200 技术的进步以及治疗经验的积累,DAA 领域的进展日新月异, 在保证高效的同时更加简便,SVR 率从 90% 上升至近 100%, 从基因型特异性治疗 ( 针对不同基因型制定不同的 DAA 组合 ) 到泛基因型治疗 ( 对所有基因型采用相同的 DAA 药物组合 ), 疗程从 12 周缩短

Size: px

Start display at page:

Download "200 技术的进步以及治疗经验的积累,DAA 领域的进展日新月异, 在保证高效的同时更加简便,SVR 率从 90% 上升至近 100%, 从基因型特异性治疗 ( 针对不同基因型制定不同的 DAA 组合 ) 到泛基因型治疗 ( 对所有基因型采用相同的 DAA 药物组合 ), 疗程从 12 周缩短"

谋甘
5 years ago
Views:

1 199 导向与述评慢性丙型肝炎的治愈之路纪冬, 陈国凤 [ 摘要 ] HCV 是慢性肝病的致病因素之一, 自从直接抗病毒药物 (direct-acting antiviral agent, DAA) 相继上市以来, 慢性丙型肝炎的治疗领域发生了迅猛的变化, 所有慢性丙型肝炎患者似乎都可以通过 DAA 来治愈然而我们也必须清楚的意识到 HCV 的清除并不能代表慢性 HCV 感染相关性肝病的治愈, 本文就治愈丙型肝炎道路上面临的机遇与挑战作一评述 [ 关键词 ] 丙型肝炎 ; 直接抗病毒药物 ; 肝细胞癌 [ 中国图书资料分类号 ] R [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2018) DOI: /j.issn Approach to cure chronic hepatitis C JI Dong, CHEN Guo-feng * Second Liver Cirrhosis Diagnosis and Treatment Center, 302 Military Hospital of China, Beijing , China *Corresponding author, guofengchen302@126.com [Abstract] Hepatitis C virus is a major cause for chronic liver diseases. The treatment of chronic hepatitis C (CHC) has been changing rapidly since direct-acting antiviral agent (DAA) is subsequently approved for market. CHC patients at all stages can almost be cured by DAA. However, we must realize that the eradication of CHC infection doesn't mean the curing of CHC-related liver diseases. This paper aims to review the challenges of opportunities of the approach to cure CHC. [Key words] hepatitis C; direct acting antiviral agent; hepatocellular carcinoma 慢性 HCV 感染已成为备受全球关注的公共健康问题, 全世界 HCV 感染率约为 2.8%(1.85 亿例 ), 年死亡约 35 万例 [1-4] 2011 年统计资料显示 : 我国 1 ~ 59 岁人群的 HCV 抗体阳性率为 0.43%, 男女的 HCV 抗体阳性率分别为 0.46% 和 0.40% [5], 考虑到高危人群和高发地区的感染者, 估计中国慢性 HCV 的感染人数为 1000 万人, 并且其中大部分患者尚未得到诊断目前预计诊断率不超过 2%, 并有超过 10% 的患者在确诊时已患有肝硬化因此, 以缓解肝脏炎症, 减慢肝组织学纤维化进展, 最终改善生活质量, 提高生存时间为目的的抗 HCV 治疗至关重要近五年以来, 小分子直接抗病毒药物 (direct-acting antiviral agent, DAA) 的陆续开发及上市, 使得持续病毒学应答 (sustained virological response, SVR) 率提升至近 100%, 为慢性丙型肝炎 (chronic hepatitis C, CHC) 患者带来了治愈的希望, 因此 WHO 与三大肝病学会 (AASLD EASL APASL) 相继提出了 2030 年清除丙型肝炎 ( 丙肝 ) 的目标 [6-10] 本文就在 CHC 治愈之路上面临的机遇与挑战作一评述 [ 基金项目 ] 中华医学会临床医学科研专项基金 ( ) [ 作者单位 ] 北京, 解放军第三二医院肝硬化诊疗二中心 ( 纪冬陈国凤 ) [ 通信作者 ] 陈国凤, guofengchen302@126.com 1 机遇 DAA 上市前,CHC 患者的抗病毒方案主要为长效干扰素 ( 聚乙二醇干扰素 ) 联合利巴韦林 (ribavirin, RBV) 治疗, 简称 PR 疗法但其有效率不理想, 为 60% ~ 80%; 患者耐受性不佳, 一部分患者存在干扰素禁忌证而无法接受治疗另一方面, 我国患者大多数为基因 1b 型 (genotype 1b, GT1b), 其引起的肝病进展肝癌发生率均高于其他基因型, 属于 PR 难治型 CHC, 疗程较长, 一般需要 48 周以上, 甚至达到 92 周, 应答不佳及复发率均较高, 因此患者的生理心理及经济负担均较重, 是我国传染病防治领域中的重点与难点问题 [11-13] 随着 DAA 在美国欧洲以及亚洲国家相继上市, 丙肝治疗领域发生了翻天覆地的变化, 使得 CHC 被治愈的可能性大大提高 DAA 根据其治疗靶点而分为三类, 分别是 NS3/4A 蛋白抑制剂 ( 阿舒瑞韦帕利瑞韦等 ) NS5A 抑制剂 ( 达拉他韦奥比他韦等 ) 及 NS5B 抑制剂 ( 索磷布韦达塞布韦 ), 针对中国 CHC 患者占比最多的 GT1b 型 HCV 感染者 (GT1b 感染在中国患者中占 56.8%), 其治疗策略包括 NS3/4A 抑制剂联合 NS5A 抑制剂 NS5A 抑制剂联合 NS5B 抑制剂以及以上 3 个位点抑制剂的联合应用 [14] 由于科学

