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玲糜
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1 核准日期 :2007 年 03 月 28 日修改日期 :2008 年 04 月 28 日修改日期 :2009 年 01 月 21 日修改日期 :2009 年 12 月 13 日修改日期 :2009 年 12 月 17 日修改日期 :2010 年 04 月 21 日修改日期 :2010 年 05 月 13 日 [ 药品名称 ] 通用名称 : 商品名称 : 英文名称 : 汉语拼音 : 氯沙坦钾片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用氯沙坦钾片科素亚 Losartan Potassium Tablets Lushatanjia Pian [ 成份 ] 本品主要成份为氯沙坦钾, 其化学名称为 2- 丁基 -4- 氯 -1-[[2'-(1H- 四唑 -5- 基 )[1,1 联苯基 ] 4 基 ] 甲基 ] 1H 咪唑 5 甲醇单钾盐其结构式为 : 分子式 :C 22 H 22 ClKN 6 O 分子量 : [ 性状 ] 本品为薄膜衣片, 除去包衣后显白色或类白色 [ 适应症 ] 本品适用于治疗原发性高血压 [ 规格 ] 1

2 (1)50mg: (2)0.1g [ 用法用量 ] 本品可同其他抗高血压药物一起使用本品可与或不与食物同时服用对大多数病人, 通常起始和维持剂量为每天一次 50mg 治疗 3 至 6 周可达到最大降压效果在部分病人中, 剂量增加到每天一次 100mg 可产生进一步的降压作用对血管容量不足的病人 ( 例如应用大剂量利尿剂治疗的病人 ), 可考虑采用每天一次 25mg 的起始剂量 ( 见注意事项 ) 对老年病人或肾损害病人包括透析的病人, 不必调整起始剂量对有肝功能损害病史的病人应考虑使用较低剂量 ( 见注意事项 ) [ 不良反应 ] 临床试验发现本品耐受性良好 ; 不良反应轻微且短暂, 一般不需终止治疗应用本品总的不良反应发生率与安慰剂类似在对原发性高血压的临床对照研究中, 发生率 1% 与药物有关发生率比安慰剂高的唯一不良反应是头晕另外, 不足 1% 的病人发生与剂量有关的体位性低血压尽管皮疹在对照临床试验中的发生率较安慰剂低, 但也有个别报导在这些原发性高血压的临床双盲对照研究中, 应用本品后, 不论是否与药物有关, 发生率在 1% 及以上的不良反应有 : 氯沙坦钾片 (n=2085) 空白片 (n=535) 全身腹痛乏力 / 疲劳胸痛水肿 / 肿胀心血管系统心悸心动过速消化系统腹泻消化不良

3 恶心肌肉骨骼系统背痛肌肉痉挛神经 / 精神系统头晕头痛失眠呼吸系统咳嗽鼻充血咽炎鼻窦疾病上呼吸道感染除上述不良事件外, 临床研究中至少两个病人 / 受试者使用氯沙坦后发生潜在的严重不良事件或发生率 <1% 的其他不良事件如下, 不能确定这些事件是否与氯沙坦有因果关系 : 全身 : 面部浮肿, 发热, 体位性低血压, 昏厥 ; 心血管系统 : 心绞痛, 二度房室传导阻滞, 心血管意外, 低血压, 心肌梗塞, 心律不齐包括心房颤动, 心悸, 窦性心动过缓, 心动过速, 室性心动过速, 心室颤动 ; 消化系统 : 食欲减退, 便秘, 牙痛, 口干, 胃肠胀气, 