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1 8 联合降压 氨氯地平联合复方阿米洛利或联合替米沙坦对高血压患者颈动脉粥样硬化的对比研究 孙尚文 路方红 孙颖 赵颖馨 刘振东 王舒健 山东省医学科学院基础医学研究所心脑血管病防治研究中心 济南 摘要 目的 探讨氨氯地平联合复方阿米洛利与氨氯地平联合替米沙坦对高血压患者颈动脉粥样硬化的影响 方法 将原发性高血压患者随机分为氨氯地平联合复方阿米洛利组 - 组 8 和氨氯地平联合替米沙坦组 3 组 分别观察治疗 和 月两组药物的降压效果 应用高分辨超声技术检测两组患者颈动脉内膜中层厚度! 血管内径 血流参数 颈动脉斑块发生率及 $'# 积分 结果 两组患者在治疗 和 月的血压均较自身基线时降低 与同组基线相比 两组患者治疗 月时动脉内径增宽 - 组 8@ 比 8@3 组 8@ 比 8@$'# 积分减小 - 比 8@83 组 8@ 比 8@ 收缩期峰值血流速度 2: 及舒张期末血流速度 7: 加快 阻力指数减轻 并且随治疗时间延长 趋势更明显 均 氨氯地平联合替米沙坦组治疗第 月时颈动脉! 均 而氨氯地平联合复方阿米洛利组 月时颈动脉! 比 8@ 比 8@ 与氨氯地平联合复方阿米洛利比较 氨氯地平联合替米沙坦患者在 月时颈动脉! 减轻 $'# 积分减少 阻力指数改善更明显 结论 氨氯地平联合替米沙坦与联合复方阿米洛利均能有效降低原发性高血压患者的血压 改善颈动脉粥样硬化和血流动力学 并且随治疗时间的延长效果更明显 但氨氯地平联合替米沙坦能更有效地改善大动脉结构和功能异常 关键词 高血压 联合治疗 动脉粥样硬化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基金项目 国家十一五科技支撑项目 高血压综合防治研究 3-- 通信作者 路方红 7%&"&,.

2 8 中华高血压杂志 年 月第 卷第 期 $"%&9)*#(#&'-'(:,1, %%# %*%&#./%&#%("(#%'(&%&*(%#&(' (# & &("(#(#&(("#!#.(%&$'#*%&('#.#'##.#'# #'%&%%.&(,'!"#./%&(%&("#*) %*%&#%(" % %#$!D %*%&#%("(#%'(& #'%%%&#%&3#'%& ("#'.#'%' & ##'%&%%.&(%(" &#(#(#&((%#,#+#./%& %*%&#%("(#%'(&"' /#(###.(&.#.(%& /&&.(%& &'(.(## (#%#'"%." )#)("#*#''%& ("#'.#'%', ")*#(#&'%&$/%&(%&("#*)-("#'.#'%' 高血压是冠状动脉性心脏病 冠心病 脑血管病和肾脏病的重要危险因素 并且是脑卒中的最重要原 因 高血压增加颈动脉的血管张力 引起颈动脉内 膜中层增厚 动脉僵硬 促使斑块进一步发展 临床荟萃分析表明钙拮抗剂较利尿剂 血管紧张素转换酶抑制剂 血管紧张素受体拮抗剂和 受体阻滞剂能更 好地改善颈动脉粥样硬化的进展 本文以钙拮抗剂 氨氯地平 为基础 联合利尿剂 复方阿米洛利 或血管紧张素受体拮抗剂 替米沙坦 对原发性高血压患者进行 月干预治疗 比较两种联合降压组合对颈动脉结构和功能的影响 对象与方法 对象 入选 济南 个社区查体人群中 8 岁的原发性高血压患者 入选标准 参照 年中国高血压防治指南 未治疗高血压患者收缩压 和 或 舒张压 或正在联合治疗的高血压 或者单药治疗血压控制不满意者 排除继发性高血压 月内发作的急性心脑血管事件 不稳定型心绞痛 心房纤颤 严重的心肌病 风湿性心脏病 先天性心脏病 严重的肝肾疾病 恶性肿瘤 痛风及对药物有过敏或禁忌等 经两周导入期 导入期内所有既往服用降压药物的患者停用原降压药物 周 后 采用电子邮件或电话形式到随机办公室进行中心随机 随机号由统计专家用计算机程序产生 随机分为氨氯地平联合复方阿米洛利组 - 组 和氨氯地平联合替米沙坦组 3 组 其 中部分患者随机进行辛伐他汀调脂处理 为了排除调脂药物对颈动脉超声的影响 仅对没有进行调脂干预的患者进行分析 - 组用氨氯地平 和复方阿米洛利半片 每片含阿米洛利 氢氯噻嗪 次 3 组用氨氯地平 和替米沙坦 每日早 次 血压不达标者 氨氯地平可加量至 复方阿米洛利可加量至 片 替米沙坦加量至 本研究已经获得项目伦理委员会的批准 所有患者入选时都签署知情同意书 方法 采用美国 ;7 公司生产的 :%+%% 彩色多普勒超声心动图进行测量 探头中心频率 8 5 分别在入选时 及 月后复查血压及由同一名超声医师检测血管超声的各项指标 受检者仰卧位 颈后枕薄枕 头偏向对侧 充分暴露颈部 用 8 5 线阵探头检测一侧颈动脉全程后 在分叉部冻结图像 避开有动脉粥样斑块的部位 分别测量分叉部 分叉部近心端. 和远心端. 个位点的心室舒张末期的颈动脉内膜中层厚度 %&(%#% ("%.&#''! 取双侧颈动脉 个位点! 的平均值 颈动脉斑块定义为局限性回声结构突出管腔 回声可不均匀或伴声影 厚度 厚度测量主要在长轴图像上进行 结合短轴图像 斑块积分采用 $'# 方法 不考虑各个斑块的长度 分别将同侧颈动脉各个孤立性动脉粥样硬化斑块的最大厚度进行相加 从而得到该侧颈动脉的斑块积分 每例双侧颈动脉斑块积分之和为其斑块总积分 在颈总动脉中段观察彩色血流充盈情况 血流方向及血流频谱形态 声速与血流夹角 取最大血流频谱 测量收缩期峰值血流速度 *#')'(%. +#.%()2: 舒张末期血流速度 #&%'(%.+#.%()7: 阻力指数 阻力指数 2:7:2:C 统计学方法 所有数据采用 222 软件包处理 标准差.@ 表示 两组间不同治疗时间各指标的比较采用重复测量资料的方差分析 计数资料用 检验 以 为差异有统计学意义 结 果 两组患者基线一般情况 - 组患者 例 3 组患者 例 排除应用辛伐他汀者后 - 组 8 例 3 组 例 两组患者的年龄 性别比例 体质量指数 脉率 血压 吸烟饮酒情况 血脂和血糖等参数差异无统计学意义 见表