2 200 技术的进步以及治疗经验的积累,DAA 领域的进展日新月异, 在保证高效的同时更加简便,SVR 率从 90% 上升至近 100%, 从基因型特异性治疗 ( 针对不同基因型制定不同的 DAA 组合 ) 到泛基因型治疗 ( 对所有基因型采用相同的 DAA 药物组合 ), 疗程从 12 周缩短至 8 周, 从加用 RBV 到不用 RBV, 治疗人群逐步扩大 ( 包括肾功能不全 HCV/HBV 重叠感染 HCV/HIV 重叠感染等 ), 药物相互作用信息趋于完善, 都表明了 CHC 的治愈之路已经启程 [15-22] 2 挑战自第一代 DAA 上市以来, 短短数年时间, DAA 的临床随机对照研究 (randomized controlled trial, RCT) 以及真实世界研究 (real-world study, RWS) 进展迅猛, 纳入了世界范围内数以万计的所有 HCV 基因型的患者, 证实了其高效安全的特点基于总体人群的长期预期结果包括以下几点 :CHC 进展至肝硬化的比例以及须要肝移植的患者数量会大幅度下降 ; 由于病毒感染慢性炎症所致的肝癌的发生率也会明显下降然而近年内, 我们也必须清楚的意识到慢性 HCV 感染的清除并不能代表慢性 HCV 感染相关性肝病的治愈当 HCV 清除后, 对于肝硬化患者而言, 仍然需要全面的治疗以延缓肝纤维化的持续进展以及控制肝硬化并发症对于 DAA 新药的临床应用, 需要更长的时间来观察它们的安全性以及致癌性 2.1 疗程的长短由于 DAA 的价格昂贵, 所以疗程越短患者经济负担越轻 ; 另外从药物不良反应方面考虑, 也应该尽量缩短疗程目前的部分研究以缩短疗程为目的, 这一方面对于中国患者尤其重要, 目前已明确中国人群的 SVR 率明显高 [23] 于欧美国家人群,Ji 等首次报道了 DAA 方案治疗我国 GT1b 型 HCV 感染经治患者, 研究人群中包括了失代偿期肝硬化患者 (Child-Pugh B 级 ), 均使用不含 RBV 的 DAA 方案 ( 索非布韦 + 达拉他韦或 Harvoni ), 疗程 12 周即可获得满意的 SVR 率, 优于既往研究提示的失代偿期肝硬化患 [24] 者须要加用 RBV 或延长疗程的推荐 Wei 等的研究显示中国患者接受索非布韦 +RBV 的方案, 对于 GT 型均可获得满意的 SVR 率 (94% ~ 100%), 将索非布韦 +RBV 治疗中国患者的适应证从 GT2 3 型患者扩展至更多基因型, 同样也提示中国患者疗效好于欧美患者宿主因素可能是这一现象的原因之一, 如年龄 BMI 遗传背景等的不同在 PR 治疗时代, 中国 GT1b 型患者的有效率 (70% ~ 80%) 明显高于欧美患者 (60% 左右 ), 经过研究后才发现中国患者 IL-28B 的 CC 型所占比重明显高于欧美患者, 而 CC 型正是 PR 治疗应答率高的预测因素 [25] 基于以上分析, 缩短疗程是未来治疗的发展方向, 尤其是针对中国患者, 如果只是简单的遵循指南中的标准进行治疗, 可能会使一部分患者过度治疗, 临床医生可以尝试应用更短疗程的 DAA, 开展大规模的研究以理解患者基线情况, 包括遗传背景病毒特点等, 以及对 DAA 治疗反应的影响, 并研究出相应的治疗模式然而简单的缩短疗程会带来复发率增高耐药突变机会加大的可能性, 如何在保证高效率的前提下缩短疗程, 可以借鉴干扰素治疗的两种策略, 基线指导治疗 (baseline guided therapy, BGT) 以及应答指导治疗 (response guided therapy, RGT) 一项名为 HCV-target 的研究中, 收集了 2099 例参与者的数据, 研究显示能够预测高 SVR 率的因素包括高 ALB 水平 (> 3.5 g/dl), 低胆红素水平 ( 1.2 g/dl), 无肝硬化, 以及没有应用 PPI 制剂除此之外, 病情越轻, 抗病毒治疗后 HCV RNA 的下降速度快,SVR 率就越高 [26] [27] Welzel 等在 2017 年报道了 GT1b 型轻度至中度肝纤维化的初治患者, 使用奥比帕利联合达塞布韦钠治疗 8 周, 总体 SVR 率高达 99%, 从而将 8 周疗程更新入此药的说明书中, 为部分患者提供了更经济的治疗选择, 也印证了 BGT 策略在临床中的 [28] 可行性 Lau 等的研究探索了 3 种靶点的 DAA 联合治疗 ( 包括索非布韦 + 达拉他韦 + 阿舒瑞韦, 索非布韦 + 来迪派韦 + 阿舒瑞韦, 索非布韦 + 达拉他韦 + 西咪匹韦 ), 若 HCV RNA 在治疗第 2 d 下降至 500 IU/ml 以下, 疗程可缩短至 3 周, 则是采用的 RGT 策略, 也为今后的相关研究提出了方向 2.2 HBV 再激活在 PR 治疗时代,HBV/HCV 合并感染的患者接受治疗后鲜有出现严重的肝炎活动肝衰竭的病例, 因为干扰素具有同时抗 HBV 及 HCV 的作用,HBV 再激活多发生在干扰素停药后, 且相关肝炎的发作较轻而当抗 HCV 治疗转到无干扰素的 DAA 时代后, 陆续有病例报道 HBV/HCV 合并感染患者在接受 DAA 治疗过程中出现严重的肝炎活动, 甚至是肝衰竭并最终接受肝移植手术因此,HBV/HCV 合并感染患者在接受 DAA 治疗过程中及治疗后的安全性较 PR 时代更应受到医生和患者的重视 [29] Wang 等的研究收录了 327 例接受原研 DAA 治疗的 CHC 患者, 结果表明在 327 例 CHC