胃炎, 呕吐 ; 血液系统 : 贫血 ; 代谢 : 痛风 ; 骨骼肌肉系统 : 臂痛, 髋部疼痛, 关节肿胀, 膝痛, 骨骼肌肉痛, 肩痛, 僵硬, 关节痛, 关节炎, 纤维肌痛, 肌无力 ; 神经 / 精神系统 : 焦虑, 焦虑症, 共济失调, 意识模糊, 抑郁, 梦异常, 感觉迟钝, 性欲降低, 记忆力减退, 偏头痛, 神经过敏, 感觉异常, 外周神经病, 恐惧症, 睡眠异常, 嗜睡, 震颤, 眩晕 ; 呼吸系统 : 呼吸困难, 支气管炎, 咽部不适, 鼻出血, 鼻炎, 呼吸系统充血 ; 皮肤 : 脱发, 皮炎, 皮肤干燥, 瘀癍, 红癍, 潮红, 光敏感, 搔痒, 皮疹, 出汗, 荨麻疹 ; 3

4 特殊感觉 : 视力模糊, 眼睛烧灼感和刺痛感, 结膜炎, 味觉错倒, 耳鸣, 视敏度下降 ; 泌尿生殖系统 : 阳萎, 夜尿症, 尿频, 尿路感染在高血压伴左心室肥厚患者中进行的一项对照临床试验中, 本品通常可很好耐受最常见与药物有关的不良反应是头晕乏力 / 疲乏和眩晕在 LIFE 研究中, 在基线时无糖尿病的病人中, 氯沙坦钾组新发生糖尿病的发生率较阿替洛尔组低 ( 分别为 242 位比 320 位,p<0.001) 因为本研究中无安慰剂组, 还不清楚此结果是代表了氯沙坦钾的益处, 或阿替洛尔的不良反应在 2 型糖尿病伴蛋白尿病人中进行的一项对照临床试验中, 本品通常可很好耐受最常见的与药物有关的不良反应是乏力 / 疲劳, 头晕, 低血压和高钾血症 ( 见注意事项, 低血压和电解质 / 体液平衡失调 ) 本品上市后已报告的其它不良反应包括 : 过敏反应 : 血管性水肿 ( 包括导致气道阻塞的喉及声门肿胀, 及 / 或面唇咽和 / 或舌肿胀 ) 在极少数服用氯沙坦治疗的病人中有报道其中部分病人以前曾因服用包括 ACE 抑制剂在内的其他药物而发生过血管性水肿脉管炎, 包括亨诺克舍恩莱因 ( 亨 - 舍二氏 ) 紫癜已有极少报道胃肠道反应 : 肝炎 ( 少有报道 ), 肝功能异常, 呕吐一般失调和给药部位状况 : 不适血液系统 : 贫血, 血小板减少 ( 少有报道 ) 肌肉骨骼系统 : 肌痛, 关节痛神经 / 精神系统 : 偏头痛, 癫痫大发作, 味觉障碍生殖系统失调 : 勃起功能障碍 / 阳萎呼吸系统 : 咳嗽皮肤 : 荨麻疹, 瘙痒, 红皮病光敏感性高钾血症和低钠血症已有报道国内有一例与药物有关的不明原因死亡的自发报告实验室检查结果 4

5 在原发性高血压临床对照试验中, 很少有应用本品的病人在实验室参数方面出现临床上有重要意义的变化 1.5% 的病人出现高钾血症 ( 血清钾 >5.5mEq/L) 在 2 型糖尿病伴蛋白尿的病人中进行的一项临床研究中, 氯沙坦组和安慰剂组分别有 9.9% 和 3.4% 的病人出现高钾血症 ( 见注意事项, 低血压及电解质 / 体液平衡失调 ) ALT 的升高较罕见, 并在停药后恢复正常肌酐, 血尿素氮 : 在原发性高血压病人中, 单独使用本品有不到 0.1% 的病人观察到血尿素氮或血清肌酐轻微升高血红蛋白和红细胞压积 : 在单独用本品治疗的病人中经常出现血红蛋白和红细胞压积的轻度下降 ( 分别平均下降约 0.11%g 和 0.09% 体积 ), 但很少有临床重要性, 没有病人因为贫血而中止服药肝功能检查 : 偶尔有肝脏酶和 / 或血清胆红素升高在单独用本品治疗的原发性高血压病人中, 一个病人 (<0.1%) 