71 ABT-450/r) ABT-267(ombitasvir) 以及 ABT- 333(dasabuvir) 组成, 主要针对 HCV 基因 1 型的患者 2D 由 ABT-450/r 和 ABT-267(ombitasvir) 组成, 该组合联合 ribavirin 主要治疗 HCV 基因

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魄甘
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1 70 直接抗病毒药物对慢性丙型肝炎特殊人群的治疗进展李元元, 史继静, 黄磊, 王福生 [ 摘要 ] 目前最新的口服直接抗病毒药物不再依赖于干扰素和利巴韦林, 该类药对 HCV 治疗的有效率高达 90% 以上, 这使得丙型肝炎 ( 丙肝 ) 成为可治愈的疾病然而, 在真实世界中,HCV 感染的特殊人群 ( 包括合并 HIV HBV 共感染, 肝移植肝硬化肾功能不全以及孕妇儿童老人等 ) 的治疗有效率是偏低的, 这对口服直接抗病毒药物提出挑战, 解决这些挑战最好的办法是了解并掌握药物之间可能存在的风险, 从而使更多丙肝特殊人群受益 [ 关键词 ] 丙型肝炎病毒 ; 慢性丙型肝炎 ; 直接抗病毒药物 ; 特殊人群 [ 中国图书资料分类号 ] R [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2017) DOI: /j.issn Treatment progress of chronic hepatitis C with direct-acting antivirals in special populations LI Yuan-yuan, SHI Ji-jing, HUANG Lei, WANG Fu-Sheng * Treatment and Research Center for Infectious Diseases, 302 Military Hospital of China, Beijing , China *Corresponding author, fswang302@163.com [Abstract] With the latest all-oral interferon and ribavirin-free regimens based on direct acting antivirals against the HCV, sustained virological response rates of>90% are achieved, which is equivalent to cure. However, outcomes in special patients with HCV infection tend to be lower and treatment of special patients is often challenging, such as HIV-positive persons, transplant recipients, patients with advanced cirrhosis, renal insufficiency, HBV coinfection, pregnancy, children and older patients. The best way to solve these challenges relies on understanding the potential risks of drug interactions, so as to be of benefits to more special populations with hepatitis C. [Key words] hepatitis C virus; chronic hepatitis C; direct-acting antivirals; special populations 目前全球慢性 HCV 感染人群超过 1.8 亿人 [1], 持续 HCV 感染 20 年会导致 16% 的感染者出现肝硬化, 一旦肝硬化出现, 每年就有 3% ~ 5% 的人群可能发展为肝癌 (hepatocellular carcinoma, HCC) [2] 直接抗病毒(direct-acting antivirals, DAA) 药物的出现, 对慢性丙型肝炎 (chronic hepatitis C, CHC) 的治疗起到质的飞跃全球各地提供的 DAA 治疗 CHC 患者的数据表明, 治疗后出现持续病毒学应答 (sustained viral response, SVR) 率高达 90% ~ 95%, 而药物本身的安全性和良好的耐受性使更多的 CHC 患者从中获益 [3-4] 然而在临床上,CHC 患者可能是孕妇儿童老年人, 也可能已合并失代偿期肝硬化 HCC 或者其他疾病, 如 HIV HBV 感染, 肾功能不全等情况, 那么这部分特殊人群该如何治疗? 