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晋委贲
4 years ago
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1 胰岛素治疗概论糖尿病的胰岛素基础糖尿病的胰岛素治疗

2 糖尿病的胰岛素基础

3 历史上第一位接受胰岛素注射的患者 14 岁的男孩, 处于死亡边缘 1922 年 1 月 1 日接受胰岛素注射 ---- 注射部位形成脓肿 1 月 23 日再次接受 Collip 提取的胰岛素注射 ---- 血糖正常, 尿糖及尿酮体消失生存到 27 岁 Leonard Thompson

4 胰岛素分离研究小组 1921 年夏天多伦多大学 J.J.R Macleod 生理学教授 Frederick Grant Banting 外科医生 Charles H. Best 医学院学生

5 早期的实验结扎狗的胰腺导管并切除胰腺将新鲜的胰腺切成小片, 放到盛有 Ringer 氏液的冷却过的研钵中将混合物冷冻几小时后, 混合物被溶化, 组织被小心的用沙子和研钵捶浸软液体通过纸张被过滤出来过滤物为原始的胰腺提取物, 用于注射

6 1921 年 7 月 30 日给糖尿病狗注射了胰腺提取物血糖水平有明显下降 1921 年 12 月底 James B. Collip 加入了研究小组, 改进了提取分离纯化的方法

7 Ted Ryder -- 首批接受胰岛素治疗的儿童之一, 享年 76 岁胰岛素治疗前胰岛素治疗后

8 1923 年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者上左 :Frederick G.Banting ( ) 上右 :James B.Collip ( ) 下左 :Charles H Best ( ) 下右 :J.J.R. Macleod ( )

9 胰岛细胞的种类细胞种类 ( 主要类型 ) 约占胰岛细胞总数的 % 分泌物 A 细胞 (α) 20% 胰高血糖素 B 细胞 (β) 75% 胰岛素 C 肽及胰岛素原 D 细胞 (δ) 3-5% 生长抑素及小量胃泌素 F 细胞 (PP) <2% 胰多肽

10 胰岛素的生物合成胰岛素结构基因 mrna 翻译前胰岛素原酶储存在同一个分泌颗粒中, 总储存量为 300U 锌 - 胰岛素六聚体 C 肽 (31 个氨基酸 ) 高尔基体酶核糖体锌 - 胰岛素原六聚体内质网胰岛素原 (86 个氨基酸 ) 折叠

Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Lau Tyr 1 5

11 胰岛素的结构 A 链 S S GLy LIe Val Glu GLn Cys Cys Thr Ser Lle Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn S S B 链 S S Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Lau Tyr Leu Val Cys 20 Gly Glu 30 Thr Lys Pro Thr Tyr 25 Phe Phe Gly Arg

12 胰岛素结构胰岛素是由 51 个氨基酸组成的双链多肽激素分子量为 5734 道尔顿 A 链 :21 氨基酸 ;B 链 :30 氨基酸酸性, 等电点为 5.3 不同物种的胰岛素, 氨基酸序列组成不同

13 胰岛素的分泌通过细胞胞泌作用, 释放入血液基础分泌量 :24U, 进餐刺激 :24U Ca ++ 增加微管微丝活动, 加速 β 细胞颗粒的移动 β 细胞的胰岛素分泌主要是由葡萄糖介导

14 生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式葡萄糖转运蛋白 -2 葡萄糖葡萄糖信号分泌颗粒葡萄糖激酶代谢 ATP ADP G-6-P K + ATP 钙内流去极化胰岛素分泌钙内流

胰岛素的分泌时相第一时相 : 快速分泌相 β 细胞接受葡萄糖刺激, 在 0.5-1.

15 胰岛素的分泌时相第一时相 : 快速分泌相 β 细胞接受葡萄糖刺激, 在分钟的潜伏期后, 出现快速分泌峰, 持续 5-10 分钟后下降第二时相 : 延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰, 位于刺激后 30 分钟左右血浆胰岛素 μu/l 静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌 100 第一时相 80 第二时相时间 ( 分钟 )

16 糖尿病患者胰岛素 1 相分泌丧失胰岛素 IGT/ 糖尿病正常人时间 Adapted from Grodsky GM. Diabetes 1989;38:

17 糖尿病人的胰岛素分泌模式胰岛素分泌速率健康对照者 (n=14) 2 型糖尿病患者 (n=16) 100 pmol/min 6am 10am 2pm 6pm 10pm 2am 6am 时间 Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988

型糖尿病的发生 ( 经瑞典 S. Karger AG 和 Basel 的同意, 引自 Groop L.

