫及中药如丹参和川芎等

25 F. 补充抗氧化剂 : 糖尿病患者一方面由于体内自由基产生增加, 另一方面机体自由基清除系统功能减弱, 致自由基在体内堆积, 亦一定程度上促进糖尿病慢性并发症发生, 因此可适当补充抗氧化剂如维生素 C 维生素 E β 胡萝卜素及超氧化物歧化酶等, 以减轻体内增加的自由基对组织的损伤 G. 其他 : 糖尿病时, 细胞内肌醇含量减少, 尤其是神经细胞内肌醇含量减少比较明显, 因而参与了糖尿病慢性并发症的发生, 根据肌醇耗竭学说, 对糖尿病患者适当补充肌醇对防治慢性并发症, 尤其是神经病变可能是有益的 ; 醛糖还原酶抑制剂 ( 抑制糖尿病高血糖时活化的三梨醇通路 ) 和氨基胍类化合物 ( 抑制蛋白质非酶糖化终末产物的形成 ), 动物实验和小范围的临床研究已证实其对糖尿病多种慢性并发症有较好的防治作用, 有待进一步大范围的临床研究予以评价 ; 动物实验显示特异性蛋白激酶 C-β 抑制剂 (LY333531) 可减轻糖尿病肾病和视网膜的发生和发展, 抑制血管内膜的增生肥厚, 初步的临床研究显示对糖尿病血管和神经病变有一定的防治作用 2 早期诊断, 早期治疗 : 糖尿病慢性并发症起病隐匿, 进展缓慢, 早期常缺乏明显的临床表现, 不为患者重视, 然而当慢性并发症一旦进展至临床阶段, 出现临床表现, 其病变常难以逆转, 因此加强对糖尿病慢性并发症的监测, 早期诊断十分重要 A. 微血管并发症 : 主要包括糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变 可通过定期尿蛋白测定和眼科检查以早期诊断 a. 尿白蛋白测定 : 建议所有 2 型糖尿病和病程 >3 年的 1 型糖尿病患者应每年进行尿白蛋白排泄率 (UAER) 筛选测定, 增高者 (UAER 20μg/min 或 30mg/24h 尿 ) 应在 3~6 个月内复查, 如 UAER2 次测定均为 20~200μg/min 则提示早期糖尿病肾病, 此时加强干预治疗有助于阻止病情进展或使其逆转 有关尿标本的留取, 尚无一致公认的理想方法, 包括 24h 尿 隔夜 12h 尿 2h 或 1h 定时尿等 无条件测尿白蛋白, 应定期测尿总蛋白 b. 眼科检查 : 患者在视力明显下降或丧失之前, 早期采取激光治疗可阻止或延缓病情进展, 保护视力, 因此建议所有糖尿病患者每年均应进行一次充分扩瞳后的眼底镜检查, 简单的眼底镜检查可满意地发现早期糖尿病视网膜病变, 必要时行眼底荧光造影, 对指导治疗具有重要价值 眼科检查还有助于早期发现白内障 青光眼等其他眼部病变