由于这些实验室不良反应而停止服药 [ 禁忌 ] 对本品任何成份过敏者禁用 [ 注意事项 ] 过敏反应 : 血管性水肿见不良反应低血压及电解质 / 体液平衡失调血管容量不足的病人 ( 例如应用大剂量利尿药治疗的病人 ), 可发生症状性低血压在使用本品治疗前应该纠正这些情况, 或使用较低的起始剂量 ( 见用法用量 ) 应当注意, 在肾功能不全, 伴或不伴有糖尿病的患者中常见电解质平衡失衡在 2 型糖尿病伴蛋白尿的患者中进行临床研究, 氯沙坦钾治疗组高钾血症的发生率较安慰剂组高 ; 然而, 几乎没有患者因高钾血症中断治疗 ( 见不良反应和实验室检查结果 ) 肝功能损害药代动力学资料表明, 肝硬化病人氯沙坦的血浆浓度明显增加, 故对有肝功能损害病史的病人应该考虑使用较低剂量 ( 见用法用量 ) 肾功能损害 5

6 由于抑制了肾素血管紧张素系统, 已有关于敏感个体出现包括肾衰在内的肾功能的变化的报导 ; 停止治疗后, 这些肾功能的变化可以恢复对于肾功能依赖于肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统活性的病人 ( 如严重的充血性心力衰竭病人 ), 应用血管紧张素转换酶抑制剂治疗可引起少尿和 / 或进行性氮质血症以及 ( 罕有 ) 急性肾功能衰竭和 / 或死亡使用氯沙坦治疗也有类似报道对于双侧肾动脉狭窄或只有单侧肾脏而肾动脉狭窄的病人, 影响肾素血管紧张素系统的其他药物可增加其血尿素和血清肌酐含量使用本品也有类似的报导停止治疗后, 这些肾功能的变化可以恢复 [ 孕妇及哺乳期妇女用药 ] 孕妇用药当孕妇在怀孕中期和后期用药时, 直接作用于肾素血管紧张素系统的药物可引起正在发育的胎儿损伤, 甚至死亡当发现怀孕时, 应该尽早停用本品尽管没有怀孕妇女使用本品的经验, 但使用氯沙坦钾进行的动物研究已证明有胎儿及新生儿损伤和死亡, 其机制被认为是通过药物介导而对肾素血管紧张素系统作用所致人类胎儿从怀孕中期开始的肾灌注, 取决于肾素血管紧张素系统的发育, 因此, 如果在怀孕的中期和后期应用本品, 对胎儿的危险会增加哺乳期妇女用药尚不知道氯沙坦是否经人乳分泌由于许多药物可经人乳分泌, 而对哺乳婴儿产生不良作用, 故应该从对母体重要性的考虑来决定是停止哺乳还是停用药物 [ 儿童用药 ] 已经在年龄 >1 个月至 16 岁的高血压儿童中建立本品的抗高血压作用来自于足够的儿童及成人对照研究和在儿童中使用的文献报道的证据都支持本品在这些年龄组的运用对 50 例高血压儿童, 年龄在 >1 个月至 <16 岁, 每天一次口服氯沙坦剂量约为 mg/Kg( 平均剂量 ), 进行氯沙坦的药代动力学研究在所有年龄组, 氯沙坦均形成活性代谢物总的说来, 氯沙坦和它的活性代谢物的药代动力学在所研究的各年龄组之间相似, 与已有的成人药代动力学数据一致一项由 177 例年龄在 6-16 岁的高血压儿童参加的临床研究, 体重 20Kg 至 <50Kg 的病人, 每天服用 2.5, 25 或 50mg 的氯沙坦, 体重 50Kg 的病人每天服用 5, 50 或 100mg 的氯沙坦每天一次服用可降低谷值血压, 并呈剂量相关性在所有的亚组人群 ( 例如 : 年龄, Tanner 分期, 性别, 种族 ) 均观察到氯沙坦的剂量相关性然而所研究的最低剂量,2.5mg 6