18 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷 : 2 型糖尿病发病机理胰岛素敏感性胰岛素分泌大血管病变 2 型 30% 50% 糖尿病 50% 50% 70% -100% 糖耐量低减 40% 70% 150% 血糖代谢受损 10% 100% 100% 正常糖代谢 2 型糖尿病的发生 ( 经瑞典 S. Karger AG 和 Basel 的同意, 引自 Groop L.C 的文章 : 非胰岛素依赖型糖尿病的病因文章出处 :Leslie RDG 等, 于 1997 年编著的糖尿病发病的分子机制一书的第 22 章,131~156 页 )

19 诊断标准 1. 糖尿病症状 + 任意时间血浆葡萄糖水平 11.1mmol/l(200mg/dl) 或 2. 空腹血浆葡萄糖 (FPG) 水平 7.0mmol/l(126mg/dl) 或 3. 口服葡萄糖耐量试验 (OGTT) 中,2hPG 水平 11.1mmol/l(200mg/dl) 儿童的糖尿病诊断标准与成人一致

20 最新糖尿病分型 1 型糖尿病 : 胰岛 β 细胞破坏, 胰岛素绝对缺乏, 包括免疫介导和特发性两类 ; 2 型糖尿病 : 胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏, 或胰岛素分泌缺陷为主伴胰岛素抵抗 ; 其它特异性糖尿病 : 多种特殊原因造成的高血糖 ; 妊娠期糖尿病

21 糖尿病的胰岛素治疗

22 药用胰岛素种属分类动物胰岛素猪胰岛素 / 牛胰岛素人胰岛素半生物合成人胰岛素 / 基因重组人胰岛素胰岛素类似物速效胰岛素类似物 / 预混胰岛素类似物 / 长效胰岛素类似物

23 不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别 B30 A8 A10 人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸牛胰岛素丙氨酸丙氨酸缬氨酸胰岛素类似物诺和锐 (Aspart):B 链 28 位脯氨酸被门冬氨酸替代优泌乐 (Lispro):B 链 28 位脯氨酸与 29 赖氨酸互换来得时 (Glargine):A 链 21 位门冬氨酸换成甘氨酸, 并在 B 链 C 末端加两分子精氨酸 Detemir : 去掉 B 链 30 位的氨基酸, 在 B 链 29 位赖氨酸接一个游离脂肪酸侧链

24 胰岛素按作用时间分类超短效速效胰岛素类似物 : Aspart, Lispro 短效胰岛素可溶性胰岛素预混胰岛素万苏林 30/50R 中效胰岛素鱼精蛋白悬浊液, NPH 长效胰岛素悬浊液 : PZI 超长效胰岛素 ( 类似物 ) : Detemir,Glargin

25 不同胰岛素作用时间对比超短效常规 ( 短效 ) 胰岛素 NPH( 中效 ) 胰岛素甘精胰岛素时间 ( 小时 )

26 治疗目的缓解高血糖引起的症状防治严重代谢紊乱预防大血管和微血管并发症改善生活质量, 延长寿命

27 胰岛素使用适应证 1 型糖尿病 2 型糖尿病口服药无效者急性并发症或严重慢性并发症应激情况 ( 感染, 外伤, 手术等 ) 严重疾病 ( 如结核病 ) 肝肾功能衰竭初发糖尿病早期应用强化治疗, 胰岛 B 细胞休息妊娠糖尿病各种继发性糖尿病 ( 胰腺切除, 肾上腺皮质激素增多症, 慢性钙化性胰腺炎等等

28 胰岛素使用原则饮食治疗及运动疗法为基础从小剂量开始剂量个体化监测血糖, 防治低血糖反应

29 胰岛素初始剂量的确定与分配一般从每日 18~24 单位开始三餐前剂量分配早餐前 > 晚餐前 > 午餐前睡前 NPH 起始剂量 4~8 单位或空腹血糖数 (mmol/l) 或体重 (kg) 10 睡前剂量占全日总剂量 20% 以内, 一般不超过 20 单位开始胰岛素治疗时宜用短效胰岛素, 初始剂量宜小根据具体病情估计, 做到个体化