26 B. 大血管并发症 : 目前尚无检测临床前期大血管病变的简便方法, 有许多证据表明, 有蛋白尿或微量白蛋白尿的病人发生心脑血管疾病及死亡的危险显著增加, 应考虑所有糖尿病患者均面临发生大血管疾病的危险性增高 加强对大血管疾病危险因素如血糖 ( 空腹血糖 餐后血糖和糖化血红蛋白 ) 血脂( 胆固醇 甘油三酯 HDL 和 LDL) 血压 血液流变学 吸烟情况 肥胖等的监测并加以治疗和纠正十分必要 定期心电图检查可发现一些患者的无痛性心肌缺血, 甚至无痛性心肌梗死 C. 神经病变 : 周围神经病变以四肢对称性感觉障碍为主, 常表现各种感觉减退或感觉异常和膝反射减弱或消失, 应用音叉测定振动觉是监测糖尿病感觉减退的简单方法 自主神经病变的检查如心脏自主神经功能测定和胃肠动力学测定常比较复杂, 但 B 超测定膀胱残余尿较简便, 对提示膀胱自主神经病变有一定价值 D. 糖尿病足 : 血管 ( 大血管和微血管 ) 和神经病变是其发病的基础, 在外部诱因如感染和创伤等情况下发生 伴下肢神经和血管疾病的患者是发生糖尿病足的高危病人 足部触诊有助于判断血管搏动和温度改变, 如难触及动脉脉搏, 可进一步行超声多普勒检查 每一例糖尿病患者应定期进行足部检查, 检查内容应包括痛觉 温度觉 触觉 振动觉以及对压力的感受程度, 观察足的外形如足趾外翻 鹰爪足等和有无受力点的变化 80% 的糖尿病足溃疡可通过找出高危病人和给予适当的护理教育而预防 3 重视对糖尿病慢性并发症易感的人群 : 最近不少基础和临床研究发现糖尿病慢性并发症的发生和发展常存在遗传易感性, 临床观察糖尿病慢性并发症的发生和发展与糖尿病病情控制缺乏完全的一致性, 临床上有 20%~30% 的糖尿病患者不论血糖控制好坏, 患病多年从不发生严重慢性并发症, 而约 5% 的糖尿病患者在短期内, 即使血糖控制良好, 却发生严重的慢性并发症, 这种现象尤其在糖尿病肾病中表现得比较明显, 如临床发现 1 型糖尿病最终仅 30%~40% 发生终末期肾功能不全, 且其发病高峰在糖尿病病程的 15~20 年期间, 以后糖尿病肾病的发生的危险性显著降低,2 型糖尿病亦仅 5%~10% 的患者因肾病致死, 且临床观察发现糖尿病肾病患者存在家族聚集性 确切的机制不清, 一些研究提示可能和原发性高血压遗传倾向 硫酸肝素蛋白多糖有关酶 ( 如 N- 脱乙酰酶 ) 的遗传多态性 血管紧张素 I 转换酶基因多态性 胰岛素受体基因突变及醛糖

27 还原酶活性个体差异等有关 遗传易感因素在糖尿病慢性并发症中的作用似可完全成立, 但确切的分子生物学机制尚需进一步阐明, 以便为临床预测糖尿病慢性并发症的发生风险提供有力手段, 有利于对上述易感人群进行强化治疗 4 开展流行病学调查及对高危人群的普查 : 糖尿病尤其是 2 型糖尿病, 早期常由于缺乏明显的临床表现及人们对糖尿病有关知识的匮乏, 以使大部分 (1/3~2/3) 患者长期处于高血糖状态而未被及时诊断, 一部分患者甚至以严重并发症而就诊 有报告 2 型糖尿病明确诊断时, 平均已有 3~7 年的病程, 因此积极开展糖尿病流行病学调查和对糖尿病高危人群的普查, 早期检出处于高血糖状态的隐性糖尿病和糖耐量受损患者, 及时进行干预治疗显得十分重要 5 加强对糖尿病患者及其家属有关糖尿病知识教育 : 对糖尿病患者及其家属进行有关糖尿病及其并发症基础知识教育, 使其了解控制糖尿病的重要性和并发症的危害性, 以积极配合治疗和随访, 对糖尿病的病情控制也十分重要 4. 糖尿病社区防治模式的建立据调查, 我国现有 3000 万 ~4000 万糖尿病患者, 且其发生率仍在不断上升, 这对我国现有医务人员和糖尿病防治体系来说是一场严峻的挑战 相对而言, 现有的医 护 营养保健人员队伍远远不能满足糖尿病全面防治的需要 惟有全社会重视 政府行为参与, 采取社区防治的方式, 配合媒体广泛而正确的宣传和引导, 并有相关企业的参与和支持, 才能广泛开展上述糖尿病的综合防治措施, 承担起这一艰巨任务 糖尿病社区防治模式主要包括 3 个部分 : 糖尿病保健网络 糖尿病家庭和糖尿病防治中心 在地区政府和卫生局的关怀和领导下, 成立糖尿病防治办公室, 在糖尿病防治办公室的指导下, 区 地段医院的基层医务保健人员和来自糖尿病中心或三级医院的糖尿病专家组成糖尿病防治组, 共同开展工作 糖尿病中心或三级医院负责糖尿病一级 二级和三级防治的学术指导和技术咨询 不论在一级 二级还是三级防治中, 必须强调培训以社区基层医生 护士和营养师为核心的糖尿病专业队伍, 以全面系统有效地指导糖尿病防治 ; 定期对糖尿病患者及其家属进行有关糖尿病知识的教育, 调动其防病治病的积极性和提高自我保健能力, 并与医务人员主动密切配合, 方可取得预期效果