足剂量RASI的循证探索 ——高血压合并心血管危险因素的优化治疗

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1 主要内容 高血压合并心血管危险因素的流行病学现状 足剂量 RAASI 的循证剂量探索 高血压合并心血管危险因素的优化治疗

2 高血压合并心血管危险因素患者比例高 China STATUS-2010 心内科 内分泌 肾内科 合计 P 值 伴发疾病 (%) 血脂异常 冠心病 <0.01 糖尿病 <0.01 肾功能不全 < 年 4 月 20 日至 5 月 31 日在我国北京 上海 广州等分布于不同地理位置的 22 个城市中, 选择 92 家三甲医院, 对就诊于心内科 肾内科 内分泌科门诊的 18 岁及以上高血压患者进行流行病学调查 糖尿病患者降压目标 : 130/80mmHg, 其他血压目标 : 140/90mmHg 胡大一等. 中华心血管病杂志.2010;28(3):

3 患者比例 (%) 高血压合并心血管危险因素患者血压控制率低 高血压 + 肾功能不全 高血压 + 糖尿病 高血压 + 冠心病 单纯高血压 2009 年 4 月 20 日至 5 月 31 日在我国北京 上海 广州等分布于不同地理位置的 22 个城市中, 选择 92 家三甲医院, 对就诊于心内科 肾内科 内分泌科门诊的 18 岁及以上高血压患者进行流行病学调查 糖尿病患者降压目标 :130/80mmHg, 其他血压目标 : 140/90mmHg 胡大一等. 中华心血管病杂志.2010;28(3):

4 高血压合并心血管危险因素患者心血管风险增加最高可达 40 倍 高血压 + 糖尿病 + 血脂异常 + 吸烟 43.6 高血压 + 血脂异常 + 吸烟 18.2 高血压 + 糖尿病 + 吸烟 13.2 高血压 + 血脂异常高血压 + 糖尿病高血压正常人群 P < 急性心肌梗死发生风险 ( 比值比 ) INTERHEART 研究 : 标准化急性心肌梗死病例对照研究, 纳入全球 52 个国家 15,152 名病例及 14,820 名对照人群, 包括在中国的 3030 名病例和 3056 名对照受试者, 评估高血压 糖尿病 血脂异常 吸烟等危险因素与心肌梗死的相关性 Teo KK, et al. Heart. 2009; 95:

5 主要内容 高血压合并心血管危险因素的流行病学现状 足剂量 RAASI 的循证剂量探索 高血压合并心血管危险因素的优化治疗

6 RAAS 作用于整个心血管事件链 冠状动脉血栓 心肌梗死 心肌缺血 心律失常和心肌损伤 冠状动脉疾病 心脏重构 动脉粥样硬化 ANG II 心室扩张 内皮功能紊乱 ACEI 充血性心力衰竭 危险因素 : 高血压 / 糖尿病血脂异常 / 吸烟 终末期心脏病 From Circulation 2006;114:

7 组织 RAAS 占体内总 RAAS 的 90% 循环 RAAS(10%) 短期作用 通过刺激醛固酮分泌对钠水进行重吸收 收缩血管 正性肌力作用 致心律失常作用 血管紧张素 Ⅱ 组织 RAAS(90%) 长期作用 肾小球内压增加 蛋白尿 肾小球硬化 血管内皮损害 血管重塑 动脉粥样硬化 心脏肥厚 Neutel JM. J Hum Hypertens. 2004;18(9)

8 高血压伴发其它危险因素时组织 RAS 高度活化

9 心血管疾病中的 RAS 激活 : 随时间及伴发疾病而加剧 van de Wal R M et al. Eur Heart J 2005;26:

10 RAAS 激活升高血压新机制 : 脑组织 RAAS 激活, 增加交感输出, 进一步升高血压

11 脑组织 RAAS 活化参与高血压的发生发展 脑组织 RAAS 活化不但参与血压升高, 还参与了高血压靶器官损害的发生 应用 ACEI 抑制脑组织 RAAS 活性, 有助于降低血压

12 RAASI 抑制心脏组织 RAAS 作用具有剂量依赖效应 1988 年基础研究 125 I-351A 与左心室 ACE 结合率 (%) 雅施达浓度 [M] 以上为雅施达在大鼠左心室组织中置换与 ACE 结合的 125 I-351A 的曲线图 125 I-351A 与组织 ACE 结合率越低, 说明与组织 ACE 结合的 125 I-351A 被 ACEI 置换出来的比率越高, 提示 ACEI 对组织 ACE 活性的抑制程度越高 Jackson B, et al. J Cardiovasc Pharmacol 1988;10:S17-S22. Johnston CI, et al. J Hypertens 1989;7(Suppl 5):S11-6.