30 胰岛素治疗方案的调整 ( 一 ) 主要依据血糖监测一般为空腹及三餐后 2 小时, 必要时监测其他时间点监测频率 :1/ 日 ~2/ 周 ~1/ 周 ~1/2 周 ~1/ 月调整频率 : 酌情 2/ 周 ~1/ 周 ~1/2 周 ~1/ 月调整幅度 : 每次调整 2~6 单位, 全日调整 <20 单位减量幅度 < 增量幅度除非全日血糖控制均很差, 一般不宜同时调整三餐前剂量全日胰岛素剂量一次注射或预混胰岛素每次注射不宜超过 40 单位

31 胰岛素治疗方案的调整 ( 二 ) 动物胰岛素和人胰岛素转换时, 全日血糖控制均差剂量不变 ; 不同品种胰岛素的调整血糖控制尚可剂量减少 15~20% R, 30R, 50R, N 黎明现象或 Somogyi 效应 PZI 与 RI 混合使用时,RI 剂量 >PZI 剂量餐后 2 小时血糖较高而下次餐前又有低血糖时, 餐前胰岛素注射时间前提两餐之间加餐住院时 / 出院后方案的调整

32 1 型糖尿病胰岛素治疗高度个体化开始胰岛素剂量为 0.5-1U/ 公斤 ( 体重 )/ 天每 3-4 天逐渐调整 2-4 单位, 直到血糖滿意控制

33 1 型糖尿病胰岛素治疗注意 : 1. 初始从小剂量开始, 调整期间随时带含糖食品 2. 注意夜间低血糖, 睡前加餐 3. 注意血糖高低, 波动大时, 可考虑加用口服药 4. 运动前进餐, 饮食运动要定时定量 5. 感染时, 有胰岛素抵抗因素存在, 胰岛素要加量 6. 进食少, 适当减少胰岛素量, 避免低血糖 7. 应坚持蜜月期使用少量胰岛素

34 1 型糖尿病胰岛素治疗方案 (1) 基础餐前加強疗法, 每日注射 4 次 R 中性笔芯 ( 瓶装, 笔芯 ) N 中效笔芯 ( 瓶装, 笔芯 ) R 20-45% 早餐前 30 分钟 R 20-30% 午餐前 30 分钟 R 20-30% 晚餐前 30 分钟 N 20-30% 睡前注射每天总剂量减去诺和灵 N 量作为 100% 来分配早餐前, 午餐前和晚餐前胰岛素用量的百分数

35 1 型糖尿病胰岛素治疗方案 (2) 预混型人胰岛素 ( 万苏林 30R 或 50R 每日注射两次 ) 30R 或 50R=2/3 日剂量早餐前 30 分 30R 或 50R=1/3 日剂量晚餐前 30 分

36 2 型糖尿病胰岛素治疗适应证饮食运动和 OHA 治疗控制不佳 ( 包括 OHA 原发失效和继发失效 ) 发生急性并发症 ( 如 DKA 高渗性昏迷等 ) 处于急性应激 ( 如严重感染手术外伤等 ) 妊娠期糖尿病存在严重慢性并发症有严重肝肾功能异常慢性消耗性疾病等明显消瘦难以分型者除早期轻度处于高胰岛素血症阶段肥胖的患者外, 提倡早期使用胰岛素初发糖尿病早期使用胰岛素 B 细胞休息

37 胰岛素治疗对 2 型糖尿病患者的积极作用矫正胰岛素不足改善胰岛素敏感性改善内源性胰岛素分泌抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出降低高糖对 β - 细胞的毒性作用

38 胰岛素补充治疗口服降糖药为基础, 联合胰岛素一般睡前 NPH FPG 满意后白天餐后血糖可以明显改善早餐前 NPH 联合口服降糖药改善晚餐后血糖胰岛素替代治疗每日 >2 次胰岛素注射, 停胰岛素促分泌剂