合并用药该怎么解决? 针对这些问题, 本文汇总了目前 DAA 对于 CHC 特殊人群治疗的临床研究进展 [ 基金项目 ] 国家自然科学基金 ( ) [ 作者单位 ] 北京, 解放军第三〇二医院感染性疾病诊疗与研究中心 ( 李元元史继静黄磊王福生 ) [ 通信作者 ] 王福生, fswang302@163.com 1 目前常用 DAA 药物 DAA 药物根据作用靶点不同分为 4 类, 包括 NS3/4A 蛋白酶抑制剂 NS5A 抑制剂 NS5B 聚合酶核苷类似物和非核苷类似物抑制剂目前常用的 NS3/4A 蛋白酶抑制剂有 simeprevir paritaprevir grazoprevir asunaprevir;ns5a 抑制剂有 ledipasvir daclatasvir ombitasvir elbasvir velpatasvir;ns5b 聚合酶核苷类似物抑制剂有 sofosbuvir;ns5b 聚合酶非核苷类似物抑制剂 dasabuvir beclobuvir 2010 年的临床试验证明了不使用干扰素和 ribavirin, 只用 2 种 DAA 联合治疗 CHC 患者也能清除 HCV [5], 所以目前 HCV 抗病毒治疗均为 2 种或 2 种以上的 DAA 药物联合治疗 ( 目前常用治疗方案见表 1), 同时为减少治疗时间和费用, 也可联合 ribavirin 治疗 [3] 目前最常见的组合是以 sofosbuvir 为主, 包括 sofosbuvir 和 ledipasvir 的共同制剂 (harvoni, 国内简称吉二代 ),sofosbuvir 和 velpatasvir 共同制剂 (epclusa, 国内简称吉三代 ),sofosbuvir 和 simeprevir 或者 daclatasvir 等除此之外, 还有 2D 和 3D 药物, 3D 由 ritonavir 与 ABT-450(paritaprevir)( 简称

2 71 ABT-450/r) ABT-267(ombitasvir) 以及 ABT- 333(dasabuvir) 组成, 主要针对 HCV 基因 1 型的患者 2D 由 ABT-450/r 和 ABT-267(ombitasvir) 组成, 该组合联合 ribavirin 主要治疗 HCV 基因 4 型患者 [6] 目前 DAA 药物疗程大多数为 12 周, 而 HCV 基因 1 型的初治 CHC 患者, 如果其 HCV RNA < IU/ml, 疗程可缩减至 8 周, 但对于肝硬化既往治疗失败以及 HCV 基因 3 型等患者疗程须要延长至 24 周 [7] 表 1 目前推荐的 DAA 药物组合 Table 1 Recommended DAA combinations HCV 基因分型 DAA 药物治疗时间 ( 周 ) 1 型 SOF/LDV 8 或 12 或 24 3D+/ RBV 12 或 24 SOF/SMV +/ RBV 12 或 24 2 型 SOF/RBV 12 或 16 3 型 SOF/DCV +/ RBV 12 SOF/RBV 24 4 型 SOF/LDV 12 或 24 2D + RBV 12 SOF/SMV +/ RBV 12 5 型和 6 型 SOF/LDV 12 或 24 1 ~ 6 型 SOF/VEL+/ RBV 12 或 24 注 :SOF. sofosbuvir; LDV. ledipasvir; VEL.velpasvir; 3D. paritaprevir/r+ombistavir+dasabuvir; RBV. ribavirin; DCV. daclatasvir; SMV. simeprevir; 2D. paritaprevir/r +ombitasvir 2 DAA 治疗特殊人群 2.1 HCV 合并其他病毒感染 DAA 治疗 HIV/HCV 共感染患者目前全球已有多项 DAA 药物治疗 HIV/HCV 共感染的临床试验研究数据表明, 只要避免了 DAA 与抗反转录病毒 (anti-retroviral, ARV) 药物之间的相互作用 (drug-drug interactions, DDI),DAA 治疗 HIV/ HCV 共感染与治疗单纯 HCV 感染人群在疗效和药物耐受性上是相同的 [8-9] 这两类药物的 DDI 主要是通过 CYP450 同工酶减少或增加某类药物在体内的暴露量 ( 药物在体内作用的时间和强度 ) 导致的 [10] 目前 HIV/HCV 共感染人群使用的 DAA 药物主要如下 Sofosbuvir:sofosbuvir 与 ARV 药物同时使用是比较安全的当然, 与 tenofovir 和 HIV 蛋白酶抑制剂使用时会增加 tenofovir 的暴露量, 从而发生肾小管病的风险会增高 [11], 所以同时使用期间建议定期检测尿糖尿磷酸和尿蛋白 [12] 而 harvoni 与 efavirenz rilpivirine raltegravir/ dolutegravir 同时使用也是安全的 [13] Daclatasvir: 该药是 CYP3A4 和 P-gp 的底物, 并且抑制转运蛋白 OATP1/3 和 P-gp [14], 所以使用 ritonavir 增强的 HIV 蛋白酶抑制剂会增加 daclatasvir 的暴露量研究显示,daclatasvir 与 atazanavir/ritonavir 同时使用, 会使 atazanavir 暴露量增加 2 倍, 而对 darunavir/ritonavir 和 lopinavir/ritonavir 影响不大因此, 当 daclatasvir 与 atazanavir/ritonavir 共同使用时,daclatasvir 的日剂量必须减少一半 (30 mg /d), 而与 darunavir/ ritonavir 和 lopinavir/ritonavir 同时使用时, 不用调整剂量 [15] 3D: 因为在 3D 药物中已经含有 100 mg 的 ritonavir, 所以同时使用 HIV 蛋白酶抑制剂时不须再用 ritonavir 联合用药时,efavirenz 和 rilpivirine 在体内的暴露量分别会增加 200% 和 150%, 所以应避免 3D 与这些药物联合治疗 ;Cobicistat 对 CYP450 酶有很强的抑制作用, 所以 elvitegravir / cobicistat 复合片也要避免与 3D 药物同时使用 ; Dolutegravir 与 3D 联合使用是安全的 [16-17] ;3D atazanavir 和 ribavirin 可以联合使用, 不过研究表明, 上述药物联合治疗中, 患者发生黄疸的风险会增加, 特别是合并有 Gilbert 综合征的患者 [18] Simeprevir: 该药可以与 raltegravir dolutegravir rilpivirine 和 tenofovir 同时使用 [16] DAA 治疗 HBV/HCV 共感染患者 HBV 和 HCV 是导致全球慢性病毒性肝炎最常见的病因, 同时由于这两种病毒有着相同的传播途径, 所以 HBV 和 HCV 共感染并不罕见 [19] HBV/HCV 患者由于感染双重病毒, 因而出现终末期肝病失代偿期肝硬化以及 HCC 的风险会增加, 所以一定要及时治疗 [20] 目前, 对于 HBV/HCV 共感染患者的治疗没有具体的指南, 但可以应用治疗 HCV 或 HBV 单个感染的指南对于 HCV 抗体阳性但多次检测血清 HCV RNA 为阴性的患者, 目前认为 HCV 感染已治愈, 如果须要抗 HBV 治疗, 不用担心 HCV 可能会复发 [21] 而对于 HBsAg 阳性且多次检测血清 HBV DNA 阴性的 CHC 患者 (HCV RNA 定量阳性 ), 如果治疗 HCV 并出现 SVR 后, 血清 HBV DNA 可能会出现阳性 [22] 因此, 在对 HCV 进行抗病毒治疗时, 必须定期检查 HBV DNA, 如 HBV DNA 出现反弹, 可以考虑对 HBV 进行抗病毒治疗 [23] 所以临床医生在治疗该类患者时, 在用药期间应注意监测两种病毒的变化目前对于 DAA 药物治疗合并有 HBsAg 阴性 / 抗 HBc 阳性的 CHC 患者,HBV 再激活的情况并不清楚 2.2 DAA 治疗失代偿期肝硬化 HCC 以及肝移

3 72 植患者失代偿期肝硬化肝脏功能严重受损时, 肝脏代谢药物的能力也会下降, 因此, 在患有中度至重度肝硬化的 HCV 患者中, 一些药物的暴露量会增加, 导致肝毒性和肝病加重的风险增加 2016 年欧洲肝病学会丙型肝炎治疗指南中已明确指出 NS3/4A 蛋白酶抑制剂不能用于 Child- Pugh B 或 C 级失代偿期肝硬化患者目前已获批治疗失代偿期肝硬化的方案有两种, 药物均为 NS5A NS5B 抑制剂 harvoni 以及 daclatasvir 加 sofosbuvir, 合用或不合用 ribavirin, 疗程分别为 12 周或 24 周, 两种方案对 HCV 基因 1 型和 4 型治疗均有效,daclatasvir 加 