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1 高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿 诊治简化流程 中国医师协会高血压专业委员会 高血压联盟 ( 中国 ) 中华高血压杂志 编辑委员会

2 动脉硬化 高血压 糖尿病 冠心病 心衰 ACEI/ARB BB CCB Diuretic 蛋白尿 肾衰 MAU

3 蛋白尿定义 点收集 24 小时收集 定时收集 类别 尿白蛋白肌酐比值 24h 尿液中白蛋白排泄量 8 小时尿白蛋白定量 (mg/g) (mg/24h) (ug/min) 正常蛋白尿 <30 <30 <20 微量白蛋白 尿 (MAU) 大量蛋白尿 >300 >300 > AJKD. 2007, 49 (2 ); Suppl 2: S13-S Diabetes Care, 2009 ; 32(SUPPL 1): s1-s98

4 MAU 中国流行病学现状 中国高血压患者 MAU 检出分析研究 * 5021 例不合并糖尿病的高血压患者,MAU 检出率为 18.6% DEMAND 研究 * 中国 5143 例 2 型糖尿病患者 MAU 的检出率为 41% MAPS 研究 :MAU Prevalence in Asia* 中国 2466 例 2 型糖尿病合并高血压患者, MAU 检出率为 43% 中华内科杂志, 2007,46(3): ,Diabetologia, 2005, 48(1): 17-26,Kidney Int, 2006, 69(11),

5 简化流程制定背景 微量白蛋白尿 (MAU) 不仅是肾脏早期损害的标记, 也 是全身内皮细胞损害的标志, 更是心血管事件的独立危险 因素 早期发现 早期干预 MAU, 达到血压和蛋白尿双达标是 预防终末期肾病的重要措施 1. 中华肾脏病杂志,2010,26(10): Kidney Int, 2006, 69(11),

6 MAU 是全身血管内皮细胞受损的标志 高血压 + 糖尿病 血管内皮细胞受损 RAS 过度激活 全身血管通透性增加 脂质渗漏至受损血管壁激发炎症反应启动动脉粥样硬化 微血管通透性增加 蛋白渗漏至肾小管形成蛋白尿肾小球硬化 冠心病 卒中 PAD 终末期肾病 4. Zeeuw DD,et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:

7 RASI 和 BB 使用的逻辑 SNS 过度激活 高血压 冠心病 心衰 RAS 过度激活

8 如何判断高血压患者 RAS 过度激活? SNS 过度激活 高血压 冠心病 心衰 胰岛素抵抗 IFG IGT 微量白蛋白尿 MAU 糖尿病 大量蛋白尿 肾衰 RAS 过度激活

9 双达标

10 2013 版 ADA 糖尿病指南推荐糖尿病合并高血压患者的降压目标值可放宽为 140/80mmHg 糖尿病合并高血压患者的收缩压控制目标应 <140 mmhg (B) 较低的血压目标, 如 <130 mmhg, 如果不增加治疗负担可以达到, 可能适合部分患者 ( 如年轻患者 )(C) 糖尿病患者舒张压应该控制在 <80 mmhg (B) ADA: American Diabetes Association, 美国糖尿病学会 8. American Diabetes Association. Diab etes Care 2013; 36:S1-S110

11 MAU 检测常用两种方法 1. 采集任意时刻尿样 ( 清晨首次尿最佳 ) 检测 UACR, 若 UACR 为 30mg/g-300mg /g 即可诊断为 MAU 此方法较为简便, 因此推荐作为首选方法 ; 2. 留取 24h 尿样检测 MAU, 若尿白蛋白排泄量为 30mg-300mg/24h 则可诊为 MAU

12 MAU 作为诊断工具的价值被低估 % 欧洲 5 国 1700 名医生对于高血压患者 MAU 测定比例 新加坡 735 名全科医生 48.5% 医生对于高血压患者 几乎不测定 MAU 20 0 全科心内科内分泌科 12. Wu A Y T, et al. Singapore Med J 2009; 50(10):

13 高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程 治疗前评估 3. 筛查合并的心血管危险因素 靶器官损害及相关疾病 : 危险因素 : 吸烟 肥胖 高血脂 早发心血管病家族史等 靶器官损害 :egfr 降低 LVH 颈动脉 IMT PMV ABI 等 相关疾病 : 脑血管病 心脏疾病 肾脏疾病等 具体请参考 2010 版 中国高血压防治指南

14 高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程 主要内容 一. 治疗前评估二. 治疗目标三. 起始治疗方案及药物调整流程四. 危险因素综合管理五. 注意事项六. 流程图

15 三达标

16 高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程 治疗目标 血压 血糖 MAU 三达标 积极有效的控制血压与血糖水平是治疗 MAU 改善患者心血管预后的根本保障 对于伴 MAU 的患者, 既要强调血压和血糖达标, 也要强调尿蛋白排泄量的达标