3 8 表 男 女 年龄 岁 体质量指数 脉率 次 %& 收缩压 舒张压 吸烟 例 饮酒 例 总胆固醇 0 三酰甘油 0 血糖 0-88,@8,8,@, 8,@,,@,,@,8,,,8@,,8@,8,@, 3,@8,8,8@, 8,@,,@,,@,,,,8@,,8@,,@,,,,,,8,,,8,,,8 值,,,,8,,,8,,,8, 注 - 组 氨氯地平联合复方阿米洛利组 3 组 氨氯地平联合替米沙坦组 两组患者治疗前后血压情况 两组患者在治疗 和 月的收缩压 舒张压 脉压均较自身基线时降低 并且两组降压的效果相似 以血压 作为达标标准 两组患者的达标率相似 月 8 比 888 月 88 比 均 见表 表 两组患者治疗后血压水平及达标率.@ 收缩压 舒张压 - 8,@,,@,8,@,,@,8,@,,@, 3,@,,@,,@,,@,,@, 8,@, 脉压 血压达标率 - 8,@,8 8,@, 8,@, 8, 88, 3,@,,@,,8@, 88,8, 注 - 组 氨氯地平联合复方阿米洛利组 3 组 氨氯地平联合替米沙坦组 与同组基线比较, 两组患者治疗前后颈动脉超声 与同组基线相比 两组患者治疗 月时动脉内径增宽 $'# 积分减小 2: 及 7: 加快 而阻力指数减轻 并且随治疗时间延长 趋势更明显 均 3 组患者治疗第 月时颈动脉! 较基线时减轻 均 而 - 组 月时颈动脉! 减轻并不明显 月时才出现减轻 与同期 - 组比较 3 组患者在 月时颈动脉! 减轻 $'# 积分减少 阻力指数减轻更明显 月随访时 3 组颈动脉粥样斑块发生率低于 - 组 见表 表 两组患者治疗前后颈动脉超声参数变化.@ 动脉内径 颈动脉! $'# 积分基线 - 8 8,@, 8,@,,@,8 /,8@,,@,,@,8 /,8@,8 3 8,@, 8,@,,@, /,@,,@,.,@, /.,8@, 月 $'# 积分 月 2:' 基线 7:' -,@,8,@, /,@,,@,8,@, /,@,,@, 3,8@,,@,8 /.,@,,8@,,@,8 /,@,,@, 7:' 月 阻力指数 斑块发生率 月 -,8@,8 /,@8, 8,@, 8,@,8 /,, 8, 3,@, /,@8,,@,.,8@8,8 /., 8,8,8. 注 - 组 氨氯地平联合复方阿米洛利组 3 组 氨氯地平联合替米沙坦组! 内膜中层厚度 2: 收缩期峰值血流速度 7: 舒张末期血流速度 与同组基线比较, 与同组治疗后 月比较 /, 与 - 组比较., 两组心脑血管事件及不良反应 - 组随访期间发生严重心脑血管终点事件 例 其中心肌梗 死 例 脑卒中 例 死亡 例 3 组发生终点事件 例 其中心肌梗死 例 脑梗死 例 死亡