3 201 患者中,10 例为 HBsAg 阳性,124 例为隐匿性 HBV 感染 10 例 (3.1%) 患者出现肝炎活动, 其中 3 例为乙型肝炎再激活相关的肝炎发作 ( 表现为肝功能异常,1 例为非黄疸型肝炎,1 例为黄疸型肝炎,1 例为肝衰竭 ), 另外 7 例为其他原因引起的肝炎发作与 HBsAg 阴性的患者相比, HBsAg 阳性的患者发生肝炎发作的概率显著性升高 ;HBsAg 阳性是 CHC 患者在接受全口服抗丙肝药物期间及停药 12 周肝炎发作的重要预测因素此研究结论与其他文献的报道结果一致 [30-33] 最新的体外研究表明,HBV 和 HCV 可以在同一个肝细胞内复制, 彼此之间互不干扰, 提示 HCV 可能通过患者的免疫系统抑制 HBV 的复制因此, 当 HCV 被强有力的口服抗病毒药物清除后, 减弱了针对 HBV 的免疫控制, 从而导致乙型肝炎再激活根据以上得到的证据, FDA 在 2016 年 10 月 6 日发出了黑框警告, 在药物说明书中警示, 所有接受口服 DAA 治疗的患者必须在治疗前和治疗过程中动态随访 HBV 的相关检查这个黑框警示同时也被列入这类药物指南的患者用药手册中在乙型肝炎高发地区, 特别是中国, 所有准备接受口服 DAA 治疗的 CHC 患者均须检查 HBV 感染的标志物, 对于 HBV 感染阳性的患者, 须在抗 HCV 治疗前检查 HBV DNA 载量, 对于既往或现症感染 HBV 的患者, 在接受口服抗 HCV 治疗及治疗后, 必须监测 HBV 再激活以及相关肝炎的发生, 若符合抗 HBV 指征, 须立即开始抗病毒治疗只要能够在治疗前做好每一位患者 HBV 感染的筛查, 并在整个 DAA 治疗过程中及治疗后做好对肝功能 HBV DNA 的监测, 对出现乙型肝炎再激活相关肝炎的患者及时给予抗 HBV 治疗, DAA 治疗的安全性是可以得到保证的 2.3 HCV RNA 阴转后 HCV 相关肝硬化并发症的转归与处理 DAA 治疗丙肝肝硬化患者具有更高的安全性, 因为到目前为止, 所有临床研究中 DAA 治疗发生严重不良反应的几率微乎其微一项纳入失代偿期丙肝肝硬化患者的安慰剂对照临床研究中, 试验组使用 SOF/RBV 治疗, 中位肝静脉压力梯度为 17 mmhg(1 mmhg=0.133 kpa) (76% 的患者 > 12 mmhg), 治疗期间外周血的 PLT ALB 计数得到了明显的改善, 腹水和肝性脑病有所缓解, 而对照组没有这样的效果 [33] 纳入 108 例肝硬化患者 (72% ~ 100% 患者的 MELD 评分在 10 ~ 20 之间 ) 的研究以及 SOLAR-1 临床研究 (SOF/LVD/RBV, 美国队列 ) 显示,68% 的 Child-Pugh B 级患者可获得 90% 的 SVR 率,17% 的 Child-Pugh B 级患者的 MELD 评分没有恶化, 而 76% 的 Child-Pugh C 级患者可获得 90% 的 SVR 率,10% 的 Child-Pugh C 级患者 MELD 评分没有恶化 SOLAR-2 研究 (SOF/LVD/RBV, 英国队列 ) 的数据证实了在进展期丙肝肝硬化患者中使用全口服的 DAA 治疗可以改善短期预后的临床收益 [34] 根据上述两项的长期随访数据, 有助于阐明 DAA 导致的远期潜在肝功能失代偿的残余风险, 但此风险更多的是取决于肝脏本身的情况, 而不是 HCV 感染的清除总之, 对于所有慢性 HCV 感染患者而言, 任何抗病毒治疗的首要目标就是获得病毒学治愈, 因为病毒学治愈可以取得良好的预后肝功能失代偿的残余风险仍然很低, 并且在 HCV 清除之后, 针对失代偿期肝硬化患者的治疗也会更加的容易无论是否取得病毒学治愈, 肝硬化患者的肝癌监控仍然是最重要的 2.4 肝癌的发生率慢性肝炎肝硬化肝细胞癌 (hepatocellular carcinoma, HCC) 是慢性肝病的三步曲,HCC 是慢性肝病发展的终末期, 降低 HCC 发生率是所有慢性肝病治疗的目的之一从理论上讲,HCV 感染造成的持续肝细胞的炎症肝纤维化的进展, 均是 HCC 发生的基础, 那么 HCV 被清除后,HCC 的发病率自然会下降从临床现象观察,PR 治疗取得 SVR 后, 患者的 HCC 发生率明显降低, 即使未取得 SVR 的患者,HCC 发生率亦有所下降, 说明清除病毒本身是 HCC 下降的最主要原因同时, 干扰素本身也可能有抗肿瘤抗纤维化的作用由此可见, 即使在 DAA 时代, 长效干扰素的治疗也不是完全不可取的 DAA 可以更快更好地清除 HCV, 在降低 HCC 发生率方面的作用似乎应该更加明显 2016 年 Reig 等 [36] 发表的文章中, 共随访了 58 例肝癌患者, 经过 DAA 治疗, 平均 5.7 个月的随访, 共有 16 例 (27.6%) 患者肝癌复发, 因此我们提出重视 DAA 治疗增加肝癌复发率的问题, 其他研究也有类似报道 [37] 另有研究观察 31 例中国患者, 平均随访期为 15 个月, 未发现肝癌, 研究强调了对于 DAA 治疗引起肝癌发生率增加的问题, 须要谨慎对待 [38] 过去 20 年中的多项临床研究已经证实干扰素治疗所取得的 SVR 能够显著降低 HCC 的发生风险, 尽管有研究指出 DAA 抗 HCV 治疗后 HCC 发生的风险并没有如理想中降低, 但是目前此类研究的样本量较小随访时间较短, 得出结果的论证强度不高另外, 大多数研究显示 : DAA 治疗取得 SVR 的患者与经 PR 治疗的患者在基线上有很大差别,DAA 治疗患者含重度肝纤维