7 和 5mg, 相当于平均每天 0.7mg/Kg 的剂量, 并没有表现出与其他剂量一致的抗高血压作用在这项研究中, 本品通常耐受性良好对于能吞咽片剂, 体重在 20Kg 至 <50Kg 的病人, 推荐剂量为每天一次 25mg 最大剂量可以增加到每天一次 50mg 对于体重 >50Kg 的病人, 起始剂量为每天一次 50mg 最大剂量可以增加到每天一次 100mg 对血管容量不足的儿童病人, 在服用本品前应该纠正这些状况儿童病人的不良事件情况与成人已经发现的相似不推荐在肾小球滤过率 <30mL/min/1.73m 2 的儿童, 肝脏受损的儿童中使用本品由于没有在新生儿中使用的数据, 也不推荐使用本品 [ 老年用药 ] 在临床研究中本品的有效性和安全性没有年龄差异种族基于 LIFE 研究, 尽管两个治疗组均有效降低黑人患者的血压, 但与阿替洛尔相比, 氯沙坦在降低心血管患病率和死亡率方面的益处不适用于黑人高血压伴左心室肥厚患者在所有参加 LIFE 研究的患者 (n=9193) 中, 与阿替洛尔组相比, 氯沙坦组心血管死亡中风和心肌梗死的首要综合终点危险性下降 13%(p=0.021) 在 LIFE 研究中, 与阿替洛尔相比, 氯沙坦降低黑人以外的高血压伴左心室肥厚患者 (n=8660) 心血管患病和死亡的危险性, 观测指标为心血管死亡中风和心肌梗死的首要临床终点综合发生率 (p=0.003). 然而, 在这个研究中, 阿替洛尔组的黑人患者与氯沙坦组相比较, 其经历首要综合终点的危险性较低 (p=0.03) 在黑人患者的亚组中 (n=533; LIFE 研究中 6% 的患者 ), 阿替洛尔组的 263 位患者中有 29 位 (11%,25.9/ 每 1000 患者 - 年 ) 出现首要终点, 而氯沙坦组的 270 位患者中有 46 位 (17%, 41.8/ 每 1000 患者 - 年 ) [ 药物相互作用 ] 在临床药动学的研究中, 已确认和氢氯噻嗪地高辛华法林西米替丁苯巴比妥酮康唑和红霉素不具有临床意义上的药物相互作用已有报道利福平和氟康唑可降低活性代谢产物水平这些相互作用的临床结果还没有得到评价与其他抑制血管紧张素 II 及其作用的药物一样, 本品与保钾利尿药 ( 如 : 螺内酯, 氨苯蝶啶, 阿米洛利 ) 补钾剂或含钾的盐代用品合用时, 可导致血钾升高与其他影响钠排泄的药物一样, 锂的排泄可能会减少因此如果锂盐和血管紧张素 II 受体拮抗剂合用, 应仔细监测血清锂盐水平 7

8 非甾体抗炎药物 (NSAIDs) 包括选择性环氧合酶 -2 抑制剂 (COX-2 抑制剂 ) 可能降低利尿剂和其他抗高血压药的作用因此, 血管紧张素 II 受体拮抗剂或血管紧张素转化酶抑制剂的抗高血压作用可能会被 NSAIDs 包括 COX-2 抑制剂削弱对一些正在服用非甾体抗炎药物包括选择性环氧合酶 -2 抑制剂治疗的有肾功能损害的病人 ( 如 : 老年或容量不足的病人, 包括正在接受利尿剂治疗的病人 ), 同时服用血管紧张素 II 受体拮抗剂或血管紧张素转化酶抑制剂可能导致进一步的肾功能损害, 包括可能发生急性肾功能衰竭这些作用通常是可逆的因此, 对肾功能不全的患者进行联合用药治疗时应谨慎 [ 药物过量 ] 关于人类用药过量的资料很少用药过量最可能的表现将是低血压和心动过速由于副交感神经 ( 迷走神经 ) 的兴奋, 可发生心跳过缓如果发生症状性低血压, 应该给予支持疗法氯沙坦及其活性代谢产物都不能通过血液透析而清除 [ 临床试验 ] 