39 2 型糖尿病胰岛素替代治疗指南 ( 一 ) 停止促泌剂从早餐前或晚餐前 0.2 单位 / 公斤体重中效胰岛素 NPH 或者预混胰岛素开始, 直至最大剂量 20 单位如果必要的话, 每 3-4 天增加剂量 2-6 单位

2 型糖尿病胰岛素替代治疗指南 ( 二 ) 如果所需要得胰岛素日剂量大于 30-40 单位,

40 2 型糖尿病胰岛素替代治疗指南 ( 二 ) 如果所需要得胰岛素日剂量大于单位, 考虑将全天胰岛素分两次注射, 全天总剂量的 2/3 在早餐前注射 ; 全天总剂量的 1/3 在晚餐前或者睡前进行注射

41 胰岛素强化治疗适应症 IIT 主要适应 1 型病人妊娠期糖尿病在理解力和自觉性高的 2 型 DM ( 当用相对简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时, 可考虑强化治疗 )

42 胰岛素强化治疗的禁忌症 1. 有严重低血糖危险增加的病人例如 : 最近有严重低血糖史者对低血糖缺乏感知者 Addison 氏病 b 阻滞剂治疗者垂体功能低下者 2. 幼年和高年龄患者 3. 有糖尿病晚期并发症者 ( 已行肾移植除外 ) 4. 有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况 5. 酒精中毒和有药物成瘾者 6. 精神病或精神迟缓者 7. 多数 2 型病人不需要

43 胰岛素强化治疗的目标空腹血糖 :3.9~6.7 毫摩尔 / 升, 餐后 2 小时血糖 <10.0 毫摩尔 / 升, 清晨 2:00~4:00 无低血糖发生 ( 血糖 >3.9 毫摩尔 / 升 ) 糖化血红蛋白 (HbA1c)<6.5% 血脂 / 血压正常

44 强化治疗的方法强化治疗一般要求病友每天注射 4 次胰岛素, 即三餐前加睡前有条件使用胰岛素泵调整胰岛素用量时, 必须血糖监测开始时, 最好每日 7 次法 ( 三餐前半小时三餐后 2 小时睡前 ), 病情稳定后用 4 次法 ( 早餐前半小时, 三餐后 2 小时 )

45 胰岛素治疗的不良反应低血糖反应水肿 (4-6 周 ) 眼屈光不正 2 型肥胖病人体重增加皮下脂肪萎缩或肥大过敏胰岛素耐药

46 低血糖的定义症状性低血糖病人或其周围的人描述的低血糖引起的症状轻度低血糖病人自己处理重度低血糖需他人帮助低血糖昏迷发作意识丧失或惊厥抽搐生化性低血糖血葡萄糖浓度 < 3 mmol/l (± 症状 )

47 Sløret tale 低血糖的常见症状症状 % 症状 % 出汗 84 头晕 38 手抖 78 头痛 24 疲乏 64 发冷 18 视觉模糊 50 焦虑 17 饥饿 49 欣快感 16 心悸 42 恶心 9 言语不利 41 口角麻木 39 注意力不集中 6

48 胰岛素的携带避免阳光直射避免用干冰避免长时间震荡需准备备用胰岛素乘飞机时不能将胰岛素放在托运行李中, 需随身携带

49 胰岛素给药方法皮下注射肌肉注射静脉输注胰岛素泵输注其他研究中的给药方式 ( 粘膜吸收肺吸入口服等 )

50 注射部位 - 皮下腹部 - 吸收最快上臂大腿臀部 - 吸收最慢 * 注意经常更换注射部位

51 胰岛素注射系统的发展 FlexPen( 特充笔 ) 笔形注射器 2003 年传统注射器 1985 年 1922 年

52 注射装置发展趋势适应患者个体需求和生活方式提供完整的糖尿病解决方案不断进步

53 胰岛素治疗原则良好的血糖控制体重增加最小低血糖危险最小胰岛素用量尽可能少顺应性好

54 谢谢! 万邦医药市场部于宏林 WANBANG BIO-PHARMACEUTICALS

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i i ii 1 2 3 4 % N) 5 50.0 AMINO ACID #64 [modified by Administrator] IntAmp_1 nc 40.0 30.0 20.0 10.0 0.0-10.0 1 - ala - 10.483 2 - thr - 11.107 3 - gly - 11.872 4 - val - 13.458 5 - ser - 14.903 6 - pro