4 202 化肝硬化失代偿肝硬化以及有肝硬化基础的 HCC 患者, 这部分人群为干扰素治疗的禁忌证, 因此既往几乎没有同等可比较的人群对于 DAA 治疗后肝癌发生率是否可以下降, 目前尚无定论干扰素与 DAA 在抗病毒治疗并取得 SVR 的患者中 HCC 发生率的差别还有待更多的循证医学证据支持, 也期待更深入的基础研究来解释 HCC 发生率与 DAA 治疗的关系 3 小结 [39-45] DAA 领域的进展日新月异在追求更高 SVR 率的同时, 治疗方案的简便性也越来越明显我们正行走在 CHC 治愈之路上, 希望在不远的将来可以宣告成功然而目前还有许多难题须要攻克, 诸如药物的有效性安全性经济性以及患者疾病进展 ( 包括肝纤维化的进展和肝癌的发生率 ), 这些问题仍然需要更多更大样本量的临床研究提供可靠的循证医学证据, 使更多的患者获益参考文献 [1] Morozov VA, Lagaye S. Hepatitis C virus: morphogenesis, infection and therapy[j]. World J Hepatol, 2018, 10(2): [2] Zoulim F, Liang TJ, Gerbes AL, et al. Hepatitis C virus treatment in the real world: optimising treatment and access to therapies[j]. Gut, 2015, 64(11): [3] Gower E, Estes C, Blach S, et al. Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus infection[j]. J Hepatol, 2014, 61(Suppl):S45-S57. [4] Messina JP, Humphreys I, Flaxman A, et al. Global distribution and prevalence of hepatitis C virus genotypes[j]. Hepatology, 2015, 61(1): [5] 陈圆生, 李黎, 崔富强, 等. 中国丙型肝炎血清流行病学研究 [J]. 中华流行病学杂志, 2011,32(9): [6] Hézode C. Treatment of hepatitis C: results in real life[j]. Liver Int, 2018, 38(Suppl 1):S21-S27. [7] Solbach P, Wedemeyer H. The new era of interferon-free treatment of chronic hepatitis C[J]. Viszeralmedizin, 2015, 31(4): [8] European Association for the Study of the Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2015[J]. J Hepatol, 2015, 63(1): [9] AASLD/IDSA HCV Guidance Panel. Hepatitis C Guidance: AASLD-IDSA recommendations for testing, managing, and treating adults infected with hepatitis C virus[j]. Hepatology, 2015, 62(3): [10] Omata M, Kanda T, Wei L, et al. APASL consensus statements and recommendations for hepatitis C prevention, epidemiology, and laboratory testing[j]. Hepatol Int, 2016, 10(5): [11] Qing S, Ji D, Li B, et al. Improvement of glucose and lipid metabolism with pegylated interferon-a plus ribavirin therapy in Chinese patients chronically infected with genotype 1b hepatitis C virus[j]. Ann Saudi Med, 2015, 35(4): [12] Ghany M, Nelson DR, Strader DB, et al. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 practice guideline by the American association for the study of liver diseases [J]. Hepatology, 2011, 54(4): [13] European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: management of hepatitis C virus infection[j]. J Hepatol, 2011, 55(2): [14] Omata M, Kanda T, Yokosuka O, et al. Features of hepatitis C virus infection, current therapies and ongoing clinical trials in ten Asian Pacific countries[j]. Hepatol Int, 2015, 9(4): [15] Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection[j]. N Engl J Med, 2014, 370(3): [16] Kowdley KV, Gordon SC, Reddy KR, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis[j]. N Engl J Med, 2014, 370(3): [17] Foster GR, Irving WL, Cheung MC, et al. Cohort study of