高血压研究本品抗高血压的疗效已经在 11 个对照研究中得到证明, 其中共有 1679 名患者服用本品,471 名患者服用安慰剂,488 名患者服用其他各类对照药物轻度和中度原发性高血压患者每天服用本品, 一天一次, 其收缩压和舒张压的降低有显著统计学意义 ; 临床研究中的抗高血压治疗持续近一年测定波谷 ( 服药后 24 小时 ) 和波峰 ( 服药后 5-6 小时 ) 时的血压, 表明其具 24 小时平稳的降压作用抗高血压作用与每天正常生理节律相同在用药间期末血压降低大约相当于服药后 5-6 小时的 70%-80% 首剂用药后 3-6 周达到最大降压效果尽管能够显著降低血压, 本品对心率并没有显著临床意义的影响停用氯沙坦后患者没有出现血压骤然反弹日服一次本品 mg 的降压疗效显著强于日服一次卡托普利 mg 日服一次本品 50 mg 的降压疗效和日服一次依那普利 20 mg 类似日服一次本品 mg 的降压疗效可与日服一次阿替洛尔 mg 的降压效果相比老年高血压患者 ( 65 岁 ), 在 12 周治疗后, 本品 mg 日服一次的降压效果与非洛地平缓释剂 5-10 mg 相同对于男性和女性, 年轻 (<65 岁 ) 和年老 ( 65 岁 ) 的高血压患者服用本品疗效相同虽然本品对研究的所有种族都有降压疗效, 但象其他作用于肾素 - 血管紧张素系统的药物一样, 黑人高血压患者对氯沙坦单一治疗的平均反应略低于非黑人患者当合并用噻嗪类利尿剂时, 本品的降压效果略有增加因为本品选择性阻断 AII 受体, 预计病人服用本品不会引发咳嗽对使用 ACEI 类药物治疗中出现咳嗽病史的高血压患者进行了一个为期 8 周的对照研究, 服用本品或服用没有 ACEI 类致咳作用的药物 ( 氢氯噻嗪 ), 患者报告咳嗽的发生率近似, 显著低于使用 ACEI 类药物的患者另外, 全面分析 16 个双盲临床研究的 4131 名患者, 自发报告的咳嗽发生率, 服用本品 (3.1%) 和安慰剂 (2.6%) 或氢氯噻嗪 (4.1%) 近似, 而服用 ACEI 类药物咳嗽发生率则有 8.8% 8

9 者比例(%)首次发生时间的患Study Month MK0954-CHN LIFE 研究氯沙坦高血压患者生存研究 (LIFE 研究 ) 是一项大型多中心多国家随机三盲活性药物对照的研究, 对 9193 位年龄为岁 ( 平均 67 岁 ) 心电图(ECG) 确诊左心室肥厚 (LVH) 的高血压患者进行研究入选的患者在基线状况时,1195 位 (13%) 有糖尿病 ; 1326 位 (14%) 有单纯性收缩期高血压 ;1468 位 (17%) 有冠心病 ;728 位 (8%) 有脑血管疾病研究的目的是确定在降血压或超越降血压 ( 测量谷值血压 ) 的益处方面, 与阿替洛尔相比, 氯沙坦的心血管保护效应为了达到这个目标, 实验设计为 2 个治疗组的血压控制程度相同患者随机分组, 接受每天一次氯沙坦 50mg 或阿替洛尔 50mg 治疗如果目标血压 (<140/90mmHg) 未达到, 首先可添加氢氯噻嗪 (12.5 mg) 治疗, 如需要, 氯沙坦或阿替洛尔的剂量可增加至 100mg, 每天一次为达到目标血压, 必要时可添加其它抗高血压药物进行治疗 ( 如增加氢氯噻嗪的剂量至 25 mg, 或添加其它利尿剂钙通道阻滞剂 α 受体阻滞剂, 或中枢作用药物, 但不能添加 ACE 抑制剂血管紧张素 II 