4 8 中华高血压杂志 年 月第 卷第 期 $"%&9)*#(#&'-'(:,1, 例 两组间差异无统计学意义 - 组有 例因低血压和 例因外周水肿反应退出研究 例失访 3 组有 例因外周水肿退出研究 无失访病例 讨 论本研究发现氨氯地平联合替米沙坦或者联合复方阿米洛利均能降低原发性高血压患者的收缩压 舒张压和脉压 两组药物降压幅度相似 及 月的血压达标率相同 月 8 比 888 月 88 比 主要研究终点 心肌梗死 脑卒中 死亡 差异无统计学意义 提示氨氯地平联合替米沙坦与联合复方阿米洛利都是原发性高血压患者有效的联合治疗 积极降压 可以使血压控制率达到 8 以上 与文献 8 报道一致 应用高频超声测量颈动脉! 具有重要的预后 价值 可以作为心脑血管危险的标志之一 本研究发现治疗 月氨氯地平联合替米沙坦治疗与基线比较其颈动脉! 减小 而氨氯地平联合复方阿米洛利在 月后差异才有统计学意义 提示氨氯地平联合替米沙坦可以较早地改善血管内中膜 国外用单一药物血管紧张素受体拮抗剂治疗 月研究发现并不能逆转高血压患者的颈动脉! 而是通过增强动脉弹性 减少高血压的危险 提示联合用药可能较单一用药更好地改善和逆转颈动脉! 增加 及 月随访时两组药物组合都能明显降低斑块积分 氨氯地平联合替米沙坦在改善颈动脉! 和斑块积分方面优于联合复方阿米洛利 并且 月随访时斑块发生率低于后者 提示以钙拮抗剂为基础的联合降压治疗在控制高血压患者的动脉结构的逆转和保护方面 联合血管紧张素受体拮抗剂较利尿剂更有优势 其可能的机制包括 有效降低血压 尤其是收缩压和脉压 延缓内皮依赖性舒张功能障碍 改善血管的舒张功能 逆转动脉粥样硬化的发展 总之 虽然两种药物联合的降压效果相似 长期联合治疗均能够改善原发性高血压患者的颈动脉重塑过程 但联合血管紧张素受体拮抗剂能够更早地改善动脉硬化过程 进一步的研究发现 两组药物均能降低 2: 7: 扩张血管内径 并且治疗后两组患者阻力指数均较治疗前明显降低 说明氨氯地平联合替米沙坦和复方阿米洛利均可显著改善血管的顺应性和弹性 降低血流阻力 使血管充盈度增加 外周阻力减小 从而提高血流速度 增加每分血流量 延缓动脉粥样硬化的发展 随着治疗时间的延长 其效果更为显著 与氨氯地平联合复方阿米洛利相比 氨氯地平联合替米沙坦改善阻力指数更为明显 提示联合替米沙坦可能是高 血压患者抑制和逆转血管重塑和靶器官损伤更好的选择 其可能的机制 通过降低循环中的血管紧张素! 进而降低动脉张力 改善其顺应性 抑制血管紧张素! 合成 使细胞内氧自由基生成减少 促进内皮细胞一氧化氮的合成 促进血管舒张 降低血管阻力 综上 氨氯地平联合替米沙坦和复方阿米洛利都能够显著降压 达到良好的控制率 并且长期治疗都能够减轻血管! 的进展和斑块的发生率 改善血管的顺应性 降低血管阻力 改善颈动脉血流 其中氨氯地平联合替米沙坦改善和逆转动脉粥样硬化的效果更明显 提示长期应用氨氯地平联合替米沙坦可能较复方阿米洛利在减少心脑血管事件方面效果更明显 不过还需要临床进一步证实 本研究的局限和不足 由于本研究是两种药物联合 其对血压和动脉粥样硬化的影响是两种药物协同的作用 具体单个药物的作用还需要进一步分析和研究 本主题国内外已有的结论 氨氯地平联合复方阿米洛利与联合替米沙坦对原发性高血压患者均能有效降压 单一降压药物可能改善动脉粥样硬化进程 本文的新发现 新见解 氨氯地平联合替米沙坦与联合复方阿米洛利均能改善高血压颈动脉粥样硬化和血流动力学 并且随治疗时间的延长效果更明显 氨氯地平联合替米沙坦能更有效地改善大动脉结构和功能异常 参考文献 0 #'$: &# &2#' -,;//#& /*#''##(#%'#'#9,0&.#(8, (.#'4>+&#$ #&!9 &-,-(# %'(%&#'' &%'.&)"#(%'#'# &'(#("# (# '()9,$%.(%&8, < &9;2(#''#&9-0%=,$(%%&(%#% ("%. &#'' & &(%")*#(#&'%+#(#(#&(#(&)'%'&%5#.&(#(%'9,2(#88, 王文 马丽媛 刘明波 等, 初始低剂量氨氯地平加替米沙坦或复方阿米洛利联合治疗对高血压患者血压控制率影响的阶段报告 9, 中华心血管病杂志 8888, 崔嵘 袁洪 黄志军 等, 小剂量氨氯地平联合用药治疗老年高血压的疗效和安全性评价 9, 中国老年学杂志, 田刚 鲁敏 韩克 等, 氨氯地平加替米沙坦或复方阿米洛利联合治疗对原发性高血压左心室肥厚患者血浆基质金属蛋白酶 和基质金属蛋白酶组织抑制物 的影响 9, 中华高血压杂志