the impact of direct acting antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C and decompensated cirrhosis[j]. J Hepatol, 2016, 64(6): [18] Mizokami M, Yokosuka O, Takehara T, et al. Ledipasvir and sofosbuvir fixed-dose combination with and without ribavirin for 12 weeks in treatment-naive and previously treated Japanese patients with genotype 1 hepatitis C: an open-label, randomised, phase 3 trial[j]. Lancet Infect Dis, 2015, 15(6): [19] Bourlière M, Bronowicki JP, de Ledinghen V, et al. Ledipasvirsofosbuvir with or without ribavirin to treat patients with HCV genotype 1 infection and cirrhosis non-responsive to previous protease-inhibitor therapy: a randomised, double-blind, phase 2 trial (SIRIUS) [J]. Lancet Infect Dis, 2015, 15(6): [20] Afdhal N, Reddy KR, Nelson DR, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1 infection[j]. N Engl J Med, 2014, 370(3): [21] Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection[j]. N Engl J Med, 2014, 370(20): [22] Zoulim F, Liang TJ, Gerbes AL, et al. Hepatitis C virus treatment in the real world: optimising treatment and access to therapies[j]. Gut, 2015, 64(11): [23] Ji D, Chen GF, Wang C, et al. Twelve-week ribavirin-free directacting antivirals for treatment-experienced Chinese with HCV genotype 1b infection including cirrhotic patients[j]. Hepatol Int, 2016, 10(5): [24] Wei L, Xie Q, Hou JL, et al. Sofosbuvir plus ribavirin with or without peginterferon for the treatment of hepatitis C virus: results from a phase 3b study in China[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2018, 33(6): [25] Zhu DY, Deng XZ, Zhu YM, et al. Association of IL-28B, TBX21 gene polymorphisms and predictors of virological response for chronic hepatitis C[J]. Arch Virol, 2018, 163(5): [26] El-Sherif O, Jiang ZG, Tapper EB, et al. Baseline factors associated with improvements in decompensated cirrhosis after direct-acting antiviral therapy for Hepatitis C virus infection[j]. Gastroenterology, 2018, 154(8): [27] Welzel TM, Asselah T, Dumas EO, et al. Ombitasvir, paritaprevir, and ritonavir plus dasabuvir for 8 weeks in previously untreated patients with hepatitis C virus genotype 1b infection without cirrhosis (GARNET): a single-arm, open-label, phase 3b trial[j]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2017, 2(7): [28] Lau G, Benhamou Y, Chen G, et al. Efficacy and safety of 3-week response-guided triple direct-acting antiviral therapy for chronic hepatitis C infection: a phase 2, open-label, proof-of-concept study[j]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2016, 