13 RAASI 抑制肾脏组织 RAAS 作用具有 剂量依赖效应 1988 年基础研究 评价大鼠在口服不同剂量 ( mg/kg) 喹那普利 1 小时后对肾脏组织 ACE 活性的影响 Johnston CI, et al. J Hypertens 1988;6(suppl 3):S17-S22. Johnston CI, et al. J Hypertens 1989;7(Suppl 5):S11-6.

14 抑制组织 RAS: 大剂量 ACEI 比小剂量 ACEI 更有效

15 足剂量 ACEI 显著减轻颈动脉 IMT: 来自 SECURE 研究的证据

16 足剂量 ACEI 更有效改善颈动脉结构和功能 : 来自 DAPHENT 研 究 颈动脉扩张性 (kpa ) 多中心 随机 双盲研究, 入选 57 例高血压合并 2 型糖尿病患者, 经安慰剂洗脱 1 个月后, 采用雅施达 4mg 治疗 1 个月, 再随机双盲分组, 分别接受雅施达 4mg(n=29) 或 8mg(n=28) 治疗 6 个月 M-2: 安慰剂洗脱前 ;M-1: 安慰剂洗脱 1 个月后 ;M0: 基线 ( 与 M-1 相同 );M7: 雅施达 4mg 治疗 1 个月 + 随机分组 6 个月后 Tropeano AI, et al. Hypertension. 2006;48(1):80-6.

17 足剂量 ACEI 显著降低左室容量 : 来自 HOPE 亚组研究的证据 Δ 容量 (ml) LVEDV 安慰剂 雷米普利 2.5mg 雷米普利 10mg LVESV * * -5.9 * 雷米普利 10mg vs 2.5mg P=0.01 LVEDV : 左室舒张终末期容量 LVESV: 左室收缩终末期容量 Lonn EM. A et al. JACC. 2001;37(suppl 2A):165A.

18 足剂量 ACEI 改善生存及住院率 : 来自 ATLAS 的证据 Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival Study ATLAS 100 Eventfree* survival % Follow-up (months) *Combined all-cause mortality plus allcause hospitalisations Risk reduction 12% p=0.002 High-dose Low-dose 低剂量组赖诺普利 2.5-5mg/d; 高剂量组赖诺普利 mg/d Circulation 1999;100;

19 足剂量 ACEI 改善心肌梗死和心血管 : 来自雅施达的三大研究 EUROPA/ADVANCE/ASCOT 1.The EUROPA Investigators. Drugs. 2006; 66: Patel A,et al.lancet.2007;370: Bjorn Dahlof, et al. Lancet. 2005; 366:

20 脂溶性 ACEI 具有更强组织 RAAS 抑制 作用 7 水溶性 脂溶性 组织亲和力 DD 卡托普利福辛普利依那普利雷米普利喹那普利雅施达 Ferrari R, et al. Am J Hypertens. 2005;18(9 Pt 2):142S-154S.