17 高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程 治疗目标 血压达标 1) 一般人群的目标血压为 <140/80mmHg 2) 年轻人, 糖尿病病程较短者, 以及伴 MAU 者 的目标血压为 <130/80mmHg

18 高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程 治疗目标 血糖达标 1) 一般患者 : HbA1c < 7% 无条件测定 HbA1c 时达到空腹血糖 <7.0mmol/L, 非空腹血糖 <10.0mmol/L 2) 年龄较大 病史较长 一般健康状况较差 已经发生严重大血管并发症 预期寿命较短 有严重低血糖事件史以及独居者宜采取较为宽松的降糖目标值 3) 中青年 糖尿病病程短者, 希望血糖控制尽量接近正常值

19 weixin photo before operation, surgery date April 11, 2013

20 Mobile photo April 23, 2013

21 CXY 深圳市二 3days after operation CRT-D 北京阜外医院 华伟教授

22 10/20/2013 8:06 PM

23

24 Male 56, DM 21y, no HTN Progressive dyspnea 5y Recurrent syncope or presyncope 跌 倒 蛛网膜下腔出血住院2月 5 years ago 北京阜外医院 华伟教授 CRT-D 在贵州 双脚烫伤 在深圳 烧伤科住院 在深圳 双下肢截肢手术 周一心内科陈医生第一次会诊 10/20/2013 8:06 PM

25 宽松的降糖目标值 N Engl J Med, Volume 366(14): , April 5, 2012

26 高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程 治疗目标 MAU达标 1) 在起始治疗6-12 个月内 蛋白尿水平下降30%以上 2) 最终目标是降至正常水平 UACR < 30mg/g 或24h尿蛋白排泄量<30mg

27 四 达 标

28 MAU的治疗原则: 多因素综合防治 中国糖尿病患者4年前瞻性研究 血压 血糖和血脂达标可显著降低MAU发生风险 四达标 HbA1c<7% 个治疗目标达成 1-2个治疗目标达成 3个治疗目标达成 MAU累计发生率 %* 0.06 SBP<130mmHg 35%* 最重要 HDL- C >50mg/dL(F) HDL- C >40mg/dL(M) %* Observation Time, mo * MAU发生风险降低 13. Tu ST et al. Arch Intern Med. 2010;170(2):

29 降低糖尿病患者心肾终点事件的关键 血压达标是基础 血压和MAU 双达标是关键 治疗靶点 降低 血压 高血压 心肾终点 事件 早期 最终目标 降低 蛋白尿 降低 心肾 终点事件 微量白蛋白尿 蛋白尿 中期 终末期

30 MAU强化达标 The Lower The Better 无论是糖尿病肾病还是非糖尿病肾病 蛋白尿越低GFR降低越慢 GFR下降比例 (ml/min/year) 15 糖尿病 非糖尿病 r=0.73 p< r=0.47 p< 蛋白尿与治疗前变化 % 14. Zeeuw DD et al. Diabetes Care 2008, 31(suppl2): S

31 MAU强化达标 The Lower The Better 2型糖尿病患者 即使在正常MAU范围内 尿蛋白越高 心血管风险越高 蛋白尿 (mg/24h) 相关风险 进展为 大量蛋白尿 心血管终点 Rachmani R, et al. Diabetes Res Clin Pract Aug;49(2-3):187-94

32 MAU强化达标 The Lower The Better 荟萃分析结果显示 普通人群中 ACR 10mg/g是全因死亡和心血管死亡的预测因子 8 8 全因死亡 心血管死亡 4 HR(95%CI) HR(95%CI) 正常蛋白尿 0.5 微量白蛋白尿 2 1 大量蛋白尿 正常蛋白尿 微量白蛋白尿 大量蛋白尿 Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium. Lancet 2010;375:

33 高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程 主要内容 一. 治疗前评估 二. 治疗目标 三. 起始治疗方案及药物调整流程 四. 危险因素综合管理 五. 注意事项 六. 流程图

34 高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程 起始治疗方案及药物调整流程 1. 所有高血压患者均应进行生活方式干预 戒烟 限酒 减重 限盐 每日氯化钠 6g 优化饮食结构 多吃蔬菜 减少脂类食物 加强 体力活动 缓解心理压力

35 高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程 起始治疗方案及药物调整流程 2. 降压药物起始治疗时机 1) 血压 140/ 90 mm Hg开始降压药物治疗 2) 合并MAU者 血压 130/80 mm Hg即开始 降压药物治疗