sofosbuvir 也可用于 [4, 治疗 HCV 基因 3 型 24] 这些方案对于失代偿期肝硬化患者是安全并且有效的, 但要注意使用上述药物时, 需患者肌酐清除率 > 30 ml/min, 这个要求与 sofosbuvir 的药物代谢有关大多数肝硬化 Child-Pugh B 或 C 患者经过治疗后会改善 Child- Pugh 以及终末期肝病 (MELD) 的评分最近获批的 epclusa 药物在治疗失代偿性肝硬化 Child- Pugh B 患者的 Ⅲ 期临床试验中也观察到类似的结果 [25] 然而, 少数失代偿期肝硬化患者虽然达到了 SVR12, 但肝功能仍然会恶化, 所以, 我们需要更长时间的随访数据, 便于明确病毒清除后患者肝病仍然恶化的因素, 从而更好地制定该类患者的治疗方案 HCC 既往 HCV 相关肝硬化患者使用干扰素为基础的治疗达到 SVR 后, 发生 HCC 的风险会下降 [26] 但是,DAA 治疗 HCV 肝硬化患者发生 HCC 后, 两个临床试验的数据出现了相反的结果, 一项试验结果是 HCC 的复发率增加 [27], 另一项是没有增加 [28] 当然, 在一项大型研究中, 随访 DAA 治疗失代偿期肝硬化患者达到 SVR 后发生 HCC 的风险仍然是下降的 [29] 所以,DAA 治疗 HCC 患者的疗效仍然需要大样本以及长期随访数据来说明肝移植肝移植治疗后的 HCV 患者如果出现病情复发, 那么发展为终末期肝病的风险就会增加, 数据表明, 肝移植术后 25% 的 HCV 患者在 5 年内可发展为肝硬化 [30] 因此这类人群进行抗病毒治疗是非常必要的, 肝移植术后最常用的免疫抑制剂是 cyclosporine 和 tacrolimus, 而这两个药物与目前大多数的 DAA 有明显的 DDI [16] Simeprevir 和 daclatasvir 只会略微增加 cyclosporine 和 tacrolimus 的暴露量, 而 sofosbuvir 不会明显改变 cyclosporine 和 tacrolimus 的暴露量同时, cyclosporine 对 simeprevir daclatasvir 和 sofosbuvir 暴露量的影响分别是轻微增加增加 40% 以及 > 4.5 倍 Tacrolimus 仅轻微增加 sofosbuvir 暴露, 不会改变 simeprevir 或 daclatasvir 的浓度 [16] 对于 HCV 基因 1 型的肝移植患者, 病情复发后可以使用 3D 治疗, 但治疗前后要定期进行钙调磷酸酶抑制剂药物的检测, 同时为了对抗 ritonavir 对 CYP450 抑制作用, 须将 tacrolimus 和 cyclosporine 的用量分别调整到正常用量的 1/10(0.5 mg/7 d 或者 0.2 mg/72 h) 和 1/5 [31], 使用期间须要密切监测 tacrolimus cyclosporine 的血药浓度, 根据相应的血药浓度进行用量调整目前, 大多数专家认为在等待肝移植的候选者中肝功能损伤相对较轻的患者应尽早使用 DAA 药物治疗, 而对于终末期肝病的患者, 等肝移植术后再予以 DAA 药物治疗 2.3 DAA 治疗肾功能不全和血液透析患者在临床上, 如果肾功能不全患者合并有肝脏疾病, 那么因药物暴露量增加而引起的毒性反应主要见于肾功能中度 ( 肌酐清除率 31 ~ 60 ml / min) 和重度 ( 肌酐清除率 < 30 ml / min) 不全患者, 很少见于轻度 ( 肌酐清除率 61 ~ 90 ml / min) 患者对于肾功能不全合并有 HCV 感染的患者, 在使用 sofosbuvir ribavirin paritaprevir 和 dasabuvir 时, 须要适当减少用药剂量, 谨慎用药 [32] 而 simeprevir 和 daclatasvir 主要通过粪便排出, 并且在严重肾功能不全的患者中暴露量仅分别增加 62% 和 24%, 同时 ombitasvir 在肾功能不全患者体内暴露量无明显变化, 所以, 对于 HCV 基因 1 型的重度肾功能不全患者,3D 药物可能更加适合 [33] 最近, 在美国和瑞士被批准上市的 grazoprevir 和 elbasvir 组合也可以用于肾功能不全的患者, 包括终末期肾脏疾病以及须要透析的患者 [34] 2.4 DAA 治疗孕妇儿童及老年人孕妇目前临床观察发现除了有肝硬化的孕妇, 一般 CHC 孕妇在怀孕和分娩后没有任何不良情况发生, 所以对于 CHC 孕妇的抗病毒治疗一般都放在分娩之后进行 [35] 如果在使用 DAA 药物治疗期间, 女性患者发现怀孕, 首先要注意服用的药物是否有潜在致畸性, 特别是 ribavirin 必须马上被停用, 因为它会干扰胚胎发育 (X 类 ) simeprevir 虽然目前没有人类的数据, 但是在动物胎儿模型中已发生不良反应 (C 类 ), 仍须要停用对于其他 DAA 药物, 如 sofosbuvir 和 / 或 ledipasvir, 动物胎儿模型没有发现任何风险, 属于 B 类药物儿童儿童 HCV 感染率一般较低, 大多数