21 指南推荐使用循证剂量 RAASI 以获得更佳 保护 RAASI 循证保护剂量在指南中的变化 ACC/AHA 急性心梗早期管理指南 : 尚未推荐 RAASI 用于急性心梗患者的早期治疗 ACC/AHA 急性心梗指南 : 推荐急性心梗后早期应用 ACEI;ACEI 从小剂量口服开始,24-48 小时内逐渐增加至足量 ESC NSTE-ACS 指南 : NSTE-ACS 和左室功能不全患者无论是否合并心衰体征, 都应将 BB 和 ACEI/ARB 上调到合适的剂量 ACC/AHA 稳定性心绞痛管理指南 : 尚未推荐 RAASI 用于稳定性心绞痛治疗 ACC/AHA 稳定性心绞痛管理指南 : 确诊冠心病患者应将 ACEI 作为常规二级预防 ; 最佳治疗剂量需在大规模临床试验中验证 ACC/AHA 心衰指南 : 所有 LVEF 显著下降的患者推荐 ACEI( 除非禁忌 ), 如可能, 剂量应逐渐增加至试验证实降低死亡率的剂量 ESC 心衰指南 : LVEF 40% 的患者都应使用 ACEI, 无肾功能显著恶化或高血钾, 上调至以循证为基础的靶剂量或最大耐受剂量 ACC/AHA 心衰指南 : ACEI 应起始小剂量治疗, 如之前剂量良好耐受应逐渐增大剂量 ; 大剂量 ACEI 较小剂量降低住院风险

22 RAASi 的常用剂量范围较大 最大剂量是最小剂量的 4 倍 常用 RAASI 剂量范围 常用 ACEI 每日剂量 常用 ARB 每日剂量 卡托普利 75~300 mg 氯沙坦 25~100 mg 依那普利 10~40 mg 缬沙坦 80~320 mg 福辛普利 10~40 mg 厄贝沙坦 75~300 mg 赖诺普利 10~40 mg 替米沙坦 20~80 mg 雅施达 4~16 mg 奥美沙坦 20~40 mg 喹那普利 10~40 mg 坎地沙坦 8~32 mg 雷米普利 5~20 mg 贝那普利 10~40 mg ACEI: 血管紧张素转换酶抑制剂 ;ARB: 血管紧张素受体拮抗剂 1. Chrystian Pereira, et al. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors (ACEIs) Clinical Pearls for the Washington Rx Therapeutic Interchange Program (TIP) GRIPA. Approximate Dose Conversions (Updated 9/2006). 3. Leicestershire Medicines Strategy Group. Leicestershire ACE inhibitor /ARB Choices for Primary Care.2006.

23 国外 RAASI 不同剂量的应用现状 培哚普利 雷米普利 替米沙坦 4mg 37% 8mg 63% 42% 5 mg 58% 10 mg 26% 40 mg 74% 80 mg MS in units IMS Medical 10 countries MAT March 2011: Belgium, Brazil, Czech Rep, France, Mexico, Poland, Portugal, South Africa, Turkey, Venezuela

24 % of patients with AE 与其他类型的降压药物不同 ACEI 的副作用不随剂量增加而显著增加 Half standard dose Standar d dose Twice standard dose N of trials -blockers ACE inhibitors Thiazides Calcium antagonists AT 1 -receptor blockers Law et al, BMJ 2003

25 培垛普利因咳嗽中断治疗率无剂量依赖性 咳嗽发生率 (%) 雅施达 4mg 雅施达 8mg ADVANCE Collaborative Group. Lancet. 2007;370(9590): PROGRESS Collaborative Group. Lancet 2001; 358: EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362(9386): PREAMI Investigators. Arch Intern Med. 2006;166:

26 培垛普利 8mg 绝大多数中国患者可安全耐受 2.8% 的患者因咳嗽未能将剂量增加到 8mg 93.6% 的患者可以安全耐受雅施达 8mg 3.7% 的患者因血压偏低未能将剂量增加到 8mg 开放性多中心研究,109 例稳定性冠心病患者, 基线血压 136.5±15.3/80.3±10.6mmHg 入组已服用雅施达 4mg/d 至少 4 周后调整剂量至 8mg/d, 治疗 2 个月, 观察增量后的安全性与耐受性 中华心血管病杂志 2007 年 12 月第 35 卷第 12 期 :

27 主要内容 高血压合并心血管危险因素的流行病学现状 足剂量 RAASI 的循证剂量探索 高血压合并心血管危险因素的优化治疗

28 血浆 ACE 活性 (%) 培哚普利 8mg 高效抑制 RAAS 活性 血浆 ACE 活性随剂量增加的变化 从 4mg 增至 8mg 时, 显著下降 时间 ( 小时 ) 10 例 岁 血压正常的健康受试者, 所有受试者间隔 1 周前后分别空腹服用两种剂量的雅施达 (2 4 8 或 16mg), 因此, 每种剂量均在 5 例患者中进行评估, 于服药后 小时分别检测 ACE 活性 Bussien JP, et al. Clin Pharmacol Ther.1986; 39: 554-8