1(2): [29] Wang C, Ji D, Chen J, et al. Hepatitis due to reactivation of HBV in endemic areas among patients with hepatitis C treated with directacting antivirals agents[j]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2017, 15(1): [30] Chen G, Wang C, Chen J, et al. Hepatitis B reactivation in hepatitis B and C coinfected patients treated with antiviral agents: ( 下转第 208 页 )

5 208 pregenomic RNA is present in virions in plasma and is associated with a response to pegylated interferon alfa-2a and nucleos(t)ide analogues[j]. J Infect Dis, 2016, 213(2): [34] Rokuhara A, Matsumoto A, Tanaka E, et al. Hepatitis B virus RNA is measurable in serum and can be a new marker for monitoring lamivudine therapy[j]. J Gastroenterology, 2006, 41(8): [35] Wang J, Shen T, Huang X, et al. Serum hepatitis B virus RNA is encapsidated pregenome RNA that may be associated with persistence of viral infection and rebound[j]. J Hepatol, 2016, 65(4): [36] Tsuge M, Murakami E, Imamura M, et al. Serum HBV RNA and HBeAg are useful markers for the safe discontinuation of nucleotide analogue treatments in chronic hepatitis B patients[j]. J Gastroenterology, 2013, 48(10): [37] Giersch K, Allweiss L, Volz T, et al. Serum HBV pgrna as a clinical marker for cccdna activity[j]. J Hepatol, 2017, 66(2): [38] Wang J, Du M, Huang H, et al. Reply to: "Serum HBV pgrna as a clinical marker for cccdna activity": consistent loss of serum HBV RNA might predict the "para-functional cure" of chronic hepatitis B[J]. J Hepatol, 2017, 66(2): [39] 鲁凤民, 王杰, 陈香梅, 等. 乙型肝炎病毒 RNA 病毒样颗粒的发现及其对抗病毒治疗临床实践的潜在影响 [J]. 中华肝脏病杂志,2017,25(2): ( 收稿修回 ) ( 本文编辑胡玫 ) ( 上接第 202 页 ) A systematic review and meta-analysis[j]. Hepatology, 2017, 66(1): [31] Lee SW, Lee TY, Yang SS, et al. Prevalence of hepatitis B reactivation among Chinese individuals with chronic hepatitis C treated with pan-oral direct-acting antivirals[j]. Gastroenterology Res, 2018, 11(2): [32] Mücke MM, Backus LI, Mücke VT, et al. Hepatitis B virus reactivation during direct-acting antiviral therapy for hepatitis C: a systematic review and meta-analysis[j]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2018, 3(3): [33] Yanny BT, Latt NL, Saab S, et al. Risk of hepatitis B virus reactivation[eb/ol]. pubmed?pmid= [34] Flamm S, Everson G, Charlton MR, et al. Ledipasvir/sofosbuvir with ribavirin for the treatment of HCV in patients with decompensated cirrhosis: preliminary results of a prospective multicenter study[j]. Hepatology, 2014, 60(Suppl):A239. [35] Afdhal N, Everson G, Calleja JL, et al. Sofosbuvir and ribavirin