4 73 感染原因是垂直传播和医源性暴露感染, 包括输血和透析 [36] 通过母亲感染 HCV 的新生儿大多数在出生后 2 年内自发清除了 HCV, 同时, 被 HCV 感染的儿童比成人病情进展速度慢, 所以儿童期发生丙型肝炎肝硬化是非常罕见的 [37] 虽然对于年龄小于 3 岁的儿童不推荐进行抗病毒治疗, 但对于存在重度纤维化和 / 或严重肝外表现的大龄儿童, 可以考虑治疗, 目前相关临床试验正在进行中 [38] 老年人对于 HCV 感染的老年患者, 其治疗方案必须评估, 包括治疗后预期效益药物可能的不良反应以及药物相互作用风险等 [39] 近期已有报道发出警告,HCV 老年患者使用 DAA 后出现了心动过缓低血糖等不良反应 [40] 所以, 一些 DAA 药物临床试验设定入组患者年龄为 80 岁以下, 同时国际指南 (AASLD/IDSA 和 EASL) 也指出,80 岁以上的 HCV 患者考虑其有限的预期寿命, 不建议抗病毒治疗所以, 成本效益预期寿命以及合并症是指导今后老年 HCV 患者治疗的关键点 [41] 3 总结 DAA 药物的出现, 使 CHC 成为一种可治愈的疾病, 而感染 HCV 的特殊人群成为 DAA 治疗过程中的挑战如何更好的使这部分人群受益依赖于对药物相互作用的了解, 可能存在风险的预估以及治疗成本效益的评估总之, 掌握特殊人群的治疗, 最终会使更多患者受益参考文献 [1] Mohd Hanafiah K, Groeger J, Flaxman AD, et al. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: new estimates of agespecific antibody to HCV seroprevalence[j]. Hepatology, 2013, 57(4): [2] Bruix J, Sherman M, American Association for the Study of Liver D. Management of hepatocellular carcinoma: an update[j]. Hepatology, 2011, 53(3): [3] European Association for Study of Liver. 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F3 F4, HIV HBV HCV (, HCV,,, (F2) (F0~F1) A1 -HCV A1 -HCV B1 -HCV HCV RNA A1 HCV HCV HCV liver cirrhosis LC hepatocellular carcinoma HCC A1

F3 F4, HIV HBV HCV (, HCV,,, (F2) (F0~F1) A1 -HCV A1 -HCV B1 -HCV HCV RNA A1 HCV HCV HCV liver cirrhosis LC hepatocellular carcinoma HCC A1 2940 2015 1 2 1 European Association for the Study of the Liver EASL 2015 HCV Journal of Hepatology GRADE A B C 3 1 2 1 2015 HCV PegIFN-α2a PegIFN-α2b Ribavirin Sofosbuvir Simeprevir Daclatasvir Sofosbuvir/ledipasvir

71 ABT-450/r) ABT-267(ombitasvir) 以及 ABT- 333(dasabuvir) 组成, 主要针对 HCV 基因 1 型 的患者 2D 由 ABT-450/r 和 ABT-267(ombitasvir) 组成, 该组合联合 ribavirin 主要治疗 HCV 基因

71 ABT-450/r) ABT-267(ombitasvir) 以及 ABT- 333(dasabuvir) 组成, 主要针对 HCV 基因 1 型的患者 2D 由 ABT-450/r 和 ABT-267(ombitasvir) 组成, 该组合联合 ribavirin 主要治疗 HCV 基因