36 高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程 起始治疗方案及药物调整流程 3. 药物治疗原则 1) 肾功能允许 egfr >45ml/min 血肌酐<265umol/L 首选肾素 血管紧张素系统抑制剂 RASI 包括ARB或ACEI 2) 血压高于目标值20/10mmHg可以起始联合用药 包括RASI/利尿剂 或RASI/CCB的固定复方制剂或包含RASI的自由联合用药 3) 为提高治疗的依从性 提倡应用单片固定复方制剂 SPC 4) 合并微量白蛋白尿且血压未达标者建议RASI加倍剂量 不合并MAU可以增加另一类降压药物

37 安博维起效迅速, 第2周降低收缩压达13mmHg 与基线相比血压下降值(mmHg) 2周 8周 安博维 (N=69) 贝那普利 (N=61) 黄洁等 Chinese Circulation Journal, 2001;16(2):94-96

38 安博维24小时降压疗效未被其他ARB超越 24h平均下降值 Systolic BP -14 Diastolic BP 20. Fabia MJ, et al. J Hypertens. 2007;25:

39 安博维降低晨峰血压疗效未被其他ARB超越 治疗后18-24h平均下降值 Systolic BP Diastolic BP 20. Fabia MJ, et al. J Hypertens. 2007;25:

40 安博诺起始治疗中重度糖尿病伴高血压患者 有效降低收缩压达27mmHg INCLUSIVE研究 单药治疗未达标的高血压伴糖尿病患者 治疗7-8周后与基线相比 血压下降数值(mmHg) 收缩压 舒张压 Neutel JM et al. Postgrad Med 2011;123(4):126-34

41 达标率( ) INCLUSIVE研究亚组分析 安博诺治疗糖尿病伴高血压患者达标率高 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 82.90% 63% 肥胖 N= Sowers JR, et al J of Clin Hyper 2006;8(7):

42 为什么阻断RAS对蛋白尿减少有特殊好处 血压和糖尿病患者肾脏局部RAS高度激活 高血糖引起的反应性氧反 应产物(ROS)大量增加 对血管内皮功能具有显著的不利影响 阻断RAS有利于降低肾小球内压 阻断RAS可以减少反应性氧反应产物 ROS 阻断RAS可以减少Ang II对足突细胞损伤 阻断RAS同时减少心血管事件

43 ARB治疗高血压与糖尿病患者MAU临床研究 研究 患者 PRIME China 糖尿病 UAER20-500ug/min 观察时间 研究用药 24周 安慰剂 300mg安博诺 IRMA-2 高血压 糖尿病 MAU 24月 安博诺150mg/300mg MARVEL 糖尿病 MAU 伴或不伴高 血压 24周 缬沙坦80-160mg CALM 高血压 糖尿病 MAU 24周 坎地沙坦16mg 赖诺 普利20mg或二者联合 INNOVATION 糖尿病 UACR mg/g 1年 替米沙坦40mg 替米沙坦80mg DETAIL 高血压,糖尿病 UAER11999ug/min 5年 替米沙坦80mg 依那普利20mg

44 IRMA-2研究 安博维有效降低微量白蛋白尿 (n=201) UAE降低比例(%) 安慰剂 (n=195) 安博维150mg (n=194) 安博维300mg 0% -2% -10% -20% -30% -24% -40% -38% P< Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001; 345(12):

45 PRIME China研究 高血压组 厄贝沙坦300mg可有效降低患者UAER 尿白蛋白排泄率 (μg/min) * P<0.01 vs 基线 56.23* 基线 厄贝沙坦 治疗4周 54.95* 厄贝沙坦 治疗12周 51.29* 厄贝沙坦 治疗24周 宗文漪等 中华内分泌代谢杂志,2008,24(1)55-58

46 控制MAU 使用什么剂量 为最大程度的减少尿蛋白排泄 MAU患者 常需较大剂量的ARB或ACEI治疗 我国患者应用较大剂量ACEI时其咳嗽发生 率可能较高 用药过程中需予注意 与之 相比 ARB类药物具有更佳的安全性与耐 受性

47 第3-4周增加剂量 实现MAU早期达标 治疗MAU的临床研究中使用的ARB剂量 研究 患者 研究用药 PRIME China 糖尿病 UAER20-500ug/min 起始厄贝沙坦150mg 第3-4周剂量加倍至300mg IRMA-2 高血压 糖尿病 MAU 起始厄贝沙坦150mg 第3-4周剂量加倍至300mg MARVEL 糖尿病 MAU 伴或不伴高血压 起始缬沙坦80mg 第4周剂量加倍至160mg CALM 高血压 糖尿病 MAU 起始坎地沙坦16mg (双倍剂量) INNOVATION 糖尿病 UACR mg/g 起始替米沙坦20mg 2周后剂量加倍至40mg 4周后加量至80mg DETAIL 高血压,糖尿病 UAER11-999ug/min 起始替米沙坦40mg 4周后剂量加倍至80mg