29 平均收缩压变化 (mmhg) 培垛普利降压疗效呈剂量依赖性 PLACEBO n=58 2.5mg * n=62 5 mg * n=57 10 mg * n=59 +74% 2 * Perindopril arginine equivalent to tert-butylamine 2mg, 4mg, 8mg. 随机 双盲 安慰剂对照 多中心 平行组研究, 纳入 293 例高血压患者, 平均基线血压 153/100mmHg, 治疗 12 周 Myers MG, et al. Can J Cardiol.1996;12(11):

30 上万例研究 : 雅施达 8mg 较 4mg 进一步显著降压 * * *P<0.001 ACT 研究中,13220 例的高血压患者, 平均基线血压 157/95mmHg, 采用雅施达 4mg/ 天单药治疗, 观察 6 周, 如果血压控制不理想, 换成雅施达 8mg/ 天, 再观察 6 周 Julius S,J Clin Hypetens 2004,6:10-17.

31 培垛普利 8mg 对各类高血压患者中强效降压 0 总人群 n=10,425 新诊断高血压人群 n=5,144 年龄 >65 岁高血压人群 n=3,010 单纯收缩期高血压人群 n=863 高血压合并心血管总人群 n=662 其他 ACEI 疗效不佳人群 n=970 ARBs 疗效不佳人群 n=376 平均血压下降 ( mmhg ) * * * * * -8.5 * * -2.1 * * -9.0 * * -6.9 * 舒张压 收缩压 *P< * -9.4 * Guo w, et al.am J Ther May-Jun;11(3): Julius S,J Clin Hypetens 2004,6:10-17.

32 雅施达 终末消除半衰期 谷峰比显著优于其他 RAASi 1-8 终末消除半衰期 ( 小时 ) T/P 比值 雅施达 1, % 贝那普利 3, % 雷米普利 % 福辛普利 % 厄贝沙坦 % 缬沙坦 % 1. Peridopril.Precribing information 2008,Australia 5.Ramippril.Precribing information 年版培哚普利片说明书. 6.Fosinopril.Precribing information 年洛汀新说明书 7. AVAPRO.Prescribing Information Benazepril. Precribing information Diovan.Prescribing Information 2002

33 24 小时平均收缩压 (mmhg) 雅施达 8mg 控制 24 小时血压较其他 RAASI 更强效 * *P<0.05 与其它组比较 培哚普利 8 mg 氯沙坦 100 mg 依那普利 20 mg 基线 24 周 一项随机 单盲 平行研究 90 例肥胖高血压患者 ( 每组 30 例 ) 随机予以培哚普利 8mg/d( 依那普利 20mg/d 和氯沙坦 100mg/d 治疗 24 周, 监测 24h 血压 随机 单盲 平行研究 90 例肥胖高血压患者分为 3 组, 每组 30 例, 随机予以培哚普利 8mg/d, 依那普利 20mg/d 和氯沙坦 100mg/d, 治疗 24 周, 监测 24h 血压 Nedogoda S,et al.target organ protection and hormonal effects of two different ACE inhibitors and losartan in patients with obesity and arterial hypertension. Abstract submitted to ESH 2012.

34 降低心血管事件比例 (%) 雅施达 8mg 可显著降低 总体心血管事件 0 所有病人 ( 高血压合并多个危险因素 ) 高血压合并糖尿病 高血压合并肥胖 高血压合并代谢综合征 高血压合并肾功能不全 高血压合并左室肥厚 Dahlöf B, et al. Lancet. 2005; 366:

35 雅施达 8mg 显著降低 全因死亡风险 Van Vark LC, et al. Eur Heart J 2012; 33,

36 小 结 需足剂量高脂溶性 ACEI 拮抗组织和循环 RAAS 过度激活 ACEI 能显著降低高血压患者全因死亡及心血管事件风险 雅施达 8mg 作为高脂溶性 ACEI,24h 强效平稳降压, 出色心 血管保护, 是高血压患者核心降压药

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