受体拮抗剂或 β 受体阻滞剂 ) 两个治疗组的血压均显著降低到近似水平, 并且相似比例患者的血压均降到理想水平平均随访时间是 4.8 年首要临床终点为心血管患病率和死亡率, 其观察指标为心血管死亡中风和心肌梗死综合发生率的下降结果显示, 与阿替洛尔组相比, 氯沙坦组首要综合终点的危险性下降 13% (p=0.021)( 见图 1) Proportion of patients with first event, % 16 Atenolol 14 COZAAR Adjusted Risk Reduction: 13 0%, p= 校正后危险性下降 :13%,p=0.021 时间 ( 月 ) 图 1. 在氯沙坦和阿替洛尔治疗组, 对基线时弗明翰危险因素评分及心电图 LVH 程度校正后的心血管死亡中风或心肌梗死的首要综合终点的 Kaplan-Meier 曲线 9

10 与阿替洛尔组相比, 氯沙坦治疗组降低中风的危险性达 25% (p=0.001) 这两个组在降低心血管死亡和心肌梗死方面没有显著差别在降低首要综合终点发生率方面, 氯沙坦显示出超越血压控制方面的益处 ( 见下表 ) LIFE 研究临床终点阿替尔结果氯沙坦 (N=4605) 比例 * (N=4588) 比例 * 降低危险性 ** p 值 n (%) n (%) 首要综合终点 508 (11%) (13%) % 首要综合终点组分心血管死亡率 204 (4%) (5%) % 中风 232 (5%) (7%) % 心肌梗死 198 (4%) (4%) 8.7-7% * 每 1000 患者 - 年随访 ; ** 对基线时弗明翰危险因素评分及心电图 LVH 程度进行校正 LIFE 研究的其它临床终点 : 总死亡率需要住院治疗的心衰或心绞痛, 冠脉或周围血管重建手术和心脏骤停复苏两个治疗组在降低这些临床终点发生率方面没有显著差别与阿替洛尔组相比, 氯沙坦组患者 LVH 的心电图指标显著降低在基线时有糖尿病史 (n=1195) 或单纯收缩期高血压 (ISH) 史 (n=1326) 的亚组患者中, 以阿替洛尔作为对照, 评价氯沙坦对心血管患病率和死亡率的影响在降低首要综合临床终点方面, 在亚组人群中得到的结果与氯沙坦在整个研究人群中的治疗益处一致 : 观察到糖尿病患者首要综合终点的危险性降低 24%(p=0.03), 而对于单纯性收缩期高血压患者, 危险性降低 25%(p=0.06) 与在整个研究人群中得到的结果一致, 降低中风的危险性对于糖尿病患者或单纯性收缩期高血压患者有重要的临床益处在这个研究中, 氯沙坦能很好耐受, 由于不良反应中断试验的发生率显著较低, 其耐受性优于阿替洛尔 RENAAL 研究 10

11 氯沙坦肾脏保护研究 (RENAAL 研究 ) 是一项大型多中心随机安慰剂对照双盲临床研究, 全球入组 1513 位 2 型糖尿病伴蛋白尿患者 ( 其中 751 位用氯沙坦治疗 ), 有或无高血压病史研究目的是确定氯沙坦在降血压和超越降血压的益处方面的肾保护作用为了取得这个目标, 实验设计为两个治疗组均达到相同的血压控制在常规抗高血压疗法 (ACE 抑制剂和血管紧张素 II 受体拮抗剂除外 ) 的基础之上, 有蛋白尿, 血清肌酐为 mg/dl 的患者被随机分配到氯沙坦 50mg 组, 每天一次, 根据降压效果可调整氯沙坦剂量, 或安慰剂组适当时, 指导研究者调整研究药物剂量至 100mg, 每天一次 ;72% 的患者在大部分研究时间内服用氯沙坦的剂量是 100mg, 每日一次根据需要, 两个研究组均可添加其它抗高血压药 : 利尿剂钙通道阻滞剂 α- 或 β- 受体阻滞剂和中枢作用药物病人随访时间长达 4.6 年 ( 平均 3.4 年 ) 研究首要终点是血清肌酐浓度的加倍终末期肾病 ( 需透析或肾移植 ) 或死亡的综合终点研究结果表明, 与安慰剂组 (359 例 ) 相比, 氯沙坦组 (327 例 ) 降低患者首要综合终点的危险达 16.1%(p=0.022) 在下列单独和综合的首要终点方面, 氯沙坦组同样显示出危险性的显著下降 : 血清肌酐浓度加倍的危险下降 25.3% (p=0.006); 终末期肾病的危险下降 28.6% (p=0.002); 终末期肾病或死亡的危险下降 19.9% (p=0.009); 血清肌酐浓度加倍或终末期肾病的危险下降 21.0% (p=0.010). 两个治疗组中, 所有原因引起的死亡率没有显著差异研究的次要终点是蛋白尿的变化肾脏疾病进展速率心血管疾病的患病率和死亡率的综合终点 ( 包括心衰心肌梗塞血管重建和中风引起的住院, 不稳定型心绞痛引起的住院或心血管死亡 ) 结果显示, 氯沙坦组患者的蛋白尿水平平均下降 34.3%(p<0.001) 在长期的研究中, 采用血清肌酐浓度的倒数进行评估, 氯沙坦组降低肾功能减退的速率达 13.9% (p=0.003) ( 降低肾功能减退速率的中位数达 18.5%, p=0.01) 在心血管疾病患病率和死亡率的综合终点方面, 尽管本研究没有足够的效能检验这一综合终点, 但是氯沙坦组 (247 例 ) 和安慰剂组 (268 例 ) 没有显著差别在这个研究中, 氯沙坦可以很好耐受由于不良事件而中止研究的发生率在两组是相似的 [ 药理毒理 ] 作用机制血管紧张素 II 是肾素 - 血管紧张素系统的主要活性物质, 为强效的血管收缩剂, 在高血压的病理生理过程中起主要作用血管紧张素 II 在多种组织内与 AT1 受体结合 ( 如血管平滑 11

12 肌肾上腺肾脏和心脏 ), 产生包括血管收缩和醛固酮释放在内的多种重要的生物学效应同时, 它还能够刺激平滑肌细胞增殖已证实另一种血管紧张素 II 受体亚型为 AT2, 但它对于心血管系统功能稳态的作用尚不明确氯沙坦为合成的强效口服活性药物结合试验和药理学生物检测证明它能与 AT1 受体选择性结合体内外研究表明 : 氯沙坦及其具有药理活性的羧酸代谢产物 (E 3174) 可以阻断任何来源或任何途径合成的血管紧张素 II 所产生的相应的生理作用与其他肽类的血管紧张素 II 拮抗剂相比, 氯沙坦无激动作用氯沙坦可选择性地作用于 AT1 受体, 不影响其他激素受体或心血管中重要的离子通道的功能, 也不抑制降解缓激肽的血管紧张素转化酶 ( 激肽酶 II) 所以, 与阻断 AT1 受体无直接关系的作用如缓激肽介导的效应或水肿 ( 氯沙坦 1.7%, 安慰剂 1.9%) 与氯沙坦无关毒理研究雄性小鼠口服氯沙坦钾其 LD50 为 2248mg/Kg(6744mg/m 2 )( 是推荐的成人每天最大剂量的 1124 倍 ) 小鼠和大鼠口服本品其显著的最小致死量分别为 1000mg/Kg(3000mg/m 2 ) 和 2000mg/Kg(11800mg/m 2 ), 分别是推荐成人 ( 按 50Kg 体重计算 ) 每天最大剂量的 500 倍和 1000 