48 MAU早期达标: The Earlier The Better LIFE研究 糖尿病患者 即使在MAU正常范围内 尿白蛋白排泄率越早降低 心血管终点事件风险越低 基线和1年后UACR均高于平均数 20 基线UACR低于平均数 1年后UACR高于平均数 基线UACR高于平均数 1年后UACR低于平均数 一级复合终点比率(%) 基线和1年后UACR均低于平均数 Time (months) 25. Ibsen H,et al. Hypertension 2005;45:

49 MAU早期达标: The Earlier The Better IRMA-2研究 安博维300mg 降低MAU起效更快 降MAU效果更显著 尿蛋白排泌变化(%) 厄贝沙坦300mg -30 降低UAE显著更强* *P< 随访时间(月) 26. Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001; 345(12):

50 MAU早期达标: The Earlier The Better IRMA-2研究 早期足量使用安博维300mg 显著改善MAU达标率(UAER< 20 μg/min) 45 P= 尿蛋白恢复正常比(%) 对照组 (n=201) 厄贝沙坦150 mg (n=195) 厄贝沙坦300 mg (n=194) 26. Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001; 345(12):

51 高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程 主要内容 一. 治疗前评估 二. 治疗目标 三. 起始治疗方案及药物调整流程 四. 危险因素综合管理 五. 注意事项 六. 流程图

52 高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程 危险因素综合管理 高血压合并糖尿病患者心血管疾病风险高 应注意对其他危险因素的评估和综合管理 包括血脂的管理及抗血小板治疗等 参考相关指南 6HR 五达标

53 高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程 主要内容 一. 治疗前评估 二. 治疗目标 三. 起始治疗方案及药物调整流程 四. 危险因素综合管理 五. 注意事项 六. 流程图

54 高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程 注意事项 1. 在增加药物剂量及初始应用单片固定复方制剂的高龄老年人 应注意体位性低血压 建议高龄老人起始治疗采用半剂量 2. 服用RASI注意监测肾功能及血钾 双侧肾动脉狭窄 妊娠禁 用RASI 3. egfr<30ml/min时使用袢利尿剂 合并高尿酸血症 者 慎用噻嗪类利尿剂 合并痛风者禁用噻嗪类利尿剂 反复 低血糖发作者 慎用β受体阻滞剂 4. 推荐患者进行家庭血压测量 了解自己的血压水平 提高治 疗依从性

55 高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程 主要内容 一. 治疗前评估 二. 治疗目标 三. 起始治疗方案及药物调整流程 四. 危险因素综合管理 五. 注意事项 六. 流程图

56 高血压伴糖尿病血压和MAU治疗简化流程图 确诊原发性高血压合并糖尿病的患者 MAU 阴性 BP高于目标值 <20/10mmHg 生活方式干预 MAU检测 MAU 阳性 6个月复查 BP高于目标值 20/10mmHg BP高于目标值 <20/10mmHg 3个月复查 BP高于目标值 20/10mmHg 常规剂量A 常规剂量A A/D或A/C固定复方制剂 或 A+D 或 A+C A/D或A/C固定复方制剂 或 A+D 或 A+C A剂量加倍 A剂量加倍+D 加用另一种降压药 A/D+C或A/C+D或A+C+D 或A剂量加倍+C 固定复方制剂+同种A 或A剂量加倍+D 或A剂量加倍+C A剂量加倍+D+C 加用其他药物或转诊至高血压专科门诊 血压达标 血压和MAU双达标 (BP<140/80mmHg) (BP<130/80mmHg UACR<30mg/g) 注 A ARB或ACEI C 钙拮抗剂 D 利尿剂 A/D和A/C 固定复方制剂 A+D和A+C 自由联合用药

57 谢 谢

中国高血压患者 MAU 检出分析研究 : 伴有糖代谢异常的 HTN 患者尿蛋白检出率高 随着糖代谢异常的加重, 合并蛋白尿的比例明显上升,P= % 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 73.7% 67.4% 57.6% 尿蛋白阴性 糖代谢正常 IFG/+IG

中国高血压患者 MAU 检出分析研究 : 伴有糖代谢异常的 HTN 患者尿蛋白检出率高 随着糖代谢异常的加重, 合并蛋白尿的比例明显上升,P= % 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 73.7% 67.4% 57.6% 尿蛋白阴性 糖代谢正常 IFG/+IG 高血压伴糖尿病患者 血压和微量白蛋白尿诊治 简化流程 陈源源北京大学人民医院心脏中心 中国医师协会高血压专业委员会 高血压联盟 ( 中国 ) 中华高血压杂志 编辑委员会 ( 全文即将刊登于 2013 年第 4 期 中华高血压杂志 ) 中国高血压患者 MAU 检出分析研究 : 伴有糖代谢异常的 HTN 患者尿蛋白检出率高 随着糖代谢异常的加重, 合并蛋白尿的比例明显上升,P=0.0001 80% 70%

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