5 88 8, 8$"&-0..%#=$"%&=!,!%*# &(%")*# (#&'%+#("#*)%(" %*%&#+'(& &")."("% 5%# &%5#.%&%.(%9,)*#(#&'%&, "3,'*#.('("#*#+#&(%&'(#9,9)*#(#&' '**, &%#-*#51(%,3#&#%.%##.('+'(& %& ')*((%.%&%+%'%("+'..%. /&%(%#' 9,9- $$%8, "%&!)5%#,-(#%#'%/#(%.")*#(#& '%+#*(%#&(' &%(#&'%&#.#*(/.# #(*#+%' &(% ")*#(#&'%+#*(%#&('9,)*#(#&'%&888, 收稿日期 责任编辑 张刘锋 预 告 年第 期 截稿日期 年 月 日 病例 血压高 消瘦 月 下腔静脉周围多发占位 吴剑敏 徐国焱 谢良地 吴可贵 福建医科大学附属第一医院干部病房 福州 女性 岁 发现血压高 月 最高达 伴乏力 夜尿多 心悸 大汗 予贝那普利及氨氯地平降压 血压控制不佳 波动于 左右 心率 次 %& 左右 近 月体质量减轻十几千克 上楼困难 在某医院查 $! 示 双侧肾上腺内肢 外肢和体部较粗 肾上腺增生可能性大 脾静脉水平下腔静脉内后方类圆形软组织影 全身生长抑素受体核显像未见异常 肾素卧位 参考值 8 0 " 立位 0 " 血管紧张素! 卧位 &0 立位 &0" 尿钾 " 同步血钾 0 考虑肾上腺肿瘤 肾素瘤 转诊本院 入院查体 血压 消瘦外观 心率 次 %& 律齐 无杂音 本院查血钾 尿钾 立卧位醛固酮正常 血多肿瘤蛋白芯片 皮质醇 促肾上腺皮质激素 及 均正常 血浆卧位肾素 88 0 " 卧位血管紧张素 8 0 血多巴胺 肾上腺素正常 去甲肾上腺素 8&0 复查多巴胺 8&0 去甲肾上腺素 8&0 肾上腺素 8&0$! 示 右侧肾上腺区 下腔静脉周围多发占位 大的约.C. 图 并下腔静脉瘤 栓形成 行 3; 间碘苄胍 提示 双侧肾上腺区及 $! 所示腹膜后占位均未见明显异常 3; 摄取 给予苯磺酸氨氯地平 络活喜 缬沙坦 代文 降压 血压控制不佳 经加用特拉唑嗪和美托洛尔后 血压控制 左右 心率 次 %& 体质量明显增加 注 箭头所指为融合的肿块 图 下腔静脉周围多发占位及下腔静脉内瘤栓形成问 患者诊断是什么 通信作者 吴剑敏 7%,.

对象 方法

对象 方法 艾永飞 赵连友 章 燕 薛玉生 赵小燕 侯小玲 景晓娟 高血压 血管加压素 一氧化氮 氨氯地平 替米沙坦 对象 方法 统计学处理 一般资料及血压 各组药物降压效果比较 表 治疗前后各组血压 心率的比较 用药时间和剂量对血压达标率的影响 表 用药时间和剂量对各组血压达标率的影响 治疗前后各组血浆 含量的变化 图 治疗前后各组血浆 含量的变化 治疗前后各组血浆 含量的变化 图 治疗前后各组血浆 含量的变化

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