倍通过对猴子进行三个月, 大鼠和狗进行一年的多次口服给药的一系列毒性试验来评价氯沙坦钾的潜在毒性, 未发现会阻碍在治疗剂量水平上服药给予大鼠和小鼠最大耐受剂量的本品, 观察时间分别达 105 周和 92 周时, 未发现氯沙坦钾有致癌作用体外碱洗脱试验和染色体畸变试验表明, 使用相当于人用推荐治疗剂量所能达到的最大血浆浓度的 1700 倍的氯沙坦钾无直接的致突变作用每天给雄性和雌性大鼠分别口服氯沙坦钾 150 和 300mg/kg, 未发现本品对生殖能力有影响氯沙坦钾对大鼠胚胎和新生儿会产生不良反应, 包括体重下降死亡和 / 或肾毒性此外, 服药大鼠乳汁中氯沙坦钾及其活性代谢产物的浓度较高 [ 药代动力学 ] 吸收 : 本品口服吸收良好, 经首过代谢后形成羧酸型活性代谢物及其它无活性代谢物 ; 生物利用度约为 33% 氯沙坦及其活性代谢产物的血药浓度分别在 1 小时及 3 4 小时达到峰值本品与食物同服时, 氯沙坦的血浆浓度没有明显变化 12

13 分布 : 氯沙坦及其活性代谢产物的血浆蛋白结合率 99%, 主要是与白蛋白结合氯沙坦的分布容积为 34 升在大鼠体内进行的研究显示氯沙坦几乎不能通过血脑屏障代谢 : 静脉注射或口服氯沙坦后, 约 14% 的剂量会转化为活性代谢产物经静脉注射或口服标记的氯沙坦钾, 循环血浆中的放射活性主要来自于氯沙坦及其活性代谢产物试验中, 约 1% 的个体仅有很少量的氯沙坦转化为活性代谢产物除活性代谢产物外, 也有非活性代谢产物产生, 包括丁基侧链羟化产生的两种主要代谢产物和少量的 N-2 葡萄糖苷酸四唑消除 : 氯沙坦及其活性代谢产物的血浆清除率分别为 600 毫升 / 分钟和 50 毫升 / 分钟肾清除率分别为 74 毫升 / 分钟和 26 毫升 / 分钟口服氯沙坦钾时, 约 4% 的剂量以原形经尿液排泄, 6% 的剂量以活性代谢产物的形式经尿液排泄口服氯沙坦钾达 200mg 时, 氯沙坦及其活性代谢产物的药代动力学为线性口服给药后, 氯沙坦及其活性代谢产物的血浆浓度呈多级指数下降, 终末半衰期分别为 2 小时和 6-9 小时每日一次给药 100mg 时, 氯沙坦及其活性代谢产物在血浆中均无明显蓄积氯沙坦及其代谢产物经胆汁和尿液排泄人口服在尿中,58% 出现在粪便中对人静脉注射 43% 和 50% [ 贮藏 ] 30 C 以下, 干燥处保存, 密闭, 避光 [ 包装 ] 铝塑板包装,7 片 / 盒,7 片 X2 板 / 盒,7 片 X4 板 / 盒 [ 有效期 ] 36 个月 [ 执行标准 ]: WS1-(X-144) Z [ 批准文号 ] 50mg: 国药准字 H g: 国药准字 H [ 生产企业 ] 生产厂 : 杭州默沙东制药有限公司地址 : 杭州市莫干山路 864 号邮政编码 : 联系电话 : 传真 : C 14 C 标记的氯沙坦时,35% 的放射活性出现 14 C 标记的氯沙坦时, 尿和粪便中的放射活性分别为 13

征稿标准

征稿标准氯沙坦钾胶囊说明书说明书修订日期核准日期 :2008 年 02 月 04 日修改日期 :2008 年 09 月 27 日修改日期 :2008 年 10 月 07 日药品名称氯沙坦钾胶囊英文名 Losartan Potassium Capsules 汉语拼音 Lushatanjia Jiaonang 成份本品主要组成份氯沙坦钾化学名称 :2- 丁基 -4- 氯 -1-[[2'-(1H-