for the treatment chronic HCV with cirrhosis and portal hypertension with and without decompensation: early virologic response and safety[j]. J Hepatol, 2014, 60(Suppl):O68. [36] Reig M, Marino Z, Perello C, et al. Unexpected high rate of early tumor recurrence in patients with HCV-related HCC undergoing interferon-free therapy[j]. J Hepatol, 2016, 65(4): [37] Conti F, Buonfiglioli F, Scuteri A, et al. Early occurrence and recurrence of hepatocellular carcinoma in HCV-related cirrhosis treated with direct-acting antivirals[j]. J Hepatol, 2016, 65(4): [38] Zeng QL, Li AQ, Liang HX, et al. Unexpected high incidence of HCC in patients with hepatitis C in the era of DAAs: too alarming? [J]. J Hepatol, 2016, 65(5): [39] Nagata H, Nakagawa M, Asahina Y, et al. Effect of interferonbased and free therapy on early occurrence and recurrence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C[J]. J Hepatol, 2017, 67(5): [40] Waziry R, Hajarizadeh B, Grebely J, et al. Hepatocellular carcinoma risk following direct-acting antiviral HCV therapy: a systematic review, meta-analyses, and meta-regression[j]. J Hepatol, 2017, 67(6): [41] Nault JC, Colombo M. Hepatocellular carcinoma and direct acting antiviral treatments: Controversy after the revolution[j]. J Hepatol, 2016, 65(4): [42] Li DK, Chung RT. Impact of hepatitis C virus eradication on hepatocellular carcinogenesis[j]. Cancer, 2015, 121(17): [43] Calvaruso V, Cabibbo G, Cacciola I, et al. Incidence of hepatocellular carcinoma in patients with HCV-associated cirrhosis treated with direct-acting antiviral agents[eb/ol]. [ ]. [44] Huang AC, Mehta N, Dodge JL, et al. Direct-acting antivirals do not increase the risk of hepatocellular carcinoma recurrence after local-regional therapy or liver transplant waitlist dropout[j/ol]. [ ]. pdf/ /hep [45] Debes JD, van Tilborg M, Groothuismink ZMA, et al. Levels of cytokines in serum associate with development of hepatocellular carcinoma in patients with HCV infection treated with direct-acting antivirals[j]. Gastroenterology, 2018, 154(3): ( 收稿修回 ) ( 本文编辑胡玫 )

F3 F4, HIV HBV HCV (, HCV,,, (F2) (F0~F1) A1 -HCV A1 -HCV B1 -HCV HCV RNA A1 HCV HCV HCV liver cirrhosis LC hepatocellular carcinoma HCC A1

F3 F4, HIV HBV HCV (, HCV,,, (F2) (F0~F1) A1 -HCV A1 -HCV B1 -HCV HCV RNA A1 HCV HCV HCV liver cirrhosis LC hepatocellular carcinoma HCC A1 2940 2015 1 2 1 European Association for the Study of the Liver EASL 2015 HCV Journal of Hepatology GRADE A B C 3 1 2 1 2015 HCV PegIFN-α2a PegIFN-α2b Ribavirin Sofosbuvir Simeprevir Daclatasvir Sofosbuvir/ledipasvir